KR100416677B1 - 트롬빈억제제를함유하는주입용저장안정성수용액 - Google Patents

트롬빈억제제를함유하는주입용저장안정성수용액 Download PDF

Info

Publication number
KR100416677B1
KR100416677B1 KR1019970703043A KR19970703043A KR100416677B1 KR 100416677 B1 KR100416677 B1 KR 100416677B1 KR 1019970703043 A KR1019970703043 A KR 1019970703043A KR 19970703043 A KR19970703043 A KR 19970703043A KR 100416677 B1 KR100416677 B1 KR 100416677B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hooc
nag
pic
cha
thrombin inhibitor
Prior art date
Application number
KR1019970703043A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970706844A (ko
Inventor
울라 스티에른펠트
마츠 순드그렌
Original Assignee
아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 악티에볼라그 filed Critical 아스트라제네카 악티에볼라그
Publication of KR970706844A publication Critical patent/KR970706844A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100416677B1 publication Critical patent/KR100416677B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 염 또는 그의 유리 염기 형태로 화학식 HOOC-CH2-Y (Y는 (R)-Cha-Pic-Nag 또는 (R)-Cgl-Aze-Pab임)의 활성 트롬빈 억제제를 함유하고, pH가 1.0 내지 2.5 범위인 주입액용 저장 안정성 농축 수용액, 그의 제조 방법 및 언급된 조성물을 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

트롬빈 억제제를 함유하는 주입용 저장 안정성 수용액 {A Storage Stable Water Solution for Infusion Containing A Thrombin Inhibitor}
트롬빈 억제제는 과응집을 특징으로 하는 많은 질병에서 효력있는 약물이 될 것으로 기대된다. 그의 치료적 사용은 안정한 조성물, 즉, 실온에서 저장될 경우 긴 저장 수명을 갖는 조성물을 얻을 수 있다면 용이하게 될 것이다.
국제 특허 공개 제93/11152호의 실시예 P1에는 비경구 투여를 위한 수용액이 개시되어 있는데, 이 조성물은 인체에 직접 주사하는데 적절한 생리적으로 허용가능한 pH 범위에 드는 pH 3-7의 비경구용 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic -Nag x 2HBr의 아세테이트 완충 용액이다. 상기 용액은 또한 등장액을 얻기 위해 염화 나트륨과 같은 첨가물을 포함한다.
활성 화합물 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab은 PCT/SE94/00535 (1994, 6, 2에 출원, 미공개)에 개시되어 있다. 이 문헌의 실시예 P2에는 비경구 투여를 위한 용액, 즉 NaOH로 pH 3-9, 바람직하게는 5-7로 조정된 활성 화합물 및 염화 나트륨의 수용액이 개시되어 있다.
일반적으로, 펩티드의 안정성은 제약 산업에서 문제이다. 특히 저농도의 펩티드를 갖는 제약 조성물은 저장 동안 활성을 가끔 잃는다.
각 펩티드는 제약 특성에 대해 서로 다르다. 특정 펩티드의 제약 조성물을 제조할 경우, 고려할 사항은 펩티드의 제약 특성을 가질 수 있을 뿐 아니라 산업적 제조, 병원 직원을 위한 용이하고 편리한 저장 및 취급성 및 환자를 위한 안전성과 같은 다른 면이 고려되어야 한다. 이들 면의 고려 결과는 서로 다른 조성물을 시험하는 경우 예측될 수 없고, 각 펩티드는 종종 안정성에 관해 독특한 해결책을 갖는다.
일반적으로, 펩티드는 중성 용액에서 보다 산성 또는 염기성 환경에서 분해되기가 더욱 쉽다는 것은 잘 알려져 있다. 그러나, 예기치 않게, 펩티드성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab에 대해 그의 저장 안정성은 산성 수용액에서 개량된다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 트롬빈 억제제, 특히 펩티드성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R) -Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 각 각의 주입을 위한 신규의 개량된 저장 안정성 정맥주사용 조성물, 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물의 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위는 Y는 (R)-Cha-Pic-Nag 또는 (R)-Cgl-Aze-Pab인 화학식 HOOC-CH2-Y를 가지고, pH가 1.0 내지 2.5 범위인 활성 트롬빈 억제제의 정맥주사용 주입액을 위한 저장 안정성 농축 수용액이고, 이 용액은 특정 저장 조건을 필요로하지 않지만, 실온 즉 15-30 ℃ 사이, 바람직하게는 18-28 ℃ 사이, 임시적으로 25 ℃에서 저장될 수 있다.
따라서, 트롬빈 억제제의 농축된 수용액인 본 발명의 안정성 수용액은 목적하는 pH를 얻기 위해 생리적으로 허용가능한 유기 또는 무기산, 바람직하게는 염산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기 광산으로 조정한다. 염산이 더욱 특히 바람직하다. 조성물은 임의의 안정화 첨가물 없이 정연된 조성물이다.
산성 용액에서 2종의 서로 다른 약물의 용해도는 각 각 증가하고, 더욱 농축된 용액을 생성할 수 있고, 이는 취급하기 용이한 작은 용기를 사용할 수 있다는 것을 의미한다.
제약 조성물을 취급하고 투여하기에 용이하다는 것은 중요하다. 따라서, 이 조성물은 플라스틱 또는 유리 용기, 예를 들어 바이알, 앰플 또는 미리 채워진 주사기와 같은 비경구 용도를 위한 용기에 제공되고, 주입액 백 또는 병에 가해지기에 적절해야 한다. 즉, 저장 안정성 농축 수용액은 환자에게 투여하기 전에 희석해야 한다.
본 발명의 용액은 안정성을 이유로 완충 염, 등장 염 또는 공-용매와 같은 첨가물이 필요하지 않다는 것이 추가 개량점이다. 그러나, 또한 안정한 용액은 미생물 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 본 발명의 용액은 생리 식염수 또는 다른 전해질, 글루코스, 만니톨, 덱스트란 등 또는 그의 배합물과 같은 정맥 주입용 용액에 가해져서, 비경구적으로 투여되는 것을 목적으로 한다.
용액은 통상 사용되는 염 또는 그의 염기 형태로 각 각 활성 펩티드성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab로 제조할 수 있다.
본 발명의 용액은 연장 기간 동안 실온 저장을 허용할 정도로 충분히 안정할 것이다. 바람직하게는, 시판 제품은 2년 이상의 저장 기간을 가져야 하고, 이 기간의 말미에서 분해 생성물의 총량이 5 % 미만이어야 하는 활성 화합물의 95 % 이상이 남아야 한다.
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 바람직한 농도는 0.001-200 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1-100 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 10-100 ㎎/㎖ 사이의 넓은 범위로 변화될 수 있다. HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 바람직한 농도는 0.001-300 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1-200 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 1-100 ㎎/㎖ 사이의 넓은 범위로 변화될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 각 각을 물 중에 용해시키고, 얻은 용액의 pH가 1.0 내지 2.5, 바람직하게는 1.5 내지 2.0 또는 특정 목적하는 값, 예를 들어 1.0, 1.5, 2.0, 2.5가 되도록 조정하는 것으로 이루어지는 저장 안정성 수용액의 제조 방법에 관한 것이다. 앰플, 바이알 또는 주사기를 사용하는 경우 적절한 부피는 0.1-100 ㎖, 바람직하게는 1-10 ㎖이다.
2종의 활성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 각 각은 실온에서 물 중에 용해시키는 것이 가능하다.
하기 실시예에서 사용된 분석법
안정성 분석
이온쌍 모드의 역상 액체 크로마토그래피 및 210 및 238 ㎚의 UV-검출기를 사용하는 안정성 지시 방법을 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)- Cgl-Aze-Pab 각 각에 대해 전개하였다.
이동상 중의 트롬빈 억제제의 표준 용액 0.018-0.022 ㎎/㎖를 제조하였다. 표본 용액을 이동상으로 약 0.02 ㎎/㎖의 농도 까지 희석시켰다. 칼럼을 안정한 기준선이 얻어질 때까지 이동상으로 평형시켰다. 표준액 및 시료를 적절한 간격으로 주입하였다. 활성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2- (R)-Cgl-Aze-Pab에 대한 보유 시간은 본 방법에 대해 각 각 약 4 및 12 분이었다.
pH
용액의 pH를 유리 전극 (GK2410C 전극)을 갖는 복사계 PHM 기준 pH 미터를 사용하여 이전 희석 없이 전위차계로 측정하였다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지만 어쨌든 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
이 실시예는 25 ℃에서 두 개의 서로 다른 농도의 이전 공지된 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 브롬화 수소산 염을 함유하고, 연구 초기에 pH 5.0인 아세테이트 완충용액의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
(ⅰ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 완충 용액 (0.04 ㎎/㎖), pH 5
조성:
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 0.04 ㎎
수산화 나트륨 1 M (pH 5 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 5.0 25 -
3 5.0 25 0.73
6 - 25 1.41
14 5.4 25 5.80
(ⅱ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 완충 용액 (9 ㎎/㎖), pH 5
조성:
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HBr 9 ㎎
수산화 나트륨 1 M (pH 5 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 5.0 25 -
6 5.2 25 1.70
14 5.3 25 3.68
결론
이 저장 연구는 실온 25 ℃에서 2 년 동안의 저장이 다량의 활성 화합물의 분해에 따라 허용되지 않을 것임을 나타낸다.
실시예 2
이 실시예는 상기 실시예 1 (ⅱ)와 동일한 농도이고 pH 약 5에서 출발하는 유리 염기로 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다. 이 연구의 목적은 유리 염기 및 그의 염으로 HOOC-CH2-(R)-Cha -Pic-Nag의 안정성을 비교하는 것이다.
HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 완충 용액 (9 ㎎/㎖), pH 5
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 9 ㎎
염산 1 M (pH 5 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 4.9 25 -
3 5.0 25 0.85
6 5.1 25 1.70
15 5.3 25 4.31
결론
이 연구는 염 또는 유리 염기로 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag을 사용하여 실온 25 ℃에서의 저장 안정상에서 큰 차이가 없다는 것을 보여준다 (참조. 실시예 1).
실시예 3
이 실시예는 3 내지 9 사이의 서로 다른 pH에서 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic -Nag의 완충 용액의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
(ⅰ)서로 다른 pH에서 HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 완충 용액 (9 ㎎/㎖)
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 9 ㎎
염산 (1 M) (pH 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 3.0 4.0 5.0 25 - - -
3 3.6 4.2 5.0 25 0.75 0.78 0.85
6 3.8 4.4 5.1 25 1.30 1.48 1.70
(ⅱ)서로 다른 pH에서 HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag x 2HCl 완충 용액 (1 ㎎/㎖)
조성:
HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag x 2HCl1 ㎎
완충 용액*1 ㎖ 까지
*(아세테이트 완충액 pH 4, 5 및 6, 인산염 완충액 pH 8, 탄산염 완충액 pH 9에 대해)
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
3 4 25 1.1
5 25 1.3
6 25 2.4
8 25 10.8
9 25 12.2
결론
이 연구는 독립적으로 염기 또는 염 형태의 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 분해는 더 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 4
이 실시예는 pH 약 1.5, 즉 1.5 내지 1.6에서 두 개의 서로 다른 농도의 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
(ⅰ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 수용액 (0.4 ㎎/㎖), pH 1.5
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 0.4 ㎎
염산 1 M (pH 1.5 까지) 적량
물 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 1.5 25 -
3 1.5 25 0.27
6 1.6 25 0.58
12 1.6 25 1.36
(ⅱ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 수용액 (66 ㎎/㎖), pH 1.5
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 66 ㎎
염산 1 M (pH 5 까지) 적량
물1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 1.6 25 -
3 1.6 25 0.31
6 1.6 25 0.65
12 1.8 25 1.40
결론
이 연구는 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag의 분해가 이 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 5
이 실시예는 pH 2.0에서 두 개의 서로 다른 농도의 HOOC-CH2-(R)-Cha -Pic-Nag의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다. 이 연구의 목적은 (ⅰ)를 실시예 4 (ⅰ)과 비교함으로써 pH 1.0 내지 2.5의 범위의 서로 다른 pH의 분해도를 비교하는 것이다.
(ⅰ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 수용액 (0.4 ㎎/㎖), pH 2
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 0.4 ㎎
염산 1 M (pH 2 까지) 적량
물 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 2.0 25 -
3 2.0 25 0.46
6 2.0 25 0.91
12 2.2 25 2.05
(ⅱ)HOOC-CH 2 -(R)-Cha-Pic-Nag 수용액 (26 ㎎/㎖), pH 2
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 26 ㎎
염산 1 M (pH 2 까지) 적량
물 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 2.1 25 -
3 2.1 25 0.45
6 2.1 25 0.94
12 2.4 25 1.93
결론
이 연구는 분해도가 이 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 6
이 실시예는 유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
HOOC-CH 2 -(R)-Cgl-Aze-Pab 완충 용액 (0.04 ㎎/㎖), pH 6
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 0.04 ㎎
수산화 나트륨 1 M (pH 6 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 5.9 25 1.07
1 5.9 25 1.30
3 6.0 25 1.50
6 6.0 25 2.10
결론
이 저장은 pH 6 조성물에 대해 25 ℃에서 연장된 저장 기간이 실질적인 분해를 제공한다는 것을 보여준다.
실시예 7
이 실시예는 서로 다른 pH에서 각 각 완충 용액 및 수용액으로 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 25 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
(ⅰ)서로 다른 pH에서 HOOC-CH 2 -(R)-Cgl-Aze-Pab 완충 용액 (12.9 ㎎/㎖)
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 12.9 ㎎
염산 1 M (pH 까지) 적량
아세테이트 완충 용액 0.05 M (NaCl 9 ㎎/㎖ 함유) 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
1 3.7 5.1 6.2 25 0.59 0.55 0.74
3 3.5 5.2 6.3 25 0.51 0.46 0.79
6 4.3 5.4 6.3 25 0.58 0.70 0.98
(ⅱ)서로 다른 pH에서 HOOC-CH 2 -(R)-Cgl-Aze-Pab 수용액 (12.9 ㎎/㎖)
조성:
유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 12.9 ㎎
염산 1 M (pH 까지) 적량
물 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 분해도 (활성 화합물의 면적%)
0 3.5 5.4 6.2 25 0.48 0.56 0.70
1 3.5 5.4 6.2 25 0.52 0.69 0.66
3 3.5 5.4 6.2 25 0.61 0.72 1.00
결론
이 연구는 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 분해는 완충계의 유무와 관계 없이 더 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 8
이 실시예는 서로 다른 pH에서 수용액으로서의 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze -Pab의 50 ℃에서의 안정성 연구로부터의 결과를 나타낸다.
다른 pH에서 HOOC-CH 2 -(R)-Cgl-Aze-Pab 수용액 (12.0 ㎎/㎖)
조성:
(ⅰ) 유리 염기인 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 12.0 ㎎
염산 1 M (pH 까지) 적량
물 1 ㎖ 까지
안정성
시간 (월) pH 온도 (℃) 주분해 생성물 (활성 화합물의 면적%)
0 2 4 7 9 50 0.57 0.42 0.44 2.41
2 2 4 7 9 50 0.47 0.48 3.31 25.6
4 2 4 7 9 50 0.50 0.58 6.76 33.8
결론
이 연구는 승온에서 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab의 분해는 더 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여준다.
최종 결론
상기 연구는 실온 25 ℃에서, 독립적으로 유리 염기 또는 염으로 활성 트롬빈 억제제 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 및 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 각 각의 분해 및 독립적으로 활성 화합물의 농도는 더 낮은 pH에서 감소한다는 것을 보여 준다.
더욱이, 연구는 pH가 1.0 내지 2.5의 범위인 언급된 트롬빈 억제제의 수용액은 장기간 동안 실온에서 더욱 저장 안정하다는 것을 나타낸다.
약어
R: 입체이성질체의 한 형태
Aze: 아제티딘-2-카르복실산
Cgl: 시클로헥실 글리신
Cha: β-시클로헥실 알라닌
Nag: 노라그마틴
Pic: 피페콜린산
Pab: 아래 화학 구조식을 갖는 기
Figure pct00001

Claims (16)

  1. 염 또는 그의 유리 염기 형태로 화학식 HOOC-CH2-Y (식 중, Y는 (R)-Cha-Pic -Nag 또는 (R)-Cgl-Aze-Pab임)의 활성 트롬빈 억제제를 함유하고, pH가 1.0 내지 2.5 범위인 저장 안정성 농축 수용액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 유리 염기 형태의 HOOC-CH2-(R)-Cha -Pic-Nag인 저장 안정성 농축 수용액.
  3. 제1항에 있어서, 상기 트롬빈 억제제가 유리 염기 형태의 HOOC-CH2-(R)-Cgl -Aze-Pab인 저장 안정성 농축 수용액.
  4. 제1항에 있어서, 상기 pH가 1.5 내지 2.0인 저장 안정성 농축 수용액.
  5. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 트롬빈 억제제의 농도가 0.001 내지 200 ㎎/㎖인 저장 안정성 농축 수용액.
  6. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 트롬빈 억제제의 농도가 0.001 내지 300 ㎎/㎖인 저장 안정성 농축 수용액.
  7. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag, 물 및 무기 광산으로 구성되는 저장 안정성 농축 수용액.
  8. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab, 물 및 무기 광산으로 구성되는 저장 안정성 농축 수용액.
  9. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag, 물 및 무기 광산으로 구성되고, 상기 무기 광산이 염산인 저장 안정성 농축 수용액.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2년 이상 동안 실온에서 저장한 후에 활성 화합물의 95 % 이상이 잔류하는 것인 저장 안정성 농축 수용액.
  11. 활성 트롬빈 억제제를 물 중에 용해시키고 용액의 pH를 1.0 내지 2.5 범위로 조정하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 저장 안정성 농축 수용액의 제조 방법.
  12. 활성 트롬빈 억제제를 물 중에 용해시키고 용액의 pH를 염산을 사용해 1.0내지 2.5 범위로 조정하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 저장 안정성 농축 수용액의 제조 방법.
  13. 활성 트롬빈 억제제를 물 중에 용해시키고 얻어진 용액을 pH 1.0 내지 2.5 범위를 얻기 위해 생리적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산을 사용해 조정하는 것을 포함하는, 염 또는 그의 유리 염기 형태로 화학식 HOOC-CH2-Y (식 중, Y는 (R)-Cha-Pic-Nag 또는 (R)-Cgl-Aze -Pab임)의 활성 트롬빈 억제제를 안정화시키는 방법.
  14. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag, 물 및 무기 광산으로 구성되고, 상기 활성 트롬빈 억제제의 농도가 0.001 내지 200 ㎎/㎖인 저장 안정성 농축 수용액.
  15. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab, 물 및 무기 광산으로 구성되고, 상기 활성 트롬빈 억제제의 농도가 0.001 내지 200 ㎎/㎖인 저장 안정성 농축 수용액.
  16. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 화합물로서 HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab, 물 및 무기 광산으로 구성되고, 상기 무기 광산이 염산인 저장 안정성 농축 수용액.
KR1019970703043A 1994-11-08 1995-10-19 트롬빈억제제를함유하는주입용저장안정성수용액 KR100416677B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9403831A SE504185C2 (sv) 1994-11-08 1994-11-08 Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
SE9403831-2 1994-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970706844A KR970706844A (ko) 1997-12-01
KR100416677B1 true KR100416677B1 (ko) 2004-06-16

Family

ID=20395892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970703043A KR100416677B1 (ko) 1994-11-08 1995-10-19 트롬빈억제제를함유하는주입용저장안정성수용액

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5830865A (ko)
EP (1) EP0789585B1 (ko)
JP (1) JPH10508598A (ko)
KR (1) KR100416677B1 (ko)
CN (1) CN1090508C (ko)
AT (1) ATE205399T1 (ko)
AU (1) AU695719B2 (ko)
BR (1) BR9509634A (ko)
CA (1) CA2203396A1 (ko)
CZ (1) CZ287256B6 (ko)
DE (1) DE69522702T2 (ko)
DK (1) DK0789585T3 (ko)
EE (1) EE9700218A (ko)
ES (1) ES2163528T3 (ko)
FI (1) FI971949A (ko)
HU (1) HU217073B (ko)
IL (1) IL115879A (ko)
IS (1) IS4468A (ko)
MX (1) MX9703339A (ko)
MY (1) MY112593A (ko)
NO (1) NO322048B1 (ko)
NZ (1) NZ295492A (ko)
PL (1) PL320342A1 (ko)
PT (1) PT789585E (ko)
RU (1) RU2164803C2 (ko)
SE (1) SE504185C2 (ko)
SK (1) SK53597A3 (ko)
TR (1) TR199501391A2 (ko)
TW (1) TW407057B (ko)
WO (1) WO1996014084A1 (ko)
ZA (1) ZA959377B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
EP2480208A1 (en) 2009-09-23 2012-08-01 Indu Javeri Methods for the preparation of liposomes
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5466131A (en) * 1994-03-22 1995-11-14 Micropump Corporation Multiple-chamber gear pump with hydraulically connected chambers

Also Published As

Publication number Publication date
IL115879A0 (en) 1996-01-31
EP0789585A1 (en) 1997-08-20
ATE205399T1 (de) 2001-09-15
TW407057B (en) 2000-10-01
HUT77560A (hu) 1998-06-29
NO972065L (no) 1997-05-05
JPH10508598A (ja) 1998-08-25
NO972065D0 (no) 1997-05-05
TR199501391A2 (tr) 1996-06-21
CZ129497A3 (cs) 1998-02-18
FI971949A0 (fi) 1997-05-07
SE9403831D0 (sv) 1994-11-08
CN1162921A (zh) 1997-10-22
WO1996014084A1 (en) 1996-05-17
SK53597A3 (en) 1998-07-08
KR970706844A (ko) 1997-12-01
PT789585E (pt) 2002-01-30
IS4468A (is) 1997-04-21
IL115879A (en) 2001-08-08
AU3884695A (en) 1996-05-31
PL320342A1 (en) 1997-09-29
EE9700218A (et) 1998-02-16
CN1090508C (zh) 2002-09-11
EP0789585B1 (en) 2001-09-12
FI971949A (fi) 1997-05-07
CZ287256B6 (en) 2000-10-11
MX9703339A (es) 1997-07-31
BR9509634A (pt) 1998-01-06
ZA959377B (en) 1996-05-08
SE504185C2 (sv) 1996-12-02
MY112593A (en) 2001-07-31
SE9403831L (sv) 1996-05-09
DE69522702T2 (de) 2002-07-11
NO322048B1 (no) 2006-08-07
DE69522702D1 (de) 2001-10-18
AU695719B2 (en) 1998-08-20
HU217073B (hu) 1999-11-29
US5830865A (en) 1998-11-03
ES2163528T3 (es) 2002-02-01
DK0789585T3 (da) 2001-11-12
CA2203396A1 (en) 1996-05-17
NZ295492A (en) 1998-06-26
RU2164803C2 (ru) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2586459B1 (en) Vegf antagonist formulations
CN108135980B (zh) 在非质子极性溶剂中制备稳定的胰高血糖素治疗制剂的方法
RU2416393C2 (ru) Препаративная форма аргатробана
KR102231957B1 (ko) 에텔칼세타이드(amg 416)의 안정한 액체 제형
US7803762B1 (en) Ready-to-use bivalirudin compositions
AU4583893A (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
KR100416677B1 (ko) 트롬빈억제제를함유하는주입용저장안정성수용액
ES2300268T3 (es) Formulaciones de las hormonas de crecimiento.
KR970000507B1 (ko) 안정된 안트라사이클린 제제
EP1166773B1 (en) Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof
EP0385712B1 (en) A peptide for use in the manufacture of a composition for prevention or treatment of a condition susceptible to treatment with a platelet aggregation inhibition agent
CA2977090A1 (en) Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.
ITMI960171A1 (it) Composizioni farmaceutiche parenterali a base di calcitonine sintetiche a ph controllato con basso indice di dolorosita'
PT1689437E (pt) Formulação de eritropoietina em solução
WO2004108061A2 (en) Stable injectable pharmaceutical composition of thiopental; method for stabilizing aqueous solutions of thiopental and, use of thiopental for producing a medicament

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee