ES2691805T3 - Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular - Google Patents

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ES2691805T3
ES2691805T3 ES14754749.1T ES14754749T ES2691805T3 ES 2691805 T3 ES2691805 T3 ES 2691805T3 ES 14754749 T ES14754749 T ES 14754749T ES 2691805 T3 ES2691805 T3 ES 2691805T3
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Akira Kakizuka
Hanako Ikeda
Nagahisa Yoshimura
Yuki Muraoka
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Kyoto University
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halo, arilo, arilo sustituido con halógeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, ariloxi sustituido con halógeno o alquilo, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquil-carboxilo, C(O)-alquileno-carboxi éster y ciano, y m es un número entero seleccionado de 0 a 4, o un óxido, éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en un método para eliminar drusas, suprimir la formación de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad.

Description

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DESCRIPCION
Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular Campo tecnico
La presente invencion proporciona un agente eficaz para tratar una enfermedad ocular, una composicion farmaceutica que comprende el agente para tratar una enfermedad ocular. La enfermedad ocular tratada puede ser la degeneracion macular relacionada con la edad, incluida la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa y la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica.
Tecnica anterior
La degeneracion macular relacionada con la edad es una enfermedad ocular con smtomas tales como vision central alterada o distorsionada. Es una de las principales causas de ceguera en los ancianos en los pafses desarrollados. En los Estados Unidos, aproximadamente 15% de las personas mayores de 80 anos sufnan degeneracion macular relacionada con la edad en el ano 2000. En Japon, en asociacion con una sociedad que envejece y la cultura alimentaria occidentalizada, los pacientes de degeneracion macular relacionada con la edad han ha ido en aumento en los ultimos anos y se ha convertido en la cuarta causa mas comun de ceguera adquirida.
Las drusas, un producto de desecho que comprende principalmente lfpidos, se acumula bajo el epitelio pigmentario de la retina de los pacientes de degeneracion macular relacionada con la edad. Posteriormente, en el caso de degeneracion macular relacionada con la edad exudativa, se produce una neovascularizacion subcoroidea, seguida de una reduccion de la vision debido a una hemorragia subretiniana o un edema retiniano. Actualmente, la terapia de regresion vascular (administracion intravftrea de un agente anti-VEGF o terapia fotodinamica) para los neovasos establecidos esta actualmente disponible y es eficaz para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa. Desafortunadamente, una vez que se produce la neovascularizacion, el pronostico generalmente es malo, incluso si se aplica tal terapia. Para mantener una buena vision, es importante suprimir la progresion de la enfermedad en la etapa de formacion de drusas, pero actualmente no existe tal terapia.
En el caso de la degeneracion macular atrofica relacionada con la edad, despues de la acumulacion de drusas se produce gradualmente atrofia coriorretiniana sin neovascularizacion, lo que provoca una disminucion de la vision. Actualmente no se dispone de una terapia eficaz para la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica. Algunas veces, la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa avanza hacia la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica.
Por consiguiente, la eliminacion de las drusas y/o la supresion de la formacion de las drusas se considera eficaz para tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad, pero no existe ningun agente que tenga tal efecto.
Lista de referencias
Bibliografia relacionada con patentes
Bibliografia relacionada con patentes 1: WO2012/014994 Bibliografia relacionada con patentes 2: WO2012/043891
Bibliografia no relacionada con patentes
Bibliografia no relacionada con patentes 1: Suppression of drusen formation by compstatin, a peptide inhibitor of complement C3 activation, on cynomolgus monkey with early-onset macular degeneration. Adv Exp Med Biol. 703, 127-35
Bibliografia no relacionada con patentes 2: IOVS 2011, 52, 6004 Compendio de la invencion
Un objeto de la invencion es proporcionar un producto farmaceutico capaz de eliminar drusas, que son lesiones precursoras de degeneracion macular relacionada con la edad, o suprimir la formacion de drusas. Otro objeto de la invencion es proporcionar un producto farmaceutico capaz de tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad, particularmente la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa o la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I):
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en donde
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Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halo, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, ariloxi sustituido con halogeno o alquilo, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquil-carboxilo, C(O)-alquilen- carboxiestery ciano, y
m es un numero entero seleccionado de 0 a 4,
o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en un metodo para eliminar drusas, suprimir la formation de drusas y/o tratary/o prevenir la degeneration macular relacionada con la edad (en adelante, el compuesto de la invention).
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica para su uso en un metodo para eliminar drusas, suprimir la formacion de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad que comprende el compuesto de formula (I) o el oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional, la degeneracion macular relacionada con la edad es la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa o la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica, particularmente la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica.
En un aspecto adicional, el compuesto de formula (I) o el oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo se administran porvia oral.
El compuesto de la invencion es capaz de eliminar las drusas, que son las lesiones precursoras de la degeneracion macular relacionada con la edad, o suprimir la formacion de las drusas. Por lo tanto, la presente invencion proporciona un agente para tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad que funciona con un nuevo mecanismo. Especialmente, el compuesto de la invencion es util para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica, para la cual no se ha establecido una terapia eficaz.
Breve description de los dibujos
La Fig. 1 muestra el esquema del Experimento 1.
La Fig. 2 muestra fotografias del fondo de ojo de ratones a la edad de 9 y 15 meses en el Experimento 1. Paneles superiores: un raton de control. Paneles inferiores: un raton al que se ha administrado el Compuesto 32.
La Fig. 3 corresponde a los paneles superiores de la Fig. 2 (el raton de control) en la que las drusas se indican con las cabezas de flecha y las zonas donde se observa el aumento de las drusas estan delimitadas por las lmeas.
La Fig. 4 corresponde a los paneles inferiores de la Fig. 2 (el raton al que se ha administrado el Compuesto 32) en la que la zona donde se observa la desaparicion de las drusas esta delimitada por la lmea.
La Fig. 5 es una grafica que muestra el cambio del numero de drusas en los ratones del grupo al que se ha administrado el Compuesto 32 y en el grupo de control en el Experimento 1. A la edad de 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14 y 15 meses, en el grupo al que se ha administrado el Compuesto 32, n (numero de ojos) = 30, 29, 29, 29, 26, 24, 24 y 24, respectivamente, y en el grupo de control, n = 48, 45, 22, 21, 18, 18, 16 y 16, respectivamente. La abreviatura "ns" indica que no hay diferencia significativa. El simbolo "***" indica una diferencia significativa (p = <0,001).
La Fig. 6 muestra individualmente el cambio dependiente del tiempo del numero de drusas en los ratones 1 a 4 a los que se ha administrado el Compuesto 32 en el Experimento 1.
La Fig. 7 muestra las amplitudes de onda b en el electrorretinograma de los ratones a la edad de 15 meses en el grupo de control y el grupo al que se ha administrado el Compuesto 32 en el Experimento 1. El simbolo "*" indica una diferencia significativa (p = <0,05).
La Fig. 8 muestra el esquema del experimento 2.
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La Fig. 9 muestra fotograffas del fondo de ojo de ratones a la edad de 3,5, 6 y 15 meses en el Experimento 2. Paneles superior y medio: ratones de control. Paneles inferiores: un raton al que se ha administrado el Compuesto 32.
La Fig. 10 corresponde a las fotograffas del fondo de ojo de los ratones a la edad de 3,5 y 15 meses que se muestran en los paneles centrales de la Fig. 9 (el raton de control) en el que las drusas estan indicadas con las cabezas de flecha y la zona donde se observan el incremento de drusas esta delimitada por la lmea.
La Fig. 11 corresponde a las fotograffas del fondo de ojo de los ratones a la edad de 3,5 y 15 meses que se muestran en los paneles inferiores de la Fig. 9 (el raton al que se ha administrado el Compuesto 32) en el que la zona donde se observa la desaparicion de las drusas esta delimitada por la lmea .
La Fig. 12 es una grafica que muestra el cambio del numero de drusas en los ratones del grupo al que se ha administrado el Compuesto 32 y en el grupo de control en el Experimento 2. A la edad de 2, 3,5, 6 y 9 meses, en el grupo al que se ha administrado el Compuesto 32, n (numero de ojos) = 30, 22, 17 y 17, respectivamente, y en el grupo de control, n = 48, 52, 48 y 48, respectivamente. El sfmbolo "*" indica una diferencia significativa (p = <0,05).
La Fig. 13 muestra las amplitudes de onda b en el electrorretinograma de los ratones a la edad de 9 meses en el grupo de control y el grupo al que se ha administrado el Compuesto 32 en el Experimento 2. El sfmbolo "*" indica una diferencia significativa (p = <0,05).
La Fig. 14 muestra las amplitudes de una onda en el electrorretinograma de los ratones a la edad de 9 meses en el grupo de control y el grupo al que se ha administrado el Compuesto 32 en el Experimento 2. El sfmbolo "***" indica una diferencia significativa (p = <0,001).
Descripcion de las realizaciones
Definicion
A menos que se defina lo contrario, los terminos utilizados en la presente memoria tienen el significado que los expertos en la tecnica entienden comunmente en los campos que incluyen qmmica organica, medicina, farmacologfa, biologfa molecular y microbiologfa. Las definiciones de varios terminos utilizados en la presente memoria se describen a continuacion. Las definiciones en la presente memoria tienen prioridad sobre el conocimiento general.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifatico saturado monovalente que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" se refiere a un grupo alquilo que tienen de x a y atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Sustituido" como una palabra que califica un nombre de un grupo significa que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo se reemplazan, de manera identica o diferente, por uno o mas sustituyentes definidos en la presente memoria.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifatico saturado divalente que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. El termino " alquileno Cx-Cy" se refiere a un grupo alquileno que tiene de x a y atomos de carbono. Los grupos alquilideno y alquileno incluyen grupos hidrocarbilo de cadena lineal y ramificada.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en el que alquilo se define como en el presente documento. Los ejemplos del alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbodclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo (p.ej., fenilo) o multiples anillos condensados (p.ej., naftilo o antrilo). Los grupos arilo tfpicos incluyen fenilo y naftilo.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo en el que arilo se define como en la presente memoria. Los ejemplos de ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ciano" o "carbonitrilo" se refieren al grupo -CN.
"Carboxilo" o "carboxi" se refieren al grupo -COOH o una sal del mismo.
"Ester carboxilo" o "carboxiester" se refieren al grupo -C(O)O-alquilo en el que alquilo se define como en la presente memoria.
"Halo" o "halogeno" se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
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"Hidroxi" o "hidroxilo" se refieren al grupo -OH.
A menos que se indique lo contrario, un sustituyente que no se define expKcitamente en la presente memoria se nombra describiendo el nombre del grupo funcional terminal del sustituyente primero y describiendo seguidamente el grupo funcional adyacente hacia el punto de union al resto del compuesto. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere a (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
Se entiende que no se pretende que las definiciones descritas anteriormente incluyan patrones de sustitucion inadmisibles (p.ej., metilo sustituido con cinco grupos fluor). Los expertos en la tecnica estan familiarizados con tales patrones de sustitucion inadmisibles.
"Compuesto" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un compuesto abarcado por la formula (I) descrita en la presente memoria y un compuesto espedfico representado por la formula (I) que incluye los oxidos, esteres, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos. El termino incluye adicionalmente los estereoisomeros y tautomeros del compuesto o compuestos.
El "solvato" de un compuesto se refiere a un compuesto, donde el compuesto se define como antes, que esta unido a una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente. Los solvatos incluyen solvatos de un oxido, ester o sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I). El solvato es volatil, no toxico y/o aceptable para la administracion a un ser humano en una cantidad minima. Los solvatos adecuados incluyen agua.
"Estereoisomero" se refiere a un compuesto que difiere solo en la quiralidad en uno o mas estereocentros de un compuesto quetiene la misma estructura. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros.
"Tautomero" se refiere a una forma alternativa de un compuesto que tiene un proton en una posicion diferente, como los tautomeros enol-ceto e imina-enamina. Tambien se refiere a una forma tautomerica de un grupo heteroarilo que contiene un atomo anular anclado tanto a un radical anular -NH- como a un radical anular =N-, tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable derivada de cualquiera de una variedad de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluye, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio, y sales de acidos organicos o inorganicos, tales como hidrocloruro, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen oxidos, esteres, de los compuestos de formula (I).
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" incluye sales de metales no acidos toxicos o alcalinoterreos de los compuestos de formula (I). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de formula (I), o haciendo reaccionar por separado las funciones de base o acido en los compuestos con un acido o base organicos o inorganicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2- naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Los grupos que contienen nitrogeno alcalino pueden cuaternizarse con agentes reactivos que incluyen haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como cloruros de bencilo y fenetilo. De este modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos del acido que se pueden emplear para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido succmico y acido cftrico. Las sales de adicion de base pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos de formula (I), o haciendo reaccionar por separado los grupos acido carboxflico de los compuestos con una base adecuada tal como hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, o amomaco, o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cationes de los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y sales de aluminio, asf como cationes amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina.
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El termino "ester farmaceuticamente aceptable", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un ester que se hidroliza in vivo e incluye aquellos que se descomponen facilmente en un organismo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxflicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, particularmente acidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no mas de seis atomos de carbono. Los ejemplos de esteres concretos incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El termino "profarmaco farmaceuticamente aceptable", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un profarmaco del compuesto que es, dentro del alcance del criterio medico logico, adecuado para uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin un efecto adverso indebido, tal como toxicidad, irritation y la respuesta alergica, proporcional a una relation beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto, asi como las formas zwitterionicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invention. El termino "profarmaco" se refiere a compuestos que se transforman rapidamente in vivo para producir el compuesto original de la formula anterior, por ejemplo mediante hidrolisis en sangre. Una discusion general es proporcionada por T. Higuchi y V. Stella, en Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., en Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Resultara evidente para los expertos en la tecnica que los compuestos de formula (I) o las sales, esteres, oxidos farmaceuticamente aceptables de cualquiera de ellos, se pueden procesar in vivo a traves del metabolismo en un organismo o celula humanos o animales para producir metabolitos. El termino "metabolito", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier derivado producido en un sujeto despues de la administration de un compuesto original. Los derivados pueden producirse a partir del compuesto original mediante diversas transformaciones bioqmmicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidation, reduction, hidrolisis o conjugation e incluyen, por ejemplo, oxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de un compuesto de la invencion pueden identificarse utilizando mecanismos rutinarios conocidos en la tecnica. Veanse, p.ej., Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86 (7): 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard- Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
El termino "sujeto" se refiere a un mamifero e incluye seres humanos y mamiferos no humanos.
El termino "prevenir" o "prevention" de una enfermedad en un sujeto se refiere a prevenir que la enfermedad ocurra en un sujeto que esta predispuesto o que aun no presenta smtomas de la enfermedad. El termino "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un sujeto se refiere a 1) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o 2) mejorar o causar regresion de la enfermedad.
En una realization, el compuesto de la invencion es el compuesto de formula (I) en donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo y alcoxi sustituido con halo, o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es el compuesto de formula (I) en donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo, o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es el compuesto de formula (I) en donde el compuesto tiene dos grupos Ra, uno del grupo Ra es halo y el otro es alquilo, o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es el compuesto seleccionado entre los Compuestos 1 a 53 enumerados en la Tabla 1 a continuation, o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Tabla 1
imagen2
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
2
NH2 A|A^ otyM S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-p-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1- sulfonico
3
mh2 c6'x‘ SOaNa sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-m-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1- sulfonico
4
NHj S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-o-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1- sulfonico
5
o ~ T1 r^2 Y Y - /x A, N , A N I',' VY A N - -• S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-ilpiridin-3- ilazo)naftaleno-1-sulfonico
6
fSo NH2 Y' Y ^ A .n.-.A,n rf "r *-■' n - LA a T l S03Na sal de sodio de acido 3-[6-(2-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4- aminonaftaleno-1-sulfonico
7
i i; nh2 (^A^n,nA^’n 1 f! 1 i IN li Y ,J S03Na sal de sodio de acido 3-[6-(3-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4- aminonaftaleno-1-sulfonico
8
sal de sodio de acido 3-[6-(4-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4- aminonaftalenosulfonico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
0 ^ A nh2 A x.Nckl,A N if V V N ji 1 S03Na
9
A>ra ^ AJ nh2 r Y Y ^ a. .n,,a,n a ft A A N ~ Vy1 SO^Ia sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2,4-didorofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
10
n w2 f'Y'Y f^VN-'NA^'N CFa XAf S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-trifluorometilfeml)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
11
...CF3 ff> ;y 1 II ■ A, AAv S> nh2 y ^ A /N, AVN fi f f N 1 J ,J v'-. -A* ’■y' l S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-trifluorometilfeml)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
12
rA ^X. JW i'! NH, ^ T -Ax _ N ..N Cl LXJ N -Y SOsNa sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-clorofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
13
ay NH2 -x. A n - A. n rf V> ¥ YAA S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-clorofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
14
sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-clorofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
1 | ! nh2 A N, a -N if Y Y N S03Na
15
AY. ^ j„ IJ m2 A X "r Y n • A n 6 |f tV N‘ ■ S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-metoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
16
.Os. 'j NH2 Y>aV'j H i I i S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-metoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
17
AY A jJ NH2 y V T Yx ,n,.kA ,n 6. / fl "T "Y N -- T Y -A A 1 S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-isopropoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
18
..0... ... r 1 I NH. ^ Y ,NA._N IJJ N ' SO^Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-isopropoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
19
Ay L !' nH2 y"'r "T °yy a i S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-fenoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
20
Ay - nh2 a T ° Ay S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-metoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
21
i i Nn2 T " N ... 1 , N 1 Kj-J " r S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
22
i ^ X) ^ rv t iaI t S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2,5-dimetilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
23
i ^ Jk k nh2 l' V "" /xi , N . <;■ . N 1X1 i SC^Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
24
XX ^ Jk JJL NH2 .-••■•'• -,T" cf3 IS ’ 1 j SC^Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
25
0 J*V^ ...OCH3 f if 11 „ ,L_ ! J o NH2 f'X /vV’N^" S03Na sal de sodio de 4-{4-[5-(1-amino-4-sulfonaftaleno-2-ilazo)piridin-2- il]fenil}-4-oxobutirato de metilo
26
^ >. i !i . ^ A.. X ^ nh2 Y N -N-"-W N 'IX !j 1 1 l^v SOaNa sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-bifenil-3-ilpiridin-3- ilazo)naftaleno-1-sulfonico
27
sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-cianofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
A'|! NH2 r V 'CM f^A'N-N^N iXJ T S03Na
28
„CN ' p X'. A\ nh2 r V A" rA"^* S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-cianofenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
29
cf3 .. Cil NH2 ^ Y CF3 v-v 1 M s Ax M iTVY «' SO^Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3,5-bistrifluorometilfenil)piridin- 3-ilazo]naftalenosulf6nico
30
o ^ A /x r ii [j 'i nh2 . £ i |! fAArN^^N '“vA* ''"■A 1 S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-benzoilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
31
,XT\ r is nh2 ^YY x^A^n-'NA.^n „,.o tAA ) S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-propoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
32
^s. F r y nh2 jAr^ A ,-x A. N ■ A .N 1 f, V'V N ^ ! i i i ^ /A, A AV" S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
33
sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
^ 1. I NH2 r r -- F /Y ,N> A,N r? ""•t N “ yyyy ^ 1 S03Na
34
^°Y^] NH2 l^'T T rvVN"AN F S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-6-propoxifeml)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
35
"■^O^yF v.-ks y nh2 f' Y" s:;:' ,1. N - N 11 JY S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-propoxifeml)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
36
F _Y. 1 H ,<-.N ,,!- w2 f if Y A.n.‘ua,n 1 r 'Y Y N •- !J J J ' Y i S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
37
1 YJY ^ rv t ^ A ,N,y^...N F f -^Y n l. Y T S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
38
^r°r) m2 f'Y ^ rj "f y n KjAy i S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-butoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
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sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-hexiloxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
V’ i| ^ .!>. ;J f Y ' “ ' N. Y,N i" At' n ' r S03Na
40
. I J NH, X" y 1 * t li /vAN;nAn 1.YY 5 SOjNa sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-butilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulfomco
41
HOs. Y i'l ^Avn..nA,n ;XY S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-hidroxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulfomco
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JL i' w2 AY' ^ ^vvnn/Vn h J J Y \ Y’ ^ -A i SQ3Na 4-amino-3-{6-[2-(6-hidroxihexiloxi)feml]piridin-3-ilazo}naftaleno-1- sulfonico sal de sodio de acido
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NaOOC s/s^O^ V |1 L H Y fY^ /\YN.kA/N UJ N Y S03Na sal de disodio de acido 4-{2-[5-(1-amino-4-sulfonaftaleno-2- ilazo)piridin-2-il]fenoxi}butflico
44
HOv A, .0. ,Y\ ' X IJ nh2 r r --- X IN Xn in’ If Y’ Y ' N 1' W j SOaNa sal de sodio de acido 4-amino-3-{6-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]piridin- 3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico
45
sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2-isobutoxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulfonico
Num.
Estructura Nombre de Compuesto
i .AY-x,^\ . X u NH2 ^vn>n^'n Mil ‘YAY i S03Na
46
A i! J.v. 11 NH2 Y V " ^' ' Cl xvVl¥Jvi' 1 1 YY,y S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(5-doro-2-hidroxifenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
47
r^VM i i A A ^ t Ti ■ A. A NH2 f::' jr • aV%aX XJ-a S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
48
Cl x »' ‘'i i !• V\A j [! nh2 YV'J^V ,-x A N Ax N ^ '<V' N '" l! J x/A | S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin- 3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
49
X " Ti nh2 y Y • - • - /-5s. A . N .'.A/ N rf '"'V' 'A fs| i1 X J Y S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4,3',5'-trimetilbifenil-2-il)piridin- 3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
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SS N JL JL ^ cr - A- ji nh2 Yy ,.k N • ..-'X X . N / vxJ. .' Ny IV KJ -x.' 1 ’ il 1 ! 1,1 1 I S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin- 3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico
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Num.
Estructura Nombre de Compuesto
51
NH2 1 S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3- ilazo]naftaleno-1-sulfonico
52
CHO xvs nh2 S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-isopropoxi-5- metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico
53
CHO nh2 IPYJYN^N S03Na sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-butoxi-5- metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico
En una realizacion, el compuesto de la invention es el compuesto de la formula
imagen3
que es el Compuesto 32 enumerado en la tabla anterior, o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, particularmente una sal de sodio del mismo.
Tambien resultara evidente para los expertos en la tecnica que el compuesto de formula (I), o su sal, ester y oxido farmaceuticamente aceptables se pueden someter a tautomerizacion y pueden existir en diversas formas tautomericas.
El compuesto de formula (I) asi como su sal, ester y oxido farmaceuticamente aceptables pueden comprender un atomo de carbono asimetricamente sustituido. Dicho atomo de carbono asimetricamente sustituido puede dar como resultado que el compuesto exista en forma de enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como en las formas (R) o (S). Como resultado, se contemplan todos los posibles isomeros, estereoisomeros individuales en sus formas opticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racemicas (o "racematos"), mezclas de diastereomeros, asi como diastereomeros individuales de los compuestos. Los terminos configuraciones "S" y "R", segun se utilizan en la presente memoria, se definen como en IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, PureAppl. Chem. 45:13-30 (1976).
El metodo para sintetizar los compuestos de formula (I), especialmente los compuestos de los numeros 1 a 53, se describe en los documentos WO2012/O14994 y WO2012/043891 en detalle.
Degeneration macular relacionada con la edad
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La degeneracion macular relacionada con la edad se divide en dos tipos: exudativa (humeda) o atrofica (seca). Las caractensticas esenciales de la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa son la neovascularizacion coroidea (NVC) y su cambio proliferativo causado por el deterioro de las capas de las celulas epiteliales del pigmento retiniano, la membrana de Bruch y la coroides en la zona macular. La NVC se desarrolla bajo el epitelio pigmentario de la retina y a continuacion bajo la retina. La hemorragia y el derrame de la NVC causan desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y desprendimiento de la retina. Despues de la absorcion de la sangre o el derrame, se forma una atrofia o cicatriz, lo que causa una disminucion severa permanente de la vision. La degeneracion macular relacionada con la edad exudativa avanza rapidamente. En el caso de la degeneracion macular atrofica relacionada con la edad, se forman lesiones de atrofia geografica en el epitelio pigmentario de la retina y el coriocapilar en la zona macular. La degeneracion macular atrofica relacionada con la edad avanza lentamente.
Las celulas epiteliales del pigmento retiniano desempenan un papel importante en la retencion del medio ambiente de la retina neural, por ejemplo, al fagocitar fotorreceptores de segmentos externos. En asociacion con el envejecimiento, la lipofuscina se acumula en las celulas como residuos de la digestion, se produce la degeneracion grasa de las celulas y a continuacion se forman estructuras anormales llamadas drusas. Ademas, la membrana de Bruch bajo el epitelio pigmentario se engrosa en asociacion con el envejecimiento. Como resultado, se modifica el entorno fisiologico entre una capa de celulas visuales, una capa de epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch. Se cree que la inflamacion cronica o la isquemia causada portal cambio inducen la neovascularizacion de la coroides. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una de las sustancias fisiologicamente activas que ejerce el mayor efecto sobre el desarrollo y crecimiento de los neovasos. La NVC se desarrolla desde la parte danada de la membrana de Bruch hasta el pigmento de la retina, el epitelio y la subretina.
Actualmente no se dispone de una terapia eficaz para la degeneracion macular relacionada con la edad atrofica. La terapia eficaz para la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa es la terapia de regresion vascular (administracion intravttrea de agentes anti-VEGF o terapia fotodinamica) solo para los neovasos establecidos. Los compuestos de formula (I) de la presente invencion pueden evitar que las drusas se conviertan en degeneracion macular relacionada con la edad exudativa o atrofica por medio de un mecanismo diferente al de la terapia de regresion vascular, a saber, eliminando las drusas o suprimiendo la formacion de las drusas. .
Aunque el compuesto de formula (I) de la presente invencion es capaz de tratar la degeneracion macular relacionada con la edad exudativa o atrofica con un mecanismo diferente al de la terapia de regresion vascular, esto no implica excluir la combinacion de la terapia con el compuesto de la presente invencion y la terapia de regresion vascular. Los ejemplos de la terapia de regresion vascular que se pueden utilizar combinados con el compuesto de la presente invencion incluyen la administracion intravftrea de ranibizumab, pegaptanib o aflibercept, asf como la terapia fotodinamica.
Administracion y composicion farmaceutica.
Una realizacion de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para eliminar drusas, suprimir la formacion de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad que comprende al menos un compuesto de formula (I), ya sea solo o junto con un agente adicional, junto con un portador farmaceuticamente aceptable adecuado para la administracion a un sujeto humano o animal.
Una realizacion de la presente invencion proporciona el compuesto de formula (I) para eliminar drusas, suprimir la formacion de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad. Una realizacion adicional de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) para eliminar drusas, suprimir la formacion de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad.
En general, el compuesto de la invencion se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que cumplen utilidades similares. La cantidad real del compuesto, es decir, el ingrediente activo, depende de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administracion, y otros factores. El compuesto de la invencion se puede administrar mas de una vez al dfa, preferiblemente tres o cuatro veces al dfa. Todos estos factores se encuentran dentro del conocimiento practico del medico clrnico a cargo.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del anfitrion que se vaya a tratar y el modo concreto de administracion. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para un sujeto concreto dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el tiempo y la ruta de la administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad espedfica que se vaya a tratar. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situacion dada se puede determinar facilmente mediante experimentacion rutinaria y se encuentra dentro del
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conocimiento practico y el criterio del medico clrnico normal.
Una cantidad terapeuticamente eficaz generalmente puede ser una dosis diaria total administrada a un anfitrion en dosis unicas o divididas que pueden estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por dfa y de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal diario. Una composicion de unidad de dosificacion puede contener tales cantidades de submultiplos de las mismas para completar la dosis diaria.
Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores del suministro de farmacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacaridos, disacaridos, almidon, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusion y resinas de intercambio ionico, asf como combinaciones de dos o mas cualesquiera de los mismos. Los excipientes ftquidos y semisolidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petroftfero, animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo. En algunas realizaciones, los portadores ftquidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solucion salina, dextrosa acuosa y glicoles. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences, "Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991)).
La eleccion de la formulacion depende de diversos factores, tales como el modo de administracion del farmaco y la biodisponibilidad de la sustancia farmaceutica. El farmaco se puede administrar en forma de composiciones farmaceuticas por medio de cualquiera de las siguientes rutas o combinacion de dos o mas de ellas: oral, sistemica (p.ej., transdermica, intranasal o mediante supositorio), topica (administracion oftalmica, intravftrea, subconjuntival, capsula de Tenon o transdermica) o administracion parenteral, preferiblemente administracion oral, oftalmica, intravftrea, subconjuntival o capsula de Tenon. Una forma de administracion ilustrativa es oral utilizando un regimen de dosificacion diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de afliccion. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pftdoras, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composicion apropiada. Otra forma de administracion es la inhalacion, por ejemplo, para administrar un agente terapeutico directamente al tracto respiratorio (vease la Patente de Estados Unidos Num. 5.607.915). La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica, tales como parches transdermicos o dispositivos de ionoforesis. El termino "parenteral" segun se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intraperitoneales, intramusculares, intraesternales o tecnicas de infusion.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados o agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solucion en 1,3- propanodiol. Entre los vetftculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, se pueden emplear aceites fijados de cualquier grado, incluyendo mono o di-gliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos como el acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Los supositorios para la administracion rectal del farmaco se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas normales pero ftquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral pueden incluir capsulas, comprimidos, pftdoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Dichas formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponadores. Los comprimidos y las pfldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entericos.
Las formas de dosificacion ftquidas para administracion oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tales como el agua. Dichas composiciones tambien pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
El compuesto de la invencion tambien se puede administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la tecnica, los
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liposomas derivan generalmente de fosfoKpidos u otras sustancias lipidicas. Los liposomas estan formados por cristales Kquidos hidratados mono- o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lipido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener agentes tales como estabilizantes, conservantes y excipientes. Los ejemplos de los Kpidos son los fosfolipidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticas. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W., pag. 33 etseq. (1976).
Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar el compuesto de la invention en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este proposito incluyen nitrogeno y dioxido de carbono. Otros excipientes farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).
Para el suministro mediante inhalation, el compuesto de la invencion se puede formular en forma de soluciones liquidas, suspensiones, propelentes de aerosol o polvo seco y cargarse en un dispensador adecuado para su administration. Existen varios tipos de dispositivos de inhalacion farmaceutica, nebulizadores, inhaladores, inhaladores de dosis medidas (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que los agentes terapeuticos (que estan formulados en forma liquida) se pulvericen como una neblina que se transporta al tracto respiratorio del sujeto. Los MDI normalmente son formulaciones envasadas con un gas comprimido. Al accionarse, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapeutico por medio del gas comprimido, proporcionando asi un metodo fiable de administracion de una cantidad fija del agente. El DPI dispensa agentes terapeuticos en forma de un polvo que fluye libremente y puede ser dispersado por el dispositivo en la corriente de aire inspiratoria del sujeto durante la respiration. Para lograr un polvo que fluye libremente, el agente terapeutico se formula con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapeutico se almacena en forma de capsula y se dispensa con cada accionamiento.
El compuesto de la invencion se puede administrar en forma de una gota ocular. La gota ocular se puede preparar seleccionando y utilizando, segun sea necesario, un agente isotonizante tal como cloruro de sodio o glicerina concentrada; un tampon tal como fosfato de sodio o acetato de sodio; un tensioactivo tal como monooleato de polioxietilensorbitan, estearato de polioxilo 40, o aceite de ricino endurecido con polioxietileno; un estabilizador tal como citrato de sodio o edetato de sodio; y un conservante como el cloruro de benzalconio o parabeno, y el pH puede estar dentro de un intervalo aceptado para la formulation oftalmica, y generalmente dentro de un intervalo de 4 a 8. Se puede preparar una pomada para los ojos utilizando una base de uso general, tal como vaselina blanca o parafina liquida.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion.
Ejemplo 1
Compuesto 32: Smtesis de la sal de sodio 4-ammo-3-[6-(4-fluoro-2-metNfeml)piridm-3-Nazo]naftaleno-1- sulfonico (i)
imagen4
(i) 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina
Se anadieron 2-cloro-5-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,3 mmoles) a 1,2- dimetoxietano (50 ml), a continuation se desgasificaron y se purgaron con nitrogeno tres veces a presion reducida. En atmosfera de nitrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, se vertieron acido 4- fluoro-2-metilfenilboronico (31,5 mmoles) y carbonato sodico acuoso 2M (31,5 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de la reaction a 80°C durante 3 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con adicion de acetato de etilo y agua. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Los productos se purificaron por cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del trtulo.
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(ii) 6-(4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina
Se mezclaron etanol (20 ml) y agua (5 ml), se anadio polvo de hierro y se calento a 70-80°C. Se anadio cloruro de amonio (0,1 g, 2,1 mmoles), seguido de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina (2,0 g, 10,0 mmoles) obtenido en el apartado (i). La reaccion se llevo a cabo a 70-80°C durante 1 hora. Una vez completada la reaccion, el polvo de hierro se filtro mientras estaba caliente a traves de Celite, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en alcohol isoprc^lico, se cristalizo y se filtro con adicion de agua para proporcionar el compuesto del tttulo.
(iii) Sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metNfenM)piridin-3-Nazo]naftaleno-1-sulf6nico
La 6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina (58,9 mmoles) obtenida en el apartado (ii) se disolvio en acido acetico al 99% (50 ml) y se anadio acido clorhudrico al 35% (25 g) para formar el hidrocloruro. Enfriando con hielo, se anadio gota a gota una solucion acuosa al 36% de nitrito de sodio (12 g, 62,5 mmoles) a 0-5°C, y la reaccion se llevo a cabo durante aproximadamente 15 minutos. Se anadio amiduro de acido sulfurico y la reaccion se llevo a cabo durante 5 minutos adicionales, dando como resultado una solucion diazoica. El acido 4-amino-1-naftalenosulfonico (13,0 g, 58,4 mmoles) se suspendio en agua (130 ml) y el pH de la suspension se ajusto a un pH de 8 a 9 con hidroxido de sodio acuoso al 10%. La mezcla se enfrio a 5-10°C y se le anadio gota a gota la solucion diazoica obtenida a 5- 10°C, durante la cual se anadio gota a gota hidroxido de sodio acuoso al 10% para mantener el pH entre 7 y 9. Una vez completada la adicion, la reaccion se llevo a cabo a 5-10°C durante 1 hora, a continuacion la temperatura se elevo a temperatura ambiente. La precipitacion por adicion de sal se realizo con cloruro de sodio acuoso saturado y los cristales precipitados se filtraron con succion. La purificacion mediante cromatograffa en columna proporciono el compuesto del tttulo.
RMN H1 8 [ppm] = 9,22 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,1), 8,49-8,44 (2H, m), 8,34 (1H, s), 7,82 (2H, s ancho), 7,67-7,47 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 2,41 (3H, s) RMN C13 (DMSO-d6) 8 [ppm] = 163,5, 160,3, 158,2, 147,1, 146,7, 145,4, 138,8, 138,7, 136,1, 136,1, 132,4, 132,1, 131,8, 131,7, 129,2, 128,6, 128,3, 127,2, 125,1, 124,6, 124,2, 124,0, 117,3, 117,1, 116,6, 112,9, 112,6, 20,4, 20,4
Ejemplo 2
Experimento 1: Eliminacion de drusas en ratones de edad avanzada.
Se probo el efecto del compuesto del numero 32 (Compuesto 32) para eliminar las drusas formadas previamente en ratones relativamente de edad avanzada. Se utilizaron ratones con deficiencia del receptor CCR2 (protema quimiotactica de monocitos 1 (MCP-1)). A los ratones del grupo del Compuesto 32 (n = 30 ojos) se les administraron por via oral 50 mg/kg/dfa del Compuesto 32 disuelto en solucion salina cinco dfas a la semana a partir de la edad de nueve meses. A los ratones del grupo de control (n = 48 ojos) se les administro por via oral la solucion salina. A los ratones de ambos grupos se les permitio beber agua libremente. A la edad de 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14 y 15 meses, los ratones se examinaron mediante fotograffas del fondo de ojo, tomograffa de coherencia optica (OCT) (Multiline OCT, Heidelberg Engineering) y electrorretinograma (ERG). La Fig. 1 muestra el esquema del experimento 1.
Las Figs. 2 a 4 muestran las fotograffas del fondo de ojo a la edad de 9 y 15 meses. Las estructuras parecidas a puntos blancos son las drusas. En el raton de control, las drusas aumentaron en las zonas delimitadas por las lmeas en la Fig. 3. En el raton al que se habfa administrado el Compuesto 32, las drusas desaparecieron en la zona delimitada por la lmea en la Fig. 4. El grafico que se muestra en la Fig. 5 representa el numero de drusas encontradas en las fotograffas del fondo de ojo. El grafico indica que las drusas aumentaron gradualmente en el grupo de control, pero no en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 32. La Fig. 6 muestra el cambio dependiente del tiempo del numero de las drusas en los ratones individuales. Las drusas aumentaron hasta la edad de nueve meses, cuando comenzo la administracion, y a continuacion disminuyeron gradualmente despues de la administracion. La Fig. 7 muestra las amplitudes de onda b en el electrorretinograma de los ratones en el grupo de control y el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32. El resultado indica que la funcion retiniana es mejor en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 32 que en los ratones de control.
Estos resultados indican que el Compuesto 32 es capaz de eliminar las drusas y prevenir el deterioro de la funcion retiniana en ratones de edad avanzada.
Ejemplo 3
Experimento 2: Supresion de la formacion de drusas en ratones jovenes.
Se probo el efecto del compuesto del numero 32 (Compuesto 32) para suprimir la formacion de las drusas en ratones jovenes. Se utilizaron ratones con deficiencia de CCR2. Se dejo que los ratones bebieran libremente agua que contema 0,385 mg/ml de Compuesto 32 a partir de la edad de dos meses. A los ratones del grupo de control se les permitio beber libremente agua que no contema el Compuesto 32. A la edad de 2, 3.5, 6 y 9 meses, los ratones
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se examinaron mediante fotograffas del fondo de ojo, OCT y ERG. La Fig. 8 muestra el esquema del experimento 2.
Las Fig. 9 a 11 muestran las fotograffas del fondo de ojo a la edad de 3.5, 6 y 9 meses. Las estructuras similares a puntos blancos son las drusas. En el raton de control, se observa un aumento notable de las drusas en la zona delimitada por la lmea en la Fig. 10. En el raton al que se habfa administrado el Compuesto 32, las drusas no aumentaron. Se observa una notable supresion de la formacion de las drusas en particular en la zona delimitada por la lmea en la Fig. 11. El grafico que se muestra en la Fig. 12 representa el numero de drusas encontradas en las fotograffas del fondo de ojo. El grafico indica que las drusas aumentaron gradualmente en el grupo de control, pero no en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 32. La Fig. 13 muestra las amplitudes de onda b en el electrorretinograma de los ratones en el grupo de control y el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32. El resultado indica que la funcion retiniana es mejor en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 32 que en los ratones control. La Fig. 14 muestra las amplitudes de onda en el electrorretinograma de los ratones en el grupo de control y el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32. El resultado indica que la funcion de las celulas fotorreceptoras es mejor en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 32 que en los ratones de control.
Estos resultados indican que el Compuesto 32 es capaz de suprimir la formacion de drusas y proteger la funcion retiniana en ratones.
Aplicabilidad industrial
Los resultados de las pruebas farmacologicas demuestran que los compuestos de la presente invencion, particularmente el Compuesto 32 son capaces de eliminar las drusas y suprimir la formacion de drusas y, por lo tanto, son utiles para la prevencion y el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad. Ademas, los compuestos de la presente invencion son ventajosos ya que son eficaces por via oral y, por lo tanto, pueden administrarse facilmente.$$$

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en donde
    Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halo, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, ariloxi sustituido con halogeno o alquilo, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquil-carboxilo, C(O)-alquileno-carboxi ester y ciano, y
    m es un numero entero seleccionado de 0 a 4,
    o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso en un metodo para eliminar drusas, suprimir la formation de drusas y/o tratar y/o prevenir la degeneration macular relacionada con la edad.
  2. 2. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halo y alcoxi.
  3. 3. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo.
  4. 4. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto tiene dos grupos Ra, uno del grupo Ra es halo y el otro es alquilo
  5. 5. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es el compuesto de formula
    imagen2
    o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en un metodo para eliminar drusas y/o suprimir la formacion de drusas.
  7. 7. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en un metodo para tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad.
  8. 8. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la degeneracion macular relacionada con la edad es la degeneracion
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    macular relacionada con la edad exudativa.
  9. 9. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso de
    acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la degeneracion macular relacionada con la edad es la degeneracion
    macular relacionada con la edad atrofica.
  10. 10. El compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo para uso
    de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    acido 4-amino-3-(6-fenilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-(6-p-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-(6-m-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-(6-o-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 3-[6-(2-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftaleno-1-sulfonico,
    acido 3-[6-(3-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftaleno-1-sulfonico,
    acido 3-[6-(4-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftalenosulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2,4-diclorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-fenoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    4-{4-[5-(1-amino-4-sulfonaftaleno2-ilazo)piridin-2-il]fenil}-4-oxobutirato de metilo,
    acido 4-amino-3-(6-bifenil-3-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3-cianofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-cianofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3,5-bistrifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftalenosulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-benzoilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-6-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-butoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-hexiloxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-butilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-{6-[2-(6-hidroxihexiloxi)fenil]piridin-3-ilazo}naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-{2-[5-(1-amino-4-sulfonaftaleno2-ilazo)piridin-2-il]fenoxi}butmco,
    acido 4-amino-3-{6-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]piridin-3-ilazo}naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2-isobutoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(4,3',5'-trimetilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(3'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
    acido 4-amino-3-[6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]na1:taleno-1-sulf6nico,
    acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-isopropoxi-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico, y
    acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-butoxi-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico.
  11. 11. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo para eliminar drusas, suprimir la formacion de drusas y/o
    tratar y/o prevenir la degeneracion macular relacionada con la edad que comprende un compuesto de formula (I) o un oxido, ester, sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
    5 12. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 11, en la que la composicion farmaceutica es para
    administracion oral.
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