WO2024117070A1 - ナフタレン誘導体の眼科疾患用治療薬 - Google Patents

ナフタレン誘導体の眼科疾患用治療薬 Download PDF

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彰 垣塚
華子 池田
国弘 武蔵
征己 岡本
Original Assignee
国立大学法人京都大学
株式会社京都創薬研究所
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a KUS121-containing formulation that can be administered intravitreally.
  • KUS121 Sodium 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonate dihydrate
  • Patent Document 1 Sodium 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonate dihydrate
  • Patent Document 1 One of the recommended methods of administering KUS121 is as an injection, injected directly into the vitreous of the eye.
  • phosphate buffered saline PBS buffer
  • the vitreous body has a limited volume of about 4 mL, and when injecting a solution into this body, if a large amount of the solution is injected, there is a concern that it may damage the intraocular tissue and may increase the intraocular pressure. Therefore, it is necessary to keep the injection volume as small as possible (about 100 ⁇ L or less), and it is necessary to contain the required amount of drug in this small volume of the solution.
  • the present invention aims to prepare an injectable preparation containing KUS121 to be injected directly into the vitreous body, in which KUS121 is dissolved in a PBS buffer solution to adjust to a predetermined concentration, the dissolved state can be maintained for a certain period of time, and the pH and osmotic pressure of the administration solution are adjusted to the same levels as those in the vitreous body.
  • the maximum dose of KUS121 administered to the vitreous body of the eye is 50 ⁇ g/eye, and the amount of solution that can be administered into the vitreous body is preferably about 100 ⁇ L or less.
  • the concentration at which KUS121 can be dissolved in a normal PBS buffer solution at room temperature was 0.01 mg/mL or less.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to design a formulation that can be dissolved in a normal PBS buffer solution (about 100 ⁇ L) of about 50 ⁇ g of KUS121 and administered into the vitreous body, that is, a formulation that can be set to a concentration of 0.5 mg/mL and is in accordance with the osmotic pressure in the vitreous body, and as a result, KUS121 was dissolved in water for injection, and then a PBS buffer solution with a concentration about twice that of the normal one was added to make the PBS concentration 1/5 of the normal concentration, to prepare 1 mL of a solution with a KUS121 concentration of 0.1 mg/mL.
  • One of the administration solutions of the present invention is an administration solution in which 50 ⁇ g of KUS121 is dissolved in 100 ⁇ L of PBS buffer at the maximum dose, and is an administration solution that is adjusted to the pH and osmotic pressure in the vitreous body.
  • a preparation comprising sodium 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid dihydrate (hereinafter, abbreviated as "KUS121”), which is dissolved in water for injection or a PBS buffer solution more dilute than usual, and a PBS buffer solution more concentrated than usual is added to the solution while maintaining the dissolved state, followed by freeze-drying;
  • KUS121 sodium 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid dihydrate
  • Item 2 The freeze-dried formulation according to item 1, wherein the more-concentrated PBS buffer is 2 to 10 times the concentration of a normal PBS buffer.
  • Item 3 The freeze-dried preparation according to item 1 or 2, wherein the PBS concentration in the solution before freeze-drying is 1/5 to 1/1 (preferably 1/5 to 1/2) of a normal PBS concentration.
  • Item 4 The freeze-dried preparation according to any one of Items 1 to 3, wherein the volume of water for injection added to the freeze-dried preparation is 1/5 to 1/1 (preferably 1/5 to 1/2) of the volume of the solution before freeze-drying.
  • Item 5 The freeze-dried preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the freeze-dried preparation has an osmotic pressure of 230 to 360 mOsm/kg after being dissolved in water for injection.
  • Item 6 The freeze-dried preparation according to any one of Items 1 to 5, wherein the pH of the freeze-dried preparation after dissolving in water for injection is 6.8 to 8.2.
  • Item 5 The freeze-dried preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the usual PBS concentration is a concentration of a PBS buffer solution having an osmotic pressure of 230 to 360 mOsm/kg and a pH of 6.8 to 8.2.
  • a preparation comprising: KUS121 dissolved in water for injection; and, while maintaining the dissolved state, adding a PBS buffer solution having a PBS concentration of 2 to 10 times (preferably about 2 times) a normal PBS concentration to prepare a PBS buffer solution having KUS121 dissolved therein, the PBS buffer solution having a PBS concentration of 1/5 to 1/2 (preferably about 1/5) of a normal PBS concentration, and then lyophilizing the PBS buffer solution;
  • the freeze-dried preparation is characterized in that, upon administration, 1/5 to 1/2 (preferably about 1/5) of the volume of the solution before freeze-drying is added with water for injection, so that the KUS121 concentration is 0.100 to 0.625 mg/mL (preferably, 0.125 to 0.5 mg/mL) and the PBS concentration is in a dissolved state as a normal PBS concentration.
  • Item 9 The freeze-dried formulation according to any one of Items 1 to 8, wherein a KUS121 solution containing a PBS buffer solution before freeze-drying is dispensed into each vial, the amount of KUS121 in each vial is 20 to 125 ⁇ g (preferably, 25 to 100 ⁇ g), and the formulation is stored in each vial after freeze-drying.
  • a vial containing a formulation of KUS121 for intravitreal injection the vial containing a lyophilized formulation, the lyophilized formulation containing 20 to 125 ⁇ g (preferably 25 to 100 ⁇ g) of KUS121 and 0.1 to 0.4 mL (preferably 0.2 mL) of PBS buffer solution components (excluding water).
  • Item 12 The method of claim 11, wherein the normal PBS concentration is a PBS buffer solution having an osmotic pressure of 230 to 360 mOsm/kg and a pH of 6.8 to 8.2.
  • Item 13 The method of claim 11 or 12, wherein the more-concentrated PBS buffer is 2 to 10 times the concentration of a normal PBS buffer.
  • Item 14 The method of any one of Items 11 to 13, wherein the PBS concentration in the solution before lyophilization is 1/5 to 1/1 (preferably 1/5 to 1/2) of a normal PBS concentration.
  • Item 15 The method according to any one of Items 11 to 14, wherein the volume of water for injection added to the lyophilized preparation is 1/5 to 1/1 (preferably 1/5 to 1/2) of the volume of the solution before lyophilization.
  • Item 16 The method according to any one of Items 11 to 14, wherein a PBS buffer solution of KUS121 can be prepared by dissolving the compound in 200 ⁇ L of water for injection per vial.
  • Item 17 The method according to any one of Items 11 to 16, wherein the concentration of KUS121 in the solution before lyophilization is 0.020 to 0.125 mg/mL (preferably, 0.025 to 0.1 mg/mL).
  • [Item 18] Item 18.
  • the freeze-dried preparation according to any one of Items 1 to 9, the vial according to Item 10, or the production method according to Items 11 to 17, wherein the [Na + ], [K + ], [Cl - ], and [PO 4 3- ] in a solution obtained by dissolving the freeze-dried preparation in water for injection are 100 to 200 mmol/L, 0 to 6.5 mmol/L, 90 to 180 mmol/L, and 6 to 14 mmol/L, respectively.
  • KUS121 is first completely dissolved in water for injection, in which it has high solubility, and then a more concentrated PBS buffer solution than usual is added while maintaining the dissolved state, to prepare a solution with a PBS concentration about 5 times more dilute than usual.
  • a more concentrated PBS buffer solution than usual is added while maintaining the dissolved state, to prepare a solution with a PBS concentration about 5 times more dilute than usual.
  • the dissolved state is more stable than when KUS121 is dissolved in a buffer solution with a normal PBS concentration at a supersaturated level, and there is almost no problem with precipitation of KUS121 during procedures such as sterile filtration before lyophilization.
  • a solution obtained by dissolving the freeze-dried formulation in water for injection can be smoothly prepared, even though the solubility of KUS121 is such that it is insoluble when the same concentration is dissolved in PBS buffer. Moreover, although the solution is considered to be in a supersaturated state, the dissolution state is very stable, making it suitable as an administration formulation of the present invention.
  • KUS121 of the present invention is sodium 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonate dihydrate (hereinafter abbreviated as "KUS121"); however, in the formulation of the present invention, it is once dissolved in PBS buffer and then lyophilized, and therefore it is not necessarily present as a dihydrate or sodium salt in the formulation, and it may be in the form of anhydrous form, a salt with other cations such as potassium salt, calcium salt, magnesium salt, or a salt-free form, and the KUS121 of the present invention is defined including all of these. Generally, KUS121 exists stably as a dihydrate, but in the present invention, the concentration is calculated based on the anhydrous form.
  • a "PBS buffer solution more concentrated than normal” means one that is more concentrated than the normal PBS concentration, and there are no limitations as long as the dissolved state is maintained when added to a KUS121 solution that has been dissolved once before freeze-drying, and the PBS concentration in the solution obtained by adding water for injection after freeze-drying can be adjusted to the normal PBS concentration.
  • the "PBS buffer solution more concentrated than normal” is, for example, 2 to 10 times the normal PBS concentration, preferably 2 to 5 times, more preferably 2 to 3 times, and even more preferably about 2 times.
  • the "PBS buffer solution more dilute than normal” in the present invention is not particularly limited as long as it is more dilute than the normal PBS concentration, and since "water for injection or a PBS buffer solution more dilute than normal" is written alongside “water for injection", the lower limit is intended to be water for injection, i.e., the PBS concentration is 0.
  • the "water for injection or a PBS buffer solution more dilute than normal” is preferably water for injection.
  • the water for injection here may be purified water, taking into consideration that it is sterilized by filtration before freeze-drying.
  • KUS121 is dissolved before freeze-drying does not necessarily mean that it is dissolved in a normal state, and may include cases in which it is dissolved in a supersaturated state.
  • the "volume of water for injection to be added to the lyophilized formulation relative to the volume of the solution before lyophilization” is not particularly limited as long as the volume is such that the PBS concentration in the solution obtained by adding water for injection is the normal PBS concentration. Specifically, if the PBS concentration in the solution before lyophilization is 1/5 of the normal concentration, then the PBS concentration in the administration solution will be the normal PBS concentration by adding water for injection in a volume that is 1/5 of the volume of the solution before lyophilization.
  • the "volume of water for injection to be added to the lyophilized formulation relative to the volume of the solution before lyophilization” is specifically 1/5 to 1/1, preferably 1/5 to 1/2, and more preferably about 1/5.
  • the amount of KUS121 administered intravitreally is 12.5 ⁇ g/eye, 25 ⁇ g/eye, or 50 ⁇ g/eye, or 12.5 ⁇ g to 50 ⁇ g/eye in a single administration.
  • the dosage may be reduced from these amounts as appropriate depending on the patient's condition.
  • the formulation of the present invention can be administered at a dose of 12.5 to 50 ⁇ g/eye by, for example, dissolving a lyophilized formulation containing 0.025 to 0.1 mg of KUS121 in 200 ⁇ L of water for injection and injecting 100 ⁇ L of the solution into the vitreous of the eye.
  • the pH of the solution when dissolved in water for injection is 6.8 to 8.2, preferably 7.0 to 8.0, and more preferably 7.2 to 7.8.
  • the solution When dissolved in water for injection, the solution has an osmotic pressure of 230 to 360 mOsm/kg, preferably 250 to 330 mOsm/kg.
  • PBS buffer phosphate buffered saline
  • PBS buffer refers to a PBS buffer having a composition that is generally prepared or a commercially available PBS buffer, and is not particularly limited, and includes Na + , K + , H + , Cl - , PO 4 3- , and OH - ions, and includes those that do not include K + and those that include Ca 2+ and Mg 2+ , and has a pH adjusted to 7.2 to 7.4.
  • An example of a typical PBS buffer is the composition shown in the table below. In addition, although some raw materials have multiple different hydrates, the amounts used in the table below are calculated as anhydrous, and the type of hydrate does not matter.
  • the "PBS concentration” is an index based on the concentration of the above-mentioned normal PBS buffer solution.
  • 1/5 of the normal concentration means that the above-mentioned ion concentration is diluted by 1/5
  • 2 times the normal concentration means that the above-mentioned ion concentration is concentrated by 2 times.
  • the term "normal PBS concentration” refers to the concentration of a PBS buffer solution having a composition that is generally prepared or a commercially available PBS buffer solution, and examples of such PBS buffer solutions include those having the composition shown in the above table.
  • the purpose of the PBS concentration of the administration solution being set to "normal PBS concentration” is to set a PBS concentration that matches the pH (about 7.5) and osmotic pressure (about 290 mOsm/kg) in the vitreous body, and as long as the specific pH and osmotic pressure shown in the above paragraph are met, the range of the "normal PBS concentration" in the present invention is up to a concentration that includes a certain variation of the normal PBS concentration.
  • the method for producing the formulation of the present invention involves first completely dissolving KUS121 using water for injection or a more dilute PBS buffer than usual, then adding a more concentrated PBS buffer than usual to the solution while maintaining the dissolved state, followed by sterile filtration and freeze-drying.
  • the freeze-dried formulation can be dissolved in water for injection to prepare a PBS buffer solution of 0.100 to 0.625 mg/mL (preferably 0.125 to 0.5 mg/mL) of KUS121, and there are no particular limitations as long as the PBS concentration of the dissolved solution is close to the normal PBS concentration.
  • the osmotic pressure will be approximately the same as that of a normal PBS solution, i.e., the osmotic pressure within the vitreous body.
  • Example 1 In a stainless steel cup, 16.00 g of sodium chloride, 2.29 g of disodium hydrogen phosphate (anhydrous equivalent), 0.400 g of potassium dihydrogen phosphate, and 0.400 g of potassium chloride were added. The mixture was dissolved in water for injection to make a total amount of 1000 g, and a 2x PBS buffer solution was prepared. 0.0486 g (0.0450 g in terms of anhydrous form) of KUS121 was added to a separate stainless steel cup, and 405 mL of water for injection was added to dissolve it. 45 mL of the previously prepared 2x PBS buffer solution was slowly added to this solution and mixed to obtain the final KUS121 solution before lyophilization.
  • the final KUS121 preparation was sterile filtered, and the initial flow of about 100 mL was discarded.
  • the sterile filtrate was filled into vials at 1 mL each, which were then partially plugged with rubber stoppers and then loaded into a freeze-dryer for freeze-drying to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 2 To a 5 L beaker was added 1,600 g of water for injection, and 32.06 g of sodium chloride, 4.59 g of disodium hydrogen phosphate (anhydrous equivalent), 0.80 g of potassium dihydrogen phosphate, and 0.80 g of potassium phosphate were added and dissolved, and then water for injection was added to bring the total volume to 2,000 g to prepare a 2x PBS buffer solution. 0.484 g of KUS121 (0.449 g in terms of anhydrous form) was added to a 5 L glass container and dissolved in water for injection to make the total amount 2250 g.
  • the prepared KUS121 solution was transferred to a 10 L disposable bag, and 877 g of the previously prepared 2x PBS buffer solution and an appropriate amount of water for injection were added and mixed, and further water for injection was added to make the total amount 8770 g, to obtain the final KUS121 preparation before lyophilization.
  • the final KUS121 preparation was sterile filtered, and the initial flow of about 700 mL was discarded.
  • the sterile filtrate was filled into vials at 1 mL each, which were then partially plugged with rubber stoppers and then loaded into a freeze-dryer for freeze-drying to obtain a freeze-dried preparation.
  • Example 3 (Confirmation of dissolution of freeze-dried preparation) To a vial containing a lyophilized formulation prepared from KUS121 (0.1 mg), sodium chloride (1.6 mg), disodium hydrogen phosphate (0.229 mg), potassium dihydrogen phosphate (0.04 mg), and potassium chloride (0.04 mg) per vial, 200 ⁇ L of water for injection was added with a needle syringe, mixed, and the time until dissolution was measured with a stopwatch. The dissolution time was 90 seconds or less.
  • Example 4 Stability of dissolved liquid formulation
  • a PBS buffer solution of KUS121 (0.5 mg/mL or 0.25 mg/mL, PBS concentration 1/1) was prepared by adding 200 ⁇ L of water for injection to a vial containing a lyophilized preparation prepared from KUS121 (0.1 mg or 0.05 mg), sodium chloride (1.6 mg), disodium hydrogen phosphate (0.229 mg), potassium dihydrogen phosphate (0.04 mg), and potassium chloride (0.04 mg) per vial using a needle syringe to dissolve the KUS121.
  • KUS121 (0.5 mg) was dissolved in water for injection (0.9 mL), and PBS buffer (0.1 mL) containing sodium chloride (8.00 mg), disodium hydrogen phosphate (1.15 mg), potassium dihydrogen phosphate (0.2 mg), and potassium chloride (0.2 mg) per 0.1 mL was slowly added to prepare a PBS solution of KUS121 (0.5 mg/mL, PBS concentration 1/1) that maintained the dissolved state. When this solution was stored at room temperature, solid KUS121 precipitated within 3 hours.
  • Example 5 Solubility of KUS121 in PBS buffer
  • a PBS buffer solution containing 1.6 mg of sodium chloride, 0.229 mg of disodium hydrogen phosphate, 0.04 mg of potassium dihydrogen phosphate, and 0.04 mg of potassium chloride per mL of aqueous solution was prepared, and the temperature was adjusted to 5°C, 25°C, 40°C, 50°C, and 60°C.
  • KUS121 was added little by little and stirred, and after stirring was continued for a sufficient period of time from the point where undissolved matter was generated, the solution was collected and filtered.
  • the filtrate was quantified using an HPLC device, and the solubility of KUS121 at each temperature was as follows (detection limit: about 1 ⁇ g/mL, quantification limit: 5 ⁇ g/mL). 5°C: below detection limit, 25°C: below quantification limit, 40°C: 7 ⁇ g/mL, 50°C: 47 ⁇ g/mL, 60°C: 132 ⁇ g/mL

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Abstract

本発明は硝子体内に投与可能なＫＵＳ１２１含有製剤に関する。

Description

ナフタレン誘導体の眼科疾患用治療薬
　本発明は硝子体内に投与可能なＫＵＳ１２１含有製剤に関する。
　ナトリウム ４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸２水和物（以下、「ＫＵＳ１２１」と称することもある）はナフタレン骨格を有する化合物で、網膜虚血性疾患および網膜変性疾患の治療薬として現在開発が進められている（特許文献１）。ＫＵＳ１２１の推奨される投与方法の一つとしては、眼の硝子体内に直接注入する注射剤としての投与がある。
　ＫＵＳ１２１を硝子体内に注入する場合、硝子体内液のｐＨ（約７．５）や浸透圧（約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）といった物性、並びにこれまでの硝子体内注入の安全面の実績を考慮すると、投与媒体としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ緩衝液）が非常に適していると考えられる。
　一方で、硝子体の容積は４ｍＬ程度と限られた大きさであり、この中に投与液を注入するにあたり、投与液量が多いと眼内組織へのダメージが懸念され、眼圧の上昇の恐れもあることから、投与容量はできるだけ少なくする必要があり（１００μＬ程度以下）、必要用量の薬剤をこの少ない容量の投与液内に含有させる必要がある。
　ＫＵＳ１２１含有投与液を調製するにあたり、ＫＵＳ１２１の水に対する溶解度（２５℃）は約２．８ｍｇ／ｍＬと比較的高いのに対し、ＰＢＳ緩衝液は無機イオンが高濃度で存在するため、そのイオン効果によりＫＵＳ１２１の溶解性は極めて低く、所定の量のＫＵＳ１２１をＰＢＳ緩衝液に溶解させて硝子体内に投与するには、ＰＢＳ緩衝液の量をＫＵＳ１２１の量に対し大幅に増やす必要があった。しかしながら、上記のとおり硝子体内への投与は注入液量をできるだけ少なくする必要があり、ＰＢＳ緩衝液の量を増やすことは不適切であった。
　また、通常のＰＢＳ緩衝液は、浸透圧が硝子体内の浸透圧（約２９０ ｍＯｓｍ／ｋｇ）とほぼ同程度であるのに対し、上記のとおりＫＵＳ１２１がＰＢＳ緩衝液に対して極めて低い溶解性であることを考慮してＰＢＳ緩衝液の濃度を薄くすることは、浸透圧が低下することになり不適切であった。
　他の溶解性向上の手段として、溶解補助剤等を添加して、溶解度を上げることを検討するとしても、投与部位が硝子体内というデリケートな部位であり、適当な溶解補助剤の選定は極めて困難であり、また、投与時にＰＢＳ緩衝液中にＫＵＳ１２１を加温して溶解させて投与するとしても、実際の医療現場で手早く加温させながら溶解させ、適温に冷ましてから眼の硝子体内へ注入する一連の操作は現実的ではない。あるいはＰＢＳ緩衝液以外の溶解液を検討するとしても、硝子体内液に合わせた浸透圧や安全性などを考慮すると、その検討は容易ではなかった。
ＷＯ ２０１２／０１４９９４
　本発明は、硝子体内に直接注入するＫＵＳ１２１含有注射剤として、ＫＵＳ１２１をＰＢＳ緩衝液に溶解して所定の濃度に調整し、その溶解状態が一定時間維持でき、且つその投与液のｐＨと浸透圧が硝子体内と同程度に調整された注射用製剤を作製することを目的とする。
　ＫＵＳ１２１の眼の硝子体への最大投与量は５０μｇ／眼であり、硝子体内に投与できる液量は１００μＬ程度以下が望ましい。また予備的に行った実験では、ＫＵＳ１２１の通常のＰＢＳ緩衝液への溶解可能な濃度は室温で０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であった。本発明者らはこれらの前提および上記の課題に鑑み、約５０μｇのＫＵＳ１２１を、通常のＰＢＳ緩衝液（約１００μＬ）に溶解して、硝子体内に投与可能な注射剤、すなわち０．５ｍｇ／ｍＬの濃度設定が可能で、硝子体内の浸透圧に合わせた製剤設計を目指して鋭意検討した結果、一旦ＫＵＳ１２１を注射用水に溶解させた後、通常の２倍程度の濃度のＰＢＳ緩衝液を加えてＰＢＳ濃度を通常の１／５とした、ＫＵＳ１２１の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬの溶液１ｍＬを調製した。そして、この調製液を凍結乾燥させ、これに凍結乾燥前の１／５の容量にあたる２００μＬ（０．２ｍＬ）の注射用水を添加したところ、薬物濃度が凍結乾燥前の５倍の濃度にもかかわらず、また薬物濃度が溶解度より５０倍以上濃い状態になるにもかかわらず、凍結乾燥されたＫＵＳ１２１を含有する製剤は完全に溶解することを見出し、しかもその溶解状態は２４時間以上安定していることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の投与液の一つは、最大投与量では５０μｇのＫＵＳ１２１を１００μＬのＰＢＳ緩衝液に溶解した投与液であり、硝子体内のｐＨと浸透圧に合わせた投与液となっている。
　本発明の態様は、以下に示すとおりである。
［項１］
　ナトリウム ４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸２水和物（以下、「ＫＵＳ１２１」と略す）を、注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液を用いて溶解させ、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を前記溶液に加えて、凍結乾燥させた製剤であって、
　投与に際し注射用水を加えて、ＫＵＳ１２１の濃度が０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、０．１２５～０．５ｍｇ／ｍＬ）で、ＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度として溶解状態になることを特徴とする凍結乾燥製剤。
［項２］
　通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液が、通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍である、項１の凍結乾燥製剤。
［項３］
　凍結乾燥前の溶液のＰＢＳ濃度が、通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、項１または２の凍結乾燥製剤。
［項４］
　凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量が１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、項１～３のいずれかの凍結乾燥製剤。
［項５］
　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解した後の浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇである、項１～４のいずれかの凍結乾燥製剤。
［項６］
　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解した後のｐＨが６．８～８．２である、項１～５のいずれかの凍結乾燥製剤。
［項７］
　通常のＰＢＳ濃度を、浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇで、ｐＨが６．８～８．２を満たすＰＢＳ緩衝液の濃度とする、項１～４のいずれかの凍結乾燥製剤。
［項８］
　ＫＵＳ１２１を注射用水に溶解し、溶解状態を維持したまま通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍（好ましくは約２倍）のＰＢＳ緩衝液を加えて、ＫＵＳ１２１を溶解したＰＢＳ緩衝溶液で、ＰＢＳ緩衝溶液中のＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／２（好ましくは約１／５）であるＰＢＳ緩衝溶液を調製し、凍結乾燥させた製剤であって、
　投与に際し、凍結乾燥前の溶液の１／５～１／２（好ましくは約１／５）の容量の注射用水を加えて、ＫＵＳ１２１の濃度が０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、０．１２５～０．５ｍｇ／ｍＬ）で、ＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度として溶解状態になることを特徴とする凍結乾燥製剤。
［項９］
　凍結乾燥前のＰＢＳ緩衝液を含むＫＵＳ１２１溶液が１バイアルごとに分注されており、１バイアル中のＫＵＳ１２１の量が２０～１２５μｇ（好ましくは、２５～１００μｇ）であり、凍結乾燥後１バイアルごとに製剤が格納されている、項１～８のいずれかの凍結乾燥製剤。
［項１０］
　ＫＵＳ１２１の眼硝子体注射用製剤含有バイアルであって、バイアル中に凍結乾燥製剤を含み、該凍結乾燥製剤がＫＵＳ１２１を２０～１２５μｇ（好ましくは、２５～１００μｇ）、およびＰＢＳ緩衝液０．１～０．４ｍＬ分（好ましくは、０．２ｍＬ分）の成分（水を除く）を含有する凍結乾燥製剤を含む、バイアル。
［項１１］
　注射用水に溶解して０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、０．１２５～０．５ｍｇ／ｍＬ）のＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液（ここでＰＢＳ濃度は通常のＰＢＳ濃度）を調製できる凍結乾燥製剤の製造方法であって、ＫＵＳ１２１を注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液を用いて溶解させ、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を前記溶液に加えて、凍結乾燥させる工程を含む製造方法。
［項１２］
　通常のＰＢＳ濃度を、浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇで、ｐＨが６．８～８．２を満たすＰＢＳ緩衝液の濃度とする、項１１の製造方法。
［項１３］
　通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液が、通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍である、項１１または１２の製造方法。
［項１４］
　凍結乾燥前の溶液のＰＢＳ濃度が、通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、項１１～１３のいずれかの製造方法。
［項１５］
　凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量が１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、項１１～１４のいずれかの製造方法。
［項１６］
　１バイアルあたり注射用水２００μＬに溶解してＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液を調製できる、項１１～１４のいずれかの製造方法。
［項１７］
　凍結乾燥前の溶液のＫＵＳ１２１の濃度が、０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、０．０２５～０．１ｍｇ／ｍＬ）である、項１１～１６のいずれかの製造方法。
［項１８］
　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解して得られる溶液中の［Ｎａ＋］、［Ｋ＋］、［Ｃｌ－］、および［ＰＯ４ ３－］が、それぞれ１００～２００ｍｍｏｌ／Ｌ、０～６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、９０～１８０ｍｍｏｌ／Ｌ、および６～１４ｍｍｏｌ／Ｌである、項１～９のいずれかの凍結乾燥製剤、項１０のバイアル、または項１１～１７の製造方法。
　本発明においては、ＫＵＳ１２１を一旦溶解度の高い注射用水に完全に溶解してから、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を加えて、通常より５倍程度希薄なＰＢＳ濃度での溶液を調製することから、通常のＰＢＳ濃度での緩衝液に過飽和で溶解したものより溶解状態が安定しており、凍結乾燥前の無菌ろ過などの操作においてＫＵＳ１２１の析出の問題もほとんど起こらない。
　本発明において、凍結乾燥製剤を注射用水に溶解した溶液は、同じ濃度でＫＵＳ１２１をＰＢＳ緩衝液に溶かそうとしても溶けない溶解度であるにもかかわらず、スムーズに溶解溶液が調製でき、しかも過飽和状態であると考えられるにもかかわらず、その溶解状態は非常に安定しており、本発明の投与製剤として適している。
　本発明の有効成分ＫＵＳ１２１は、ナトリウム ４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸２水和物（以下、「ＫＵＳ１２１」と略す）であるが、本発明製剤においてはＰＢＳ緩衝液に一旦溶解させて凍結乾燥させていることから、必ずしも製剤中で２水和物やナトリウム塩として存在しているとは限らず、無水物として、また、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの他のカチオンイオンとの塩や、塩フリーの状態であることもあり得、これらを含めて本発明のＫＵＳ１２１は定義される。
　通常ＫＵＳ１２１は二水和物で安定に存在するが、本発明において濃度を示す際は無水物換算で計算している。
　本発明における「通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液」とは、通常のＰＢＳ濃度より濃厚であることを意味し、特に、凍結乾燥前に一旦溶解しているＫＵＳ１２１溶液に加えても溶解状態が維持され、凍結乾燥後に注射用水を加えて溶解した溶液におけるＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度になるように調整できるのであれば制限はない。「通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液」は、例えば通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍であり、好ましくは２～５倍、より好ましくは２～３倍、さらに好ましくは約２倍である。
　本発明における「通常より希薄なＰＢＳ緩衝液」については、通常のＰＢＳ濃度より希薄であれば特に制限はなく、「注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液」と「注射用水」と並記していることからも、下限については注射用水、すなわち、ＰＢＳ濃度は０を意図する。「注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液」については、注射用水であることが好ましい。また、ここでの注射用水は、凍結乾燥前に無菌ろ過することを考慮すれば、精製水であってもよい。
　凍結乾燥前にＫＵＳ１２１が溶解している状態は、必ずしも通常の状態で溶解しているとは限らず、過飽和状態で溶解している場合を含む。
　「凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量」は、注射用水を加えて溶解した溶液におけるＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度になるような容量であれば特に制限はなく、具体的には凍結乾燥前の溶液のＰＢＳ濃度が通常の１／５であれば、凍結乾燥前の溶液の容量の１／５の容量の注射用水を加えることで、投与液のＰＢＳ濃度は通常のＰＢＳ濃度となる。「凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量」は、具体的には１／５～１／１、好ましくは１／５～１／２、より好ましくは約１／５である。
　本発明において、ＫＵＳ１２１が硝子体内に投与される量は１回の投与で、１２．５μｇ／眼、２５μｇ／眼または５０μｇ／眼、あるいは１２．５μｇ～５０μｇ／眼である。あるいは患者の状態に合わせて、適宜これらの投与量から減量され得る。
　本発明の製剤は、例えば、ＫＵＳ１２１を０．０２５～０．１ｍｇ含有する凍結乾燥製剤を、注射用水２００μＬに溶解し、その溶液の１００μＬを眼の硝子体に注入することで、ＫＵＳ１２１を１２．５～５０μｇ／眼の量を投与することが可能となる。
　注射用水に溶解した際の溶液のｐＨは６．８～８．２、好ましくは７．０～８．０、より好ましくは７．２～７．８である。
　注射用水に溶解した際の溶液の浸透圧は２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２５０～３３０ ｍＯｓｍ／ｋｇである。
　本発明において「リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ緩衝液）」とは、一般的に調製される組成のＰＢＳ緩衝液や市販されているＰＢＳ緩衝液であれば特に制限なく、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｈ＋、Ｃｌ－、ＰＯ４ ３－、ＯＨ－のイオンが含まれ、Ｋ＋を含まないものや、Ｃａ２＋やＭｇ２＋を含むものもあり、ｐＨは７．２～７．４に調整されている。通常のＰＢＳ緩衝液の一例を示すと、下表の組成が挙げられる。また、原料には複数の異なる水和物が存在するものがあるが、下表は無水物換算された使用量であり、水和物の種類は問わない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　本発明において「ＰＢＳ濃度」とは、上記の通常のＰＢＳ緩衝液の濃度を標準とする指標であり、例えば通常の１／５であれば、上記のイオン濃度が１／５希釈されていることを意味し、２倍であれば、上記のイオン濃度が２倍濃縮されていることを意味する。
　本発明において「通常のＰＢＳ濃度」とは、一般的に調製される組成のＰＢＳ緩衝液や市販されているＰＢＳ緩衝液での濃度を意図し、例えば上記の表に示される組成のＰＢＳ緩衝液が挙げられる。特に本発明において、投与液のＰＢＳ濃度を「通常のＰＢＳ濃度」としている目的は、硝子体内のｐＨ（約７．５）や浸透圧（約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）に合うようなＰＢＳ濃度を設定するためであり、上記の段落で示された具体的なｐＨや浸透圧を満たすのであれば、通常のＰＢＳ濃度に一定の変動を含めた濃度までが本発明における「通常のＰＢＳ濃度」の範囲である。
　本発明の製剤の製造方法としては、ＫＵＳ１２１を一旦注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液を用いて完全に溶解させて、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を前記溶液に加えて、無菌ろ過し、凍結乾燥させる方法であり、凍結乾燥製剤を注射用水に溶解して０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、０．１２５～０．５ｍｇ／ｍＬ）のＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液を調製でき、その溶解溶液のＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度付近になるのであれば特に制限はない。この場合、浸透圧は通常のＰＢＳ溶液の浸透圧、すなわち硝子体内の浸透圧と同程度となる。
実施例１
　ステンレスカップに、塩化ナトリウム１６．００ｇ、リン酸水素二ナトリウム２．２９ｇ（無水物換算）、リン酸二水素カリウム０．４００ｇおよび塩化カリウム０．４００ｇを加えた。注射用水にて溶解し、全量を１０００ｇにして２倍ＰＢＳ緩衝液とした。
　別のステンレスカップにＫＵＳ１２１を０．０４８６ｇ（無水物換算０．０４５０ｇ）加え、４０５ｍＬの注射用水を加えて溶解させた。この溶液に、先に調製した２倍ＰＢＳ緩衝液４５ｍＬをゆっくり投入して混合し、凍結乾燥前のＫＵＳ１２１最終調製液とした。
　ＫＵＳ１２１最終調製液を無菌ろ過し、初流の約１００ｍＬを廃棄した。無菌ろ過液をバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓を半打栓した後、凍結乾燥機に搬入して凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得た。
実施例２
　５Ｌビーカーに注射用水１６００ｇを加え、塩化ナトリウム３２．０６ｇ、リン酸水素二ナトリウム４．５９ｇ（無水物換算）、リン酸二水素カリウム０．８０ｇ、リン酸カリウム０．８０ｇを加えて溶解後、注射用水を加えて全量を２０００ｇにして２倍ＰＢＳ緩衝液を調製した。
　５Ｌガラス容器にＫＵＳ１２１の０．４８４ｇ（無水物換算０．４４９ｇ）を加え、注射用水に溶解させて全量を２２５０ｇとした。
　調製したＫＵＳ１２１溶液を１０Ｌディスポーザブルバッグに移し、先に調製した２倍ＰＢＳ緩衝液８７７ｇと適量の注射用水を加えて混合し、さらに注射用水を加えて全量８７７０ｇとして、凍結乾燥前ＫＵＳ１２１最終調製液とした。
　ＫＵＳ１２１最終調製液を無菌ろ過し、初流の約７００ｍＬを廃棄した。無菌ろ過液をバイアルに１ｍＬずつ充填し、ゴム栓を半打栓した後、凍結乾燥機に搬入して凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤を得た。
実施例３（凍結乾燥製剤の溶解確認）
　１バイアル瓶あたり、ＫＵＳ１２１（０．１ｍｇ）、塩化ナトリウム（１．６ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム（０．２２９ｍｇ）、リン酸二水素カリウム（０．０４ｍｇ）、および塩化カリウム（０．０４ｍｇ）から調製された凍結乾燥製剤を含有するバイアル瓶に、注射用水２００μＬをニードル付き注射器で加え、混合し、溶解するまでの時間をストップウォッチで測定した。溶解時間は９０秒以下であった。
実施例４（溶解した液体製剤の安定性）
　１バイアル瓶あたり、ＫＵＳ１２１（０．１ｍｇまたは０．０５ｍｇ）、塩化ナトリウム（１．６ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム（０．２２９ｍｇ）、リン酸二水素カリウム（０．０４ｍｇ）、および塩化カリウム（０．０４ｍｇ）から調製された凍結乾燥製剤を含有するバイアル瓶に、注射用水２００μＬをニードル付き注射器で加えて溶解し、ＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝溶液（０．５ｍｇ／ｍＬまたは０．２５ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ濃度は１／１）を調製した。この溶解液の室温下における性状、並びに溶解液中のＫＵＳ１２１の定量値、類縁物質、不溶性異物および溶液の色を、溶解時、３時間後、６時間後、１２時間後および２４時間後に測定した。ＫＵＳ１２１の濃度の異なる２種類の溶解製剤において、２４時間後まで溶解状態を維持し、いずれの測定結果にも変化は認められなかった。
　一方、凍結乾燥を介さずに上記と同じ組成となる溶解液を以下のように調製した。ＫＵＳ１２１（０．５ｍｇ）を注射用水（０．９ｍＬ）に溶解し、通常の１０倍濃度、すなわち０．１ｍＬ当たり、塩化ナトリウム（８．００ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム（１．１５ｍｇ）、リン酸二水素カリウム（０．２ｍｇ）、および塩化カリウム（０．２ｍｇ）を含むＰＢＳ緩衝液（０．１ｍＬ）をゆっくり加えて、溶解状態を維持したＫＵＳ１２１のＰＢＳ溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ濃度は１／１）を調製した。この溶液を室温で保存したところ、３時間でＫＵＳ１２１の固体が析出した。
　上記のように０．５ｍｇ／ｍＬで同一組成の２つの溶解液の性状を比較すると、凍結乾燥を介した溶解液では２４時間溶解状態を維持していたのに対し、凍結乾燥を介さない溶解液では３時間で固体が析出する結果となった。
実施例５（ＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液に対する溶解度）
　水溶液１ｍＬあたり、塩化ナトリウム１．６ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム０．２２９ｍｇ、リン酸二水素カリウム０．０４ｍｇおよび塩化カリウム０．０４ｍｇを含むＰＢＳ緩衝液を調製し、５℃、２５℃、４０℃、５０℃および６０℃に温度調整した。その中にＫＵＳ１２１を少しずつ添加して攪拌し、溶け残りが生じた時点から十分時間攪拌を続けた後、溶液を採取してフィルターろ過を行った。ろ過液をＨＰＬＣ装置で定量した結果、各温度におけるＫＵＳ１２１の溶解度は次の通りであった（検出限界：１μｇ／ｍＬ程度、定量限界：５μｇ／ｍＬ）。５℃：検出限界以下、２５℃：定量限界以下、４０℃：７μｇ／ｍＬ、５０℃：４７μｇ／ｍＬ、６０℃：１３２μｇ／ｍＬ

Claims (20)

  1. 　ナトリウム ４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸２水和物（以下、「ＫＵＳ１２１」と略す）を、注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液を用いて溶解させ、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を前記溶液に加えて、凍結乾燥させた製剤であって、
    　投与に際し注射用水を加えて、ＫＵＳ１２１の濃度が０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬで、ＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度として溶解状態になることを特徴とする凍結乾燥製剤。
  2. 　通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液が、通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍である、請求項１の凍結乾燥製剤。
  3. 　凍結乾燥前の溶液のＰＢＳ濃度が、通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、請求項１または２の凍結乾燥製剤。
  4. 　凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量が１／５～１／１（好ましくは１／５～１／２）である、請求項１～３のいずれかの凍結乾燥製剤。
  5. 　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解した後の浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１～４のいずれかの凍結乾燥製剤。
  6. 　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解した後のｐＨが６．８～８．２である、請求項１～５のいずれかの凍結乾燥製剤。
  7. 　通常のＰＢＳ濃度を、浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇで、ｐＨが６．８～８．２を満たすＰＢＳ緩衝液の濃度とする、請求項１～４のいずれかの凍結乾燥製剤。
  8. 　ＫＵＳ１２１を注射用水に溶解し、溶解状態を維持したまま通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍のＰＢＳ緩衝液を加えて、ＫＵＳ１２１を溶解したＰＢＳ緩衝溶液で、ＰＢＳ緩衝溶液中のＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／２であるＰＢＳ緩衝溶液を調製し、凍結乾燥させた製剤であって、
    　投与に際し、凍結乾燥前の溶液の１／５～１／２の容量の注射用水を加えて、ＫＵＳ１２１の濃度が０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬで、ＰＢＳ濃度が通常のＰＢＳ濃度として溶解状態になることを特徴とする凍結乾燥製剤。
  9. 　凍結乾燥前のＰＢＳ緩衝液を含むＫＵＳ１２１溶液が１バイアルごとに分注されており、１バイアル中のＫＵＳ１２１の量が２０～１２５μｇであり、凍結乾燥後１バイアルごとに製剤が格納されている、請求項１～８のいずれかの凍結乾燥製剤。
  10. 　ＫＵＳ１２１の眼硝子体注射用製剤含有バイアルであって、バイアル中に凍結乾燥製剤を含み、該凍結乾燥製剤がＫＵＳ１２１を２０～１２５μｇ、およびＰＢＳ緩衝液０．１～０．４ｍＬ分の成分（水を除く）を含有する凍結乾燥製剤を含む、バイアル。
  11. 　注射用水に溶解して０．１００～０．６２５ｍｇ／ｍＬのＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液（ここでＰＢＳ濃度は通常のＰＢＳ濃度）を調製できる凍結乾燥製剤の製造方法であって、ＫＵＳ１２１を注射用水または通常より希薄なＰＢＳ緩衝液を用いて溶解させ、溶解状態を維持したまま通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液を前記溶液に加えて、凍結乾燥させる工程を含む製造方法。
  12. 　通常のＰＢＳ濃度を、浸透圧が２３０～３６０ ｍＯｓｍ／ｋｇで、ｐＨが６．８～８．２を満たすＰＢＳ緩衝液の濃度とする、請求項１１の製造方法。
  13. 　通常より濃厚なＰＢＳ緩衝液が、通常のＰＢＳ濃度の２～１０倍である、請求項１１または１２の製造方法。
  14. 　凍結乾燥前の溶液のＰＢＳ濃度が、通常のＰＢＳ濃度の１／５～１／１である、請求項１１～１３のいずれかの製造方法。
  15. 　凍結乾燥前の溶液の容量に対して、凍結乾燥製剤に加える注射用水の容量が１／５～１／１である、請求項１１～１４のいずれかの製造方法。
  16. 　１バイアルあたり注射用水２００μＬに溶解してＫＵＳ１２１のＰＢＳ緩衝液を調製できる、請求項１１～１４のいずれかの製造方法。
  17. 　凍結乾燥前の溶液のＫＵＳ１２１の濃度が、０．０２０～０．１２５ｍｇ／ｍＬである、請求項１１～１６のいずれかの製造方法。
  18. 　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解して得られる溶液中の［Ｎａ＋］、［Ｋ＋］、［Ｃｌ－］、および［ＰＯ４ ３－］が、それぞれ１００～２００ｍｍｏｌ／Ｌ、０～６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、９０～１８０ｍｍｏｌ／Ｌ、および６～１４ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１～９のいずれかの凍結乾燥製剤。
  19. 　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解して得られる溶液中の［Ｎａ＋］、［Ｋ＋］、［Ｃｌ－］、および［ＰＯ４ ３－］が、それぞれ１００～２００ｍｍｏｌ／Ｌ、０～６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、９０～１８０ｍｍｏｌ／Ｌ、および６～１４ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１０のバイアル。
  20. 　凍結乾燥製剤を注射用水に溶解して得られる溶液中の［Ｎａ＋］、［Ｋ＋］、［Ｃｌ－］、および［ＰＯ４ ３－］が、それぞれ１００～２００ｍｍｏｌ／Ｌ、０～６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、９０～１８０ｍｍｏｌ／Ｌ、および６～１４ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項１１～１７の製造方法。
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