JP4111533B1 - 高血圧症の治療のためのレニンの阻害剤としての7−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}−3,9−ジアザビシクロ[3.3.31]ノン−6−エン−6−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジメチルベンジル)アミド - Google Patents
高血圧症の治療のためのレニンの阻害剤としての7−{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}−3,9−ジアザビシクロ[3.3.31]ノン−6−エン−6−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジメチルベンジル)アミド Download PDFInfo
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Abstract
本発明のレニン阻害剤は、非ペプチド性の性質で、低分子量であり、長期作用を有し、かつ組織レニン-キマーゼ系が活性化されて、腎臓、心臓、および血管の再造形、アテローム性動脈硬化症、並びにおそらく再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能を引き起こす可能性のある血圧調節の範囲を越えた徴候において活性な、式(I)および(I')の経口活性レニン阻害剤である。
Description
本開示内において、化合物、塩、医薬組成物、疾患その他のために複数形が使用される場合、これは、また、単一の化合物、塩その他も意図する。
本発明の化合物は、2つのキラル中心を含むが、これらは互いに独立していない。今までに示された合成法により、ラセミ化合物を導いた。ラセミ化合物は、キラルHPLC-カラムを使用して、式(I’)およびそのエナンチオマーの化合物に分離することができる。また、両エナンチオマーは、国際公開第2003/093267号に記載されているように、エナンチオ選択的アシル化(Majewski M., Lasny R., J. Org. Chem., 1995, 60, 5825)を使用して、化合物12(スキーム3)のようなメソ-ビシクロノナン誘導体から選択的に製造されるであろう。もう一つの変形例は、キラル有機酸誘導体を使用するラセミ化合物の分割である。
一般所見
化合物は、少なくともLC-MSおよび1H-NMRによって特徴づけてある。LC-MSデータのみを本明細書に示してある(Zorbax Sb-Aquaカラム、5μm、4.6×50 mm;溶出剤A:0.04%のトリフルオロ酢酸の水溶液;溶出剤B:アセトニトリル; 1.5分にわたって勾配5%→100%の溶出剤B、流速1ml/分)。
ACE アンジオテンシン変換酵素
Ang アンジオテンシン
aq. 水性の
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BuLi n-ブチルリチウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC.HCl エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド
EIA 酵素免疫測定法
ES+ エレクトロスプレー、陽イオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
min 分
MeOH メタノール
org. 有機の
Ph フェニル
Rf 保持指標(TLCにおいて)
rt 室温
sat. 飽和した
sol. 溶液
Tf トリフルオロメチルスルホニル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
上で得られた合わせられた母液を真空下で濃縮した。褐色油残渣(75g)を(EtOAc/ヘプタン1:9 → EtOAc)の勾配を使用するFC(1500g シリカゲル)によって精製した。次いで、カラムをEtOAc/MeOH 9:1で洗浄した。表題化合物は、純粋生成物として25.44gのオフホワイトの固体として単離された。LC-MS:tR = 0.87分;ES+:459.24。
4-ブロモフェノール(40g、231mmol)のEtOH(140mL)溶液にNaOH(10.2g、254mmol)を添加した。生じる混合物をNaOHの全量が溶解されるまで、70℃にて30分間撹拌した。2-ブロモエタノール(17.3ml、231mmol)のEtOH(40ml)溶液を70℃にて滴状に添加した。溶液は、迅速に乳状になった。混合物を還流まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcに溶解した。混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン 1:5→ 1:4→ 1:3→ 1:2→ EtOAc)による粗製の精製により、淡い褐色油として表題化合物(39.2g、78%)を得て、これを-18℃に置いたら結晶化した。(EtOAc/ヘプタン1:1)中のRf =0.3。
化合物4(39.2g、181mmol)の乾燥トルエン(500mL)溶液にイミダゾール(61.5g、903mmol)、PPh3(90g、343mmol)、およびヨウ素(87.1g、343mmol)を添加した。この混合物を60℃にて2時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン1:5→ 1:4→ 1:3 →1:2→ 1:1)による残渣の精製により、表題化合物(39.9g、67%)を得た。
機械撹拌器および還流冷却器を備えた500mLの3首フラスコ中で、化合物5(39.9g、122mmol)および2,6-ジクロロ-p-クレゾール(21.6g、122mmol)の乾燥アセトン(1200mL)溶液を混合した。この混合物に、K2CO3(16.86g、122mmol)を添加して、生じる懸濁液を還流まで20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解して、この有機相を水(2×)で、および鹹水(1×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。短FC(EtOAc/ヘプタン1:9)による残渣の精製により、表題化合物(44.4g、96%)を得た。
化合物3(57.3g、94.6mmol)を乾燥1,2-ジクロロエタン(1.00L)に溶解した。NaHCO3(80.4g、946mmol)および1-クロロエチルクロロホルマート(103mL、946mmol)を添加して、懸濁液を80℃まで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で15分乾燥させた。次いで、生成物をMeOH(900mL)に希釈して、混合物を60℃まで30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で1時間乾燥させた。残渣をCH2Cl2(1.00L)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。DIPEA(97.2mL、567mmol)およびBoc2O(62.0g、283mmol)を添加した。反応混合物は、0℃にて30分間、次いで室温にて30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(110mL)で希釈した。有機層を1MのHCl水溶液(2× 300mL)および飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン1:5→ 1:38→ 1:1→EtOAc)による残渣の精製により、表題化合物(47.9g、73%)を得た。LC-MS:tR =1.22分;ES+:691.37。
化合物7(47.8g、69.1mmol)の1M NaOH水溶液(350mL)およびEtOH(700mL)の混合物を80℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で部分的に蒸発させて、EtOAc(500mL)を添加した。水相を3M HCl水溶液で酸性化し、混合物を抽出した。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、化合物8および9の1:1混合物を得て、これをさらに精製することなく使用した(50.2g、定量的収率)。LC-MS:tR =1.12および1.14分;ES+:663.33
化合物8および9(14.6g、22.0mmol)、化合物11(9.64g、55mmol)、EDC.HCl(12.7g、66.0mmol)、HOBt(3.72g、27.5mmol)、DMAP(672mg、5.50mmol)およびDIPEA(15.1mL、88mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液の混合物を室温にて4日間撹拌した。EDC.HCl(2.10g、10.6mmol)および化合物11(3.85g、22.0mmol)を2回添加した。混合物をより多くのCH2Cl2で希釈して、1MのHCl水溶液(3×)および飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FCによる精製により、表題化合物(13.8g、76%)を得た。LC-MS:tR =1.20分;ES+:820.53。
2,3-ジクロロベンズアルデヒド(68.9g、514mmol)およびシクロプロピルアミン(72mL、1.02mol)の乾燥MeOH(1300mL)溶液の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却して、NaBH4(25.3g、668mmol)を添加した。反応混合物を再び室温にて一晩撹拌した。氷を反応混合物に添加して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解して、1MのNaOH水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン9:1→1:1)による残渣の精製により、表題化合物(78.4g、87%)を得た。LC-MS:tR=0.84分;ES+:176.13。
化合物10(13.8g、16.9mmol)のCH2Cl2(120mL)溶液を0℃に冷却した。HCl(4Mのジオキサン溶液、120mL)を添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。残渣をCH2Cl2で希釈して、水層が塩基性に落ち着くまで1MのNaOH水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%のEt3Nを含むMeOH/CH2Cl25:95→10:90→20:80)による残渣の精製により、表題化合物(9.45g、90%)を得た。LC-MS:tR = 0.87分;ES+:620.40。
化合物(I)(9.45g、15.2mmol)を、均一溶媒条件(25%のEtOH、0.1%のジエチルアミン、75%のヘキサン)および100mL/分の流速を使用して、Regis Whelk 01カラム、50×250mmで精製した。所望の化合物が、第1のエナンチオマー(tR = 17.85分)として出てきた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、10%のK2CO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物(3.40g)を得た。
1. AngI蓄積およびレニン阻害を推定するための酵素免疫アッセイ法(EIA)
1.1 AngI-BSA抱合体の製造
1.3mg(1μmol)のAngI[1-10(Bachem, H-1680)]および17mg(0.26μmol)のBSA(Fluka, 05475)を4mLの0.1M リン酸緩衝液(pH 7.4)に溶解し、その後、2mLの1:100希釈のグルタルアルデヒドのH2O溶液(Sigma G-5882)を滴状に添加した。混合物を4℃にて一晩インキュベートし、次いで2リットルの0.9%のNaClに対して2回、室温にて4時間透析し、続いて室温にて2リットルのPBS 1Xに対して一晩透析した。次いで、溶液をシリンジフィルター、0.45μm(Nalgene, Cat番号194-2545)で濾過した。抱合体は、ポリプロピレン・チューブ内の0.05%のアジ化ナトリウム中に4℃にて少なくとも12月間貯蔵することができる。
マイクロタイタープレート(MPT384, MaxiSorp(商標), Nunc)をテフロン(登録商標)・ビーカー内のPBS 1×中に1:100,000に希釈(正確な希釈は、抱合体のバッチに依存する)した80μlのAngI(1-10)/BSA抱合体と共に4℃にて一晩インキュベートし、空にして、90μlのブロッキング溶液[0.5%のBSA(Sigma A-2153)のPBS 1×溶液、0.02%のNaN3]で満たし、室温にて少なくとも2時間、または4℃にて一晩インキュベートした。ブロッキング溶液が3%のBSAを含んでいたことを除いては、上記のように、96ウェルMTP(MaxiSorp(商標), Nunc)を200μlの抱合体でコーティングして、250μlのブロッキング溶液でブロックした。プレートを4℃にて1月間ブロッキング溶液中に貯蔵することができる。
AngI(1-10)/BSAコーティングしたMTPを洗浄緩衝液(PBS 1×、0.01%のTween 20)で3回洗浄して、75μlの一次抗体溶液(抗AngI抗血清、ウマ血清中に1:10に事前に希釈した)を満たし、アッセイ緩衝液(PBS 1X、1mM EDTA、0.1%のBSA、pH 7.4)中に1:100,000の終濃度に希釈した。5μlのレニン反応液(またはアッセイ緩衝液中の標準)(下記を参照されたい)を一次抗体溶液に添加して、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄して、二次抗体[洗浄緩衝液中に1:2,000に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(Amersham Bioscience, NA 934V)]と共に室温にて2時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、次いで基質溶液[1.89mM ABTS(2.2’-アジノ-ジ-(3-エチル-ベンズチアゾリンスルホネート)](Roche Diagnostics, 102 946)および2.36mM H2O2[30%(Fluka, 95300]の基質緩衝液(0.1M 酢酸ナトリウム、0.05Mのリン酸二水素ナトリウム、pH 4.2)溶液と共に室温にて1時間インキュベートした。プレートのODをマイクロプレートリーダー(BMGからのFLUOStar Optima)で405nmにて読み込んだ。レニン反応の間のAngIの産生は、平行して測定したAngI(1-10)の標準曲線のODと試料のODを比較することによって定量化した。
レニン・アッセイ法は、以前に記述されたアッセイ法(Fischli W. et al., Hypertension, 1991, 18:22-31)から適応させており、2工程からなる:第1工程において、組換えヒト・レニンをその基質(市販のヒトテトラデカペプチドレニン基質)と共にインキュベートして生成物のアンジオテンシンI(AngI)を産生させる。第2工程において、蓄積されたAngIを免疫学的なアッセイ法(酵素免疫アッセイ法、EIA)によって測定する。このアッセイ法の詳細な説明は、下記に見いだされる。EIAは、非常に感受性であり、かつ緩衝液中、または血漿中でのレニン活性化の測定のために非常に適している。このアッセイ法に使用されるレニンは低濃度であるため(1アッセイ法あたり2fmolチューブまたは10pM)、この一次アッセイ法における阻害剤親和性の測定を低pM濃度まで下げることができる。
組換えヒトレニン(3pg/μl)アッセイ緩衝液(PBS 1×、1mM EDTA、0.1%のBSA、pH 7.4)溶液、ヒトテトラデカペプチド(1-14)基質(Bachem, M-1120)[5μMの10mM HCl溶液]、硫酸ヒドロキシキノリン(Fluka, 55100)[30mMのH2O溶液]およびアッセイ緩衝液を4℃にて100:30:10:145の比でプレミックスした。ウェルあたり47.5μlのこのプレミックスをポリプロピレンプレート(MTP384, Nunc)に移した。試験化合物を溶解して、100%のDMSO中に希釈し、2.5μlをプレミックスに添加して、次いで37℃にて3時間インキュベートした。インキュベーション期間終了後、5μlのレニン反応液(またはアッセイ緩衝液中の標準)をEIAアッセイ法(上記の通り)に移して、レニンによって産生されたAngIを定量化した。レニン阻害(AngI減少)の割合を化合物のそれぞれの濃度について算出し、酵素活性を50%まで阻害するレニン阻害の濃度(IC50)を決定した。
動物−ヒトレニンおよびヒトアンジオテンシノーゲンをもつ雌二重トランスジェニックラットはRCC Ltd, Fullingsdorf, Switzerlandから購入した。全ての動物は、同一条件下で維持し、通常のペレット化されたラット固形飼料および水を自由に摂取させた。ラットには、最初にエナラプリル(1mg/kg/日)で2月間処置した。エナラプリル処置の停止後およそ2週後に、二重トランスジェニックラットは、高血圧になり、160〜170mmHgの範囲の平均動脈血圧に達する。
Claims (4)
- (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ)エトキシ]フェニル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-(2,3-ジメチルベンジル)アミドと命名される式(I’)の化合物、並びにその塩および溶媒錯体
- 請求項 1 に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるキャリア物質とを含む医薬組成物。
- 高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害および免疫抑制剤での治療の合併症から選択される疾患の治療および/または予防のための、活性成分として請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
- 高血圧症の治療および/または予防のための、活性成分として請求項 1 に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
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