CN101107248A - 作为用于治疗高血压的肾素抑制剂的7－{4－[2－(2,6－二氯－4－甲基苯氧基)乙氧基]苯基}－3,9－二氮杂双环[3.3.1]壬－6－烯－6－羧酸环丙基－(2,3－二甲基苄基)酰胺 - Google Patents

作为用于治疗高血压的肾素抑制剂的7－{4－[2－(2,6－二氯－4－甲基苯氧基)乙氧基]苯基}－3,9－二氮杂双环[3.3.1]壬－6－烯－6－羧酸环丙基－(2,3－二甲基苄基)酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型的3，9－二氮杂双环[3.3.1]壬烯衍生物及其对映体，以及其在药物组合物制备中作为活性成份的用途。本发明还涉及一些相关的方面，包括制备该化合物的方法、制备含有式(I)或(I′)的至少一种化合物的药物组合物的方法以及尤其涉及它们作为肾素抑制剂的用途。

Description

作为用于治疗高血压的肾素抑制剂的7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺
技术领域
本发明涉及式(I)及其对映体式(I′)的新型化合物。本发明还涉及相关方面，包括用于制备该化合物的方法、制备包括式(I)或式(I′)至少一种化合物的药物组合物的方法、以及尤其涉及它们作为肾素抑制剂在心血管意外和肾功能不全中的用途。
背景技术
在肾素-血管紧张素系统(RAS)中，生物活性血管紧张素II(Ang II)由两步机制产生。高度特异性酶肾素将血管紧张素原裂解成血管紧张素I(Ang I)，然后通过特异性较低的血管紧张素转换酶(ACE)被进一步加工成Ang II。已知Ang II作用于至少两种受体亚型，称作AT1和AT2。然而AT1似乎传送了Ang II大部分已知功能，但AT2的作用尚未被了解。
RAS的调控代表了心血管疾病治疗的一大进步。ACE抑制剂及AT1阻断剂已被接受用于治疗高血压(Waeber B.等人，“Therenin-angiotensin system：role in experimental and humanhypertension”，in Birkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1986，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。另外，ACE抑制剂用于肾脏保护(Rosenberg M.E.等人，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med，1988，84(SuPPl.3A)，83)以及心肌梗塞(Pfeffer M.A.等人，N.Engl.J. Med.，1992，117，669)。
开发肾素抑制剂的理论基础为肾素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。用于肾素的唯一已知的底物为血管紧张素原，它仅可由肾素加工(在生理条件下)。ACE除可裂解Ang I外还可裂解缓激肽，并且ACE可由凝乳酶一一种丝胺酸蛋白酶(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)旁路生成。因此，在患者中ACE的抑制导致缓激肽积累，可引起咳嗽(5-20％)及潜在地危及生命的血管神经性水肿(0.1-0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annalsof Internal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶不受ACE抑制剂抑制。因此，在使用ACE抑制剂治疗的患者中仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如，通过losartan阻断)将其它AT受体亚型(例如AT2)过度暴露给Ang II，其浓度由AT1受体的阻断而显著增高。总之，期望肾素抑制剂在阻断RAS功效及安全方面展示出不同于ACE抑制剂及AT1阻断剂的医药性能。
因肾素抑制剂的拟肽类特性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)导致肾素抑制剂口服活性不足，所以关于肾素抑制剂仅有有限的临床经验(Azizi M.等人，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等人，Am.Heart，1991，122，1094)。由于此问题以及产品的高成本，数种化合物的临床研究已经停止。仅一种包括四个手性中心的化合物进入临床试验(Rahuel J.等人，Chem.Viol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，需要具有优良口服生物利用度及长效作用时间的肾素抑制剂。最近，第一非肽类肾素抑制剂被描述，其显示出高体外活性(in vitro activity)(Oefner C.等人，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO 97/09311；Mrki H.P.等人，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，此类化合物的开发状况尚未被了解。
发明内容
本发明涉及非肽性质及低分子量的肾素抑制剂。所描述的为式(I)及式(I′)的口服活性肾素抑制剂，其具有长效作用时间，并且它还在除血压调节之外的适应症中具有活性，在该适应症中，组织的肾素-凝乳酶系统被激活，并导致局部功能病理生理上的改变，例如肾脏、心脏及血管重塑、动脉粥状硬化及可能的再狭窄。
具体地，本发明涉及一种具有结构式(I)的新型化合物：(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺；
Figure A20068000276100061
以及光学纯对映体或对映体的混合物，例如消旋体；以及药学上可接受的盐、溶剂复合物及其形态学形式。
一种优选的对映体为由式(I′)表示的化合物：(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺；
其中，在该公开中，使用化合物、盐、药物组合物、疾病及类似物的复数形式，这也意指单数的化合物、盐或类似物。
依合适和有利原则，对式(I)的任何提及将理解为亦指光学纯对映体、或对映体的混合物(如消旋体)、以及这些化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)和溶剂复合物(包括水合物)、及形态学形式；依合适和有利原则，对式(I′)的任何提及将理解为亦指这些化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)和溶剂复合物(包括水合物)、及形态学形式。
“药学上可接受”的盐其表达涵盖无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、棕榈酸、硬脂酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、及对活有机体无毒性的其类似物。尤其优选为双甲磺酸盐。对于药学上可接受的盐的其它示例，可参考″Saltselection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)的化合物包括两个相互依赖并具有相对的立体化学(1R*，5S*)的非对称碳原子，并且该化合物可制备成光学纯对映体形式：(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺(即优选的式(I′)的化合物)及(1S，5R)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺，或者这两种对映体的混合物，例如消旋体。本发明涵盖所有这些形式。混合物可以本身已知的方式分离，即通过柱层析法、薄层层析法、高效液相层析(HPLC)或结晶分离。利用具有酸性部分的对映体纯物质，在最终化合物或任何化学中间物拆分该消旋体也是可能的。例如，在流程1中使用酒石酸对化合物1进行拆分是可能的。
式(I)和式(I′)的化合物适用于治疗和/或预防与肾素-血管紧张素系统调节异常相关的疾病，尤其是以下疾病或与其相关的疾病：高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心肌功能障碍、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症诸如肾病、血管病变及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥状硬化、血管成形术后再狭窄、血管或心脏手术后并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍，使用免疫抑制剂治疗所引起的并发症及其它与肾素-血管紧张素系统相关的疾病。
式(I)和式(I′)的化合物尤其适用于治疗和/或预防高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心肌功能障碍、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病，由糖尿病引起的并发症诸如肾病、血管病及神经病变。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防与肾素-血管紧张素系统的调节异常有关的疾病的方法，尤其涉及治疗或预防上述疾病的方法，所述方法包括对人或动物施用药学上有效量的式(I)或式(I′)的化合物。
本发明的另一个方面涉及包括式(I)或式(I′)的化合物以及药学上可接受的载体材料的药物组合物。这些药物组合物可用于治疗和/或预防上述疾病。该药物组合物可用于经肠道施用、肠道外施用、或局部施用。例如，它们可以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式口服施用，例如，以栓剂的形式直肠施用，例如，以注射液或输液剂的形式肠道外施用，或者例如以软膏、乳膏或油的形式局部施用。
本发明还涉及式(I)或式(I′)的化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的应用。
通过将所描述的式(I)或式(I′)的化合物或其药学上可接收的酸加成盐可选地与其它治疗上有价值的物质相结合，与合适、无毒、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料和(若需要)通常的药学辅料一并制成盖伦制剂的施用形式，该药物组合物的生产可以本领域的普通技术人员熟悉的方式实现(例如，参见Mark Gibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS HealthGroup，Englewood，CO，USA，2001；Remington，The Science andPractice of Pharmacy，第二十版，Philadelphia College of Pharmacyand Science)。
合适的载体材料不仅为无机载体材料，也可为有机载体材料因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的合适的载体材料为，例如，植物油、石蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下有时候不需要载体)。用于溶液及糖浆生产的合适的载体材料为，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖及类似物。用于注射剂的合适的载体材料为，例如，水、酒精、多元醇、甘油及植物油。用于栓剂的合适的载体材料为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪及半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适的载体材料为甘油酯、半合成及合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇及纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、湿润剂及乳化剂、增稠剂、调味剂、用作改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂、以及抗氧化剂作为药物辅料考虑在内。
式(I)和式(I′)的化合物的剂量可在宽泛的限度内变化，其取决于待控制的疾病、患者的年龄及各自的状况以及施用方式，并且当然将符合每个特定情况的各自要求。
在一个优选的实施方式中，此量包含每天2mg到1000mg之间。
在一个特别优选的实施方式中，此量包含每天1mg到500mg之间。
在一个更特别优选的实施方式中，此量包含每天5mg到200mg之间。
本发明的另一个方面涉及一种制备包括式(I)或式(I′)的化合物的药物组合物的方法。根据该方法，式(I)和式(I′)的一种或两种活性成分以本身已知的方法与惰性赋形剂混合。
式(I)和式(I′)的化合物或上述药物组合物也可与其它药理学活性化合物结合使用，例如ACE抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管扩张素、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、抗交感神经剂、β-肾上腺素拮抗剂、α-肾上腺素拮抗剂、和/或其它有利于预防或治疗上述疾病的药物例如醛固酮拮抗剂、11β-羟甾类脱氢酶1型抑制剂及可溶解鸟苷酸环化酶活化剂。
本发明还涉及式(I)或式(I′)的化合物的前药(pro-drugs)，其可在体内转化为同样的式(I)或式(I′)的化合物。因此若适当和有利，对式(I)或式(I′)的化合物的任何提及应当被理解为亦可指式(I)或式(I′)的化合物相应的前药。
可通过下文概括的方法、实施方式中所描述的方法或者类似方法生产该式(I)和式(I′)的化合物。
此处描述的式(I)和式(I′)的化合物的合成为多种其它备选合成方法中可能的一种。其它合成途径和方法对于本领域的普通技术人员是显而易见的。
双环壬烷衍生物1(流程1)可作为如先前描述的消旋体(WO2003/093267)被制备。使用氢化钠及N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)来制备三氟甲磺酸乙烯酯(vinylic triflate)2。双环系统2与溴苯基衍生物6之间的Negishi-偶合产生二氮杂双环烯3。从4-溴苯酚经由三个步骤制备溴苯基衍生物6，即，经由4-溴苯酚与2-溴乙醇的烷基化作用(→化合物4)，随后将羟基转化成碘(→化合物5)，以及最后形成芳基醚以生成化合物6。随后将双环壬烯3保护转化(transprotected)为双环壬烯7。在强碱性条件下皂化乙酯生成羧酸衍生物8与9的混合物。
流程1
Figure A20068000276100121
化合物8和9的混合物不进行分离，并进一步用于与胺衍生物11的酰胺偶合步骤，该胺衍生物11使用还原胺化反应在一个步骤中被制备(流程2)。获得酰胺偶合产物10。两个Boc-保护基团的裂解生成通式(I)的化合物。
流程2
对映选择合成
本发明的该化合物包括两个手性中心，然而，该两个手性中心并不相互独立。目前存在的合成方法生成一种消旋体。该消旋体可使用手性HPLC柱分离成式(I′)的化合物及其对映体。另外，如在WO 2003/093267中所描述，也可使用对映选择性酰化作用(Majewski M.，Lasny R.，J.Org.Chem.，1995，60，5825)，自内消旋-双环壬烷衍生物(如化合物12(流程3))起开始选择性地制备两种对映体。另一种替代方法为使用一种手性、有机酸衍生物拆分该消旋体。
流程3
Figure A20068000276100141
具体实施方式
以下实施方式旨在更详细地说明本发明，而不用于以任何方式限制其范围。
实施例
一般评述
该化合物至少由LC-MS和1H-NMR来表征。此处仅给出LC-MS数据(Zorbax SB-AQ柱，5μm，4.6×50mm；洗脱液A：0.04％的三氟乙酸水溶液；洗脱液B：乙腈；经1.5min梯度为5％→100％洗脱液B，流速为1mL/min)。
缩略语(本文所用)
ACE      血管紧张素转化酶
Ang      血管紧张素
aq.      水性的
Boc      叔丁基氧羰基
BSA      牛血清白蛋白
BuLi     正丁基锂
DIPEA    二异丙基乙胺
DMAP     4-N，N-二甲胺基吡啶
DMSO     二甲亚砜
EDC.HCl  乙基-N，N-二甲基胺基丙基碳化二酰亚胺盐酸盐
EIA      酶免疫检定
ES+      电喷雾，阳离子化
Et       乙基
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
FC       快速层析
h       小时
HOBt    羟基苯并三唑
HPLC    高效液相层析
LC-MS   液相层析-质谱分析
min     分钟
MeOH    甲醇
org.    有机
Ph      苯基
Rf      滞留系数(在TLC中)
rt      室温
sat.    饱和
sol.    溶液
Tf      三氟甲磺酰基
THF     四氢呋喃
TLC     薄层层析法
tR      滞留时间
(外)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷磺酰基氧基-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(2)
在氮气环境下，将化合物1(WO 2003/093267，99.58g，305mmol)溶解于无水THF(1450mL)中，并将该混合物冷却至0℃。在保持温度在0与4℃之间的情况下，以每份2g经时35min添加NaH(16.64g；55％矿物油分散液，381mmol)。观察到气体放出。添加NaH后，在0至4℃搅拌该反应混合物75min。随后在5min内添加固体Tf2NPh(128.6g，360mmol)。该反应混合物变成古铜色。移除冷浴，并在室温下将反应物搅拌整个周末。将反应混合物倾倒于1L冰/水混合物中并在减压条件下移除THF。利用EtOAc(3×500mL)萃取剩余水相。用水(500mL)及盐水(500mL)洗涤该结合的有机层。随后利用MgSO4干燥该有机相，过滤，并在减压条件下蒸发溶剂。将50mL戊烷添加于该粗古铜色残留物(174g)中并在4℃将该混合物搅拌过夜。滤出沉淀并用冷己烷(70mL)及己烷/二乙基醚(4∶1，100mL)的冷混合物洗涤该沉淀。其生成84g含有一些TfNHPh的产物。将该物质在硅胶(75g)上过滤。利用庚烷洗出TfNHPh。随后，利用EtOAc(3次，1L)将标题产物洗出以在蒸发后在减压条件下给出该标题产物的三个馏份：a)44.45g奶白晶体，b)27.98g小古铜色晶体，及c)15g含有该产物及TfNHPh的黄色油体。2天后在馏份c)中所含的TfNHPh已结晶。将其过滤以得到9.43g古铜色油状的该产物。
母液的处理：
在真空下浓缩以上获得的结合母液。使用(EtOAc/庚烷1-9→EtOAc)梯度由FC(1500g硅胶)将该古铜色油残留物(75克)纯化。随后该柱由EtOAc/MeOH 9∶1洗涤。该标题化合物被分离为25.44g奶白固体纯化产物。LC-MS：tR＝0.87min；ES+：459.24。
(外)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-9-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁基酯6-乙酯(3)
将THF(1.10L)中的化合物6(49.8g，132mmol)溶液在氮气下冷却至-78℃。添加BuLi(1.6M溶于己烷，88.0ml，143mmol)。1小时后，添加ZnCl2(1M溶于THF，198mL，198mmol)。允许将该混合物加温至室温。添加在THF(100mL)中的化合物2(55.0g，112mmol)并随后添加Pd(PPh3)4(3.47g，3.00mmol)。将该混合物加热回流1小时，并允许将其冷却至室温。用EtOAc稀释该混合物并用1M NaOH(1x)水溶液洗涤该混合物。将该有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在减压条件下移除溶剂。通过FC(MeOH/CH2Cl2 1∶49 →1∶24→3∶47→4：45)纯化该残留物以得到该标题产物(47.3g，79％)。LC-MS：tR＝0.95min；ES+：605.34。
2-(4-溴苯氧基)乙醇(4)
将NaOH(10.2g，254mmol)添加于4-溴苯酚(40g，231mmol)的EtOH(140mL)溶液中。将所得混合物在70℃搅拌30min直至全部NaOH溶解。在70℃逐滴添加2-溴乙醇(17.3mL，231mmol)的EtOH(40mL)溶液。该溶液迅速变为乳状。将该混合物加热回流过夜。在减压条件下将溶剂移除，并将残留物溶解于EtOAc中。用水及盐水洗涤该混合物，经MgSO4干燥，过滤，并在减压条件下移除溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶5→1∶4→1：3→1∶2→EtOAc)纯化该粗产物以得到标题化合物淡古铜色油(39.2g，78％)，当置于-18℃下时，该化合物结晶。在EtOAc/庚烷1∶1中，Rf＝0.3。
1-溴-4-(2-碘乙氧基)苯(5)
将咪唑(61.5g，903mmol)、PPh3(90g，343mmol)及碘(87.1g，343mmol)添加于化合物4(39.2g，181mmol)的无水甲苯(500mL)溶液中。在60℃将该混合物搅拌2小时。在硅藻土上过滤该混合物，并在减压条件下浓缩滤出液。通过FC(EtOAc/庚烷1∶5→1∶4→ 1∶3→1∶2→1∶1)纯化该残留物以得到标题化合物(39.9g，67％)。
化合物6
在配备有机械搅拌器及回流冷凝器的500-mL 3-颈烧瓶中将化合物5(39.9g，122mmol)与2，6-二氯-对-甲酚(21.6g，122mmol)混合于无水丙酮(1200mL)中。将K2CO3(16.86g，122mmol)添加于该混合物，并将所得悬浮液加热回流20小时。在减压条件下，浓缩该反应混合物，将残留物溶解于EtOAc并用水(2x)及盐水(1x)洗涤该有机相。将该有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压条件下浓缩。通过短FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化该残留物以得到标题化合物(44.4g，96％)。
(外)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯6-乙酯(7)
将化合物3(57.3g，94.6mmol)溶解于无水1，2-二氯乙烷(1.00L)。添加NaHCO3(80.4g，946mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(103mL，946mmol)，并将该悬浮液加热至80℃持续3h。允许该反应混合物冷却至室温。将该混合物过滤并在减压条件下蒸发该滤出液。在高真空下将该残留物干燥15min。随后在MeOH(900mL)中稀释该产物，并将该混合物加热至60℃持续30min。允许该反应混合物冷却至室温，并在减压条件下移除溶剂。在高真空下将残留物干燥1小时。将残留物溶解于CH2Cl2(1.00L)，并将该溶液冷却至0℃。添加DIPEA(97.2mL，567mmol)及Boc2O(62.0g，283mmol)。在0℃搅拌该反应混合物30min，随后在室温搅拌该反应混合物30min。用CH2Cl2(110mL)稀释该反应混合物。用1M HCl(2×300ml)水溶液及以饱和NaHCO3(300mL)水溶液洗涤该有机层。将该有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压条件下蒸发该等溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶5→1∶38→1∶1→EtOAc)纯化该残留物以得到标题化合物(47.9g，73％)。LC-MS：tR＝1.22min；ES+：691.37。
(外)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6--二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯(8)与(外)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)-乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁基酯(9)的混合物
在80℃将溶于1M NaOH(350mL)水溶液的化合物7(47.8g，69.1mmol)与EtOH(700mL)的混合物搅拌过夜。在减压条件下，部分蒸发该混合物，并添加EtOAc(500mL)。用3M HCl水溶液酸化该水相并萃取该混合物。分离有机层，将其经MgSO4干燥，过滤，并在减压条件下移除溶剂。在高真空下干燥该残留物以给出化合物8与9的1∶1混合物，其不经纯化进一步使用(50.2g定量产出)。LC-MS：tR＝1.12及1.14min；ES+：663.33。
(外)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二甲基苯基)氨基甲酰基]-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸-二-叔丁酯(10)
将化合物8与9(14.6g，22.0mmol)、化合物11(9.64g，55mmol)、EDC.HCl(12.7g，66.0mmol)、HOBt(3.72g，27.5mmol)、DMAP(672mg，5.50mmol)及DIPEA(15.1mL，88mmol)在CH2Cl2(300mL)中的混合物在室温下搅拌4天。两次添加EDC.HCl(2.10g，10.6mmol)及化合物11(3.85g，22.0mmol)。用更多CH2Cl2稀释该混合物，并用1M HCl水溶液(3x)及饱和NaHCO3(2x)水溶液洗涤该混合物。将该有机层经MgSO4干燥，过滤，且在减压条件下移除溶剂。通过FC纯化以得到标题化合物(13.8g，76％)。LC-MS：tR＝1.20min；ES+：820.53。
环丙基-(2，3-二甲基苄基)胺(11)
在室温下将无水MeOH(1300mL)中的2，3-二氯苯甲醛(68.9g，514mmol)与环丙胺(72mL，1.02mol)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，且添加NaBH4(25.3g，668mmol)。将该反应混合物室温下再次搅拌过夜。将冰添加至该反应混合物，并在减压条件下蒸发溶剂。将该残留物溶解于EtOAc，并用1MNaOH水溶液洗涤该残留物。用EtOAc(3x)萃取水层。经MgSO4干燥该结合的有机萃取物，过滤，且在减压条件下移除溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷9∶1→1∶1)纯化该残留物以得到标题化合物(78.4g，87％)。LC-MS：tR＝0.84min；ES+：176.13。
化合物(I)：(外)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)-乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺
将化合物10(13.8g，16.9mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液冷却至0℃。添加HCl(4M溶于二口恶烷，120ml)。在0℃搅拌该混合物1小时，随后在室温下搅拌2小时。在减压条件下移除溶剂，并在高真空下将该残留物干燥。用CH2Cl2稀释该残留物，并用1M NaOH水溶液洗涤直至水层固定为碱性。将该有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，且在减压条件下移除溶剂。通过FC(MeOH/CH2Cl2 5∶95→10∶90→20∶80，一直有1％Et3N)纯化该残留物以得到标题化合物(9.45g，90％)。LC-MS：tR＝0.87min；ES+：620.40。
化合物(I′)：(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺
使用等度(isocratic)条件(25％EtOH，0.1％二乙基胺，75％己烷)及100mL/min的流速，在Regis Whelk 01柱(50×250mm)中纯化化合物(I)(9.45g，15.2mmol)。所要化合物作为第一对映体(tR＝17.85min)出来。在减压条件下蒸发溶剂之后，在高真空下干燥该残留物。将该残留物溶解于CH2Cl2，且用10％K2CO3水溶液洗涤。经MgSO4干燥该有机萃取物，过滤，且在减压条件下移除溶剂。在高真空下干燥该残留物以得到标题产物(3.40g)。
生物检定
1.酶免疫检定(EIA)以估计Ang I累积及肾素抑制
1.1 Ang I-BSA共轭物的制备
将1.3mg(1μmol)的Ang I[1-10(Bachem，H-1680)]及17mg(0.26μmol)的BSA(Fluka，05475)溶解于4mL的0.1 M磷酸盐缓冲液中(pH＝7.4)，此后逐滴添加2mL的戊二醛在H2O中的1∶100稀释液(Sigma G-5882)。在4℃将该混合物培养过夜，随后两次在室温下在2升0.9％NaCl中透析该混合物4小时，接着在室温下在2升PBS 1 X中透析过夜。随后使用0.45μm的针筒过滤器(Nalgene，Cat.No.194-2545)过滤该溶液。该共轭物在0.05％叠氮化钠中可于4℃储存于聚丙烯试管中至少12个月。
1.2制备经BSA-Ang I涂覆的MTP
将微量滴定盘(MPT384，MaxiSorpTM，Nunc)与80μl的Ang I(1-10)/BSA共轭物在4℃培养过夜，在聚四氟乙烯烧杯中的PBS1X中稀释1∶100′000(精确稀释视共轭物批次而定)，倾空，注入90μl阻断液[0.5％BSA(Sigma A-2153)溶于PBS 1X，0.02％NaN3]，且室温培养至少2小时或4℃培养过夜。用200μl共轭物涂覆96孔MTP(MaxiSorpTM，Nunc)并如上述用250μl阻断液将其阻断，含有3％BSA的阻断溶液除外。该等盘可在4℃储存于阻断液中1个月。
1.3 384孔MTP中的Ang I-EIA
用洗涤缓冲液(PBS 1X，0.01％Tween 20)将经Ang I(1-10)/BSA涂覆的MTP洗涤三次且注入75μl的一级抗体溶液(抗Ang l的抗血清，在马血清中预稀释1∶10)，在检定缓冲液中(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％BSA，pH7.4)稀释至最终浓度1∶100′000。将5μl肾素反应物(或检定缓冲液中的标准物)(见下文)添加于该一级抗体溶液并在4℃将该等盘培养过夜。培养后，用洗涤缓冲液将该等盘洗涤3次并在室温下将该等盘与二级抗体[抗兔IgG，与辣根过氧化物酶连接(Amersham Bioscience，NA 934V)，在洗涤缓冲液中稀释1∶2′000]培养2小时。用洗涤缓冲液将该等盘洗涤3次并随后在室温下将该等盘使用底物溶液[1.89mM ABTS(2.2′-次偶氮基-二-(3-乙基-苯噻唑啉磺酸盐))](Roche Diagnostics，102 946)与2.36mM H2O2[30％，(Fluka，95300)]在底物缓冲液(0.1M醋酸钠，0.05M磷酸二氢钠，pH4.2)中培养1小时。在微量盘读取机(FLUOStar Optima，购自BMG)中在405nm读取该盘的OD值。在该肾素反应期间Ang I的生成通过比较该样本的OD值与AngI(1-10)标准曲线的OD值而定量，该等OD值平行检测。
2.初级肾素抑制检定：缓冲液中的IC50，384孔MTP
该肾素检定由先前所描述的检定(Fischli W.等人，Hypertension，1991，18：22-31)修改而来且由两个步骤组成：在第一步中，将重组人肾素与其底物(市售人十四肽肾素底物)培养以生成产物血管紧张素I(Ang I)。在第二步中，通过免疫检定(酶免疫检定，EIA)检测累积的Ang I。下文有该检定的详细描述。该EIA非常灵敏且其非常适合在缓冲液或在血浆中肾素活性的检测。由于此检定中所使用肾素的低浓度(每检定管2fmol或10pM)，因此在此初级检定中以低至低pM浓度检测抑制剂的亲和性是可能的。
2.1方法
在4℃下以100∶30∶10∶145的比例将溶于检定缓冲液(PBS 1X，1 mM EDTA，0.1％BSA，pH7.4)的重组人肾素(3pg/μl)、人十四肽(1-14)底物(Bachem，M-1120)[5μM，溶于10mM HCl]、羟基喹啉硫酸盐(Fluka，55100)[30mM溶于H2O]与检定缓冲液预混合。将每孔47.5μl的该预混合液转移至聚丙烯盘(MTP384，Nunc)。将测试化合物溶解且稀释于100％DMSO，并添加2.5μl至该预混合物，随后在37℃培养3小时。在培养期结束时，将5μl的肾素反应物(或检定缓冲液中标准物)转移至EIA检定(如上所述)且对由肾素产生的Ang I进行定量。计算每一化合物浓度肾素抑制百分比(Ang I下降)且测定抑制该酶活性的50％(IC50)的肾素抑制浓度。
式(I′)的化合物展示出IC50值为0.3nM。
血液动力学检测(遥测方法)
动物-自瑞士RCC Ltd，Füllingsdorf购买有人肾素及人血管紧张素的雌性双转基因大鼠。保持所有动物在相同条件下且所有动物可自由采食粒状鼠料及水。最初在2个月内用依那普利(enalapril)(1mg/kg/天)处理大鼠。停止依那普利处理大约两周后，该等双转基因大鼠变为高血压且平均动脉血压达到160-170mmHg的范围内。
植入传输器-在腹膜内用90mg/kg盐酸氯胺酮(Ketamin-HCl)(Ketavet，Parke-Davis，Berlin FRG)与10mg/kg xylazin(Rompun，Bayer，Leverkusen，FRG)的混合物麻醉该等大鼠。在无菌条件下将压力传输器植入腹膜腔，其中将感测导管(sensing catheter)置于肾动脉下方的下行主动脉中且指向上游。将该传输器缝合至腹部肌肉组织且闭合皮肤。
遥测系统-遥测单元自Data Sciences(St.Paul，MN)获得。该植入传感器由一充有流体的导管(直径0.7mm，长8cm；型号TA11PA-C40)及一个射频传输器组成，该充有流体的导管连接至一个高稳定、低传导性应变压力传感器，其测量相对于真空的绝对动脉压。该导管管尖填充有黏性凝胶以防止血液回流且涂覆有抗血栓生成薄膜以抑制血栓形成。该植入物(长度＝2.5cm，直径＝1.2cm)重9g且具有6个月典型的电池寿命。接收器平台(RPC-1，DataSciences)将无线电信号连接至数字化输入，其被传输至专用个人计算机(Compaq，deskpro)。通过使用来自环境压力参考(APR-1，Data Sciences)的输入来校正动脉压。以毫米汞柱(mmHg)表示收缩血压、平均血压及舒张血压。
血液动力学检测-通过口服管饲使植入有压力传输器的双转基因大鼠服用载体或10mg/kg的被测物质(每组n＝6)且连续监控平均动脉血压。被测物质的作用以处理组与对照组中的平均动脉压(MAP)下降的最大值的对比来表示。
式(I′)的该化合物在此动物模型中是有活性的。10mg/kg的单一口服剂量便引起血压降低30mmHg，且3mg/kg的单一口服剂量引起血压降低17mmHg。

Claims (5)

1.一种式(I)的命名为(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺的化合物
Figure A2006800027610002C1
及光学纯对映体或对映体的混合物；以及其盐、溶剂复合物及形态学形式。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物的对映体，由式(I′)表示且命名为(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苄基)酰胺
及其盐、溶剂复合物及形态学形式。
3.一种药物组合物，包括根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体材料。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物，其用作药剂。
5.一种根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗和/或预防选自以下的疾病的药物组合物：高血压、充血性心力衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心肌功能障碍、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症诸如肾病、血管病变及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥状硬化、血管成形术后再狭窄、血管或心脏手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、使用免疫抑制剂治疗的并发症，以及其它与肾素-血管紧张素系统相关的疾病。
CNA2006800027614A 2005-01-28 2006-01-26 作为用于治疗高血压的肾素抑制剂的7－{4－[2－(2,6－二氯－4－甲基苯氧基)乙氧基]苯基}－3,9－二氮杂双环[3.3.1]壬－6－烯－6－羧酸环丙基－(2,3－二甲基苄基)酰胺 Pending CN101107248A (zh)

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