TW407057B - A storage stable water solution for infusion containing a thrombin inhibitor - Google Patents

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穿 厂通方厂 第84110363號專利申請案 中文説明書修正頁(86年7月） 五、發明説明（2 ) 86. 7. 407057 概鯖委員明示，本Μ修正後是否變更原實質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 万面亦應被考慮，例如工業製造，簡易且方便貯存以及對 於醫院人員之處理與對於病人之安全性。這些方面的結果 在試驗不同配方時並無法加以預測且每個肽往往擁有相關 於穩定性之獨特溶液性。 已知肽類通常在酸性或鹼性環境中要比在中性溶液中更 易被降解。然而，意外地其被發現到對於肽性凝血酶抑制 劑 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 及 HOOC-CHHR^Cgl-Aze- pab ’ 其貯 存穩定 性在酸 性水溶 液中受 到改善 。 術語定義 口 文中所用代號如下定義：
Cha = p-環己基丙胺酸，Pic = 2_六氫吡啶酸，化^去 甲基胍基丁胺’ Cgl = (s) -環己基甘胺酸，Aze = (s) -氮 雜環丁烷-2-羧酸，pab=l -脒基_4_胺甲基苯。 發明揭示
本發明之範疇爲一種活性凝血酶抑制劑之靜脈内浸劑之 貯存穩定滚縮水溶液，其具有下式 HOOC-CH2-Y 其中 Y 爲（R)-Cha-Pic-Nag 或（RhCgi-Aze-pab且具有 pH 範 圍自1.0至2.5，該溶液不需要特殊的貯存條件但可被貯 存於室溫，即15-3CTC間，1S-28X：間較佳，試驗性地於 2 5 〇C 〇 因此’本發明之穩定水溶液，其爲凝血酶，抑制劑之濃縮 水溶液，可利用生理學上可接受之有機酸或無機酸加以調 整，無機礦物酸例如氫氣酸，氫溴酸等爲較佳，以得到押 要的pH ^氫氣酸爲特別較佳的。此配方爲純粹單一的了 沒有任何的穩定性添加劑類。 在酸性溶液中，兩種不同藥物之溶解度分別增加且一更 爲濃縮之溶液可被產生，其意謂容易操作之小型容器 使用。 广 -5- 本紙張又度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（210X297公釐） I I— - —rl· -- 1:« If n I - n HI n'ln (請先閲讀背面之注意^'項再填寫本頁} 407057 Λ7 B7 五、發明説明（1 ) 〜〜 本發明關於一種凝血酶抑制劑之浸劑之新穎改善之貯存 穩定靜脈内配方，特別是肽性凝血酶抑制劑分別爲H〇〇c_ cH2-(R)Cha-Pic-Nag 及 HO〇C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab，且關 於一種用於製備該配方之製程以及關於一種用於經由施予 該配方之治療方法。 螢明背景 凝血酶抑制劑被預期在許多以過度凝血爲特徵之疾病中 爲有效的藥物。如果穩定配方爲可利用時，即當貯存於室 溫時具有長的架上壽命之配方，其治療用途將被促進。 在WO 93/111528，實施例P1中，一種用於非經腸施 予之水溶液被揭示’該配方爲用於pH 3-7之非經腸用途 之 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag.x 2HBr醋酸鹽緩衝-溶液， 其位於生理學上可接受之pH範園内適合直接注射至人禮 内。此溶液亦包括添加劑類例如氣化鈉以得到等張溶液。 活性化合物HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab被揭示於 PCT/SE94/00535 ’ 1994年6月2日編檔但尚未發表。 經濟部中央標隼局只工消f合作社印裝 此檔案中的實施例P 2描述一種用於非經腸施予之溶液， 即一活性化合物與氣化鈉之水溶液，其以N a Ο Η調整至 pH 3-9，5-7 爲較佳。 肽類的穩定性通常在製藥工業上是一項問題。製藥配方 ，特別是*關於低濃度之肽類，往往在貯存期間失去活性。 就藥理學上特性而言每個肽均是不同的。當準備一特定 肽之製藥配方時，不能僅考慮該肽之藥理學上性質，其它 衣紙張尺度過用中阀阄家標皁（CNS ) Λ4現格（2丨0〆297公楚） 穿 厂通方厂 第84110363號專利申請案 中文説明書修正頁(86年7月） 五、發明説明（2 ) 86. 7. 407057 概鯖委員明示，本Μ修正後是否變更原實質内容 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 万面亦應被考慮，例如工業製造，簡易且方便貯存以及對 於醫院人員之處理與對於病人之安全性。這些方面的結果 在試驗不同配方時並無法加以預測且每個肽往往擁有相關 於穩定性之獨特溶液性。 已知肽類通常在酸性或鹼性環境中要比在中性溶液中更 易被降解。然而，意外地其被發現到對於肽性凝血酶抑制 劑 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 及 HOOC-CHHR^Cgl-Aze- pab ’ 其貯 存穩定 性在酸 性水溶 液中受 到改善 。 術語定義 口 文中所用代號如下定義：
Cha = p-環己基丙胺酸，Pic = 2_六氫吡啶酸，化^去 甲基胍基丁胺’ Cgl = (s) -環己基甘胺酸，Aze = (s) -氮 雜環丁烷-2-羧酸，pab=l -脒基_4_胺甲基苯。 發明揭示
本發明之範疇爲一種活性凝血酶抑制劑之靜脈内浸劑之 貯存穩定滚縮水溶液，其具有下式 HOOC-CH2-Y 其中 Y 爲（R)-Cha-Pic-Nag 或（RhCgi-Aze-pab且具有 pH 範 圍自1.0至2.5，該溶液不需要特殊的貯存條件但可被貯 存於室溫，即15-3CTC間，1S-28X：間較佳，試驗性地於 2 5 〇C 〇 因此’本發明之穩定水溶液，其爲凝血酶，抑制劑之濃縮 水溶液，可利用生理學上可接受之有機酸或無機酸加以調 整，無機礦物酸例如氫氣酸，氫溴酸等爲較佳，以得到押 要的pH ^氫氣酸爲特別較佳的。此配方爲純粹單一的了 沒有任何的穩定性添加劑類。 在酸性溶液中，兩種不同藥物之溶解度分別增加且一更 爲濃縮之溶液可被產生，其意謂容易操作之小型容器 使用。 广 -5- 本紙張又度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（210X297公釐） I I— - —rl· -- 1:« If n I - n HI n'ln (請先閲讀背面之注意^'項再填寫本頁} 407057 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（3 ) 重要的是製藥配方爲容易操作且容易给藥。因此該配方 應適當地被提供於預定爲非經腸用途之容器中，例如塑膠 或玻璃容器，如管形瓶，安瓶或預塡之注射器，且可被加 至浸劑袋或瓶，即貯存穩定濃縮水溶液必須在施予至病人 前先進行稀釋。 額外的改善爲該溶液並不需要添加劑類如緩衝鹽類，等 張鹽類或-共溶劑類作爲穩定性的解釋。然而，該穩定溶 液亦可能含有防腐劑類，即爲了防止微生物生長。溶液之 目的在於被加至靜脈内浸劑之溶液，例如生理食鹽水或其 它電解液，葡萄糖，甘露糖醇，聚合葡萄糖等或其組合， 且非經腸地進行施予。 該落液可分別與活性肽性凝血酶抑制劑類H〇〇c_Ch2_ (R)-Cha-Pic-Nag及 H〇〇C-CH2-(R)Cgl-AZe-Pab進行製造 ’成爲常用的鹽類形式或其檢形式。 本發明之溶液將足夠穩定以允’許室溫貯存達延長時間。 商業產品應具有至少兩年的貯存期較佳，在該期間之末至 少9 5 %的活性化合物應被存留下來，即降解產物之總量 應少於5 %。 HOOC-CH2-(R)-Cha-Pic-Nag 之較佳濃度可介於 〇 〇〇1_ 200毫克/毫升之廣大範圍内，〇11〇〇毫克/毫升爲較佳 ,10-100¾ 克 /毫升爲特別佳。H00C CH2 乂R)Cgl Aze·
Pabt較佳濃度可介於〇 〇〇1_3〇〇毫克/毫升之廣大範圍 内，0.1-200毫克/毫升爲較佳，11〇〇毫克/毫升爲特別 佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^07057 A7 B7 五、發明説明（4 請 先 閱 f 面 冬 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本發明亦關於一種用於製備貯存穩定水溶液之製程，其 包括將活性凝血酶抑制劑類H〇〇C-CH2-(R)cha-Pic-Nag或 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab分別溶解於水中，調整得到溶 液之pH爲自1.〇至2.5，自1>5至2〇爲較佳，或至一特定 想要的値，如1 . 〇，1 . 5，2 · 0，2 · 5 »當使用安瓶，管形 瓶或注射器時的合適體積爲〇」_〗〇〇毫升，1_1〇毫升爲 較佳。 這兩種活性凝血酶抑制劑，H〇〇C-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 與HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab，二者分別可能在室溫下溶 解於水中。‘ 實施例 1 丁 下列實施例中使用之分析方法 穩定性試驗 使用離子-配對模式之逆相液體色層分析以及在21〇與 2 3 8微毫米之UV-偵測的穩定\生指示方法爲分別針對 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 與 HO〇C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 被建立起來。 經濟部中央標準局只工消费合作社印ίί 凝血酶抑制劑之標準溶液，0018·0022毫克/毫升被 製備於流動相。檢體溶液以流動相加以稀釋至約〇 〇 2毫 克/毫升之濃度。管柱以流動相加以平衡直到得到穩定的 基線。標準液及檢體以合適的間隔被注入。活性凝血酶抑 制劑 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 與 HOOC-CH2-(R)Cgl-
Aze-Pab之留存時間就此方法分別爲約4及1 2分鐘。 本纸悵尺度適川1卜阀闽家標準（（'阳）/\4規格（2】0乂297公廣） 五 發明説明（ 407057 A 7 B7 該溶液之pH爲電位計式測量而不先予稀釋，其使用帶 有玻璃電極（GK240 1 C電極）之輻射計ρημ參考pH計。 下列實施例説明但不以任何方式限制本發明。 實施例1 此實施例呈現得自先前已知包含於兩種不同漢度中之 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag之氫化溴鹽且在試驗開始時^ 有pH 5.0之乙酸鹽缓衝溶液在25。(：之穩定性試驗的結果 (i)HOOC_CH，-(R) Cha-Pic-Nag X 2HBr 緩衝 溶 (〇· 04毫克/毫升），pH 5 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr 氫氧化鈉1 Μ至pH 5 毫克 q.s. 至1毫升 HI- .^1^1 In· I m ί n^— m —s-i- —1 -- UK In n^— I "r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中史標來局Μ工消费合作社印製 乙酸鹽緩衝液0.05 Μ(包含NaCl,9差克/毫升） 穩定性 時間 (月） pH 溫度 (。〇 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 5.0 25 - 3 5.0 25 0.73 6 - 25 1.41 14 5.4 25 5.80 (ii)HOOC-CH，-(R)Cha-Pic-Nag X 2HBr 緩衝支 克/毫升），pH 5 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr 9 毫克 本纸張尺度適用中阐阐本樣隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 407057 A7 B7 五、發明説明（6 ) 氫氧化鈉1 Μ至pH 5 q.s. 乙酸鹽緩衝液0.05 Μ(包含NaCl, 9毫克/毫升） 至1毫升 穩定性 時間 (月） pH 溫度 (。〇 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 5.0 25 - 6 5.2 25 1.70 14 5.3 25 3.68 結論 此貯存試驗顯示，依據活性化合物之大量降解，貯存於 室溫，25°C，達2年將不被接受。 實施例2 此實施例呈現得自HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲一自 由態鹼如上述實施例1 (ii)中相同濃度，且開始於pH約爲 5，之穩定性試驗的結果。此試驗之目的是比較HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag在2 5°C作爲一自由態鹼及作爲其鹽 之穩定性。 HOOC-CH?-(R)Cha-Pic-Nag 緩衝溶液（9 毫克 / 毫升）， pH 5 經濟部中央標隼局Μ工消资合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲自由態鹼 9毫克 氫氣酸1 Μ至pH 5 q.s. 乙酸鹽缓衝液0.05 Μ(包含NaCl, 9毫克/毫升） 至1毫升 -9- 本紙張尺度適用中國内家標辛-(CNS ) Λ4現格（210Χ297公釐） 407057 Λ7 B7 五、，皆明説明（7 ) 穩定性 時間 (月） pH 溫度 (。〇 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 4.9 25 - 3 5.0 25 0.85 6 5.1 25 1.70 15 5.3 25 4.31 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結論 此試驗顯示經由使用HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲一 鹽或一自由態鹼（參考實施例1 )，其在室溫時之貯存穩定 性並沒有大的差異。 實施例3 此實施例呈現得自介於3至9之不同pH的HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag之緩衝溶液在25°C時的穩定性試驗結果。 (i)HOOC-CHL-(R ) Cha-Pic-Nag 缓衝溶液（9 毫克 /毫升） ，於不同p H s 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲自由態鹼 9毫克 氫氣酸(1 M)至pH q.s. 乙酸鹽緩衝液0.05 Μ(包含NaCl, 9毫克/毫升） 至1毫升 經濟部中央標準局負工消费合作社印說 -10- 本4氏張尺度適川中阀闽孓標準（CNS ) Λ4現格（2丨0.<297公埯） 407057 at B7 五、發明説明（8 ) 穩定性_____ 8« pH Μ 降解作3~ (月） （°C) (活性化合物之 區域百分比） 3 6 ο 0 0 6 2 0 8 4 1 3.45·3·4·5·3·4·5· 25 25 25 5 8 5 0 8 0 778 3-4'7 ο ο ο 4 液一 溶 緩 C Η 2 X gl a N t c • 1 p a h cw_ 1 2 H c I c o )H0_ 毫 克/毫升），於不同pH 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HC1 1 毫克 緩衝溶液* 至〗毫升* (對於pH 4.5及6爲乙酸麥緩衝液，對於pH 8爲磷 酸鹽緩衝液，對於pH 9爲碳酸鹽緩衝液） I n 1 n n - n n ^ n n n u _ _ T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 穩定性 時間 (月） pH 溫度 CC) 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 3 4 25 1.1 5 25 1.3 6 25 2.4 8 25 10.8 9 25 12.2 結論 此試驗顯示HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag之降解作用在較 _ -11 - 木紙張尺度適用中囤阀家標準（CNS ) λ4^ ( 21〇:< 2()7公帑） *--- 五、發明説明（9 407057 A7 低pH時會降低，不論爲鹼或鹽形式。 實施例4 此實施例呈現得自包含於兩種不同濃度中，p Η約1 . 5， 即 1 . 5 至 1 · 6 之 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 在 2 5 Ό 時穩定 性試驗的結果。 HOOC-CH，-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（0.4 毫克 /毫升）， pH 1.5 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲自由態鹼 氫氣酸1 Μ至pH 1.5 0.4毫克 q.s. 至1毫升 水 穩定性 時間 (月） pH 溫度 CC) 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 1.5 25 * - 3 1.5 25 0.27 6 1.6 25 0.58 12 1.6 25 1.36 (ii)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag水溶液（66 毫克 / 毫升） pH 1 ‘ 5 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局；3：工消费合作社印製 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 作爲自由態鹼 氮氣酸1 Μ至pH 1.5 水 66毫克 q.s. 至1毫升 -12- - 本纸張尺度適用中剀择丨家標净-(CNS ) Λ4规格（2丨ox；!打公釐） 407057 五、發明説明（10 ) 穩定性 時間 (月） pH 溫度 CQ 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 1.6 25 3 1.6 25 0.31 6 1.6 25 0.65 12 1.8 25 1.40 結論 經濟部中央樣準局負工消f合作社印製 此試驗顯示HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag之降解作用在此 低pH時會降低。 實施例5 此實施例呈現得自於兩種不同濃度中，pH 2.0之 HOOC-CH2_(R)Cha-Pic-Nag在2 5 eC之穩定性試驗的結果 。此試驗之目的是經由比較（i)與實施例4(i)而比較在自 1.0至2.5範圍内之不同pH時的降解作用。 (i)HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 水溶液（0.4 毫克/毫升）， pH 2 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag作爲自由態鹼 0.4毫克 氫氣酸(1M)至pH 2 q.s. 水 至1毫升 -13- 本紙倀尺度通用十闽闽家懔準（CNS ) Λ4%格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 五、發明説明（11 ) 407057 A1 B7 穩定性 時間 (月） PH 溫度 (。〇 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 2.0 25 - 3 2.0 25 0.46 6 2.0 25 0.91 12 2.2 25 2.05 (ii)HOOC-CH2-(R)Ctia-Pic-Nag 水溶液（2 ό 毫克 / 毫升）， pH 2 組成物： HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag 作爲自由態鹼 氫氣酸1 Μ至pH 2 水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 26毫克 q.s. 至1毫升 訂 穩定性 時間 (月） pH 溫度 rc) «1 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 2.1 25 • 3 2.1 25 0.45 6 2.1 25 0.94 12 2.4 25 1.93 結論 經濟部中央標皋局员工消费合作社印製 此試驗顯示降解作用在此低pH下會降低。 實施例6 此實施例呈現得自HOOC-CH2-(R>Cgl-Aze-Pab作爲一自 由態鹼在2 5 °C時之穩定性試驗的結果。 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab緩衝溶液（0.04 毫克/毫升）， pH 6 -14- M氏張尺度通用十阈阁家標準（CNS ) Λ4現格（2Ι0χ 297公釐） 407057 A 7 B7 五、發明説明（I2 ) 组成物： HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab作爲自由態鹼 0.04 毫克 氫氧化鈉(1 M)至pH 6 q.s. 乙酸鹽緩衝液(0.05 Μ)(包括NaCl 9毫克/毫升） 至1毫升 穩定性 時間 (月） PH 溫度 CC) 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 5.9 25 1.07 1 5.9 25 1.30 3 6.0 25 1.50 6 6.0 25 2.10 結論 此貯存試驗顯示，就此pH 6配方而言在25 °C之延長貯 存期產生大量的降解作用。 實施例7 此實施例呈現得自HOOC-CH2-(R>Cgl-Aze-Pab在不同 . ' 。 《 p Η下分別作爲緩衝-溶液與水-溶液時在2 5 C穩定性試驗Λ 結果。 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab緩衝溶液（12.9 毫克 / 毫升） ，於不同p Η 组成物： (i)HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 作爲自由態鹼 12.9毫克 氫氣酸1 Μ至pH q.s. 乙酸鹽緩衝液0.05 Μ(包含NaCl, 9毫克/毫升） 至1毫升 -15- 本纸張尺度適用中闯阄家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ,,今 經濟部中央標嗥局負工消资合作社印製 407057 at B7五、發明説明（U ) 穩定性 時間 (月） pH 溫度 CC) 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 1 3.7 25 0.59 5.1 0.55 6.2 0.74 3 3.5 25 0.51 5.2 0.46 6.3 0.79 6 4.3 25 0.58 5.4 0.70 6.3 0.98 (ii)HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab水溶液（1 2 · 9 毫克 / 毫升） ，於不同pH 組成物·· HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab 作爲自由態鹼 12.9 毫克 氫氣酸1 Μ至pH q.s. 7jc ， 至1毫升 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 穩定性 時間 (月） PH 溫度 CC) 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 3.5 25 0.48 5.4 0.56 6.2 0.70 1 3.5 25 0.52 5.4 0.69 6.2 0.66 3 3.5 25 0.61 5.4 0.72 6.2 1.00 -16- 本纸悵尺度適用中阀阀家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公淹） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
12.0毫克 q.s. 至1毫升 407057 A 7 ______B7 五、發明説明（14 ) 一 結論 此試驗顯示HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab之降解作用在 較低pH下會降低’含有或不含有緩衝系統時。 實施例8 此實施例呈現得自HO〇C-CH2_(R)_Cgl_Aze_pab在不同 p Η作爲水-溶液在5 0 °C之穩定性試驗的結果。 HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab水溶液（1 2 · 0 毫克 / 毫升）， 於不同p Η 組成物： (i)HOOC-CHr(R)-Cgl-Aze-Pab 作爲自由態鹼 氫氣酸1 Μ或NaOH 1 Μ至pH 水 穩定性 時間 (週） pH 溫度 CC) η 降解作用 (活性化合物之 區域百分比） 0 2 50 0.57 4 0.42 7 0.44 9 2.41 2 2 50 0.47 4 0.48 7 3.31 9 25.6 4 2 50 0.50 4 0.58 7 6.76 9 33.8 結論. 此試驗顯示在升高溫度時HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣·
•1T 經濟部中央糅4,-局只工消费合作社印裝 度i4川中別内家標準（CN.S ) 格（21(以；!97公趁1 407057 A7 B7 五、發明説明（15 ) 之降解作用在較低pH下亦會降低。 最後結論 上述試驗顯示在室溫下，2 5 °C，活性凝血酶抑制劑’ 分別爲 H〇〇C-CH2-(R)Cha-Pic-Nag及 HOOC-CH2-(R)-Cgl-
Aze-Pab ’其獨立作爲一自由態鹼或作爲一鹽且不論活性 化合物之濃度，其降解作用在較低pH下會降低。 進而，試驗顯示具有自丨.0至2.5範圍之pH之該凝血酶 抑制劑的水溶液在室溫下更㈣存収達延長時間。 (請先閱讀背面之注奇&事項再填寫本頁} 言 經濟部中央楳準局Μ工消费合作社印裝 準 一SF 一II It ,f, iiti 尺 一張 紙 一木 S Ν ί埯 公 7 9 2

Claims (1)

  1. '申請專利範圍 ABCD
    種供浸劑用之貯存穩定濃縮水溶液，其具有自丨〇至 2.5範圍之PH値且包含下式之活性凝血酶抑制劑 H00C-CH2-Y 其中 Y 爲（R)-Cha-Pic-Nag 或（R)-Cgl-Aze-Pab，作成其〆 種鹽或自由態鹼。 2. 根據申請專利範園第】項之溶液，其中凝血酶抑制劑爲 HOOC-CH^R^-Cha-Pic-Nag作成其自由態驗。 3. 根據申請專利範圍第1項之溶液，其中凝血酶抑制涂▲ H〇〇C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab作成其自由態驗。 ^ 爲 .5 至 4’根據申請專利範圍第1項之溶液，其中ρ η値爲居 2 . 〇 〇 5.根據申請專利範圍第1、2或4項中任一項之溶液，龙丄 性凝血酶抑制劑之濃度係介於〇 · 〇 〇 1至2 〇 〇毫克/墓 、 笔升之 間。 < 6·根據申請專利範圍第1、3或4項中任一項之溶液，其中、 性凝血酶抑制劑之濃度係介於0 . 〇 〇 1至3 0 0毫克/赛d ' i升之 間。 7 經濟部中夬棣率局員工消費合作社印I 根據申請專利範圍第1、2或4項中任一項$溶液，其包^ 活性化合物 H00C-CH2_(R)-Cha-Pic-Nag、水及 ~ 種 ^機 礦酸。 根據申請專利範圍第1、3或4項中任一項之溶液，其包‘ 活性化合物HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab、水及一種無機療^ 9·根據申請專利範圍第7項之溶液，其中無機巧酸爲氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    '申請專利範圍 ABCD
    種供浸劑用之貯存穩定濃縮水溶液，其具有自丨〇至 2.5範圍之PH値且包含下式之活性凝血酶抑制劑 H00C-CH2-Y 其中 Y 爲（R)-Cha-Pic-Nag 或（R)-Cgl-Aze-Pab，作成其〆 種鹽或自由態鹼。 2. 根據申請專利範園第】項之溶液，其中凝血酶抑制劑爲 HOOC-CH^R^-Cha-Pic-Nag作成其自由態驗。 3. 根據申請專利範圍第1項之溶液，其中凝血酶抑制涂▲ H〇〇C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab作成其自由態驗。 ^ 爲 .5 至 4’根據申請專利範圍第1項之溶液，其中ρ η値爲居 2 . 〇 〇 5.根據申請專利範圍第1、2或4項中任一項之溶液，龙丄 性凝血酶抑制劑之濃度係介於〇 · 〇 〇 1至2 〇 〇毫克/墓 、 笔升之 間。 < 6·根據申請專利範圍第1、3或4項中任一項之溶液，其中、 性凝血酶抑制劑之濃度係介於0 . 〇 〇 1至3 0 0毫克/赛d ' i升之 間。 7 經濟部中夬棣率局員工消費合作社印I 根據申請專利範圍第1、2或4項中任一項$溶液，其包^ 活性化合物 H00C-CH2_(R)-Cha-Pic-Nag、水及 ~ 種 ^機 礦酸。 根據申請專利範圍第1、3或4項中任一項之溶液，其包‘ 活性化合物HOOC-CH2-Cgl-Aze-Pab、水及一種無機療^ 9·根據申請專利範圍第7項之溶液，其中無機巧酸爲氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 407057中請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1〇_根據中請專利範園第8項之落液，其中無機痛酸爲氫氣酸 0 u_根據申請專利範圍第…項中任―喝之溶液，其中在室 溫下貯存達至少2年後存留至少95%之活性化合物。 12· ~種製備根據上述申請專利範圍第1至4項中任_項之貯 存穩定濃縮水溶液之方法，其包括將活性凝血酶抑制劑 溶解於水中’調節溶液pH値至1_〇到2·5之範圍。 13·根據申請專利範園第η項之方法，其中氫氣酸係用以調 節ρ Η値。 14-—種用於治療需要凝血酶抑制劑之病人之醫藥組合物， 其包含根據申請專利範圍第1至4項中任一項之野存穩笔 濃縮水溶液。 —種用於使具有下式之活性凝血酶抑制劑安定化之方法 ’該抑制劑具有下式 hooc-ch2-Υ 其中 Y 爲（R)-Cha-Pic-Nag 或（R)-Cgl-Aze-Pab，作成其 __ 種鹽或自由態鹼’該方法包括將該凝血g每抑制劑溶解於 水中並利用生理學上可接受之有機酸或無機酸調節所得 之溶液，以獲得自1_0至2.5之pH値。 ， 15 -2- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂
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