CZ287256B6 - Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof - Google Patents

Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287256B6
CZ287256B6 CZ19971294A CZ129497A CZ287256B6 CZ 287256 B6 CZ287256 B6 CZ 287256B6 CZ 19971294 A CZ19971294 A CZ 19971294A CZ 129497 A CZ129497 A CZ 129497A CZ 287256 B6 CZ287256 B6 CZ 287256B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
hooc
nag
cha
pic
Prior art date
Application number
CZ19971294A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ129497A3 (cs
Inventor
Ulla Stjernfelt
Mats Sundgren
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ129497A3 publication Critical patent/CZ129497A3/cs
Publication of CZ287256B6 publication Critical patent/CZ287256B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Koncentrovaný vodný roztok pro infuzi stabilní při skladování a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového vylepšeného intravenózního přípravku pro infuze stabilní při skladování, který obsahuje aktivní inhibitor trombinu, kterým jsou zejména inhibitory trombinu peptidové povahy HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, kde použité zkratky mají význam obvyklý v chemii peptidů, stejně jako způsobu jejich přípravy a způsobu léčby podáváním tohoto přípravku.
Dosavadní stav techniky
Očekává se, že inhibitory trombinu budou účinnými léčivy u řady chorob charakterizovaných hyperkoagulací. Jejich terapeutické použití bude usnadněno, pokud budou dostupné stabilní přípravky, to jest přípravky mající prodlouženou životnost při skladování při teplotě místnosti.
Ve WO 93/111528, příklad Pl, je popsán vodný roztok pro parenterální podání, přičemž přípravek je ve formě pufrovaného acetátového roztoku HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr, kde použité zkratky mají význam obvyklý v chemii peptidů, pro parenterální užití o pH 3 až 7, který je ve fyziologicky akceptovatelném rozmezí pH, vhodném pro injekce k přímému podání do lidského těla. Tento roztok také obsahuje přísady pro dosažení izotonického roztoku, např. NaCl.
Aktivní komponenta HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, kde použité zkratky mají význam obvyklý v chemii peptidů, je popsána v dokumentu PCT/SE94/00535, podaném dne 2. června 1994, který v době podání této PV nebyl dosud publikován. Příklad P2 tohoto dokumentu popisuje roztok k parenterálnímu podání, jmenovité vodný roztok aktivní komponenty a NaCl, který je upraven pomocí NaOH na pH 3 až 9, výhodně 5 až 7.
Stabilita peptidů je všeobecným problémem ve farmaceutickém průmyslu. Farmaceutické přípravky, zvláště s nízkou koncentrací peptidů, často ztrácejí účinnost během skladování.
Každý peptid je odlišný z hlediska farmakologických vlastností. Při přípravě farmaceutických přípravků se specifickým peptidem, nemůže být brán ohled pouze na farmakologické vlastnosti peptidu, ale také na další aspekty, jako jsou například průmyslová výroby, snadné a vhodné uskladnění a manipulace pro nemocniční personál a pro bezpečnost pacientů. Výsledky těchto aspektů nejsou předpovídatelné, jestliže se testují různé formulace, a každý peptid skýtá jedinečný roztok z hlediska stability.
Je dobře známo, že peptidy jsou obecně více náchylné k degradaci v kyselém nebo bazickém prostředí než v neutrálním roztoku. Neočekávaně však bylo zjištěno, že peptidické inhibitory trombinu HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2(R)Clg-Aze-Pab, kde použité zkratky mají význam obvyklý v chemii peptidů, jak vysvětleno dále, mají nejlepší skladovací stabilitu v kyselých vodných roztocích.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu proto je koncentrovaný vodný roztok pro infuzi stabilní při skladování, který má hodnotu pH v rozmezí od 1,0 do 2,5 a obsahuje aktivní inhibitor trombinu obecného vzorce
HOOC-CH2-Y,
- 1 CZ 287256 B6 ve kterém
Y je (R)Cha-Pic-Nag nebo (R)Clg-Aze-Pab, kde
Cha znamená β-cyklohexylalanin,
Pie znamená kyselinu pipekolinovou,
Nag znamená narogmatin,
Cgl znamená (S)-cyklohexylglycin,
Aze znamená kyselinu (S)-azetidin-2-karboxylovou a
Pab znamená 1-amidino—4-aminomethylbenzen, ve formě své soli nebo volné báze.
Výhodné provedení roztoku podle tohoto vynálezu spočívá v inhibitoru trombinu, kterým je HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag ve formě volné báze.
Jiné výhodné provedení roztoku podle tohoto vynálezu spočívá v inhibitoru trombinu, kterým je HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pag ve formě volné báze.
Výhodný znak roztoku podle tohoto vynálezu spočívá vtom, že hodnota pH roztoku od 1,5 do 2,0.
Jiný výhodný znak roztoku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že koncentrace aktivního inhibitoru trombinu je od 0,001 do 200 mg/ml.
Zvláště výhodný znak roztoku podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že koncentrace aktivního inhibitoru trombinu je od 0,001 do 300 mg/ml.
Výhodný roztok podle tohoto vynálezu charakterizovaný výše sestává z aktivní sloučeniny vzorce HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag, vody a anorganické minerální kyseliny.
Jiný výhodný roztok podle tohoto vynálezu charakterizovaný výše sestává z aktivní sloučeniny vzorce HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, vody a anorganické minerální kyseliny.
Podle tohoto vynálezu je výhodné, pokud anorganickou minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková.
Roztok podle vynálezu umožňují po skladování při teplotě místnosti po dobu alespoň dvou let uchovat nejméně 95 % aktivní sloučeniny.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy koncentrovaného vodného roztoku pro infuzi stabilního při skladování charakterizovaného výše, který spočívá v tom, že se rozpustí aktivní inhibitor trombinu ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví na rozmezí od 1,0 do 2,5.
Podle výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu se pro úpravu hodnoty pH použije kyselina chlorovodíková.
Výše uvedený předmět vynálezu a jeho znaky umožňují způsob stabilizace aktivního inhibitoru trombinu obecného vzorce
HOOC-CH2-Y,
-2CZ 287256 B6 ve kterém
Y je (R)CH-Pic-Nag nebo (R)Cgl-Aze-Pab, ve formě své soli nebo volné báze, který spočívá v tom, že uvedený inhibitor trombinu se rozpustí ve vodě a získaný roztok se upraví fyziologicky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou k dosažení hodnoty pH od 1,0 do 2,5.
Dále se uvádějí detailní znaky tohoto vynálezu.
Zkratky Cha, Pie, Nag, Cgl, Aze a Pab mají v celém popisu význam, který je obvyklý v chemii peptidů aje vysvětlen výše. Z tohoto důvodu se na uvedenou skutečnost dále v jednotlivých případech již neupozorňuje.
Roztok nevyžaduje speciální podmínky pro uskladnění a může být uskladněn při teplotě místnosti, to znamená mezi 15 a 30 °C, výhodně mezi 18 a 20 °C, nejlépe při 25 °C.
Stabilní vodný roztok podle tohoto vynálezu, který je koncentrovaným vodným roztokem inhibitoru trombinu, je upraven fyziologicky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, přičemž s výhodnou anorganickou minerální kyselinou je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, atd., pro dosažení požadované hodnoty pH. Zvláště výhodná je kyselina chlorovodíková. Přípravek je dále používán přímo bez jakýchkoliv stabilizačních přísad.
V kyselém roztoku je rozpustnost dvou různých léčiv zvýšena, a může se připravit koncentrovanější roztok, což vede k tomu, že lze použít malá balení, se kterými se lehce manipuluje.
Je důležité, že se s farmaceutickými přípravky snadno manipuluje a snadno se dávkují. Proto tento přípravek může být poskytnut v balení, které lze použít pro parenterální podání, jako jsou plastikové nebo skleněné obaly, například lékovky, ampule nebo předem plněné injekční stříkačky a kromě toho infuzních sáčky nebo láhve, to znamená, že koncentrovaný vodný roztok stabilní při skladování musí být zředěn před podáním pacientovi.
Další zlepšení spočívá vtom, že roztok nevyžaduje přísady, jako jsou například pufrovací soli, izotonické soli, nebo korozpouštědla, které slouží jako stabilizátory. Nicméně stabilní roztok může také obsahovat ochranné látky, za účelem zabránění mikrobiologickému růstu. Roztok je upraven přidáním roztoku pro intravenózní infuzi, jako je například fyziologický roztok, nebo jiné elektrolyty, glykóza, mannitol, dextran, atd. nebo jejich kombinace, a parenterálně podáván.
Roztok podle tohoto vynálezu bude při skladování při teplotě místnosti natolik stabilní, že dovolí prodloužit dobu skladování. Průmyslový produkt by měl mít skladovací dobu nejméně dva roky. Na konci této doby zbude alespoň 95 % účinné sloučeniny. To znamená, že celkové množství degradovaného produktu by mělo být menší než 5 %.
Výhodná koncentrace HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag může kolísat v rozmezí od 0,001 až do 200 mg/ml, výhodněji od 0,1 do 100 mg/ml, nejlépe od 10 do 100 mg/ml. Výhodná koncentrace HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab může kolísat v širokém rozmezí od 0,001 do 300 mg/ml, výhodně od 0,1 do 200 mg/ml a zvláště výhodně od 1 do 100 mg/ml.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy stabilního vodného roztoku pro skladování, který obsahuje ve vodě rozpuštěný aktivní inhibitor trombinu HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag nebo HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pat, úpravou pH obdrženého roztoku na hodnotu od 1,0 do 2,5, vhodně od 1,5 do 2,0, nebo na specifickou požadovanou hodnotu, kterou je 1,0,1,5,2,0,2,5.
-3CZ 287256 B6
Při podávání pomocí ampulí, lékovek či injekčních stříkaček jsou vhodné objemy 0,1 až 100 ml, s výhodou 1 až 10 ml.
Oba aktivní inhibitory trombinu HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab jsou rozpustné ve vodě při teplotě místnosti.
Příklady provedení vynálezu
Analytické metody používané v dále uvedených příkladech
Zkoušky stability
Pro HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab je vyvinuta metoda stanovení stability, používající kapalinovou chromatografií s reverzní fází v iontových párech s ÚV detekcí při 210 až 238 nm.
Standardní roztok inhibitoru trombinu o koncentraci 0,018 až 0,022 mg/ml byl připraven jako mobilní fáze. Vzorek roztoku byl zředěn na koncentraci okolo 0,02 mg/ml mobilní fází. Sloupec byl ekvilibrován mobilní fází, dokud nebylo dosaženo základní čáry. Standard a vzorek byly injikovány ve vhodných intervalech. Retenční čas pro aktivní inhibitor trombinu HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pag je od 4 do 12 minut pro tyto metody.
Hodnota pH pH roztoku bylo měřeno potenciometricky bez dřívějšího zředění za použití referenčního radiometru PHM s referenčním pH-metrem se skleněnou elektrodou (GK2401C elektroda).
Následující příklady popisují vynález, ale v žádném případě ho neomezují.
Příklad 1
Tento příklad popisuje výsledky studie stability při 25 °C dříve známého acetátového roztoku pufru obsahujícího hydrobromidovou sůl HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag při dvou různých koncentracích a mající pH 5,0 na počátku studie.
(i) HOOC-CH2-(R)CHa-Pic-Nag x 2HBr roztok pufru (0,04 mg/ml), pH 5
Složení:
HOOC-CHHRjCha-Pic-Nag x 2HBr
Hydroxid sodný, 1M do pH 5 Acetátový pufr 0,05 M (včetně NaCl, 9 mg/ml)
0,04 mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 5,0 25 —
3 5,0 25 0,73
6 - 25 1,41
14 5,4 25 5,80
-4CZ 287256 B6 (ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr roztok pufru (9 mg/ml), pH 5 Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr
Hydroxid sodný IM do pH 5
Acetátový pufr 0,05 M (včetně NaCl, 9 mg/ml) mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 5,0 25
6 5,2 25 1,70
14 5,3 25 3,68
Závěr
Tato studie skladování ukazuje, že skladování při teplotě místnosti, tedy při 25 °C, po dobu 2 let nebude možné akceptovat vzhledem k velkému rozsahu degradace aktivní složky.
Příklad 2
Tento příklad uvádí výsledky studie stability HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volné báze při stejné koncentraci jako v příkladu 1 (ii), který je uveden výše, a při počáteční hodnotě pH asi 5 až 25 °C. Pro účely této studie se porovnává stabilita HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volné báze, nebo jako soli.
(i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag roztok pufru (9 mg/ml), pH 5
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Hydroxid sodný 1M do pH 5
Acetátový pufr 0,05 M (včetně NaCl, 9 mg/ml)
0,04 mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 4,9 25
3 5,0 25 0,85
6 5,1 25 1,70
15 5,3 25 4,31
Závěr
Tato studie ukazuje, že není velký rozdíl ve stabilitě roztoku při skladování při 25 °C za použití HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako soli, nebo jako volné báze (srovnej příklad 1).
-5CZ 287256 B6
Příklad 3
Tento příklad ukazuje výsledky studie stability pufrovaného roztoku HOOC-CH2-(R)Cha-Pic5 Nag při různých hodnotách pH mezi 3 a 9 při 25 °C.
(i) HOOC-CH2-fR)Cha-Pic-Nag roztok pufru (9 mg/ml) při různých hodnotách pH
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze 9 mg
Hydroxid sodný 1M do pH podle potřeby
Acetátový pufr 0,05 M (včetně NaCl, 9 mg/ml) do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 3,0 25 —
4,0 -
5,0 -
3 3,6 25 0,75
4,2 0,78
5,0 0,85
6 3,3 25 1,30
4,4 1,40
5,1 1,70
(ii) HOOC-CH2_(R)Cha-Pic-Nag x 2HC1 roztok pufru (1 mg/ml) při různých hodnotách pH
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HC1 Roztok pufru* 1 mg do 1 ml
* (pro pH, 5 a 6 acetátový pufr, pro pH 8 fosfátový pufr, pro pH 9 uhličitanový pufr)
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
3 4 25 1,1
5 25 1,3
6 25 2,4
8 25 10,8
9 25 12,2
Závěr
Tato studie ukazuje, že degradace HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag poklesne při nižším pH nezávisle na bázi nebo soli.
-6CZ 287256 B6
Příklad 4
Tento příklad prezentuje výsledek studie stability HOOC-CH2-(R)Cha-Pic--Nag při dvou různých koncentracích a pH okolo 1,5, tedy od 1,5 do 1,6, při 25 °C.
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag roztok pufru (0,4 mg/ml), při pH 1,5
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Kyselina chlorovodíková, lm, pH 1,5 Voda
0,4 mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 1,5 25
3 1,5 25 0,27
6 1,6 25 0,58
12 1,6 25 1,36
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag volný roztok (66 mg/ml), při pH 1,5
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Kyselina chlorovodíková, 1M, pH 1,5
Voda mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 1,6 25 -
3 1,6 25 0,31
6 1,6 25 0,65
12 1,8 25 1,40
Závěr
Tato studie ukazuje, že degradace HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag poklesne při tomto nižším pH.
Příklad 5
Tento příklad prezentuje výsledky studie stability HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag při 25 °C při dvou různých koncentracích a pH 2,0. Záměrem této studie je porovnání degradace při různých hodnotách pH v rozmezí od 1,0 do 2,5 ve srovnání s příkladem 4(i).
(i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vodný roztok (0,4 mg/ml) při pH 2,0
Složení:
HOOC-CH2~(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Kyselina chlorovodíková 1M do pH 2
Voda
0,4 mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 2,0 25 —
3 2,0 25 0,46
6 2,0 25 0,91
12 2,2 25 2,05
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vodný roztok (26 mg/ml) při pH 2
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Kyselina chlorovodíková IMpH 1,5
Voda mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 2,1 25 —
3 2,1 25 0,45
6 2,1 25 0,94
12 2,4 25 1,93
Závěr
Tato studie ukazuje, že degradace klesá s nízkou hodnotou pH.
Příklad 6
Tento příklad uvádí výsledky studie stability HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volné báze při 25 °C.
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag roztok pufru (0,04 mg/ml) při pH 6
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag jako volná báze
Hydroxid sodný
Acetátový pufr 0,05M (včetně NaCl, 9 g/ml)
0,04 mg podle potřeby do 1 ml
-8CZ 287256 B6
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 5,9 25 1,07
1 5,9 25 1,30
3 6,0 25 1,50
6 6,0 25 2,10
Závěr
Tato studie skladování ukazuje, že delší doba skladování při 25 °C pro přípravek s touto hodnotou pH 6 má za následek značnou degradaci.
Příklad 7
Tento příklad uvádí výsledek studie stability HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab při 25 °C jako roztoku pufru, a jako vodného roztoku, při různých hodnotách pH.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab roztok pufru (12,9 mg/ml) při různých hodnotách pH
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pag jako volná báze
Hydroxid sodný, 1M do pH
Acetátový pufr, 0,05M (včetně NaCl, 9 mg/ml)
12,9 mg podle potřeby do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
1 3,7 25 0,59
5,1 0,55
6,2 0,74
3 3,5 25 0,51
5,2 0,46
6,3 0,79
6 4,3 25 0,58
5,4 0,70
6,3 0,98
(ii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab vodný roztok (12,9 mg/ml) při různých hodnotách pH
Složení:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab jako vodná báze
Kyselina chlorovodíková 1M do pH Voda
12,9 mg podle potřeby do 1 ml
-9CZ 287256 B6
Stabilita
čas (měsíce) pH teplota (°C) Degradace (% obsah aktivní sloučeniny)
0 3,5 25 0,48
5,4 0,56
6,2 0,70
1 3,5 25 0,52
5,4 0,69
6,2 0,62
3 3,5 25 0,61
5,4 0,72
6,2 1,0
Závěr
Tato studie skladování ukazuje, že degradace HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab klesá se snižováním pH s pufrovými systémy nebo bez nich.
Příklad 8
Tento příklad uvádí výsledky studie stability HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab jako vodného roztoku, při teplotě 50 °C a různých hodnotách pH.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab vodné roztoky (12,0 mg/ml) při různých hodnotách pH
Složení:
(i) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab jako vodná báze 12,0 mg
Kyselina chlorovodíková, lMnebo hydroxid sodný, 1M, do pH podle potřeby
Voda do 1 ml
Stabilita
čas (měsíce) PH teplota (°C) Hlavní degradace produktu (% obsah aktivní sloučeniny)
0 2 50 0,57
4 0,42
7 0,44
9 2,41
2 2 50 0,47
4 0,48
7 3,31
9 25,6
4 2 50 0,50
4 0,58
7 6,76
9 33,8
-10CZ 287256 B6
Závěr
Tato studie ukazuje, že také při zvýšené teplotě degradace HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab se snižuje při nižší hodnotě pH.
Zhodnocení
Výše uvedené studie ukazují, že při teplotě místnosti, tedy při 25 °C, se snižuje degradace aktivního inhibitoru trombinu HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, které jsou nezávisle jako volné báze, nebo jako volné soli, a je nezávislá na koncentraci aktivní sloučeniny, při nižší hodnotě pH.
Dále tyto studie ukazují, že vodné roztoky uvedených inhibitorů trombinu, mající pH v rozmezí od 1,0 do 2,5, jsou při skladování stabilnější při teplotě místnosti po delší dobu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Koncentrovaný vodný roztok pro infuzi stabilní při skladování, vyznačující se tím, že má hodnotu pH v rozmezí od 1,0 do 2,5 a obsahuje aktivní inhibitor trombinu obecného vzorce
    HOOC-CH2-Y, ve kterém
    Y je (R)Cha-Pic-Nag nebo (R)Cgl-Aze-Pab, kde
    Cha znamená β-cyklohexylalanin,
    Pie znamená kyselinu pipekolinovou,
    Nag znamená noragmatin,
    Cgl znamená (S)-cyklohexylglycin,
    Aze znamená kyselinu (S)-azetidin-2-karboxylovou a
    Pab znamená l-amidino-4-aminomethylbenzen, ve formě své soli nebo volné báze.
  2. 2. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je HOOCCH2-(R)Cha-Pic-Nag, kde použité zkratky mají význam uvedený v nároku 1, ve formě volné báze.
  3. 3. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem trombinu je HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab, kde použité zkratky mají význam uvedený v nároku 1, ve formě volné báze.
  4. 4. Roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že hodnota pH roztoku je od 1,5 do 2,0.
  5. 5. Roztok podle některého z nároků 1, 2 nebo 4, vyznačující se tím, že koncentrace aktivního inhibitoru trombinu v roztoku je od 0,001 do 200 mg/ml.
    -11CZ 287256 B6
  6. 6. Roztok podle některého z nároků 1, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že koncentrace aktivního inhibitoru trombinu v roztoku je od 0,001 do 300 mg/ml.
  7. 7. Roztok podle některého z nároků 1, 2, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že sestává z aktivní sloučeniny vzorce HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag, kde použité zkratky mají význam uvedený v nároku 1, vody a anorganické minerální kyseliny.
  8. 8. Roztok podle některého z nároků 1, 3, 4 nebo 6, vyznačující se tím, že sestává z aktivní sloučeniny vzorce HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab, kde použité zkratky mají význam uvedený v nároku 1, vody a anorganické minerální kyseliny.
  9. 9. Roztok podle nároku Ί nebo 8, vyznačující se tím, že anorganickou minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková.
  10. 10. Způsob přípravy koncentrovaného vodného roztoku pro infuzi stabilního při skladování podle některého z nároků laž 9, vyznačující se tím, že se rozpustí aktivní inhibitor trombinu ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví na rozmezí od 1,0 do 2,5.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že pro úpravu hodnoty pH se použije kyselina chlorovodíková.
CZ19971294A 1994-11-08 1995-10-19 Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof CZ287256B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9403831A SE504185C2 (sv) 1994-11-08 1994-11-08 Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ129497A3 CZ129497A3 (cs) 1998-02-18
CZ287256B6 true CZ287256B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=20395892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971294A CZ287256B6 (en) 1994-11-08 1995-10-19 Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5830865A (cs)
EP (1) EP0789585B1 (cs)
JP (1) JPH10508598A (cs)
KR (1) KR100416677B1 (cs)
CN (1) CN1090508C (cs)
AT (1) ATE205399T1 (cs)
AU (1) AU695719B2 (cs)
BR (1) BR9509634A (cs)
CA (1) CA2203396A1 (cs)
CZ (1) CZ287256B6 (cs)
DE (1) DE69522702T2 (cs)
DK (1) DK0789585T3 (cs)
EE (1) EE9700218A (cs)
ES (1) ES2163528T3 (cs)
FI (1) FI971949A0 (cs)
HU (1) HU217073B (cs)
IL (1) IL115879A (cs)
IS (1) IS4468A (cs)
MX (1) MX9703339A (cs)
MY (1) MY112593A (cs)
NO (1) NO322048B1 (cs)
NZ (1) NZ295492A (cs)
PL (1) PL320342A1 (cs)
PT (1) PT789585E (cs)
RU (1) RU2164803C2 (cs)
SE (1) SE504185C2 (cs)
SK (1) SK53597A3 (cs)
TR (1) TR199501391A2 (cs)
TW (1) TW407057B (cs)
WO (1) WO1996014084A1 (cs)
ZA (1) ZA959377B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
CA2781529C (en) 2009-09-23 2017-10-24 Indu Javeri Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5466131A (en) * 1994-03-22 1995-11-14 Micropump Corporation Multiple-chamber gear pump with hydraulically connected chambers

Also Published As

Publication number Publication date
KR970706844A (ko) 1997-12-01
ATE205399T1 (de) 2001-09-15
US5830865A (en) 1998-11-03
TW407057B (en) 2000-10-01
ES2163528T3 (es) 2002-02-01
HU217073B (hu) 1999-11-29
RU2164803C2 (ru) 2001-04-10
EP0789585B1 (en) 2001-09-12
DE69522702D1 (de) 2001-10-18
MY112593A (en) 2001-07-31
CZ129497A3 (cs) 1998-02-18
HUT77560A (hu) 1998-06-29
SK53597A3 (en) 1998-07-08
DE69522702T2 (de) 2002-07-11
TR199501391A2 (tr) 1996-06-21
NZ295492A (en) 1998-06-26
CN1162921A (zh) 1997-10-22
CA2203396A1 (en) 1996-05-17
WO1996014084A1 (en) 1996-05-17
JPH10508598A (ja) 1998-08-25
SE504185C2 (sv) 1996-12-02
NO972065D0 (no) 1997-05-05
IL115879A0 (en) 1996-01-31
FI971949A (fi) 1997-05-07
IL115879A (en) 2001-08-08
SE9403831D0 (sv) 1994-11-08
MX9703339A (es) 1997-07-31
NO322048B1 (no) 2006-08-07
EE9700218A (et) 1998-02-16
CN1090508C (zh) 2002-09-11
IS4468A (is) 1997-04-21
DK0789585T3 (da) 2001-11-12
SE9403831L (sv) 1996-05-09
PT789585E (pt) 2002-01-30
ZA959377B (en) 1996-05-08
PL320342A1 (en) 1997-09-29
AU3884695A (en) 1996-05-31
NO972065L (no) 1997-05-05
BR9509634A (pt) 1998-01-06
AU695719B2 (en) 1998-08-20
KR100416677B1 (ko) 2004-06-16
EP0789585A1 (en) 1997-08-20
FI971949A0 (fi) 1997-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2586459B1 (en) Vegf antagonist formulations
US7985757B2 (en) Argatroban formulation
KR102231957B1 (ko) 에텔칼세타이드(amg 416)의 안정한 액체 제형
AU2011304408B2 (en) Caspofungin composition
US7803762B1 (en) Ready-to-use bivalirudin compositions
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
IE64080B1 (en) Pharmaceutical for subcutaneous administration containing polypeptides
WO2014194296A1 (en) Formulations of vancomycin
CZ287256B6 (en) Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof
EA039003B1 (ru) Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая карглумовую кислоту
US20160106840A1 (en) Aqueous buffer-free bivalirudin compositions
JP2003504346A (ja) 成長ホルモン製剤
CA1303992C (en) Stable injectable solutions of vinca dimer salts
CZ302750B6 (cs) Farmaceutická kompozice a ampulka na bázi erythropoietinu a zpusob inhibování mikrobiálního rustu v roztoku obsahujícím tuto látku
EP0385712B1 (en) A peptide for use in the manufacture of a composition for prevention or treatment of a condition susceptible to treatment with a platelet aggregation inhibition agent
CA2234364C (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
NZ231094A (en) Pharmaceutical composition containing 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl)-piperazine
RU2732407C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая палоносетрон в качестве активного ингредиента
AU2006235847C1 (en) Lyophilized pantoprazole preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011019