JPH10508598A - トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な輸液用水溶液 - Google Patents
トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な輸液用水溶液Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は1.0〜2.5の範囲のpHを持ち、そして式：HOOC-CH2-Y（式中、Ｙはその塩又は遊離塩基である(R)Cha-Pic-Nag又は(R)Cgl-Aze-Pabである）の活性トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な濃縮された輸液用水溶液、その製造方法及び前記処方物を必要とする患者の治療方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な輸液用水溶液発明の分野
本発明はトロンビン阻害剤、特にそれぞれペプチド性トロンビン阻害剤である
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの新しい改良された貯蔵
安定な静脈内輸液用処方物、この処方物の製造方法及びこの処方物の投与による
治療方法に関する。発明の背景
トロンビン阻害剤は凝固能亢進により特徴付けられるいくつかの病気の有効な
薬剤と期待されている。その治療のための使用は安定な処方物、すなわち室温で
貯蔵する場合長い貯蔵寿命を持つ処方物が入手できれば容易となるであろう。
WO 93／111528の実施例P1に非経口投与用水溶液が開示されており、この処方
物はpHが人体への直接注射に適当な生理的に許容される範囲内であるpH３〜７の
非経口使用のためのHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HBrの酢酸塩緩衝液の溶液であ
る。この溶液は等張溶液とするため塩化ナトリウムのような添加物も含有する。
活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabは1994年６月２日に出願した、まだ公開
されていないPCT／SE94／00535に開示されている。この文献の実施例P2は非経口
投与用溶液、すなわちNaOHでpH３〜９、好ましくは５〜７に調節した活性化合物
及び塩化ナトリウムの水溶液を開示している。
ペプチドの安定性は一般に製薬工業における一つの問題点である。医薬処方物
、特に低濃度のペプチドを含有するそれはしばしば貯蔵中に活性を失う。
各々のペプチドは薬理学的性質に関して相異している。特定のペプチドの医薬
処方物を製造する場合、そのペプチドの薬理学的性質に考慮をはらうことはでき
るが、それだけでなく、その他の面、例えば工業的製造、病院スタッフにとって
容易で都合のよい貯蔵及び取り扱い、そして患者に対する安全性についても考慮
しなければならない。異なる処方物を試験する場合これらの特徴の結果を予測す
ることは困難であり、そして各々のペプチドはしばしば安定性に関して特異な溶
液を形成する。
ペプチドは一般に中性溶液におけるより酸性又は塩基性の環境においてより分
解しやすいことがよく知られている。しかしながら、予期しなかったことにペプ
チド性トロンビン阻害剤のHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-P
abの場合、その貯蔵安定性は酸性水溶液において改善されることを見いだした。発明の開示
本発明の範囲は式
HOOC-CH2-Y
（式中、Ｙは(R)-Cha-Pic-Nag又は(R)-Cgl-Aze-Pabである）を持つ活性トロンビ
ン阻害剤の、そして1.0〜2.5の範囲のpHを持つ貯蔵安定な濃縮された静脈内輸液
用水溶液であって、そして特別の貯蔵条件を必要とせず、室温、すなわち15〜30
℃、好ましくは18〜28℃、暫定的には25℃で貯蔵することができる前記溶液であ
る。
従って、トロンビン阻害剤の濃縮された水溶液である本発明の安定な水溶液は
生理的に許容される有機又は無機の酸、好ましくは無機の鉱酸例えば塩酸、臭化
水素酸などを用いて所望のpHとなるように調節する。塩酸がもっとも特に好まし
い。この処方物は安定化用添加物をなにも必要とせず簡単明瞭である。
酸性溶液においては、２つの異なる薬剤の溶解度はそれぞれ増加し、より濃厚
な溶液を作ることができるが、これは取り扱いの容易な小さい容器を使用できる
ことを意味する。
医薬処方物は取り扱い及び投薬が容易であることが重要である。従って前記処
方物は適切には、プラスチック又はガラス容器のような非経口使用を目的とする
容器、例えばバイアル瓶、アンプル又は予め充填した注射筒で供給されそして輸
液バッグまたは輸液瓶に添加されるべきであり、すなわち貯蔵安定な濃縮された
水溶液は患者への投与前希釈されなければならない。
もう一つの改良点は溶液が安定化の理由から緩衝性塩、等張性塩又は助溶剤の
ような添加物を必要としないことである。しかしながら、安定な溶液は防腐剤を
含有することは、すなわち微生物の増殖を防ぐためにあってよい。この溶液は静
脈内輸液用溶液例えば生理食塩水又はその他の電解質、グルコース、マンニトー
ル、デキストランなど又はそれらを組み合わせた溶液に添加しそして非経口的に
投与することが意図されている。
この溶液は活性のペプチド性トロンビン阻害剤HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びH
OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabをそれぞれ通常使用するそれらの塩又は塩基の形態で使
用して製造することができる。
本発明の溶液は延長された期間にわたって室温貯蔵を可能とするに十分な程度
安定である。商業的な製品は好ましくは少なくとも２年間の貯蔵期間を持つべき
であり、この期間の最後において活性化合物の少なくとも95％は残存すべきであ
り、すなわち分解生成物の全量は５％より少なくなければならない。
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの好ましい濃度は0.001〜200mg／mlの広い
範囲の中で変動してよく、好ましくは0.1〜100mg／ml、いっそう特に好ましくは
10〜100mg／mlで変動してよい。HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの好ましい濃度は0.00
1〜300mg／mlの広い範囲内で変動してよく、好ましくは0.1〜200mg／ml、いっそ
う特に好ましくは１〜100mg／mlでよい。
本発明は貯蔵安定な水溶液の製造にも関し、この方法は活性トロンビン阻害剤
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag又はHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabをそれぞれ水に溶解し、
得られる溶液のpHを1.0〜2.5、好ましくは1.5〜2.0、又は特定の所望の値、例え
ば1.0、1.5、2.0、2.5に調節することからなる。適当な容量はアンプル、バイア
ル瓶又は注射筒を使用する場合、0.1〜100ml、好ましくは１〜10mlである。
２つの活性トロンビン阻害剤HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R)Cgl-A
ze-Pabはそれぞれ室温で水に溶解することが可能である。実施例
下記の実施例に使用する分析方法安定性試験
イオン対方式及び210及び238nmにおけるUV検出による逆相液体クロマトグラフ
ィーを使用して安定性を示す方法を、HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R
)Cgl-Aze-Pabのそれぞれについて開発した。
0.018〜0.022mg／mlのトロンビン阻害剤の標準溶液を移動相中で調製した。試
料溶液を約0.02mg／mlの濃度に移動相で希釈した。カラムを安定なベースライン
が得られるまで移動相で平衡化した。標準及び試料溶液を適当な間隔で注入した
。活性トロンビン阻害剤HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
の保持時間はこの方法でそれぞれ約４分及び12分であった。pH
溶液のpHは予め希釈することなくガラス電極（GK2401C電極）付きRadiometer
PHM Reference pHメーターを用いて電位差測定により測定した。
次の実施例は本発明を例証するものであって、いかなる意味においてもこれを
限定するものではない。
実施例 １
この実施例はHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの臭化水素酸塩を含有する既知の酢酸
塩緩衝溶液の２つの濃度における、そして研究の始めにおけるそのpHが5.0であ
る前記緩衝溶液の２５℃における安定性研究の結果である。
(ｉ) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ×２HBr緩衝溶液(0.04mg／ml)、pH５
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HBr 0.04mg
水酸化ナトリウム１Ｍ pH５にする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg／ml含有) １mlにする
安定性
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ×２HBr緩衝溶液（９mg／ml）、pH５
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HBr ９mg
水酸化ナトリウム１Ｍ pH５にする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg／ml含有) １mlにする
安定性
結論
この貯蔵研究は室温、25℃で２年間の貯蔵は活性化合物の大量の分解のため許
容されないであろうことを示している。
実施例 ２
この実施例は上の実施例１(ii)と同じ濃度における遊離塩基であるHOOC-CH2-(
R)Cha-Pic-Nagの25℃における安定性研究であって、pH約５で開始する前記研究
の結果を示す。この研究の目的は遊離塩基及びその塩であるHOOC-CH2-(R)Cha-Pi
c-Nagの安定性を比較することであった。HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 緩衝溶液（９mg／ml）、pH５
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 ９mg
塩酸１Ｍ pH５にする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg／ml含有) １mlにする
安定性
結論
この研究はHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagを遊離塩基又は塩（実施例１参照）とし
て使用する室温、25℃における貯蔵安定性に大きな差異がないことを示している
。
実施例 ３
この実施例は３〜９の異なるpHにおけるHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの緩衝溶液
の25℃における安定性研究の結果を示す。
(ｉ) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 緩衝溶液(９mg／ml)、異なるpHにおける
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 ９mg
塩酸１Ｍ 所定のpHにする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg/ml含有) １mlにする
安定性
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ×２HCl緩衝溶液（１mg／ml）、異なる pH における
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag×２HCl １mg
緩衝溶液Ｂ* １mlにする
＊（pH４、５及び６は酢酸塩緩衝液、pH８はリン酸塩緩衝液、pH９は炭酸塩
緩衝液使用）
安定性
結論
この研究はHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの分解が塩基又は塩の形態の別にかかわ
らずpHが低いほど減少することを示している。
実施例 ４
この実施例は２つの異なる濃度において、pH約1.5、すなわち1.5〜1.6におけ
るHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの25℃における安定性研究の結果を示す。
(ｉ) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（0.4mg／ml）、pH1.5
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 0.4mg
塩酸１Ｍ pH 1.5にする十分な量
水 １mlにする
安定性
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（66mg／ml）、pH 1.5
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 66mg
塩酸１Ｍ pH 1.5にする十分な量
水 １mlにする
安定性
結論
この研究はHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagの分解がこの低いpHにおいて減少するこ
とを示している。
実施例 ５
この実施例は２つの異なる濃度において、pH約2.0におけるHOOC-CH2-(R)Cha-P
ic-Nagの25℃における安定性研究の結果を示す。この研究の目的は(ｉ)を実施例
４(ｉ)と比較することにより、1.0〜2.5の範囲において異なるpHにおける分解を
比較することである。
(ｉ) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（0.4mg／ml）、pH２
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 0.4mg
塩酸１Ｍ pH２にする十分な量
水 １mlにする
安定性
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（26mg／ml）、pH２
組成：
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag遊離塩基 26mg
塩酸１Ｍ pH２にする十分な量
水 １mlにする
安定性
結論
この研究は分解がこの低いpHにおいて減少することを示している。
実施例 ６
この実施例は遊離塩基であるHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの25℃における安定性
研究の結果を示す。HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 緩衝溶液（0.04mg／ml）、pH６
組成：
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab遊離塩基 0.04mg
水酸化ナトリウム１Ｍ pH６にする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg／ml含有） １mlにする
安定性
結論
この研究はこのpH６処方物の場合、25℃における延長された貯蔵期間において
実質的な分解が起こることを示している。
実施例 ７
この実施例は緩衝溶液及び水溶液であるHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの、それぞ
れ異なるpHにおいて25℃における安定性研究の結果を示す。
(ｉ) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 緩衝溶液（12.9mg／ml）、異なるpHにおける
組成：
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab遊離塩基 12.9mg
塩酸１Ｍ 所定のpHにする十分な量
酢酸塩緩衝液0.05Ｍ(NaCl，９mg/ml含有） １mlにする
安定性
(ii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 水溶液（12.9mg／ml）、異なるpHにおける
組成：
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab遊離塩基 12.9mg
塩酸１Ｍ 所定pHにする十分な量
水 １mlにする
安定性
結論
この研究はHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの分解が緩衝剤系の有無にかかわらずpH
が低いほど減少することを示している。
実施例 ８
この実施例は水溶液であるHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの、異なるpHにおいて50
℃における安定性研究の結果を示す。HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 水溶液（12.0mg／ml）、異なるpHにおける
組成：
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab遊離塩基 12.0mg
塩酸１Ｍ又は水酸化ナトリウム１Ｍ 所定pHにする十分な量
水 １mlにする
安定性
結論
この研究は高められた温度においてもHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの分解はpHが
低いほど減少することを示している。
最終結論
上に記した研究は室温、25℃において、活性トロンビン阻害剤HOOC-CH2-(R)Ch
a-Pic-Nag及びHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabの分解は、それぞれ遊離塩基又は塩の別
なくそして活性化合物の濃度と無関係に、pHが低いほど減少することを示してい
る。
さらに、この研究は1.0〜2.5の範囲のpHの前記トロンビン阻害剤の水溶液が室
温で延長された期間にわたっていっそう貯蔵安定であることを示している。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
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ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，
ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．1.0〜2.5の範囲のpHを持ち、そして式 HOOC-CH2-Y （式中、Ｙはその塩又は遊離塩基である(R)Cha-Pic-Nag又は(R)Cgl-Aze-Pabで ある）の活性トロンビン阻害剤を含有する貯蔵安定な濃縮された輸液用水溶液。 ２．トロンビン阻害剤が遊離塩基であるHOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagである請求項 １に記載の溶液。 ３．トロンビン阻害剤が遊離塩基であるHOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pabである請求項 １に記載の溶液。 ４．pHが1.5〜2.0である請求項１に記載の溶液。 ５．活性トロンビン阻害剤の濃度が0.001〜200mg／mlである請求項１、２又は４ のいずれかの項に記載の溶液。 ６．活性トロンビン阻害剤の濃度が0.001〜300mg／mlである請求項１、３又は４ のいずれかの項に記載の溶液。 ７．活性化合物HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag、水及び無機の鉱酸からなる請求項１ 、２、４又は５のいずれかの項に記載の溶液。 ８．活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab、水及び無機の鉱酸からなる請求項１ 、３、４又は６のいずれかの項に記載の溶液。 ９．無機の鉱酸が塩酸である請求項７又は８に記載の溶液。 10．室温で少なくとも２年間貯蔵後、活性化合物の少なくとも95％が残存する請 求項１〜９のいずれかの項に記載の溶液。 11．活性トロンビン阻害剤を水に溶解し、溶液のpHを1.0〜2.5の範囲に調節する ことからなる先行する請求項１〜10のいずれかの項に記載の貯蔵安定な濃縮され た水溶液の製造方法。 12．塩酸をpH調節に使用する請求項11に記載の方法。 13．トロンビン阻害のための請求項１〜10のいずれかの項に記載の貯蔵安定な濃 縮された水溶液の使用。 14．請求項１〜10のいずれかの項に記載の貯蔵安定な濃縮された水溶液を注入に より静脈内に投与することによるトロンビン阻害剤を必要とする患者の治療方法 。 15．式 HOOC-CH2-Y (式中、Ｙはその塩又は遊離塩基である(R)Cha-Pic-Nag又は(R)Cgl-Aze-Pabで ある)の活性トロンビン阻害剤を水に溶解し、そして得られる溶液を生理的に許 容される有機又は無機の酸で1.0〜2.5のpHを得るために調節することからなる前 記トロンビン阻害剤を安定化する方法。
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