ES2271642T3 - Derivados de tiazol como inhibidores de la fosfodieterasa iv. - Google Patents

Derivados de tiazol como inhibidores de la fosfodieterasa iv. Download PDF

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Abstract

Compuestos elegidos del grupo formado por a) 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tia-zol- 5-il]-metanona, b) 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5- il]-metanona, c) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona, d) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona, e) 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona, f) 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona, g) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, h) 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, i) 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, j) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, k) 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, l) 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, m) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona, n) 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona, o) 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona, p) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-fenil-tiazol-5-il]-metanona, q) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-il]-metanona, r) 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona, s) nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2- il}-fenil)-hidrazono]-malónico, t) nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2- il}-fenil)-hidrazono] -2-(1H-tetrazol-5-il)-acético, así como sus derivados, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Derivados de tiazol como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
La presente invención se refiere a compuestos elegidos del grupo formado por
a)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona,
b)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona,
c)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]- metanona,
d)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
e)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
f)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
g)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
h)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
i)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
j)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
k)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)- metanona,
l)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
m)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
n)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
o)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)- metanona,
p)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-fenil-tiazol-5-il]-metanona,
q)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-il]-me- tanona,
r)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona,
s)
nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-malónico,
t)
nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono] -2-(1H-tetrazol-5-il)-acético,
así como sus derivados, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
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Se han descrito, por ejemplo, en la publicación J. Med. Chem. 38, 4878 (1995), 1-benzoiltetrahidropiridazinas como ligandos del receptor de la progesterona.
Se conocen, por ejemplo, otras arilalcanoilpiridazinas por las publicaciones EP 0 922 036, EP 1 124 809 o WO 01/04099.
Se conocen otros inhibidores de la PDE por las publicaciones EP 0763534 y WO 98/06704.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, según la invención, y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena compatibilidad.
Los compuestos según la invención presentan una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, que está relacionada con un aumento intracelular de la cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). La inhibición de la PDE IV puede demostrarse por ejemplo de manera análoga a la descrita por C.W. Davis en Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
La afinidad de los compuestos según la invención para la fosfodiesterasa IV se mide mediante la determinación de sus valores IC_{5} (la concentración de inhibidor que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Los compuestos según la invención pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la PDE IV ha sido descrito por ejemplo por T.J. Torphy et al. en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede determinarse por ejemplo según el método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que la cAMP inhibe las células degradantes del hueso y estimula las células formadoras de hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), los compuestos según la invención pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Además, los compuestos presentan un efecto antagonista sobre la producción de TNF\alpha (Tumor Nekrose Faktor -factor de necrosis de tumor-) y son adecuados, por lo tanto para el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia y la sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de la fórmula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéxico puede verificarse en modelos de la caquexia que dependan del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de la PDE IV pueden inhibir, también, el crecimiento de las células tumorales y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de los tumores (D. Marco et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)). El efecto de los inhibidores de la PDE IV para el tratamiento de tumores está descrito, por ejemplo, en las publicaciones WO 95 35 281, WO 95 17 399 o WO 96 00 215.
Los inhibidores de la PDE IV pueden impedir la mortalidad en modelos de sepsis y son adecuados, a su vez, para la terapia de sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399 y siguientes (1993)).
Además, pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de la memoria, de arterosclerosis, dermatitis atópica y SIDA:
El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento de asma, de enfermedades inflamatorias, de Diabetes mellitus, de dermatitis atópica, de soriasis, de SIDA, de caquexia, de crecimiento tumoral o de metástasis tumorales ha sido descrito por ejemplo en la publicación EP 77 92 91.
Los compuestos según la invención pueden emplearse como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además pueden emplearse como productos intermedios para la obtención de otros productos activos para medicamentos.
La invención se refiere, además, al empleo de los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo-4, según la invención, (inhibidores de la PDE IV) para el tratamiento de enfermedades.
Se hará referencia a la publicación WO 01/57025, según la cual son conocidos derivados especiales de la pirimidina como inhibidores de la PDE IV, su empleo para el tratamiento de enfermedades así como la combinación con otros medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está constituido, de manera especial, por el empleo de los compuestos según la invención y de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para el tratamiento de un paciente, que sufra de una enfermedad o tenga un padecimiento, que estén relacionados con la isozima PDE IV en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación del eosinófilo humano.
Se conocen por la publicación WO 01/57025 diferentes ensayos in vitro y ensayos de modelos con animales, que proporcionan datos exactos para definir y testificar las utilidades terapéuticas de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención inhiben la isozima de la PDE IV y son adecuados, por lo tanto, debido al papel esencial que juega la familia de isozimas de la PDE IV en la fisiología de todos los mamíferos, para diversas aplicaciones terapéuticas. El papel enzimático de la isozima de la PDE IV está constituido por la hidrólisis intracelular del adenosina-3',5'-monofosfato (cAMP) en leucocitos antes de alcanzarse el estado inflamatorio. A su vez el cAMP es responsable de la transmisión del efecto de un gran número de hormonas en el cuerpo y la inhibición de la PDE IV juega por lo tanto un papel esencial en diversos procesos fisiológicos. Existe una existe una ingente literatura especializada, en la que se han descrito los efectos de los inhibidores de la PDE sobre diversas enfermedades inflamatorias de la célula, entre las que se cuentan, además del aumento del cAMP también la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
La invención se refiere, además, a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), a los enantiómeros, a los racematos, a los diastereómeros y a los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entenderán adiciones de moléculas inertes de disolventes sobre los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos, los dihidratos o los alcoholatos.
Se entenderán por derivados farmacéuticamente aceptables por ejemplo las sales de los compuestos según la invención así como los compuestos denominados profármacos.
Según la invención, se entenderán por derivados profármacos por ejemplo aquellos compuestos que hayan sido modificados con grupos alquilo o acilo, con azúcares o con oligopéptidos y que se disocien rápidamente en el organismo y, de este modo, liberen los productos activos según la invención. A éstos pertenecen también los derivados polímeros biodegradables de los compuestos según la invención como los que se han descrito, por ejemplo, en la publicación J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A continuación significan
Ac
acetilo
BOC
terc.-butoxicarbonilo
CBZ o Z
benciloxicarbonilo
DCCI
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
EDCI
N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida
EE
acetato de etilo
Et
etilo
Fmoc
9-flúorenilmetoxicarbonilo
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
Me
metilo
MBHA
4-metil-benzohidrilamina
Mtr
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
HONSu
N-hidroxisuccinimida
OBut
éster de terc.-butilo
Oct
octanoilo
OMe
metiléster
OEt
etiléster
POA
fenoxiacetilo
TFA
ácido trifluoracético
Trt
tritilo (trifenilmetilo).
Los compuestos según la invención y también los productos de partida para su obtención se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo condiciones de la reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes que no han sido descritas con mayor detalle, en sí conocidas.
Sales y otras formas farmacéuticas
Los compuestos citados, según la invención, pueden emplearse en su forma definitiva no salina. Por otra parte la presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos y bases orgánicos o inorgánicos según formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención se preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en cuanto el compuesto contenga un grupo de ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas haciéndose reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales se cuentan el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la N-metilglutamina. Del mismo modo pertenecen a este grupo las sales de aluminio de los compuestos según la invención. En determinados compuestos, según la invención, pueden formarse sales de adición de ácido si se tratan estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por lo tanto pertenecen a las sales de adición con ácidos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos según la invención los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (también ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, semisuccinato, semisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrógenofosfato, 2-naftalinsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, sin que esto represente cualquier tipo de limitación.
Además, pertenecen a las sales con bases de los compuestos según la invención las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro(III), de hierro(II), de litio, de magnesio, de manganeso(III), de manganeso(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar, sin embargo, cualquier tipo de limitación. Entre las sales citadas son el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de los metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los compuestos según la invención, que se derivan de bases orgánicas, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, pertenecen las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, de las aminas substituidas, entre las cuales se cuentan también las aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2-dietilaminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la N-etilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la lidocaína, la lisina, la meglumina, la N-metil-D-glucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas de poliamina, la procaína, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina así como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), sin que esto represente cualquier tipo de limitación.
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Los compuestos de la presente invención, que contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc.-butilo; di(con 1 a 4 átomos de carbono)alquilsulfatos, por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con 10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, bromuro y yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; así como los halogenuros de aril-(con 1 a 4 átomos de carbono)alquilo, por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con tales sales pueden prepararse compuestos, según la invención, tanto hidrosolubles como también liposolubles.
A las sales farmacéuticas, anteriormente citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el semisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, sin que esto represente, sin embargo, cualquier limitación.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos, según la invención, se preparan poniendo en contacto la forma básica, libre, con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse mediante puesta en contacto de la forma salina con una base y aislamiento de la base libre, de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en cuanto a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus formas salinas libres correspondientes.
Tal como se ha indicado, se forman las sales de adición con bases, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos según la invención con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procaína.
Las sales de adición con bases de los compuestos ácidos, según la invención, se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. El ácido libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en cuanto a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás a sus formas ácidas libres correspondientes.
Cuando un compuesto, según la invención, contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también las sales múltiples. A las formas salinas múltiples, típicas, pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, el dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, sin que esto represente cualquier tipo de limitación.
En lo que se refiere a lo que se ha dicho precedentemente, se ha previsto que deberá entenderse por la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto un producto activo que contenga un compuesto según la invención en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione al producto activo, en comparación con la forma libre del producto activo o con cualquier otra forma salina del producto activo, que haya sido empleada anteriormente, propiedades farmacológicas mejoradas. La forma salina farmacéuticamente aceptable del producto activo puede proporcionar por primera vez una propiedad farmacológica deseada sobre la que no dispusiese previamente y puede influenciar incluso positivamente la farmacodinámica de este producto activo en lo que se refiere a su actividad terapéutica en el cuerpo.
A las propiedades farmacológicas del producto activo, que pueden ser influenciadas favorablemente pertenecen, por ejemplo, el tipo en que este producto activo es transportado a través de la membrana celular, lo cual puede influir a su vez de manera directa y positiva sobre la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este producto activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y pueden influir decisivamente sobre la biodisponibilidad diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos, la solubilidad del producto activo depende usualmente del tipo de su forma salina empleada respectivamente. Además, es evidente para el técnico en la materia, que una solución acuosa del producto activo se encarga de la absorción más rápida del producto activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las liposoluciones y las liposuspensiones así como las formas sólidas de dosificación conducen a una absorción menos rápida del producto activo.
La toma oral de un producto activo, según la invención, representa la vía de administración más preferente por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, sin embargo la absorción de una forma de dosificación oral de este tipo puede quedar perturbada sin embargo por propiedades físicas tales como la polaridad, por vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago-intestino, por la degradación debido a los enzimas de la digestión a pH bajo, por la absorción irregular o por la propulsión en presencia de artículos comestibles u otros medicamentos así como por el metabolismo debido a los enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del producto activo como diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser eficiente para vencer o para reducir uno o varios de los problemas anteriormente citados en relación con la absorción de las formas de dosificación por vía oral.
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Un compuesto según la invención, preparado de acuerdo con el procedimiento aquí descrito, puede separarse de la mezcla de la reacción, en la que haya sido preparado definitivamente, por cualquier vía usual arbitraria, con la que esté familiarizado el químico en el campo de las síntesis orgánicas. Los compuestos separados pueden purificarse según procedimientos conocidos. Para la separación y la purificación pueden emplearse diversos procedimientos y técnicas, entre ellos por ejemplo la destilación, la recristalización, la cromatografía en columna, la cromatografía mediante intercambio iónico, la cromatografía de gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía preparativa de capa delgada así como la extracción con disolventes.
Aplicaciones terapéuticas
La invención se refiere, además, al empleo de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades del miocardio.
En los países occidentales constituye el motivo de fallecimiento más frecuente la enfermedad cardiaca coronaria. En el caso de una arteria coronaria, estrechada de manera crítica, la corriente disminuida de sangre puede conducir a la isquemia de miocardio. Si se comienza con una repercusión, está conducirá, en función del grado de gravedad de los períodos isquémicos precedentes, a un deterioro reversible o irreversible del miocardio, que se caracteriza por una depresión prolongada o por una pérdida irreversible de la función de la contracción. Según la magnitud de la zona del miocardio alcanzada podrá presentarse un fallo cardíaco agudo o crónico.
Un problema clínico especial en el caso precedentemente descrito consiste en la aparición de restenosis al cabo de una intervención de reperfusión, que inicialmente tiene éxito, mediante PTKA (angioplastia coronaria transluminal percutánea), incluso tras implantación de una endoprótesis vascular, después de trombolisis o después del transplante de un by-pass aorto-coronario. Existen indicios, por ensayos experimentales con animales y por ensayos clínicos, que indican que los procesos inflamatorios juegan un papel fortuito en el caso de las diversas enfermedades cardíacas, precedentemente citadas, por ejemplo en el caso de las enfermedades coronarias propiamente dichas, en el caso de isquemia de miocardio/deterioros de reperfusión reversibles o irreversibles, en el caso de fracasos coronarios agudos o crónicos y en el caso de la restenosis con inclusión de la restenosis con endoprótesis vascular interna y de la restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis vascular. En estos procesos inflamatorios participan los macrófagos existentes así como los peregrinos, así como las células neutrófilas y las células auxiliares TH_{1} y TH_{2}. Esta reacción de los leucocitos conduce a un cuadro de citoquina característico con participación del TNF-\alpha, del IL-1\beta, del IL-2 y del IL-6 así como del IL-10 y de IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death, Ann.Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron.Artery.Dis. 1997 8: 389-402).
La formación de estas especies ha sido demostrada en los pacientes humanos con isquemia de miocardio. Los modelos con animales muestran que la producción de citoquina está correlacionada con la penetración de macrófagos periféricos y neutrófilos, con lo que el deterioro puede propagarse hasta el miocardio, todavía intacto.
Sin embargo, el factor mas importante en la respuesta a la citoquina es el TNF-\alpha, que integra reacciones inflamatorias y pro-apoptóticas y que, además, tiene un efecto ionotrópico negativo directo sobre los miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millenium? Pro.Cardiovas.Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J.Card.Fail. 1996 2: página 165-página 172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur.J.Pharmacol. 1993 237: 223-230).
En modelos con animales del infarto cardíaco se ha observado que, durante la fase de reperfusión se producía una rápida liberación de TNF-\alpha (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am.J.Pathol. 1995 146: 419-428) y que los efectos protector de los medicamentos, tales como el Dexamethason (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107), ciclosporin A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine, Basic.Res.Cardiol. 1998 93: 97-107, Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al.: ciclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur.J.Pharmacol. 1999 364: 159-168) o Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sci. 1993 53: 341-355) iba acompañado de una disminución del TNF-\alpha en circulación.
Los inhibidores de la PDE IV, según la invención, son antagonistas activos de la producción de citoquina por los macrófagos y de las células T. Éstos inhiben, además, la proliferación de las células T. Así pues, la inhibición de la PDE IV puede ejercer un efecto favorable en aquellas enfermedades de miocardio, en las que exista una relación causal con la producción de citoquina y con los procesos inflamatorios.
En comparación con los inhibidores de la PDE III y con el Rolipram, que rea un inhibidor anterior de la PDE IV, los inhibidores preferentes de la PDE IV no presentan efectos secundarios hemodinámicos, que pueden conducir a una limitación de la dosis, en el caso del tratamiento de la mayoría de las enfermedades del sistema circulatorio cardíaco.
El objeto de la invención consistía en descubrir nuevas posibilidades de aplicación de los compuestos con propiedades valiosas, especialmente de aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos según la invención y sus sales reúnen en sí mismos propiedades farmacológicas extraordinariamente valiosas con una buena compatibilidad, para el tratamiento de las enfermedades de miocardio.
La invención prevé, preferentemente, el empleo de los compuestos según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del miocardio, presentando estas enfermedades del miocardio características inflamatorias e inmunológicas.
La invención prevé, en el caso más preferente, el empleo de los compuestos según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardíacas coronarias, deterioros reversibles o irreversibles de isquemia de miocardio/reperfusión, fracaso cardíaco agudo o crónico y restenosis, con inclusión de la restenosis con endoprótesis vascular interna y la restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis vascular.
Preferentemente la invención prevé el empleo de los compuestos según la invención para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de uno o varios trastornos patológicos del grupo de las siguientes enfermedades:
el asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o el asma del grupo del asma atópica, el asma no atópica, el asma alérgica, el asma atópica trasmitida por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen desconocidos o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por estrés, el asma infectoalérgico provocado por infección bacteriana, fúngica, protozoica o vírica, el asma no alérgico, el asma incipiente, el "wheezy infant síndrome";
la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas así como el enfisema;
la enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria del grupo formado por el asma; la neumoconiosis, la neumonía crónica eosinófila; la enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con el mismo, la COPD caracterizada por la obstrucción irreversible, progresiva, de las vías respiratorias, el choque pulmonar (adult respiratory distress syndrome, ARDS) así como el agravamiento de la hipersensibilidad de las vías respiratorias debido a la terapia con otros medicamentos;
la neumoconiosis de cualquier tipo, etiológica o patogénesis, o la neumoconiosis del grupo de la aluminosis o de la neumoconiosis del aluminio, la antracosis (-asma), la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la cal, la pitolosis provocada por la inspiración de polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inspiración de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis mineral, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis producida por el talco;
la bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la bronquitis del grupo constituido por la bronquitis aguda, la bronquitis aguda laringotraqueal, la bronquitis generada por frutos secos de tipo de las nueces, el catarro bronquial, la bronquitis cuprosa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa, la bronquitis con expectoración, la bronquitis por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;
la bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la bronquiectasia del grupo constituido por la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia en forma de hiatus, la bronquiectasia en forma de huso, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;
la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenial o la sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la sinusitis del grupo formado por la sinusitis purulenta o no purulenta, la sinusitis aguda o crónica, la etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;
la artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la artritis reumatoide del grupo formado por la artritis aguda, la artritis aguda por gota, la poliartritis primaria-crónica, la osteoartrosis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;
la gota así como la fiebre asociada con inflamación o bien el dolor asociado con la inflamación;
un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos del grupo constituido por los eosinófilos, la infiltración pulmonar eosinófila, el síndrome de Löffler, la neumonía eosinófila crónica, la eosinofilia pulmonar trópical, la aspergillosis bronconeumonal, el aspergiloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o bien el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteriitis nodosa (PAN), así como la vasculitis necroticans sistémica;
la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eccema alérgico o atópico;
la urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la urticaria del grupo constituido por la urticaria inmunodependiente, la urticaria complementaria dependiente, la urticaria inducida por material desencadenante de la urticaria, la urticaria desencadenada por irritación física, la urticaria desencadenada por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria fría en su forma autosómica-dominante o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigantea así como la urticaria de la pápula;
la conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la conjuntivitis del grupo formado por la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;
la uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis o la uveítis del grupo formado por las inflamaciones de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitis, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis no granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la corioretinitis;
la psoriasis;
la esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la esclerosis múltiple del grupo formado por la esclerosis múltiple primaria progresiva así como la esclerosis múltiple con desarrollo en forma de brotes y con tendencia a remisiones;
las enfermedades autoinmunes-/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad au-
toinmune-/inflamatoria del grupo formado por los trastornos hematológicos autoinmunes, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia arregenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso, la policondritis, el escleroderma, la granulomatosis de Wegener, la fotoenfermedad, la hepatitis crónica-activa, la miastenia grave, el síndrome de Stevens-Johnson, el esprue idiopático, las enfermedades de colón irritables autoinmunes, la colitis ulcerosa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitis, la neumonitis con hipersensibilidad crónica, la cirrosis biliar primaria, la diabetes por insuficiencia de insulina o la Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o la uveítis posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucoviscidiosis, la artritis psoriática, la glumerulonefritis, con y sin nefrosis, la glumerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía de cambio mínimo, las enfermedades cutáneas inflamatorias/hiperproliferantes, la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo benigno familiar, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;
la profilaxis contra el rechace de un transplante extraño tras la implantación de los órganos,
la enteropatía inflamatoria (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la enteropatía inflamatoria del grupo constituido por la colitis ulcerosa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural así como el Morbus Crohn (CD);
el choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis o el choque séptico del grupo formado por el fracaso renal, el fracaso renal agudo, la caquexia, la caquexia por malaria, la caquexia hipofisaria, la caquexia urémica, la caquexia cardiaca, la caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison, la caquexia carcinomatosa así como la caquexia debida a la infección provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
la lesión hepática;
la presión pulmonar elevada así como la presión pulmonar elevada provocada por la carencia de oxígeno;
las enfermedades de atrofia ósea, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;
los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno patógeno del sistema nervioso central del grupo constituido por la depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la disquinesia tardía, la drogodependencia, la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma acompañante del Chorea Huntington, del Morbus Wilson, de la Paralysis agitans así como la atrofia del tálamo;
las infecciones, especialmente infecciones víricas, en las que estos virus aumenten la producción de TNF-\alpha en su huésped o en las que estos virus sean sensibles frente a la regulación creciente de TNF-\alpha en su huésped, de manera que se impida su replicación u otras actividades importantes, entre ellos los virus del grupo HIV-1, HIV-2 y HIV-3, los citomegalovirus, CMV; la gripe, los adenovirus y los virus del herpes, entre ellos el Herpes zoster y el Herpes simplex;
las infecciones provocadas por levaduras y por hongos, siendo sensibles estas levaduras y hongos frente a la regulación creciente por TNF-\alpha o que desencadenen la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo la meningitis fúngica, especialmente en el caso de la administración conjunta con otros medicamentos elegidos para el tratamiento de las infecciones por levaduras y fúngicas sistémicas, entre ellas las polimicinas, por ejemplo la polimicina B, los imidazoles, por ejemplo el clotrimazol, el econazol, el miconazol y el cetoconazol, los triazoles, por ejemplo el fluconazol y el itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la anfotericina B y la anfotericina B liposómica, sin que esto signifique, sin embargo, cualquier tipo de limitación;
el deterioro por isquemia-reperfusión, la diabetes autoinmune, la autoinmunidad retinal, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por HIV, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patógenos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades prostáticas.
Especialmente los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de (1) las enfermedades y los padecimientos inflamatorios con inclusión de las inflamaciones de las articulaciones, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la enteropatía inflamatoria, la colitis ulcerosa, la glomerulonefritis crónica, la dermatitis así como el Mobus Crohn, (2) las enfermedades y los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del choque pulmonar, de la pulmonitis crónica, de la bronquitis, de la enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias así como de la silicosis, (3) las enfermedades y los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, del choque séptico, del choque endotóxico, de la sepsis gramnegativa, del síndrome de choque tóxico, de la fiebre o bien de las mialgias provocadas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como de la gripe; (4) las enfermedades y los padecimientos inmunológicos con inclusión de la diabetes autoinmune, del lupus sistémico eritematoso, de la reacción de GvH, del rechazo de los transplantes extraños, de la esclerosis múltiple, de la psoriasis y de la rinitis alérgica, así como (5) las otras enfermedades y padecimientos con inclusión de las enfermedades de resorción ósea, de los daños por reperfusión, de la caquexia secundaria debida a la infección o a la malignidad, de la caquexia secundaria debida al SIDA, de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o del complejo relacionado con el SIDA (ARC), de la formación de queloide, de la formación de tejido nervioso, de la Diabetes mellitus tipo 1 así como de la leucemia.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La descripción siguiente se refiere al tipo y a la forma en que pueden combinarse los compuestos según la invención, en caso deseado junto con otros productos terapéuticos o productos no terapéuticos, con preponderantemente soportes usuales farmacéuticamente aceptables, con lo cual se llega a las formas de dosificación, que son adecuadas para las distintas vías de administración, que se emplean para un paciente dado, y para la enfermedad, para el trastorno patógeno o para el sufrimiento para el tratamiento de los pacientes o bien de un paciente determinado.
Las composiciones farmacéuticas según la invención abarcan uno o varios compuestos inhibidores arbitrarios según la invención de los que han sido descritos precedentemente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como las que se han descrito igualmente más arriba con un soporte farmacéuticamente aceptable según las propiedades y el comportamiento esperado de tales soportes, que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia.
La cantidad de producto activo, que puede combinarse con el material de soporte, y formarse de este modo una forma de dosificación individual, depende del paciente tratado y de la vía de administración correspondiente. Sin embargo es evidente que un determinado esquema de dosificación y de tratamiento para un paciente determinado depende de los factores más diversos, entre los cuales se encuentran la actividad del compuesto empleado en cada caso, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la ingesta, el instante de la administración, la velocidad de liberación, la combinación de medicamentos y el criterio del médico facultativo así como de la gravedad de la enfermedad tratada en cada caso. La cantidad del producto activo puede depender del terapéutico o del profiláctico, que se administre en caso dado junto con el producto activo.
Los compuestos según la invención pueden emplearse en forma de ácidos, de ésteres o de otras clases de compuestos químicos, a los que pertenecen los compuestos descritos. La presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, que se deriven de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Un producto activo con un compuesto preferente se empleará, frecuentemente, en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione al producto activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con las de la forma libre del producto activo o de otra forma salina anteriormente empleada del producto activo. La forma salina, farmacéuticamente aceptable, del producto activo puede proporcionar también a este producto activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada, sobre la cual no disponía previamente y por lo tanto puede influir positivamente sobre la farmacodinámica de este producto activo con relación a su actividad terapéutica en el cuerpo.
A las propiedades farmacocinéticas del producto activo, que pueden ser influenciadas favorablemente pertenecen, por ejemplo, la manera en que es transportado este producto activo a través de la membrana celular, lo cual puede influir directa y positivamente, a su vez, sobre la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este producto activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y puede influenciar decisivamente diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos de la biodisponibilidad, la solubilidad del producto activo depende, usualmente, del tipo de su forma salina correspondiente, que es empleada. Además, es evidente para el técnico en la materia que una solución acuosa del producto activo se encarga de una absorción más rápida del producto activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las liposoluciones y las liposuspensiones así como las formas de dosificación sólidas conducen a una absorción menos rápida del producto activo.
La ingestión oral de un producto activo según la invención representa la vía de administración más preferente por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, la absorción de una forma de administración oral, de este tipo, puede perturbarse sin embargo por propiedades físicas tales como la polaridad, debido a los vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago-intestino, la degradación de los enzimas de la digestión y bajo pH, absorción irregular o propulsión en presencia de artículos comestibles u otros medicamentos así como el metabolismo mediante enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del producto activo como diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz para vencer o para disminuir uno o varios de los problemas anteriormente citados en relación con la absorción de las formas de dosificación oral.
A las sales farmacéuticas, anteriormente citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, semisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, sin que esto signifique, sin embargo, ningún tipo de limitación.
Si uno de los compuestos según la invención contiene más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también las sales múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no representa sin embargo ningún tipo de limitación.
Las composiciones farmacéuticas según la invención abarcan uno o varios de los compuestos inhibidores anteriormente descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como las que se han descrito precedentemente, junto con un soporte farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y el comportamiento esperado de tales soportes conocidos perfectamente por el técnico en la materia.
La expresión "soporte"·abarca en el contexto presente los agentes extendedores, los excipientes, los productos auxiliares, los constituyentes, los solubilizantes, los agentes modificadores de la viscosidad, los agentes para la conservación y otros agentes inocuos que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia para proporcionar propiedades convenientes a la composición farmacéutica definitiva. Ahora sigue una corta recopilación de los soportes farmacéuticamente aceptables para explicar estos soportes, que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas según la invención y a continuación se encuentra una descripción más exacta de los diferentes tipos de componentes. A los soportes típicos pertenecen los siguientes, lo cual no debe representar sin embargo ningún tipo de limitación: composiciones intercambiadoras de iones, óxido de aluminio, estearato de aluminio, lecitina, proteína de suero, por ejemplo albúmina humana, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, aceite de palma hidrogenado, agua, sales o electrolitos, por ejemplo sulfato de prolamina, hidrógenofosfato disódico, hidrógenofosfato potásico, cloruro de sodio y sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias a base de celulosa, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol, poliacrilatos, ceras, polímeros bloque de polietileno-polioxipropileno así como lanolina.
Especialmente los soportes, empleados en las composiciones farmacéuticas según la invención, abarcan diversas clases y tipos de aditivos, que se eligen independientemente entre los grupos citados en los párrafos siguientes:
Se añaden agentes acidificantes alcalinizantes para obtener un pH deseado o predeterminado; éstos abarcan agentes acidificantes, por ejemplo el ácido acético, el ácido acético glacial, el ácido málico y el ácido propiónico. Pueden emplearse ácidos fuertes tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, sin embargo son menos preferentes. A los agentes alcalinizantes pertenecen, por ejemplo, el edetol, el carbonato de potasio, el hidróxido de potasio, el borato de sodio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio. Del mismo modo pueden emplearse los agentes alcalinizantes, que contengan grupos amino activos, tales como la dietanolamina y la trolamina.
Cuando la composición farmacéutica deba administrarse como aerosol bajo una presión considerable, se requerirán agentes propulsores para el aerosol. A estos agentes propulsores pertenecen, por ejemplo, los hidrocarburos fluoclorados inocuos tales como el diclorodiflúormetano, el diclorotetraflúoretano y el tricloromonoflúormetano, el nitrógeno, un hidrocarburo volátil tal como el butano, el propano o el isobutano, o sus mezclas.
Los agentes antimicrobianos, entre los cuales se encuentran agentes contra lasbacterias, contra los hongos y contra los protozoos, se añaden cuando la composición farmacéutica se aplique de manera tópica sobre superficies cutáneas que probablemente estuviesen sometidas a un ambiente dañino, o que hayan sufrido excoriaciones o cortes, que hagan que la piel sea sensible a infecciones producidas por bacterias, por hongos o por protozoos. A los agentes antimicrobianos pertenecen compuestos tales como el alcohol bencílico, el clorobutanol, el alcohol feniletílico, el acetato de fenilmercurio, el sorbato de potasio y el ácido sórbico. A los agentes antifúngicos pertenecen compuestos tales como el ácido benzoico, el butilparabeno, el etilparabeno, el metilparabeno, el propilparabeno y el benzoato de sodio.
Los agentes antimicrobianos para la conservación se añadirán a las composiciones farmacéuticas según la invención para su protección contra el crecimiento de microorganismos posiblemente dañinos, que usualmente migran hasta la fase acuosa, pero sin embargo, en algunos casos también pueden crecer en la fase oleaginosa de una composición. Por lo tanto son deseables productos para la conservación que sean solubles tanto en medios acuosos como también en lípidos. A los productos para la conservación antimicrobianos adecuados pertenecen, por ejemplo, los p-hidroxibenzoatos de alquilo, las sales del propionato, el fenoxietanol, el metilparabeno de sodio, el propilparabeno de sodio, el dehidroacetato de sodio, el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzotonio, el alcohol bencílico, los derivados de la hidantoína, los compuestos de amonio cuaternario y los polímeros catiónicos, la imidazolidinilurea, la diazolidinilurea y el metilendiaminotetraacetato trisódico (EDTA).
Los productos conservantes se emplearán, preferentemente, en cantidades desde aproximadamente 0,01% en peso hasta aproximadamente 2,0% en peso del conjunto de la composición.
Los antioxidantes se añaden para la protección de todos los componentes de la composición farmacéutica contra el deterioro o la degradación por los agentes oxidantes, que estén presentes en la composición propiamente dicha o en el medio ambiente en el que ésta sea empleada, por ejemplo el anoxómero, el palmitato de ascorbilo, el butilhidroxianisol, el butilhidroxitolueno, el ácido hipofosforoso, el metabisulfito de potasio, el galato de propilo, de octilo y de dodecilo, el metabisulfito de sodio, el dióxido de azufre y los tocoferoles.
Las substancias tampón se emplean para mantener un valor deseado del pH de una composición tras el ajuste frente a las acciones de los efectos externos y a los desplazamientos del equilibrio de los componentes de las composiciones. La substancia tampón puede elegirse entre las conocidas por el técnico en la materia en el campo de la galénica, por ejemplo el acetato de calcio, el metafosfato de potasio, el dihidrógenofosfato de potasio y el ácido tartárico.
Los agentes para la formación de quelatos sirven para el mantenimiento de la potencia iónica de la composición según la invención; éstos se enlazan sobre compuestos y metales nocivos y de este modo los eliminan eficazmente. A éstos pertenecen, por ejemplo, el medetato dipotásico, el medetato disódico y el EDTA.
Los productos activos dermatológicos se añadirán a las composiciones farmacéuticas según la invención siempre que éstas se apliquen de manera tópica. A éstos pertenecen, por ejemplo, los agentes para la curación de las heridas, tales como los derivados péptidos, las levaduras, el pantenol, la hexilresorcina, el fenol, el hidrocloruro de tetraciclina, la lamina y la quinetina; los retinoides para el tratamiento del melanoma, por ejemplo el retinol, la tretinoina, la isotretinoina, el etretinato, la acitretina y la arotinoida, los agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de las infecciones cutáneas, por ejemplo la resorcina, el ácido salicílico, el peróxido de benzoilo, la eritromicina-peróxido de benzoilo, la eritromicina y la clindamicina; agentes antifúngicos para el tratamiento de la Tinea corporis, de la Tinea pedis, de las infecciones por Candida y de la Tinea versicolor, por ejemplo la griseofulvina, los azoles, tales como el miconazol, el econazol, el itraconazol, el fluconazol y el cetonazol, así como las alilaminas tales como la naftifina y la terfinafina; los agentes antivirales para el tratamiento del Herpes simplex de la piel, del herpes zoster y de la viruelas, por ejemplo Acyclovir, Famciclovir y Valacyclovir, los antihistamínicos para el tratamiento del prurito, la dermatitis atópica y la dermatitis por contacto, por ejemplo l difenhidramina, la terfenadina, el asternizol, la loratadina, la cetirizina, la acrivastina y la temelastina, los anestésicos locales para calmar los dolores, la irritación y el picor, por ejemplo la benzocaína, la lidocaína, la dibucaína y el hidrocloruro de pramoxina, los analgésicos locales para el alivio de los dolores y de las inflamaciones, por ejemplo el salicilato de metilo, el alcanfor, el mentol y la resorcina, los antisépticos tópicos para evitar infecciones, por ejemplo el cloruro de benzalconio y el yoduro de povidona, así como las vitaminas y sus derivados, tales como el tocoferol, el acetato de tocoferol, el ácido retínico y el retinol.
Los agentes dispersantes y de suspensión se emplearán como productos auxiliares en la fabricación de formulaciones estables, perteneciendo a los mismos por ejemplo los poligenanos, la povidona y el dióxido de silicio.
Los emolientes son, preferentemente, productos hidrosolubles, no oleaginosos, que suavizan y tranquilizan la piel, especialmente la piel que se ha secado por una sobrepérdida de agua. Tales productos se emplean en las composiciones farmacéuticas según la invención que están destinadas a la aplicación tópica; a éstos pertenecen, por ejemplo, los aceites y las ceras hidrocarbonadas, los ésteres de triglicéridos, los monoglicéridos acetilados, los ésteres de metilo y otros ésteres de alquilo de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, la lanolina y sus derivados, los ésteres de alcoholes polivalentes, tales como el polietilenglicol (200-600), los ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, los ésteres de ceras, los fosfolípidos y los estenoles; los emulsionantes para la obtención de emulsiones aceite-en-agua; los excipientes, por ejemplo el Laurocapram y el monometiléter de polietilenglicol, los agentes humectantes, por ejemplo la sorbita, la glicerina y el ácido hialurónico, las bases para ungüentos, por ejemplo la vaselina, el polietilenglicol, la lanolina y el poloxámero, los favorecedores de la penetración por ejemplo el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el dimetilsulfóxido (DMSO), los agentes para la conservación, por ejemplo el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzotionio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de la hidantoína, el cloruro de cetilpiridinium, el propilparabeno, los compuestos de amonio cuaternario tales como el benzoato de potasio así como el etilmercuriotiosalicilato de sodio (Thimerosal); los agentes secuestrantes, entre ellos las ciclodextrinas, los disolventes, por ejemplo la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, el hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de coco, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo así como el agua purificada, los estabilizantes, por ejemplo el sacarato de calcio y el timol, los tensioactivos, por ejemplo el cloruro de lapirium; Laureth-4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli (oxi-1,2-etanodiil)- o el polietilenglicolmonododeciléter.
Los emulsionantes, entre ellos los agentes emulsionantes y espesantes y los productos auxiliares para la emulsión, se utilizan para la obtención de emulsiones de aceite-en-agua, cuando éstas formen la base de las composiciones farmacéuticas según la invención. A estos emulsionantes pertenecen, por ejemplo, los emulsionantes no iónicos, tales como los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono y los productos de condensación de estos alcoholes grasos con 10 hasta 20 moles de óxido de etileno o de óxido de propileno, los productos de condensación de alquilfenoles (con 6 a 12 átomos de carbono) y 2 hasta 20 moles de óxido de etileno, los monoésteres y los diésteres de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono de etilenglicol, los monoglicéridos de ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, el dietilenglicol, los polietilenglicoles con un peso molecular desde 200 hasta 6.000, los polipropilenglicoles con un peso molecular desde 200 hasta 3.000 y, especialmente, la sorbita, el sorbitán, la polioxietilensorbita, el polioxietilensorbitán, los ésteres céreos hidrófilos, el alcohol cetoestearílico, el alcohol oleílico, los alcoholes de lanolina, la colesterina, los monoglicéridos y los diglicéridos, el monoestearato de glicerilo, el monoestearato de polietilenglicol, los ésteres mixtos de ácido monoesteárico y diesteárico de etilenglicol y de polietilenglicol, el monoestearato de propilenglicol, así como la hidroxipropilcelulosa. Del mismo modo, pueden emplearse los emulsionantes con grupos amino activos; a éstos pertenecen de manera típica los emulsionantes anión activos tales como los jabones de los ácidos grasos, por ejemplo los jabones de sodio, de potasio y de trietanolamina de los ácidos grasos con 10 a 20 átomos de carbono, las sales de metales alcalinos, de amonio o de amonio substituido de los sulfatos de alquilo (con 10 a 30 átomos de carbono), los sulfonatos de alquilo (con 10 a 30 átomos de carbono) y los alquiletoxiétersulfonatos (con 10 a 50 átomos de carbono). A otros emulsionantes adecuados pertenecen el aceite de ricino y el aceite de ricino hidrogenado, la lecitina; así como los polímeros del ácido 2-propenoico junto con polímeros del ácido acrílico, estando ambos reticulados con aliléteres de sacarosa y/o de pentaeritrita y que presentan viscosidades variables, estando caracterizados éstos por la denominación del producto Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. Del mismo modo, pueden emplearse los emulsionantes catión activos con grupos amino activos, entre ellos aquellos a base de compuestos de amonio, de morfolinio y de piridinio cuaternarios. Del mismo modo, pueden emplearse emulsionantes anfóteros con grupos amino activos tales como la cocobetaína, el óxido de laurildimetilamina y la cocoilimidazolina. A los emulsionantes y a los agentes espesantes, que pueden ser empleados, pertenecen también el alcohol cetílico y el estearato de sodio así como los productos auxiliares para la emulsión tales como el ácido oleico, el ácido esteárico y el alcohol estearílico.
A los excipientes pertenecen, por ejemplo, la laurocaprama y el monometiléter de polietilenglicol.
Cuando la preparación farmacéutica según la invención deba ser aplicada por vía tópica, podrán emplearse favorecedores de la penetración, entre ellos por ejemplo el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el dimetilsulfóxido (DMSO). Tales composiciones contienen de manera típica, también bases para ungüentos, por ejemplo vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que están constituidos por copolímeros bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que puede servir también como tensioactivo o como emulsionante.
Los agentes para la conservación se emplean para la protección de las composiciones farmacéuticas, según la invención, contra la degradación debida a los microorganismos del medio ambiente, a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzotonio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de hidantoína, el cloruro de cetilpiridinium, la monotioglicerina, el fenol, el fenoxietanol, el metilparabeno, la imidazolidinilurea, el dehidroacetato de sodio, el propilparabeno, los compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como el cloruro de polixetonium, el benzoato de potasio, el formaldehídosulfoxilato de sodio, el propionato de sodio así como el Thimerosal.
Los agentes secuestrantes se emplean para mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica según la invención; a éstos pertenecen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que están constituidas por una familia de oligosacáridos cíclicos naturales, que pueden formar complejos de oclusión con diversos productos y presentan diversos tamaños de anillo, denominándose aquellos con 6, con 7 y con 8 restos de glucosa por anillo, usualmente, como \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina o bien \gamma-ciclodextrina. A las ciclodextrinas adecuadas pertenecen, por ejemplo la \alpha-ciclodextrina, la \beta-ciclodextrina, la \gamma-ciclodextrina, \delta-ciclodextrina así como las ciclodextrinas catiónicas.
A los disolventes, que pueden ser empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas según la invención pertenecen, por ejemplo, la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, el hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de coco, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo y el agua purificada.
A los estabilizantes, que pueden ser empleados de manera conveniente, pertenecen, por ejemplo, el sacarato de calcio y el timol.
Los agentes espesantes se emplean, de manera típica, en las formulaciones para aplicación tópica para proporcionarles la viscosidad deseada o bien las propiedades de manipulación deseadas; a éstos pertenecen, por ejemplo, la cera de éster cetílico, el alcohol miristílico, la parafina, la parafina sintética, la cera emulsionante, la cera microcristalina, la cera blanqueada y la cera amarilla.
Los azúcares se emplean frecuentemente para proporcionar a las composiciones farmacéuticas según la invención diversas propiedades deseadas y para mejorar los resultados alcanzados; a éstos pertenecen, por ejemplo, los monosacáridos, los disacáridos y los polisacáridos tales como la glucosa, la xilosa, la fructosa, la reosa, la ribosa, la pentosa, la arabinosa, la alosa, la talosa, la altrosa, la manosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa, la eritrosa, el glicerilaldehído o sus combinaciones.
Los tensioactivos se emplean para proporcionar estabilidad a las composiciones farmacéuticas según la invención con varios componentes, para reforzar las propiedades ya existentes de estas composiciones y para proporcionar nuevas propiedades, deseadas, a las composiciones. Los tensioactivos se emplean como agentes humectantes, agentes antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua así como en forma de emulsionantes, dispersantes y favorecedores de la penetración; a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de lapirium; el Laureth-4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil)- o el polietilenglicolmonododeciléter, el Laureth-9, es decir una mezcla constituida por polietilenglicolmonododeciléteres con un promedio de 9 grupos de óxido de etileno por molécula, la monoetanolamina; el Nonoxynol-4, -9 y -10, es decir polietilenglicolmono(p-nonilfenil)éter; el Nonoxynol-15, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipenta-deca-(oxietileno); el Nonoxynol-30, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno), el poloxaleno, es decir polímero no ionógeno del tipo polietilenpolipropilenglicol, peso molecular = aproximadamente 3.000, el poloxámero, que ha sido tratado anteriormente en las bases para los ungüentos, el estearato de polioxilo(8), de polioxilo(40) y de polioxilo(50), es decir el poli(oxi-1,2-etanediilo)-\alpha-hidrol-\omega-hidroxi-octadecanoato; el polioxil-10-oleiléter, es decir el poli (oxi-1,2-etanodiil)-, \alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-[lacune], el polisorbato 20, es decir el monododecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el polisorbato 40, es decir el monohexadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el polisorbato 60, es decir el monoacetadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el polisorbato 65, es decir el trioctadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el polisorbato 80, es decir el mono-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el polisorbato 85, es decir el tri-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el laurilsulfato de sodio; el monolaurato de sorbitán, el monooleato de sorbitán, el monopalmitato de sorbitán, el monoestearato de sorbitán, el sesquioleato de sorbitán, el trioleato de sorbitán y el triestearato de sorbitán.
La obtención de las preparaciones farmacéuticas según la invención se lleva a cabo de manera extraordinariamente sencilla, como conoce perfectamente el técnico medio en la materia. Las composiciones farmacéuticas según la invención están constituidas por simples soluciones acuosas o bien por soluciones con otros disolventes, de este modo se combinan los diversos componentes de la composición total en un orden prácticamente arbitrario, que está determinado fundamentalmente por motivos de comodidad. Aquellos componentes, que presenten una menor solubilidad en agua, pero que presenten sin embargo una subida suficiente en el mismo agente auxiliar de la disolución en agua, pueden disolverse en este agente auxiliar de la disolución, después de lo cual se combina la parte acuosa del soporte con la solución auxiliar, con lo cual se disuelven en agua los productos contenidos en la misma. Para favorecer el proceso de dispersión o bien el proceso de disolución puede emplearse un tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas, según la invención, deban presentarse en forma de emulsiones, se combinarán los componentes de la composición farmacéutica según la siguiente forma general de proceder. La fase acuosa cerrada se calienta en primer lugar hasta una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 95ºC, preferentemente desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 95ºC, dependiendo la elección de la temperatura empleada de las propiedades físicas y químicas de los componentes, que forman la emulsión de aceite-en-agua. Tan pronto como haya alcanzado la temperatura elegida la fase acuosa cerrada, se mezclarán los componentes de la composición definitiva, que se añaden en este estadio, bajo viva agitación con el agua y se dispersan en la misma. A continuación se lleva la temperatura del agua aproximadamente al nivel inicial, después de lo cual se añaden bajo agitación moderada a la mezcla de la composición los componentes de la composición, que formen la etapa siguiente, y se continúa mezclando aproximadamente durante 5 hasta aproximadamente 60 minutos, preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 minutos, según los componentes de las dos primeras etapas. A continuación se enfría la mezcla de la composición de manera pasiva o activa a 20ºC aproximadamente hasta 55ºC aproximadamente, de tal manera que puedan añadirse otros componentes en las etapas remanentes, después de lo cual se añade la cantidad de agua necesaria para alcanzar la concentración originalmente determinada en el conjunto de la composición.
Según la invención, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de un preparado estéril para inyección, por ejemplo en forma de una suspensión estéril, acuosa u oleaginosa, para inyección. Esta suspensión puede formularse según las técnicas conocidas en el ramo con agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados. El preparado estéril para inyección puede estar constituido también por una solución o suspensión estéril para inyección en un diluyente o disolvente no tóxico, inocuo desde el punto de vista parenteral, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. A los constituyentes y disolventes inocuos, que pueden ser empleados, pertenecen el agua, la solución de Ringer así como la solución isotónica de sal común. Además se emplean aceites estériles, estabilizados, usualmente en forma de disolventes o de agentes de suspensión. Para esta finalidad puede emplearse cualquier aceite suave estabilizado, entre los cuales se encuentran también los monoglicéridos o los diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tal como el ácido oleico y sus glicéridoderivados son adecuados para la obtención de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente inocuos, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en forma de sus polietoxilatos. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas pueden contener también un alcohol de cadena larga tal como RH, HClX o un alcohol similar como diluyente o como agente dispersante.
Las composiciones farmacéuticas, según la invención, pueden administrarse oralmente en una forma arbitraria de dosificación oral aceptable, entre las cuales se encuentran las cápsulas, las tabletas, las suspensiones o las soluciones acuosas, sin que, sin embargo, esto represente cualquier tipo de limitación. En el caso de las tabletas orales pertenecen como soportes frecuentemente empleados la lactosa y el almidón de maíz. De manera típica se añadirán también agentes lubrificantes tal como el estearato de magnesio. En el caso de la administración oral en forma de cápsulas, la lactosa y el almidón de maíz seco pertenecen a los agentes extendedores útiles. Cuando deban emplearse soluciones acuosas, orales, se combinará el producto activo con emulsionantes y con agentes de suspensión. En caso deseado pueden añadirse también determinados productos edulcorantes, productos mejoradores del sabor o colorantes. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden administrarse sin embargo, también, en forma de supositorios para la administración rectal. Tales supositorios pueden prepararse por mezcla del agente con un excipiente adecuado, no irritante, que sea sólido a temperatura ambiente, pero que se licue a la temperatura del recto y por lo tanto se funda en el recto y de este modo libere el medicamento. A estas substancias pertenecen la manteca de cacao, la cera de abejas así como los polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas, según la invención, pueden administrarse también por vía tópica, especialmente cuando sean fácilmente accesibles las superficies o los órganos para una aplicación tópica, que constituyen el objetivo del tratamiento, entre los que se encuentran las enfermedades oculares, las enfermedades cutáneas o las enfermedades del tracto digestivo inferior. Pueden prepararse fácilmente para estas superficies u órganos formulaciones tópicas adecuadas.
La aplicación tópica para el tracto digestivo inferior puede llevarse a cabo como formulación en forma de supositorios rectales como se ha descrito anteriormente, o en forma de una formulación adecuada para ser insertada en el intestino. Del mismo modo pueden emplearse plastes transdérmicos de acción tópica.
Para la aplicación tópica pueden formularse las composiciones farmacéuticas como ungüentos adecuados, que contengan en suspensión o en solución los componentes activos en uno o en varios soportes. A los soportes para la administración tópica de los compuestos según la invención pertenecen el aceite mineral, el aceite de parafina, la vaselina blanca, el propilenglicol, el compuesto de óxido de polietileno-óxido de propileno, la cera emulsionante y el agua, sin que esto represente, sin embargo, ninguna limitación. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse sin embargo, también, en forma de loción o de crema adecuada, que contenga en suspensión o en solución los componentes activos en uno o varios soportes farmacéuticamente aceptables. A los soportes adecuados pertenecen el aceite mineral, el monoestearato de sorbitán, el polisorbato, la cera de cetiléster, el alcohol cetearílico, el 2-octildodecanol, el alcohol bencílico y el agua, sin que esto represente, sin embargo, ningún tipo de limitación.
A las composiciones farmacéuticas, a las que se extiende la presente invención, pertenecen también aquellas en las que la cantidad terapéuticamente activa de un producto activo se prepara con un compuesto según la invención, que se requiere para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades, de los trastornos o sufrimientos patógenos transmitidas mediante la modulación de la actividad de la PDE IV tal como aquí se ha descrito o bien asociadas con la misma, en una forma de dosificación adecuada para la administración sistémica. Una composición farmacéutica de este tipo contiene el producto activo en una forma líquida adecuada para la administración a través de: (1) inyección o infusión, ya sea intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, estando presente el producto activo (a) como producto disuelto en solución, (b) sentándose en la fase abierta de una emulsión o en la fase cerrada de una emulsión con inversión de fases, en la que se inviertan las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo emulsionantes adecuados dichas emulsiones, o (c) presentándose en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas muy finas, conteniendo agentes de suspensión adecuados esta suspensión, (2) mediante inyección o infusión en tejidos o cavidades corporales adecuadas como depósito, almacenando la composición al producto activo y liberándolo a continuación para la distribución sistemática en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada (Delayed-Release, Sustained-Release, o bien Controlled-Release), (3) por instilación, inhalación o insuflación de la composición farmacéutica en una forma sólida adecuada en tejidos o cavidades corporales adecuadas, presentándose el producto activo (a) en un implante sólido de la composición, que se encarga de la liberación del producto activo en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada, (b) presentándose en una composición en forma de partículas, que es inspirada en los pulmones, o bien (c) se presenta en una composición en forma de partículas, que se insufla en tejidos o cavidades corporales adecuadas, estando preparada la composición, en caso deseado, para la liberación del producto activo en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada, o (4) por toma de la composición farmacéutica en una forma sólida o líquida adecuada para la administración peroral del producto activo, estando contenido el producto activo en una forma sólida de dosificación, o (b) estando contenido en una forma líquida de dosificación.
A las formas de dosificación individuales de las composiciones farmacéuticas, anteriormente descritas, pertenecen (1) supositorios como tipo especial de un implante, que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero que sin embargo se funden a la temperatura corporal y de este modo liberan lentamente el producto activo, que abarcan, donde es absorbido del producto activo y se verifica un transporte de tal manera que se administra de manera sistémica, (2) formas de dosificación peroral sólidas del grupo (a) tabletas orales, cápsulas, sellos, pastillas, trociscos y formas subdivididas con liberación retardada (Delayed-Release), (b) tabletas y cápsulas resistentes a los jugos gástricos, que impiden la liberación y la absorción en el estómago y posibilitan, de este modo, la liberación más allá del estómago del paciente tratado, (c) tabletas orales, cápsulas y formas finamente divididas con liberación constante (Sustained-Release) para la liberación controlada de manera sistémica del producto activo a lo largo de un período de tiempo de hasta 24 horas, (d) tabletas de descomposición rápida, (e) soluciones encapsuladas, (f) pastas orales, (g) un granulado, que se introduce en los o bien en el alimento de un paciente tratado, así como (h) formas de dosificación peroral líquidas constituidas por el grupo de las soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones con inversión de fases, elíxires, extractos, tinturas y concentrados.
Las composiciones farmacéuticas, a las cuales se extiende la presente invención, pertenecen también aquellas en las que se prepare en una forma de dosificación la cantidad terapéuticamente activa de un producto activo con un compuesto según la invención, que sea necesario para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, de trastornos o de sufrimientos patógenos transmitidos por la modulación de la actividad de la PDE IV tal como se ha descrito aquí o bien asociadas con la misma, que sea adecuada para la administración local a un paciente tratado, conteniendo una composición farmacéutica, de este tipo, el producto activo en una forma líquida adecuada, para liberal producto activo mediante (1) inyección o infusión local, ya sea intraarterial, intraarticular, intracondrial, intracostal, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir administración oftálmica, intraósea, intrapelviana, intrapericardial, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal o intratecal, entre ellos también componentes que se encarguen de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada del producto activo en este punto, presentándose el producto activo (a) como producto disuelto en solución, presentándose en la fase abierta de una emulsión o en la fase cerrada de una emulsión con inversión de fases, en la que se produzca la inversión de las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo emulsionantes adecuados las emulsiones de este tipo, o (c) presentándose en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas muy finas, conteniendo esta suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) está contenido en una inyección o infusión como depósito para la liberación del producto activo en el punto, almacenando la composición el producto activo y a continuación lo libera en el punto en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada, conteniendo la composición también componentes que aseguren que el producto activo actúe en primer lugar localmente y provoque un ligero transporte sistémico (Carry-over), o conteniendo la composición farmacéutica al producto activo en una forma sólida adecuada para la liberación del inhibidor por la vía siguiente: (3) instilación, inhalación o insuflación en este punto estando contenido el producto activo en: (a) un implante sólido de la composición, que se implante en este punto, liberando la composición al producto activo en caso dado en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada, en el punto, (b) en una composición en forma de partículas, que se inspira en un punto, estando comprendido también los pulmones, o bien (c) en una composición en forma de partículas, que se insufla en un punto, conteniendo la composición componentes que aseguren que el producto activo actúe en primer lugar de manera local y que esté sometido de manera despreciable a un transporte sistémico, así como que liberen, en caso dado, al producto activo localmente en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada. Para la administración oftálmica pueden formularse las composiciones farmacéuticas como suspensión micronizada en una solución estéril isotónica de sal común con pH ajustado o, preferentemente, en forma de soluciones en una solución estéril isotónica de sal común con pH ajustado, con o sin agentes conservantes tal como el cloruro de benzalconio. Para el empleo oftálmico pueden formularse las composiciones farmacéuticas también en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden administrarse también con un aerosol nasal o mediante inhalación con empleo de un nebulizador, inhalador de polvo seco o inhalador dosificador. Tales composiciones se preparan según técnicas que son conocidas perfectamente en galénica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución de sal común, con alcohol bencílico o con otros agentes para la conservación adecuados, favorecedores de la resorción para mejorar la biodisponibilidad, hidrocarburos fluorados y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes usuales.
Tal como ya se ha indicado, los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente tratado de manera sistémica en forma de una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada mediante inyección o infusión. En el cuerpo del paciente se encuentran diversos puntos y sistemas orgánicos que permiten recorrer todo el cuerpo o todo el sistema orgánico del paciente tratado a la composición farmacéutica correctamente formulada, tan pronto como se inyecte o se infunda. En el caso de una inyección se trata de una dosis individual de la composición farmacéutica, que usualmente se inserta a presión por medio de una inyección en el tejido correspondiente. Los tipos más frecuentes de inyección son intramuscular, intravenosa y subcutánea. Por el contrario en el caso de la infusión se trata de una introducción lenta de la composición farmacéutica en el tejido correspondiente. El tipo más frecuente de la infusión es la infusión intravenosa. A otros tipos de inyección o de infusión pertenecen la inyección o la infusión intraarterial, intradérmica o transdérmica (en este caso también subcutánea) o intraespinal, especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas puede presentarse el producto activo también como producto disuelto en solución. Esto representa el tipo más frecuente y más preferente de una composición semejante, sin embargo se requiere un producto activo en forma de sal, que presente una solubilidad en agua buena en alguna medida. El disolvente más preferente, con distancia, para tales composiciones es el agua (o la solución de sal común). Ocasionalmente pueden emplearse soluciones sobresaturadas, sin embargo esto es problemático en lo que se refiere a su estabilidad y por lo tanto no es práctico en el uso diario.
Cuando no sea posible obtener un compuesto preferente en una forma que presente la solubilidad en agua necesaria, como ocurre algunas veces, el técnico medio en la materia podrá preparar una emulsión con ayuda de sus capacidades, tratándose de una dispersión de gotículas pequeñas de un líquido, de la fase abierta o interna, en un segundo líquido, o la fase cerrada o externa, con la que no sea miscible. Los dos líquidos se llevan a un estado emulsionado por medio de emulsionantes farmacéuticamente aceptables. Cuando el producto activo esté constituido por un aceite insoluble en agua, podrá administrarse, por lo tanto, en una emulsión, en la que forma la fase abierta. Cuando el producto activo sea insoluble en agua, pero sin embargo sea soluble en un disolvente no miscible con agua, podrá emplearse igualmente una emulsión. Aún cuando el producto activo se emplearía en el caso más frecuente como fase abierta o interna de una emulsión denominada aceite-en-agua, podría emplearse también como fase abierta o interna de una emulsión con inversión de fases, que se denomina usualmente como emulsión de agua-en-aceite. En este caso el producto activo es soluble en agua y podría administrarse como simple solución acuosa. Tales emulsiones con inversión de fases se invierten, sin embargo, en el momento de la inyección o de la infusión en medio acuoso, como la sangre, y ofrecen la ventaja de una dispersión del producto activo más rápida y más eficiente en este medio acuoso que cuando se utilice una solución acuosa. Las emulsiones con inversión de fases se preparan con emulsionantes farmacéuticamente aceptables, adecuados, conocidos en el ramo.
Cuando el producto activo sea limitadamente soluble en agua, podrá administrarse también como producto sólido suspendido en forma coloidal o finamente dividida en una suspensión, que se prepara mediante el empleo de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, inocuos. Los productos sólidos suspendidos, que contienen el producto activo, pueden formularse también como composiciones con liberación retrasada, liberación constante o bien liberación controlada.
Aún cuando la administración sistémica se lleve a cabo en el caso más frecuente mediante inyección o infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las que es ventajoso o incluso necesario liberar el producto activo en forma de producto sólido. La administración sistémica de productos sólidos se lleva a cabo mediante instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada, que contenga al producto activo. En el caso de la instilación del producto activo podrá emplearse un implante sólido de la composición en tejidos o cavidades corporales adecuadas. El implante puede contener una matriz de substancias biológicamente compatibles y biodegradables, en la que están dispersadas las partículas de un producto activo sólido, o en la que están ocluidas posiblemente gotículas o celdas aisladas de un producto activo líquido. La matriz debe ser degradada tanto como sea posible y resorbida por completo por el cuerpo. La composición de la matriz se elegirá también preferentemente de tal manera que el producto activo sea liberado en el transcurso de un período de tiempo prolongado, incluso durante meses, en forma de una liberación retrasada, de una liberación constante o bien de una liberación controlada.
La expresión "implante" se refiere en la mayoría de los casos a una composición farmacéutica, sólida, que contiene el producto activo, mientras que la expresión "depósito" significa usualmente una composición farmacéutica líquida, que contiene el producto activo, que se almacena en cualquier tejido corporal adecuado o en una cavidad corporal adecuada cualquiera y de este modo forma un depósito o una acumulación, que migra lentamente hasta los tejidos u órganos circundantes y a continuación y finalmente se reparte de manera sistémica. Sin embargo, estas diferencias no se respetan estrictamente siempre en el ámbito especializado y por lo tanto se ha previsto que la extensión de la presente invención abarque los implantes líquidos y los depósitos sólidos así como incluso, respectivamente, formas mixtas sólidas y líquidas. Los supositorios pueden considerarse como una especie de implante que contienen bases que son sólidas a temperatura ambiente pero que, sin embargo, se licuan a la temperatura corporal de un paciente y de este modo liberan el producto activo, con el que están equipadas, lentamente en el tejido circundante del cuerpo del paciente, resorbiéndose el producto activo y siendo transportado y, de este modo, es administrado de manera sistémica.
La administración sistémica puede llevarse a cabo también por medio de inhalación o de insuflación en un paciente, es decir una composición que contenga el producto activo en forma de partículas. A modo de ejemplo, el producto activo puede ser inspirado en los pulmones en forma de polvo con dispositivos usuales para la formación de aerosol de formulaciones en forma de partículas. El producto activo puede administrarse también mediante insuflación como formulación en forma de partículas, es decir que puede insuflarse mediante simple espolvoreo o con dispositivos usuales para la formación de aerosol de formulaciones en forma de partículas en tejidos o cavidades corporales adecuadas o puede dispersarse de otra manera. Estas composiciones en forma de partículas pueden formularse también según principios perfectamente conocidos y con materiales conocidos de tal manera que se llegue a un producto activo con liberación retrasada, liberación constante o bien liberación controlada.
Otras posibilidades para la administración sistémica, es decir en las que se emplean los productos activos según la invención bien en forma líquida o en forma sólida, consisten en la vía de administración transdérmica, intranasal y oftálmica. Especialmente pueden prepararse en plastes transdérmicos según las técnicas conocidas para la liberación de medicamentos y aplicarse sobre la piel del paciente a ser tratado, después de lo cual el producto activo migra a través de la epidermis, debido a sus propiedades de solubilización formuladas y llega hasta las capas de la dermis de la piel del paciente, donde es absorbido como parte de la circulación general del paciente y a continuación y finalmente conduce a una distribución sistémica del producto activo durante un período de tiempo prolongado, deseado. A éstos pertenecen también los implantes que se disponen por debajo de la capa de la epidermis de la piel, es decir entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente tratado. Un implante de este tipo se formulará según los principios y materiales perfectamente conocidos, que se emplean frecuentemente para esta técnica de liberación, y puede prepararse de tal forma y manera que el producto activo sea liberado en la circulación sistémica del paciente según el principio de la liberación retrasada, de la liberación constante o bien de la liberación controlada. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) pueden emplearse de un modo tan fácil como el de los implantes transdérmicos y ofrecen la misma liberación activa pero, sin embargo, sin estar sometidos a la degradación, al deterioro o al desprendimiento fortuito, debido a la exposición del emplaste sobre la capa de la piel del paciente.
En la descripción que precede de las composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto preferente, se han empleado las mismas expresiones "administración", "administración de", "administrar" y "administrar un..." en relación a estas composiciones farmacéuticas. Estas expresiones deben significar en el presente contexto que se pone a disposición de un paciente, que debe ser tratado, una composición farmacéutica según la invención por cualquier vía de administración arbitraria de las que han sido aquí descritas, estando constituido el producto activo por un compuesto preferente o por un profármaco, un derivado o un metabolito del mismo, que sea o bien que sean adecuados para el tratamiento de una enfermedad, de un trastorno patógeno o de un sufrimiento de este tipo por parte de este paciente transmitida por la modulación de la actividad de la PDE IV o asociada con la misma. Así pues, la presente invención se extiende a cualquier otro compuesto que sea capaz, por administración a un paciente, de poner a disposición directa o indirectamente un compuesto preferente. Tales compuestos son conocidos como profármacos y existe un gran número de formas de proceder establecidas para la obtención de tales formas de profármacos de los compuestos preferentes.
La dosis o bien la dosificación de la composición farmacéutica empleada en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad, de un trastorno patógeno o bien de un sufrimiento de este tipo transmitidos por la modulación de la actividad de la PDE IV o bien relacionados con la misma, depende de factores diversos tales como el tipo del inhibidor, el tamaño del paciente, el tiempo de tratamiento, el tipo de la patología a ser tratada, de la composición farmacéutica empleada correspondiente así como de las observaciones y de las conclusiones del médico facultativo.
En el caso de una forma de dosificación oral, por ejemplo de una tableta o cápsula, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos según la invención se encuentran comprendidas aproximadamente entre 0,1 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 50,0 mg de producto activo /kg de peso corporal y día, preferentemente entre aproximadamente 5,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 5,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera muy preferente están comprendidas entre aproximadamente 10,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 1,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, y en el caso más preferente están comprendidas entre aproximadamente 20,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de producto activo/kg de peso corporal y día.
Cuando se administre la forma de dosificación por vía tópica sobre los bronquios y los pulmones, por ejemplo mediante inhalador de polvo o nebulizador, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos están comprendidas entre aproximadamente 0,001 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 10,0 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, preferentemente están comprendidas entre aproximadamente 0,5 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera muy preferente entre 1,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,1 mg de producto activo/kg de peso corporal y día, de manera muy especialmente preferente están comprendidas entre aproximadamente 2,0 \mug de producto activo/kg y aproximadamente 0,05 mg de producto activo/kg de peso corporal y día.
Para explicar el intervalo de la dosis diaria oral, que podría emplearse como se ha descrito más arriba y con ayuda de un peso corporal típico de 10 kg y de 100 kg, las cantidades dosificación adecuadas de los compuestos según la invención se encuentran comprendidas aproximadamente entre 1,0 y 10,0 \mug y 500,0 y 5000,0 mg del producto activo con un compuesto preferente por día, preferentemente entre aproximadamente 50,0 y 500,0 \mug y 50,0 y 500,0 mg del producto activo con un compuesto preferente por día, de manera más preferente entre aproximadamente 100,0 y 1000,0 \mug y 10,0 - 100,0 mg de un producto activo con un compuesto preferente por día, de manera muy especialmente preferente entre aproximadamente 200,0 y 20.000 \mug y aproximadamente entre 5,0 y 500 mg del producto activo con un compuesto preferente por día.
Estos intervalos de dosificación representan cantidades totales de dosis del producto activo por día para un determinado paciente. La frecuencia con la que se administre una dosis por día depende de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como el tiempo de semivida del producto activo, que representa su velocidad de catabolización y remisión, así como el nivel de plasma en sangre mínimo y óptimo o bien otros niveles de líquidos corporales del producto activo en un paciente, que son necesarios para una actividad terapéutica.
En la determinación del número de dosis por día y de la cantidad de producto activo por dosis, que deben administrarse tienen que tomarse en consideración también, además, otros factores. Otro factor de este tipo consiste, también, en la reacción correspondiente del paciente tratado. De este modo se administrará por día, por ejemplo, en el caso del producto activo para el tratamiento o la profilaxis del asma con administración tópica mediante inhalación por aerosol en los pulmones, desde 1 hasta 4 dosis, que están constituidas por el accionamiento de un dispositivo dispensador, es decir "embolada de pulverización" de un inhalador, conteniendo cada dosis, aproximadamente, desde 50,0 \mug hasta aproximadamente 10,0 mg de producto activo.
La invención se refiere además también a medicamentos con al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, sus mezclas en todas las proporciones así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
La invención se refiere, además, también a medicamentos con, al menos, un compuesto según la invención y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones así como, al menos, otro producto activo para medicamentos.
La invención se refiere, también, a un estuche (un kit) constituido por envases separados
(a)
de una cantidad activa de un compuesto según la invención y/o de sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, así como sus mezclas en todas las proporciones
y
(b)
una cantidad eficaz de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene excipientes adecuados tales como cajitas o envases de cartón, frascos individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas individuales que contengan respectivamente una cantidad activa de un compuesto según la invención y/o de sus derivados, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos en forma disuelta o liofilizada.
En lo que antecede y a continuación todas las temperaturas se han dado en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración usual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores del pH comprendidos entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Espectrometría de masas
(MS) (ionización por choque electrónico) M^{+}
\quad
(FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+}.
Ejemplo 1
1.1 Se combina una solución de 3,5 g del 4-metil-2-piridin-2-il -tiazol-5-carboxilato de metilo en 100 ml de DCM con 4,3 g de ácido m-cloroperbenzoico y se continúa agitando durante 16 horas. Se elabora de manera usual y se obtienen 2,1 g del 4-metil-2-(1-oxi-piridin)-2-il-tiazol-5-carboxilato de metilo ("AA").
1.2 Se agita durante 3 horas, a temperatura ambiente, una solución de 2,1 g de "AA" y 3,4 ml de lejía de hidróxido de sodio (al 32%) en 50 ml de agua así como 50 ml de metanol. Se elabora de manera usual y se obtienen 1,7 g del ácido 4-metil -2-(1-oxi-piridin)-2-il-tiazol-5-carboxílico ("AB"), HPLC-MS m/z 237.
1.3 Se calientan 1,7 g de "AB" y 20 ml de cloruro de tionilo durante 2 horas bajo reflujo. Se elimina el cloruro de tionilo y se obtienen 1,8 g del cloruro del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin)-2-il-tiazol-5-carboxílico ("AC").
1.4 Se añaden 278 mg de "AC" a una mezcla de 300 mg de la 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina y 1 g de piperidinometil-poliestireno en 6 ml de DCM y se agitan durante 16 horas a temperatura ambiente. Se elimina el polímero, el filtrado se concentra por evaporación en Genevac® (evaporador rotativo) y se obtienen 508 mg de la 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona ("AD"), HPLC-MS m/z 493,
1
De manera análoga se obtienen, mediante reacción de "AC" con
la 3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina,
la 3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina,
los compuestos siguientes
la 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona, HPLC-MS m/z 467;
la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona, HPLC-MS m/z 453.
Ejemplo 2
Se combina con 1 ml de piridina una solución de 1,1 g de la 3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina en 20 ml de DCM y a continuación se añaden 1,2 g del cloruro del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-carboxílico, hidrocloruro ("BA") y se continua agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Se elabora de manera usual y se obtienen 1,7 g de la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona.
\newpage
De manera análoga se obtienen los compuestos constituidos por
la 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
la 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona.
Ejemplo 3
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene, mediante reacción de 1,1 g de 3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina con 1,2 g de cloruro del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico, hidrocloruro ("BB"), el compuesto constituido por la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, (1,5 g).
De manera análoga se obtienen los compuestos constituidos por
la 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
la 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona.
Ejemplo 4
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene mediante reacción de 300 mg de 3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina con 307 mg del cloruro del ácido 4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-carboxílico ("BC") el compuesto constituido por la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, (484 mg, HPLC-MS m/z 438).
De manera análoga se obtienen mediante reacción de "BC" con
la 3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina,
la 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina.
los compuestos constituidos por
la 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, HPLC-MS m/z 452;
la 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona, HPLC-MS m/z 478,
Ejemplo 5
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene, mediante reacción de 1,04 g de 3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina con 1,08 g del cloruro del ácido 4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-carboxílico ("CA"), el compuesto constituido por la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona, (1,54 g).
De manera análoga se obtienen los compuestos
la 1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
la 1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona.
Ejemplo 6
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen, mediante reacción de
la 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-5,6-dihidro-4H-piridazina con
el cloruro del ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxílico,
el cloruro del ácido 4-metil-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-carboxílico,
el cloruro del ácido 4-metil-2-(4-BOC-aminofenil)-tiazol-5-carboxílico.
los compuestos constituidos por
la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-fenil-tiazol-5-il]-metanona,
la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-il]-metanona,
la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-BOC-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona.
Ejemplo 7
7.1 Mediante disociación del grupo BOC con HCl/dioxano se obtiene, a partir del compuesto constituido por la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-BOC-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona el compuesto constituido por la 1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona ("DA").
7.2 Se añaden 270 mg de "DA" a una solución de 0,6 ml de HCl al 25% en 10 ml de agua. Se refrigera a -2ºC, se añaden 48,3 mg de NaNO_{2} y se continua agitando durante 1 hora. A continuación se añaden 43,5 mg de malodinitrilo y se continúa agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 5 con solución saturada de acetato de sodio, el material precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca durante 16 horas a 50ºC.
El filtrado se combina con la cantidad equimolar de KOH 0,5 N en metanol y se concentra por evaporación. El resto se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 230 mg del compuesto constituido por
el nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-malónico ("DB")
2
7.3 Se agita durante 24 horas, a 120ºC, una solución de 500 mg de "DB", 66 mg de cloruro de amonio, 81 mg de azida de sodio y una cantidad catalítica de cloruro de litio en 4 ml de DMF. La elaboración se lleva a cabo de manera usual, después de lo cual se disuelven de nuevo los cristales secos en metanol. Se combina con una cantidad equivalente de KOH en metanol. El disolvente se elimina y el residuo se combina con acetato de etilo/dietiléter.
Rendimiento: 460 mg del compuesto constituido por
el nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-2-(1H-tetrazol-5-il)-acético, sal de potasio
3
De manera análoga se obtienen los compuestos constituidos por
el nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-2-(1H-tetrazol-5-il)-acético,
el nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-2-(1H-tetrazol-5-il)-acético.
Ejemplo I Acción de los compuestos de la fórmula I sobre la proliferación de las células T
Se aíslan monocitos sanguíneos periféricos (BPMC), procedentes de la sangre de donantes sanos con empleo de el método de los gradientes de Lymphoprep. Se incuban 200.000 PMBC por pocillo durante 5 días a 37ºC y con un 10% de CO_{2} en placas de microvaloración con fondo plano de 96 pocillos en el medio de cultivo RMPI1640 con un 5% de suero humano activado por calentamiento (AB-Pool). Las células T de la muestra de PBMC se estimulan selectivamente con un anticuerpo monoclonal contra CD3. Los cultivos se preparan en tres repeticiones, entre las cuales se encuentra de un grupo de control sin tratamiento.
Los compuestos de la fórmula I se disuelven con DMSO hasta una concentración de 10^{-2} M y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se combinan con DMSO de acuerdo con la concentración del inhibidor. Los cultivos se combinan con ^{3}H-timidina 18 horas antes de que finalice el ensayo. La incorporación de la radioactividad en las células se mide, a continuación, con un contador Beta. Se calculan los valores de, al menos, tres experimentos independientes como inhibición en porcentaje de los controles (valor medio \pm desviación patrón) sin inhibidor. A partir de estos valores se determina el valor IC_{50}.
Ejemplo II Acción de los compuestos de la fórmula I sobre la producción de citoquina en monocitos sanguíneos, periféricos, humanos
Se aíslan monocitos sanguíneos periféricos (PBMC), procedentes de la sangre de donantes sanos con empleo de el método de los gradientes de Lymphoprep. Se incuban 200.000 PBMC por pocillo a 37ºC y con un 10% de CO_{2} en placas de microvaloración con fondo plano de 96 pocillos en el medio de cultivo RMPI1640 con un 5% de suero humano activado por calentamiento (AB-Pool). Los cultivos se preparan en tres repeticiones, entre las cuales se encuentra de un grupo de control sin tratamiento. Se prepararon soluciones 10^{-2} M de los compuestos de la fórmula I en DMSO y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se tratan con concentraciones de DMSO que corresponden a las concentraciones del inhibidor.
Los sobrenadantes de los cultivos de tres experimentos independientes se reúnen y se mide la actividad de la citoquina en el sobrenadante con un estuche de ensayo ELISA adquirible en el comercio.
Los datos se calculan como inhibición/estimulación de los controles sin el compuesto, y se determina, en el caso de una estimulación, el valor IC_{50} o bien el valor EC_{50}.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A
Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B
Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C
Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.
\newpage
Ejemplo D
Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E
Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F
Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G
Cápsulas
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H
Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (10)

1. Compuestos elegidos del grupo formado por
a)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona,
b)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-metanona,
c)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-tiazol-5-il]- metanona,
d)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
e)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
f)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-il)-metanona,
g)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
h)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
i)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
j)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
k)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
l)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
m)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
n)
1-[3-(3-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)-metanona,
o)
1-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-(4-metil-2-tiofen-2-il-tiazol-5-il)- metanona,
p)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-fenil-tiazol-5-il]-metanona,
q)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-metoxifenil)-tiazol-5-il]-me- tanona,
r)
1-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-1-[4-metil-2-(4-aminofenil)-tiazol-5-il]-metanona,
s)
nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono]-malónico,
t)
nitrilo del ácido 2-[(4-{5-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-carbonil]-4-metil-tiazol-2-il}-fenil)-hidrazono] -2-(1H-tetrazol-5-il)-acético,
así como sus derivados, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos según la reivindicación 1 como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
3. Medicamento, que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus derivados, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, soportes y/o productos auxiliares.
4. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad transmitida por la PDE IV-isozima en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación de eosinófilos humanos o de un padecimiento de este tipo.
5. Empleo según la reivindicación 4 de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Mobus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral, las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.
6. Empleo según las reivindicaciones 4 o 5 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una o varias enfermedades, trastornos y sufrimientos patógenos del grupo siguiente:
el asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o el asma del grupo del asma atópica, el asma no atópica, el asma alérgica, el asma atópica trasmitida por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen desconocidos o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por estrés, el asma infectoalérgico provocado por infección bacteriana, fúngica, protozoica o vírica, el asma no alérgico, el asma incipiente, el "wheezy infant síndrome";
la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas así como el enfisema;
la enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria del grupo formado por el asma; la neumoconiosis, la neumonía crónica eosinófila; la enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con el mismo, la COPD caracterizada por la obstrucción irreversible, progresiva, de las vías respiratorias, el choque pulmonar (adult respiratory distress syndrome, ARDS) así como el agravamiento de la hipersensibilidad de las vías respiratorias debido a la terapia con otros medicamentos;
la neumoconiosis de cualquier tipo, etiológica o patogénesis, o la neumoconiosis del grupo de la aluminosis o de la neumoconiosis del aluminio, la antracosis (-asma), la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la cal, la pitolosis provocada por la inspiración de polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inspiración de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis mineral, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis producida por el talco;
la bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la bronquitis del grupo constituido por la bronquitis aguda, la bronquitis aguda laringotraqueal, la bronquitis generada por frutos secos de tipo de las nueces, el catarro bronquial, la bronquitis cuprosa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa, la bronquitis con expectoración, la bronquitis por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;
la bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la bronquiectasia del grupo constituido por la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia en forma de hiatus, la bronquiectasia en forma de huso, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;
la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenial o la sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la sinusitis del grupo formado por la sinusitis purulenta o no purulenta, la sinusitis aguda o crónica, la etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;
la artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la artritis reumatoide del grupo formado por la artritis aguda, la artritis aguda por gota, la poliartritis primaria-crónica, la osteoartrosis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;
la gota así como la fiebre asociada con inflamación o bien el dolor asociado con la inflamación;
un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos del grupo constituido por los eosinófilos, la infiltración pulmonar eosinófila, el síndrome de Löffler, la neumonía eosinófila crónica, la eosinofilia pulmonar trópical, la aspergillosis bronconeumonal, el aspergiloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o bien el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteriitis nodosa (PAN), así como la vasculitis necroticans sistémica;
la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eccema alérgico o atópico;
la urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la urticaria del grupo constituido por la urticaria inmunodependiente, la urticaria complementaria dependiente, la urticaria inducida por material desencadenante de la urticaria, la urticaria desencadenada por irritación física, la urticaria desencadenada por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria fría en su forma autosómica-dominante o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigantea así como la urticaria de la pápula;
la conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la conjuntivitis del grupo formado por la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;
la uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis o la uveítis del grupo formado por las inflamaciones de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitis, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis no granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la corioretinitis;
la psoriasis;
la esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la esclerosis múltiple del grupo formado por la esclerosis múltiple primaria progresiva así como la esclerosis múltiple con desarrollo en forma de brotes y con tendencia a remisiones;
las enfermedades autoinmunes-/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad auto-
inmune-/inflamatoria del grupo formado por los trastornos hematológicos autoinmunes, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia arregenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso, la policondritis, el escleroderma, la granulomatosis de Wegener, la fotoenfermedad, la hepatitis crónica-activa, la miastenia grave, el síndrome de Stevens-Johnson, el esprue idiopático, las enfermedades de colón irritables autoinmunes, la colitis ulcerosa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitis, la neumonitis con hipersensibilidad crónica, la cirrosis biliar primaria, la diabetes por insuficiencia de insulina o la Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o la uveítis posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucoviscidiosis, la artritis psoriática, la glumerulonefritis, con y sin nefrosis, la glumerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía de cambio mínimo, las enfermedades cutáneas inflamatorias/hiperproliferantes, la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo benigno familiar, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;
la profilaxis contra el rechace de un transplante extraño tras la implantación de los órganos,
la enteropatía inflamatoria (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o la enteropatía inflamatoria del grupo constituido por la colitis ulcerosa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural así como el Morbus Crohn (CD);
el choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis o el choque séptico del grupo formado por el fracaso renal, el fracaso renal agudo, la caquexia, la caquexia por malaria, la caquexia hipofisaria, la caquexia urémica, la caquexia cardiaca, la caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison, la caquexia carcinomatosa así como la caquexia debida a la infección provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
la lesión hepática;
la presión pulmonar elevada así como la presión pulmonar elevada provocada por la carencia de oxígeno;
las enfermedades de atrofia ósea, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;
los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno patógeno del sistema nervioso central del grupo constituido por la depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la disquinesia tardía, la drogodependencia, la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma acompañante del Chorea Huntington, del Morbus Wilson, de la Paralysis agitans así como la atrofia del tálamo;
las infecciones, especialmente infecciones víricas, en las que estos virus aumenten la producción de TNF-\alpha en su huésped o en las que estos virus sean sensibles frente a la regulación creciente de TNF-\alpha en su huésped, de manera que se impida su replicación u otras actividades importantes, entre ellos los virus del grupo HIV-1, HIV-2 y HIV-3, los citomegalovirus, CMV; la gripe, los adenovirus y los virus del herpes, entre ellos el Herpes zoster y el Herpes simplex;
las infecciones provocadas por levaduras y por hongos, siendo sensibles estas levaduras y hongos frente a la regulación creciente por TNF-\alpha o que desencadenen la producción de TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo la meningitis fúngica, especialmente en el caso de la administración conjunta con otros medicamentos elegidos para el tratamiento de las infecciones por levaduras y fúngicas sistémicas, entre ellas las polimicinas, por ejemplo la polimicina B, los imidazoles, por ejemplo el clotrimazol, el econazol, el miconazol y el cetoconazol, los triazoles, por ejemplo el fluconazol y el itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la anfotericina B y la anfotericina B liposómica, sin que esto signifique, sin embargo, cualquier tipo de limitación;
el deterioro por isquemia-reperfusión, la diabetes autoinmune, la autoinmunidad retinal, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por HIV, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patógenos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades prostáticas.
7. Empleo según las reivindicaciones 4, 5 o 6 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de (1) las enfermedades y los padecimientos inflamatorios con inclusión de las inflamaciones de las articulaciones, de la artritis reumatoide, de la espondilitis reumatoide, de la osteoartritis, de la enteropatía inflamatoria, de la colitis ulcerosa, de la glomerulonefritis crónica, de la dermatitis así como del Mobus Crohn, (2) las enfermedades y los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del choque pulmonar, de la pulmonitis crónica, de la bronquitis, de la enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias así como de la silicosis, (3) las enfermedades y los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, del choque séptico, del choque endotóxico, de la sepsis gramnegativa, del síndrome del choque tóxico, de la fiebre o bien de las mialgias provocadas por las infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) las enfermedades y los padecimientos inmunológicos con inclusión de la diabetes autoinmune, del lupus sistémico eritematoso, de la reacción de GvH, del rechazo de los transplantes extraños, de la esclerosis múltiple, de la psoriasis y de la rinitis alérgica, así como (5) otras enfermedades y padecimientos con inclusión de las enfermedades de resorción ósea, de los daños por reperfusión, de la caquexia secundaria debida a la infección o a la malignidad, de la caquexia secundaria debida al SIDA, de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o del complejo relacionado con el SIDA (ARC), de la formación de queloide, de la formación de tejido nervioso, de la Diabetes mellitus tipo 1 así como de la leucemia.
8. Empleo según la reivindicación 4 de un compuesto según la reivindicación 1 para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de miocardio.
9. Empleo según la reivindicación 8 de un compuesto según la reivindicación 1 para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de miocardio, presentando estas enfermedades de miocardio propiedades inflamatorias e inmunológicas.
10. Empleo según la reivindicación 4 de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardíacas coronarias, deterioros reversibles o irreversibles de isquemia de miocardio/reperfusión, fracasos cardíacos agudos o coronarios y restenosis con inclusión de restenosis con endoprótesis vascular interna y restenosis con endoprótesis vascular-en-endoprótesis vascular.
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