WO2015129809A1 - 虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物 - Google Patents

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WO2015129809A1
WO2015129809A1 PCT/JP2015/055619 JP2015055619W WO2015129809A1 WO 2015129809 A1 WO2015129809 A1 WO 2015129809A1 JP 2015055619 W JP2015055619 W JP 2015055619W WO 2015129809 A1 WO2015129809 A1 WO 2015129809A1
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compound
eye disease
ischemic
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彰 垣塚
華子 池田
長久 吉村
匡侑 畑
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国立大学法人京都大学
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a compound for treating ischemic eye disease, a pharmaceutical composition comprising the compound, a method for producing a medicament for treating ischemic eye disease comprising using the compound, and a medicament for treating ischemic eye disease.
  • a method of treating ischemic eye disease comprising the use of the compound in the manufacture of and the administration of the compound or pharmaceutical composition.
  • Ischemic eye diseases treated according to the present invention include, for example, central retinal artery occlusion, branch retinal artery occlusion, ischemic optic neuropathy, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion or diabetic retinopathy Including.
  • Ischemic eye disease is a general term for diseases caused by ocular ischemia.
  • the incidence of central retinal artery occlusion is 500 people / year
  • retinal artery branch occlusion is 5000 people / year
  • ischemic optic neuropathy is 1000 -5000 people / year
  • prevalence of central retinal vein occlusion is estimated to be 140,000
  • retinal vein branch occlusion is estimated to be 1.4 million
  • diabetic retinopathy is estimated to be 3 million.
  • Central retinal artery occlusion is a disease in which extreme vision loss occurs due to occlusion of the central retinal artery, which is the only blood vessel that feeds the retina.
  • Retinal artery branch occlusion is a disease in which a visual field defect corresponding to an ischemic site occurs due to occlusion of a branch portion of a retinal artery.
  • Ischemic optic neuropathy is a disease caused by obstruction of the short posterior ciliary artery that nourishes the optic nerve, resulting in impaired visual acuity and visual field.
  • Central retinal vein occlusion is caused by occlusion of the central retinal vein and causes bleeding of the entire retina.
  • Retinal vein branch occlusion is caused by blockage of the branch of the retinal vein, resulting in bleeding of a localized area of the retina. Capillary blockage at the bleeding site causes ischemic changes.
  • Central retinal vein occlusion and branch retinal vein occlusion itself reduce vision but may cause further vision loss due to complications such as retinal ischemia and subsequent vitreous hemorrhage and neovascular glaucoma is there.
  • Diabetic retinopathy is one of the complications of diabetes and accounts for many causes of blindness in adults in Japan.
  • blood vessels in the retina are damaged by hyperglycemia and retinal ischemia occurs, new blood vessels are formed in the retina.
  • Visual acuity decreases when retinal ischemia itself or neovascular bleeding or edema occurs. It often causes severe diseases that lead to blindness such as vitreous hemorrhage and retinal detachment.
  • optic nerve disease or optic nerve damage may occur due to ocular ischemia resulting from compression of an artery due to high intraocular pressure.
  • An object of the present invention is to provide a medicine capable of treating ischemic eye diseases.
  • the present invention provides a compound of formula (I) for the treatment of ischemic eye disease: [Where, Each Ra is independently halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, aryloxy, halo or alkyl substituted aryloxy, CHO, C (O) — Selected from the group consisting of alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkyl-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester and cyano; m is an integer selected from 0 to 4] Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of ischemic eye disease comprising a compound of formula (I) above or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. provide.
  • the present invention provides a compound of formula (I) as hereinbefore described or a oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of ischemic eye diseases.
  • a compound of formula (I) as hereinbefore described or a oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of ischemic eye diseases.
  • the present invention provides a method for the treatment of ischemic eye disease, wherein a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutical thereof A method comprising administering an acceptable salt or solvate.
  • the ischemic eye disease is central retinal artery occlusion, retinal artery branch occlusion, ischemic optic neuropathy, central retinal vein occlusion, retinal vein branch occlusion, diabetic retinopathy or ocular hypertension Optic neuropathy or optic neuropathy based.
  • the compounds of the present invention may be used to treat central retinal artery occlusion, retinal artery branch occlusion, ischemic optic neuropathy, central retinal vein occlusion, retinal vein branch occlusion, diabetic retinopathy or ocular hypertension or Ischemic eye diseases such as optic neuropathy can be treated.
  • FIG. 1 shows an electroretinogram (ERG) of retinal ischemic rats to which compound 32 was orally administered.
  • FIG. 2 shows an electroretinogram (ERG) of retinal ischemic rats to which compound 32 was intraperitoneally administered.
  • FIG. 3 is a graph showing the b-wave amplitude of retinal ischemic rats administered compound 32 intraperitoneally.
  • Alkyl means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • C xy alkyl means an alkyl group having x to y carbons.
  • Alkyl is, for example, straight and branched chain hydrocarbyl groups such as methyl (CH 3 —), ethyl (CH 3 CH 2 —), n-propyl (CH 3 CH 2 CH 2 —), isopropyl ((CH 3 ) 2 CH-), n-butyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2- ), isobutyl ((CH 3 ) 2 CHCH 2- ), sec-butyl ((CH 3 ) (CH 3 CH 2 ) CH-), t -Butyl ((CH 3 ) 3 C-), n-pentyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2- ) and neopentyl ((CH 3 ) 3 CCH 2- ) are meant, but not limited to.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms of the group are replaced by the same or different designated substituents.
  • Alkylene means a divalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • C xy alkylene means an alkylene having x to y carbons.
  • Alkylidene and alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • Alkoxy means a group of —O-alkyl where alkyl is defined herein. Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy and n-pentoxy.
  • Aryl or “Ar” means a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 14 carbon atoms having one ring (eg, phenyl) or multiple condensed rings (eg, naphthyl or anthryl). Aryl groups typically include phenyl and naphthyl. “Aryloxy” refers to the group —O-aryl where aryl is defined herein and includes, for example, phenoxy and naphthoxy.
  • Cyano or “carbonitrile” refers to the group —CN.
  • Carboxyl or “carboxy” means —COOH or a salt thereof.
  • Carboxyl ester or “carboxy ester” refers to the group —C (O) O-alkyl, where alkyl is defined herein.
  • Halo or “halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Hydroxy or “hydroxyl” refers to the group —OH.
  • substituents not explicitly defined in this specification is performed by naming the terminal portion of the functional group and then naming the adjacent functional group toward the point of attachment.
  • substituent “arylalkyloxycarbonyl” refers to (aryl)-(alkyl) -O—C (O) —.
  • Compound is a compound included in formula (I) as described herein, and specific compounds of formula (I), as well as their oxides, esters, prodrugs, pharmaceuticals Means a salt or solvate that is acceptable.
  • the term further includes stereoisomers and tautomers of compounds or groups of compounds.
  • Solidvate of a compound means a compound as defined above combined with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent.
  • Solvates include solvates of oxides, esters, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).
  • the solvent is volatile, non-toxic and / or acceptable for administration to humans in trace amounts. Suitable solvates include water.
  • Stereoisomers refer to compounds that differ in the chirality of one or more stereocenters. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of formula (I) and any pharmaceutically acceptable salts, esters, oxides and prodrugs thereof may contain asymmetrically substituted carbon atoms. Such asymmetrically substituted carbon atoms can result in compounds that exist in other stereoisomeric forms that can be defined as absolute stereochemistry, such as enantiomers, diastereomers, and (R)-or (S) -forms.
  • tautomeric forms of heteroaryl groups are meant, for example pyrazole, imidazole, benzimidazole, triazole and tetrazole.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means pharmaceutically acceptable salts derived from a variety of organic and inorganic counterions well known in the art, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium and tetraalkyl. Salts with ammonium, as well as salts with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, mesylic acid, acetic acid, maleic acid and oxalic acid.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound means a pharmaceutically acceptable salt, including a salt of an oxide, ester or prodrug of a compound of formula (I).
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” includes non-toxic acid or alkaline earth metal salts of compounds of formula (I). These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I) or by reacting the base or acid functionality separately with a suitable organic or inorganic acid or base, respectively.
  • Typical salts are: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, Digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrogen bromide Acid salt, hydroiodide salt, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinic acid Salt, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, sulf
  • Basic nitrogen-containing groups also include alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and myristyl. And quaternized with reactants such as long chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl chloride and others. Thereby a product is obtained which dissolves or disperses in water or oil.
  • alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and
  • Base addition salts may be used in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I), or with a carboxylic acid group and a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate or bicarbonate or ammonia, Alternatively, it can be produced by separately reacting with an organic primary, secondary or tertiary amine.
  • Pharmaceutically acceptable salts include alkali and alkaline earth metal cations, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, and the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, such as limited Not including, but limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like.
  • Other representative organic amines useful for the formation of base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like.
  • ester means an ester that is hydrolyzed in vivo, including those that are easily degraded in the human body to release the parent compound or a salt thereof.
  • Suitable ester groups are, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkanedioic acids, wherein each alkyl or alkenyl group is advantageously Having 6 or fewer carbon atoms).
  • Specific examples of esters include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylic acid and ethyl succinate.
  • prodrug as used herein is within the scope of reasonable medical judgment and is used in contact with human or animal tissue without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. Means a prodrug of a compound suitable for use at a reasonable benefit / risk ratio and effective for the intended use, as well as the zwitterionic form of the compounds of the present invention where possible.
  • Prodrugs are compounds that are rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. General explanations are T. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Americanocimoneus , 1987 (both are hereby incorporated by reference).
  • the compounds of formula (I) or any pharmaceutically acceptable salt, ester, oxide and prodrug thereof may be processed in vivo by metabolism in the human or animal body or cells to yield metabolites.
  • the term “metabolite” as used herein means a derivative of any formula that is produced in a subject after administration of the parent compound. Derivatives may be produced from the parent compound by biochemical transformations such as oxidation, reduction, hydrolysis or conjugation in a variety of subjects, including, for example, oxide and demethylated derivatives. Metabolites of the compounds of the present invention can be identified using routine techniques known in the art. For example, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem.
  • the compounds of the invention have the compounds of formula (I) or an oxide, ester thereof, wherein Ra is independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, halo-substituted alkyl, and alkoxy: Prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • the compounds of the invention have the compounds of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra is independently selected from the group consisting of halo and alkyl, Salt or solvate.
  • the compounds of the invention have the compounds of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein two Ra are present, one is halo and the other is alkyl. Salt or solvate.
  • the compound of the present invention is a compound selected from compounds 1 to 53 shown in Table 1 below, or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the invention have the formula Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, particularly a sodium salt thereof.
  • a pharmaceutically acceptable carrier suitable for administration to a human or animal subject comprising at least one compound of formula (I), alone or with an additional agent.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of ischemic eye disease is provided.
  • a compound of formula (I) for the treatment of ischemic eye disease there is provided a compound of formula (I) for the treatment of ischemic eye disease. In a further embodiment of the invention there is also provided the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of ischemic eye disease.
  • Subject means animals, including humans and non-human mammals.
  • treating refers to reducing or eliminating the cause of a disease, delaying or stopping the progression of the disease, and / or in a subject suffering from the disease. Or it means to suppress, reduce, alleviate, ameliorate or eliminate symptoms of diseases, such as abnormalities in visual function.
  • Ischemic eye diseases treated with compounds of formula (I) include all eye diseases resulting from or associated with ischemia of the eye, such as central retinal artery occlusion, retinal branch artery occlusion, false Hematologic optic neuropathy, central retinal vein occlusion, retinal vein branch occlusion, diabetic retinopathy and ocular hypertension or optic neuropathy or optic neuropathy are included.
  • the ischemic eye disease is acute ischemic eye disease.
  • the ischemic eye disease is associated with ischemia reperfusion injury.
  • the compounds of this invention are administered in a pharmaceutically acceptable dosage form in a therapeutically effective amount.
  • amount of actual compound, i.e., active ingredient will depend on many factors, such as the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the ability of the compound to be used, the route and form of administration and other factors.
  • the compounds of the present invention can be administered one or more times per day, preferably 3 or 4 times per day. All these factors are within the skill of the attending clinician.
  • the amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending on the subject being treated and the particular dosage form.
  • the specific dose level for any specific subject is the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate of the specific compound used, It is understood that it is based on a variety of factors including the combination of drugs and the severity of the specific disease being treated.
  • the therapeutically effective amount in a given situation can be readily determined by routine experimentation and is within the skill and judgment of the ordinary clinician.
  • a therapeutically effective amount is a total daily dose administered to the host in a single or divided dose, for example, from about 0.001 to about 1000 mg / kg body weight / day, or from about 1.0 to about 30 mg / kg body weight. / Day amount.
  • a unit dosage composition may contain a submultiple amount to constitute a daily dose.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents include, for example, processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Includes sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin, and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Includes sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin, and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • Liquid and semi-solid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils such as those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. it can.
  • liquid carriers particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose and glycol.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients are described in “Remington's Pharmaceuticals Sciences,” “Mack, Pub., Co.,” New, Jersey, (1991).
  • the choice of formulation is based on a variety of factors such as drug dosage form and bioavailability of the drug substance.
  • the agent can be administered as a pharmaceutical composition by any one or a combination of two or more of the following routes: oral administration, systemic administration (eg, transdermal, intranasal or suppository), topical administration (eg, Ophthalmic, intravitreal, subconjunctival, intrathenal or transdermal) or parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques), preferably oral, ophthalmic Intravitreal, subconjunctival, intratenon or intraperitoneal administration.
  • routes eg, oral administration, systemic administration (eg, transdermal, intranasal or suppository), topical administration (eg, Ophthalmic, intravitreal, subconjunctival, intrathenal or transdermal) or parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, intraperitone
  • the topical administration is eye drops, subconjunctival injection, Tenon's sac injection, vitreous injection, etc., particularly vitreous injection.
  • An exemplary method of administration is oral using a convenient daily dosing regimen that can be adjusted according to the degree of disease.
  • the composition can take the form of a tablet, pill, capsule, semi-solid, powder, sustained release formulation, solution, suspension, elixir, aerosol or any other suitable composition.
  • Another method of administration is inhalation, such as delivering the therapeutic agent directly to the respiratory tract (see US Pat. No. 5,607,915).
  • Topical administration also includes the use of transdermal administration such as transdermal patches or iontophoresis devices.
  • sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents or suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile fixed oils are conveniently used as a solvent or dispersion medium.
  • any grade of fixed oil can be used including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid can be used in injectable preparations.
  • Suppositories for rectal administration of the drug are suitable non-irritating excipients such as cocoa butter and polyethylene that are solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and thus melt at the rectum to release the drug. It can be produced by mixing glycol.
  • Solid dosage forms for oral administration can include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, as is commonly practiced.
  • the dosage form may contain a buffering agent. Tablets and pills may additionally be manufactured with enteric coatings.
  • Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. .
  • Such compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, cyclodextrins and sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the present composition in liposome form may contain stabilizers, preservatives, excipients and the like. Examples of lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins). Methods for forming liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976).
  • Compressed gas can be used to disperse the compound of the present invention in aerosol form.
  • Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide and the like.
  • Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W, Martin (Mack Publishing Company, 18th Ed., 1990).
  • the compounds of the invention can be formulated as solutions, suspensions, aerosol propellants or dry powders and loaded into a suitable dispenser for administration.
  • suitable dispenser for administration There are various types of pharmaceutical inhalation devices, nebulizers, inhalers, fixed dose inhalers (MDI) and dry powder inhalers (DPI).
  • MDI fixed dose inhalers
  • DPI dry powder inhalers
  • the nebulizer device creates a high velocity air stream that sprays the therapeutic agent (which is formulated in liquid form) as a mist that is carried into the subject's respiratory tract.
  • MDI is typically a formulation packaged in compressed gas. When activated, the device releases a predetermined amount of therapeutic agent by compressed gas and is therefore a reliable method of administering a fixed amount of compound.
  • DPI releases a therapeutic agent in the form of a free flowing powder that can be dispersed by the device in the respiratory airflow of the subject.
  • the therapeutic agent is formulated with an excipient such as lactose.
  • a certain amount of therapeutic agent is stored in capsule form and is released with each movement.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents: Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary.
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually in the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Injections for intravitreal administration include isotonic agents such as sodium chloride; buffering agents such as sodium phosphate; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; thickeners such as methylcellulose as required Can be used and prepared.
  • Example 1 Compound 32: Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5-nitropyridine 2-chloro-5-nitropyridine (5.0 g, 31.5 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.35 g, 0.3 mmol) was added to 1,2-dimethoxyethane (50 ml), and degassing and nitrogen substitution were performed three times under reduced pressure.
  • Example 2 Creation of Retinal Ischemia Rat Model
  • a retinal ischemia (I / R) rat model was created using Thy1-GFP rats (Magill CK et al. Arch Facial Plast Surg 2010) distributed by Washington University. 8-10 week old male rats were anesthetized by intramuscular injection of ketamine (80 mg / kg body weight) and xylazine (5 mg / kg body weight), and a 33G needle was inserted into the anterior chamber of the eyeball before physiology. Saline was perfused to increase the intraocular pressure to 150 mmHg. After confirming collapse of the retinal artery by observation of the fundus, high intraocular pressure was maintained for 60 minutes to create a rat model of retinal ischemia.
  • Example 3 Measurement of Retinal Potential in Retinal Ischemia Rats
  • a retinal potential diagram (ERG) was measured in retinal ischemic rats to which Compound 32 was orally administered. Starting 3 days before the I / R, Compound 32 (50 mg / kg) dissolved in physiological saline was orally administered to the rats once a day using a stomach tube. Control rats received saline alone in the same manner. The electroretinogram (ERG) was measured before and 7 days after the start of I / R administration.
  • Rats were dark-adapted from 24 hours before ERG measurement and examined under general anesthesia (80 mg / kg ketamine + 5 mg / kg xylazine intramuscular injection) and mydriasis (0.5% phenylephrine, 5% neocinedin). Under dark adaptation, the Gantzfeld full-field ERG was stimulated at 3 cds / m 2 and the waveform was recorded with a contact lens electrode worn on the cornea. The results are shown in FIG.
  • Example 4 Measurement of retinal potential in retinal ischemic rats Retinal potential diagrams (ERG) were measured in retinal ischemic rats to which compound 32 was intraperitoneally administered. From 3 days before I / R, Compound 32 (50 mg / kg) dissolved in physiological saline was administered to rats once a day by intraperitoneal injection. Control rats received saline alone in the same manner. The electroretinogram (ERG) was measured before and 7 days after the start of I / R administration.
  • Rats were dark-adapted from 24 hours before ERG measurement and examined under general anesthesia (80 mg / kg ketamine + 5 mg / kg xylazine intramuscular injection) and mydriasis (0.5% phenylephrine, 5% neocinedin). Under dark adaptation, the Gantzfeld full-field ERG was stimulated at 3 cds / m 2 and the waveform was recorded with a contact lens electrode worn on the cornea. The results are shown in FIG.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of ischemic eye diseases.

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Abstract

虚血性眼疾患の処置用の式（Ｉ）の化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用することを含む虚血性眼疾患の処置用医薬の製造方法、虚血性眼疾患の処置用医薬の製造における当該化合物の使用および当該化合物または医薬組成物を投与することを含む虚血性眼疾患の処置方法を提供する。本発明により処置される虚血性眼疾患は、例えば、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症または高眼圧症に基づく視神経疾患もしくは視神経障害を含む。

Description

虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物
　本特許出願は、２０１４年２月２８日に出願された日本国特許出願第２０１４－３８４５７号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
　本発明は、虚血性眼疾患の処置用の化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用することを含む虚血性眼疾患の処置用医薬の製造方法、虚血性眼疾患の処置用医薬の製造における当該化合物の使用および当該化合物または医薬組成物を投与することを含む虚血性眼疾患の処置方法を提供する。本発明により処置される虚血性眼疾患は、例えば、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症または糖尿病性網膜症を含む。
　虚血性眼疾患は、眼虚血に起因する疾患の総称である。虚血性眼疾患の発症率・罹患率について、日本国内で、例えば、網膜中心動脈閉塞症の発症率は５００人／年、網膜動脈分枝閉塞症は５０００人／年、虚血性視神経症は１０００－５０００人／年、網膜中心静脈閉塞症の罹患率は１４万人、網膜静脈分枝閉塞症は１４０万人、糖尿病性網膜症は３００万人と推定される。
　網膜中心動脈閉塞症は、網膜を栄養する唯一の血管である網膜中心動脈の閉塞に起因し、極度の視力低下が起こる疾患である。網膜動脈分枝閉塞症は、網膜動脈の分枝部の閉塞に起因し、虚血部位に対応する視野欠損が生じる疾患である。
　虚血性視神経症は、視神経を栄養する短後毛様動脈の閉塞に起因し、視力および視野の障害をもたらす疾患である。
　網膜中心静脈閉塞症は、網膜中心静脈の閉塞に起因し、網膜全体の出血をもたらす。網膜静脈分枝閉塞症は、網膜静脈の分枝部の閉塞に起因し、網膜の限局した部位の出血をもたらす。出血部位の毛細血管の閉塞により、虚血性変化が引き起こされる。網膜中心静脈閉塞症および網膜静脈分枝閉塞症は、それ自体が視力を低下させるが、網膜虚血やそれに続発する硝子体出血および血管新生緑内障などの合併症により、さらなる視力低下をもたらす場合もある。
　糖尿病網膜症は、糖尿病の合併症の１つであり、日本国における成人の失明原因の多数を占める。高血糖により網膜の微小血管が損傷を受け、網膜虚血に陥ると、網膜に新生血管が生じる。網膜虚血そのもの、あるいは、新生血管の出血や浮腫が起こると、視力が低下する。硝子体出血や網膜剥離などの失明に繋がる重篤な疾患の原因となることも多い。
　また、高眼圧による動脈の圧迫に起因する眼虚血により、視神経疾患または視神経障害が生じる場合がある。
　現在のところ、虚血性眼疾患の有効な治療方法は確立されておらず、患者は高確率で失明等の永続的な高度視機能障害に至る。従って、新規の治療方法が必要とされている。
Retinal ischemia: mechanisms of damage and potential therapeutic strategies. Neville N. Osborne, Robert J. Casson, John P.M. Wood, Glyn Chidlow, Mark Graham, Jose Melena. Progress in Retinal and Eye Research 23 (2004) 91-147 Ischemic optic neuropathies - where are we now? Sohan Singh Hayreh. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2013) 251:1873-1884
　本発明の課題は、虚血性眼疾患を処置し得る医薬を提供することである。
　本発明は、虚血性眼疾患の処置用の、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、
Ｒａはそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキル－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
ｍは０～４から選択される整数である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、本発明の化合物と称する）を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、虚血性眼疾患の処置の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
　さらなる態様において、虚血性眼疾患は、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症または高眼圧症に基づく視神経疾患もしくは視神経障害である。
　本発明の化合物は、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症または高眼圧症に基づく視神経疾患もしくは視神経障害などの虚血性眼疾患を処置し得る。
図１は、化合物３２を経口投与した網膜虚血ラットの網膜電位図（ＥＲＧ）を示す。 図２は、化合物３２を腹腔内投与した網膜虚血ラットの網膜電位図（ＥＲＧ）を示す。 図３は、化合物３２を腹腔内投与した網膜虚血ラットのｂ波振幅を示すグラフである。
定義
　特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
　「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する、１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ－ｙアルキル」は、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキル基を意味する。アルキルは、例えば直鎖および分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）を意味するが、これらに限定されない。
　基の接頭語「置換」は、当該基の１個以上の水素原子が、同一または異なる指定する置換基によって置換されていることを意味する。
　「アルキレン」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する、２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ－ｙアルキレン」はｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレンを意味する。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。
　「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｎ－ペントキシを含む。
　「アリール」または「Ａｒ」は１個の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。アリール基は典型的には、フェニルおよびナフチルを含む。
　「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
　「シアノ」または「カルボニトリル」は、－ＣＮの基を意味する。
　「カルボキシル」または「カルボキシ」は－ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
　「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
　「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
　「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨの基を意味する。
　特に定めのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かって隣接する官能基を命名して行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を意味する。
　上記定義は許容されない置換パターン（例えば５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないと理解される。かかる許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
　「化合物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載の式（Ｉ）に含まれる化合物、および式（Ｉ）の具体的な化合物、ならびにそれらのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を意味する。該用語はさらに、化合物または化合物群の立体異性体および互変異性体を含む。
　化合物の「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒と結合した上記定義の化合物を意味する。溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、かつ／または、痕跡量でヒトへの投与に許容される。好適な溶媒和物は水を含む。
　「立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。式（Ｉ）の化合物およびその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、非対称的に置換された炭素原子を含んでいる場合がある。かかる非対称的に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび（Ｒ）－または（Ｓ）－型のような絶対立体化学として定義され得る他の立体異性形態で存在する化合物をもたらし得る。その結果、化合物のすべてのかかる可能な異性体、それらの光学的に純粋な形態における個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物（またはラセミ体）、ジアステレオマーの混合物ならびに１個のジアステレオマーが意図される。用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、本明細書において使用するとき、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976) によって定義されるとおりである。
　「互変異性体」は、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体のようなプロトンの位置が異なる、化合物の別の形態または環－ＮＨ－基および環＝Ｎ－基の両方と結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを意味する。
　「薬学的に許容される塩」は当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を意味し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムとの塩、ならびに有機もしくは無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸およびオキサル酸との塩を含む。化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のオキシド、エステルまたはプロドラッグの塩を含む、薬学的に許容される塩を意味する。
　本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を含む。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基もしくは酸官能基と好適な有機もしくは無機酸もしくは塩基を別に、それぞれ反応させて製造することができる。代表的な塩は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のようなアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの塩化物のようなアラルキルハライドならびに他のもののような反応剤で４級化されていてもよい。それによって、水または油に溶解または分散する生成物が得られる。
　薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸基と好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボネートもしくはビカルボネートまたはアンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとを別に反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属のカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
　本明細書において使用するとき、用語「エステル」は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するもの（ここで、各アルキルまたはアルケニル基は有利には６個以下の炭素原子を有する）を含む。具体的なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
　用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用するとき、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等なくヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／危険比で釣り合った、そして意図した使用に有効な化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。プロドラッグは、インビボで速やかに、例えば血中で加水分解によって変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物である。一般的な説明は、T. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている（いずれも参照により本明細書に引用する）。
　式（Ｉ）の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグがヒトまたは動物体または細胞における代謝によって、インビボで処理されて代謝産物を生じ得ることが当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用するとき、親化合物の投与後、対象において生産される何れかの式の誘導体を意味する。誘導体は、多様な対象における生化学的変換、例えば酸化、還元、加水分解または結合によって親化合物から生産されてよく、例えばオキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝産物は、当該技術分野で既知の日常的な技術を用いて同定することができる。例えば Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011 2016 (1997)； Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765 767； Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220 230 (1995)； Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224 331 (1984)； Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)；およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) を参照されたい。式（Ｉ）の化合物またはそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化合物は、本発明の態様に含まれると理解されるべきである。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒａが、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒａが、それぞれ独立して、ハロおよびアルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒａが２個存在し、一方がハロであり、他方がアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、次の表１に記載の化合物１～５３から選択される化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　ある実施態様において、本発明の化合物は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 の化合物（上記表１の化合物３２）またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのナトリウム塩である。
　式（Ｉ）の化合物、特に、化合物番号１～５３の化合物の合成方法は、国際公開第２０１２／０１４９９４号および国際公開第２０１２／０４３８９１号に詳細に記載されている。これらの文献の全体を出典明示により本明細書の一部とする。
投与および医薬組成物
　本発明のある実施態様では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたはさらなる薬剤とともに含み、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む、虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物が提供される。
　本発明のある実施態様では、虚血性眼疾患の処置用の式（Ｉ）の化合物が提供される。また、本発明のさらなる実施態様では、虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
　「対象」は動物を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
　本明細書で使用されるとき、「処置する」または「処置」は、疾患に罹患している対象において、疾患の原因を軽減または除去すること、疾患の進行を遅延または停止させること、および／または、疾患の症状、例えば、視機能の異常を、抑制、軽減、緩和、改善または除去することを意味する。
　式（Ｉ）の化合物により処置される虚血性眼疾患には、眼の虚血に起因または関連するすべての眼疾患が含まれ、例えば、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症および高眼圧症に基づく視神経疾患または視神経障害が含まれる。ある実施態様では、虚血性眼疾患は急性虚血性眼疾患である。ある実施態様では、虚血性眼疾患は虚血再灌流障害を伴うものである。
　一般に、本発明の化合物は治療上有効量で、医薬的に許容される投与形態で投与される。実際の化合物、すなわち有効成分の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力、投与経路および形態ならびに他の要因のような多くの要因に依存する。本発明の化合物は１日１回以上、好ましくは１日３回または４回投与することができる。全てのこれらの要因は、担当臨床医の技術範囲内である。
　担体物質と組み合わせて単剤形態を製造することができる有効成分の量は、処置される対象および具体的な投与形態によって変化する。しかし、何れかの具体的な対象のための具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を行う具体的な疾患の重症度を含む多様な要因に基づくと理解される。ある状況での治療上有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
　一般に、治療上有効量は、１回または分割用量として宿主に投与される合計１日用量として、例えば約０.００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約１.０～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するために、その約数の量を含んでいてもよい。
　好適な薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えばプロセッシング剤および薬剤送達修飾剤および促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそれらの１種以上の組合せを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび多様な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。ある実施態様において、とくに注射液のための液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991) に記載されている。
　製剤の選択は、薬剤投与形態および薬剤物質の生物学的利用能のような多様な要因に基づく。該薬剤は次の経路の何れか一つまたは２つ以上の組合せによって医薬組成物として投与することができる：経口投与、全身投与（例えば、経皮、鼻腔内または座薬による）、局所投与（例えば、点眼、硝子体内、結膜下、テノン嚢内または経皮投与による）または非経腸投与（例えば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術による）、好ましくは経口、点眼、硝子体内、結膜下、テノン嚢内または腹腔内投与。ある実施態様では、局所投与は、点眼、結膜下注射、テノン嚢注射、硝子体注射等、特に硝子体注射である。例示的な投与方法は、疾患の程度によって調節し得る簡便な１日投与レジメンを用いた経口投与である。組成物は錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の何れかの形態を取り得る。他の投与方法は、呼吸管に直接治療剤を送達するような吸入投与である（米国特許５,６０７,９１５参照）。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与の使用も含む。
　注射製剤、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、既知の技術によって、好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液または懸濁液、例えば１,３－プロパンジオール溶液であってもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が溶媒または分散媒として簡便に使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる等級の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤において使用できる。
　薬剤の直腸投与用の座薬は、薬剤と、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを混合して製造することができる。
　経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。かかる投与形態はまた、通常実施されているとおり、不活性希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれていてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、該投与形態は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルはさらに、腸溶コーティングで製造されていてもよい。
　経口投与用液体投与形態は、水のような当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含んでいてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
　本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において知られているとおり、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散したモノまたはマルチラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性の、生理的に許容され、代謝され得る脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。脂質の例は、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野において既知である。例えばPrescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976) を参照されたい。
　圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) に記載されている。
　吸入による送達のために、本発明の化合物は溶液、懸濁液、エアロゾルプロペラントまたは乾燥粉末として製剤して、投与のための好適なディスペンサーに充填することができる。多様なタイプの医薬吸入デバイス、ネブライザー、吸入器、一定用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザーデバイスは、対象の呼吸管に運搬される霧として治療剤（これは液体形態で製剤される）を噴霧する、高速気流を生み出す。ＭＤＩは典型的に、圧縮ガスにパッケージされた製剤である。作動すると該デバイスは圧縮ガスによって所定量の治療剤を放出し、従って一定量の化合物を投与する信頼される方法である。ＤＰＩは、該デバイスによって対象の呼吸気流中に分散させることができる自由に流動する粉末の形態の治療剤を放出する。自由に流動する粉末を得るために、治療剤はラクトースのような賦形剤と製剤される。一定量の治療剤がカプセル形態で蓄えられており、動作毎に放出される。
　本発明の化合物はまた、点眼剤の形態で投与することができる。点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内である。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
　硝子体内投与用の注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等を必要に応じて用い、調製することができる。
　下記実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
実施例１
化合物３２：４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （ｉ）２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－ニトロピリジン
　２－クロロ－５－ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、４－フルオロ－２－メチルフェニルボロン酸（３１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１．５ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で３時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
（ｉｉ）６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアミン
　エタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を混合し、鉄粉を加え７０－８０℃に加熱した。塩化アンモニウム（０．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ｉ）で得られた２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－ニトロピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０－８０℃で１時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物を得た。
（ｉｉｉ）４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩
　（ｉｉ）で得られた６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアミン（５８．９ｍｍｏｌ）を９９％酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、３５％塩酸（２５ｇ）を加え塩酸塩とした。氷冷下、３６％亜硝酸ナトリウム水溶液（１２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を０－５℃で滴下し、約１５分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に５分間反応を行い、ジアゾ液を得た。４－アミノ－１－ナフタレンスルホン酸（１３．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍｌ）に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８－９に調整した。５－１０℃まで冷却し、得られたジアゾ液を５－１０℃で滴下した。その際、ｐＨ７－９を維持するよう１０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、５－１０℃で１時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
 1H-NMR δ[ppm]＝9.22 (1H, d, J＝2.4Hz), 8.76 (1H, d, J＝8.1), 8.49-8.44 (2H, m), 8.34 (1H, s), 7.82 (2H, bs), 7.67-7.47 (4H, m), 7.21-7.11 (2H, m), 2.41 (3H, s)
13C-NMR (DMSO-d6) δ[ppm]＝163.5, 160.3, 158.2, 147.1, 146.7, 145.4, 138.8, 138.7, 136.1, 136.1, 132.4, 132.1, 131.8, 131.7, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 125.1, 124.6, 124.2, 124.0, 117.3, 117.1, 116.6, 112.9, 112.6, 20.4, 20.4
実施例２
網膜虚血ラットモデルの作成
　Washington University より分与された Thy1-GFP ラット（Magill CK et al. Arch Facial Plast Surg 2010）を使用して、網膜虚血（Ｉ／Ｒ）ラットモデルを作成した。８～１０週齢の雄のラットを、ケタミン（８０ｍｇ／体重ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／体重ｋｇ）の筋肉内注射により麻酔し、眼球の前房内に３３Ｇ注射針を刺入した後に、生理食塩水を灌流し、眼圧を１５０ｍｍＨｇまで上昇させた。眼底観察で網膜動脈の虚脱を確認した後、高眼圧を６０分間維持し、網膜虚血ラットモデルを作成した。
実施例３
網膜虚血ラットにおける網膜電位の測定
　化合物３２を経口投与した網膜虚血ラットで網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。
　Ｉ／Ｒ施行３日前から、生理食塩水に溶解した化合物３２（５０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回、胃ゾンデによりラットに経口投与した。対照ラットには、同じ方法で生理食塩水のみを投与した。Ｉ／Ｒ施行の開始前および７日後に、網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。ＥＲＧ測定２４時間前からラットを暗順応させ、全身麻酔（８０ｍｇ／ｋｇケタミン＋５ｍｇ／ｋｇキシラジン筋注）、散瞳下（０.５％フェニレフリン、５％ネオシネジン）で検査を行った。暗順応下にて、ガンツフェルト全視野ＥＲＧで３ｃｄｓ／ｍ２で刺激し、角膜に装用したコンタクトレンズ型電極で波形を記録した。結果を図１に示す。
　図１に示す通り、化合物３２を投与したラットでは、生理食塩水を投与した対照ラットと比較して、ｂ波およびａ波の振幅低下が軽度であった。また、ｂ波潜時の延長が軽度であった。この結果は、化合物３２の投与が虚血および／または虚血再潅流による視機能の低下を抑制したことを示す。
実施例４
網膜虚血ラットにおける網膜電位の測定
　化合物３２を腹腔内投与した網膜虚血ラットで網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。
　Ｉ／Ｒ施行３日前から、生理食塩水に溶解した化合物３２（５０ｍｇ／ｋｇ）を、腹腔内注射により、１日１回ラットに投与した。対照ラットには、同じ方法で生理食塩水のみを投与した。Ｉ／Ｒ施行の開始前および７日後に、網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。ＥＲＧ測定２４時間前からラットを暗順応させ、全身麻酔（８０ｍｇ／ｋｇケタミン＋５ｍｇ／ｋｇキシラジン筋注）、散瞳下（０.５％フェニレフリン、５％ネオシネジン）で検査を行った。暗順応下にて、ガンツフェルト全視野ＥＲＧで３ｃｄｓ／ｍ２で刺激し、角膜に装用したコンタクトレンズ型電極で波形を記録した。結果を図２に示す。
　図２に示す通り、化合物３２を投与したラットでは、生理食塩水を投与した対照ラットと比較して、ｂ波およびａ波の振幅低下が軽度であった。また、ｂ波潜時の延長が軽度であった。この結果は、化合物３２の投与が虚血および／または虚血再潅流による視機能の低下を抑制したことを示す。
実施例５
網膜虚血ラットにおける網膜電位の測定
　実施例４と同様に、化合物３２を腹腔内投与した網膜虚血ラット（Ｎ＝１１）および対照ラット（Ｎ＝１１）で網膜電位図（ＥＲＧ）を測定した。結果を表２および図３に示す。
　図３に示す通り、Ｉ／Ｒ実施前は、ｂ波振幅は、化合物３２を投与したラットでは、０.５６２±０.１５５ｍＶ（平均±標準偏差）、生理食塩水を投与した対照ラットでは、０.６１７±０.１１０ｍＶ（平均±標準偏差）で有意差はなかった（Ｐ＝０.３７）。Ｉ／Ｒ７日後のｂ波振幅は、化合物３２を投与したラットでは、０.２１４±０.１４４ｍＶ（平均±標準偏差）、生理食塩水を投与した対照ラットでは、０.１０４±０.０３４ｍＶ（平均±標準偏差）で、化合物３２投与ラットで有意に大きかった（Ｐ＝０.０３）。この結果は、化合物３２の投与が虚血および／または虚血再潅流による視機能の低下を抑制したことを示す。
　上記の試験結果により、本発明の化合物、特に化合物３２を、虚血性眼疾患の処置に利用できることが理解される。

Claims (15)

  1. 　虚血性眼疾患の処置用の、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    Ｒａはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキル－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
    ｍは０～４から選択される整数である〕
    の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  2. 　Ｒａが、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　Ｒａが、それぞれ独立して、ハロおよびアルキルから成る群から選択される、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　Ｒａが２個存在し、一方がハロであり、他方がアルキルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　化合物が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　虚血性眼疾患が急性虚血性眼疾患である、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　虚血性眼疾患が虚血再灌流障害を伴うものである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　虚血性眼疾患が、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症または高眼圧症に基づく視神経疾患もしくは視神経障害である、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 　虚血性眼疾患が、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症または虚血性視神経症である、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 　虚血性眼疾患が網膜中心動脈閉塞症または網膜動脈分枝閉塞症である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 　局所投与用の請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 　硝子体投与用の請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　経口投与用の請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. 　虚血性眼疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 　虚血性眼疾患の処置の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
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