PT789585E - Solucao aquosa para infusao estavel a armazenagem contendo um inibidor de trombina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"SOLUÇÃO AQUOSA PARA INFUSÃO ESTÁVEL À ARMAZENAGEM CONTENDO UM INIBIDOR DE TROMBINA" Área da ir.vençâo A presente invenção relaciona-se com uma nova formulação intravenosa com estabilidade melhorada à armazenagem para infusão de inibidores de trombina, especialmente dos inibidores de trombina peptidicos HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag e H00C-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab, respectivamente, e com um processo para a preparação da referida formulação.
Antecedentes da invenção
Prevê-se que os inibidores de trombina sejam fármacos eficazes em diversas doenças caracterizadas por hipercoagulação. A sua utilização terapêutica será facilitada se estiverem disponíveis formulações estáveis, i.e. formulações com um tempo de armazenagem longo quando armazenadas à temperatura ambiente.
Na WO 93/11152, Exemplo Pl, está descrita uma solução aquosa para administração parentérica, em que a referida formulação é uma solução de HOOC-CH2- (R) Cha-Pic-Nag x 2HBr em tampão acetato para utilização parentérica com pH 3-7, que é a gama de pH fisiologicamente aceitável para injecções directamente no corpo humano. Esta solução também inclui adjuvantes tais como cloreto de sódio para se obter uma solução isotónica. (Cha é β-ciclohexil alanina; Nag é noragmatina; e Pie é ácido pipecolínico). O princípio activo H00C-CH2-(R) -Cgl-Aze-Pab está descrito no PCT/SE94/00535, depositado em 2 de Junho de 1994 e publicado como WO 94/29336. O Exemplo P2 deste documento descreve uma 1 !Γ solução para administração parentérica, nomeadamente uma solução aquosa de um principio activo e cloreto de sódio, que é ajustada com NaOH para pH 3-9, preferencialmente 5-7. (Aze é ácido azetidino-2-carboxílico; Cgl é ciclohexilglicina; e Pab é
A estabilidade de péptidos constitui geralmente um problema na indústria farmacêutica. As formulações farmacêuticas, especialmente com uma baixa concentração de péptidos, frequentemente perdem actividade durante a armazenagem.
Cada péptido é diferente quanto a propriedades farmacológicas. Quando se prepara uma formulação farmacêutica de um péptido especifico, tem de se tomar em consideração não só as propriedades farmacológicas do péptido mas também têm de ser considerados outros aspectos tais como a produção industrial, armazenagem fácil e adequada e manuseamento pelo pessoal hospitalar e a segurança para o doente. Os resultados destes aspectos não são previsíveis quando se ensaia diferentes formulações e cada péptido frequentemente tem uma solução única no que se refere à estabilidade. É bem conhecido que os péptidos geralmente são mais susceptíveis à degradação num meio ácido ou básico do que numa solução neutra. Contudo, inesperadamente verificou-se que para os inibidores de trombina peptídicos HOOC-CH2- (R) -Cha-Pic-Nag e HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab a sua estabilidade à armazenagem é melhorada em soluções aquosas ácidas. 2 * *
\
Descrição da invenção O âmbito da presente invenção é uma solução aquosa concentrada, estável à armazenagem, para infusão intravenosa de um inibidor de trombina activo de fórmula
HOOC-CH2-Y em que Y é (R)-Cha-Pic-Nag ou (R)-Cgl-Aze-Pab e com um pH na gama desde 1,0 até 2,5, solução essa que não necessita de condições especiais de armazenagem mas pode ser armazenada à temperatura ambiente, i.e. entre 15-30°C, preferencialmente entre 18-28°C, tentativamente 25°C.
Assim, a solução aquosa estável da presente invenção, que é uma solução aquosa concentrada de um inibidor de trombina, é ajustada com um ácido orgânico ou inorgânico fisiologicamente aceitável, preferencialmente um ácido mineral inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc., para obtenção do pH desejado. É mais particularmente preferido o ácido clorídrico. A formulação é uma formulação simples sem quaisquer adjuvantes de estabilização.
Numa solução ácida aumenta a solubilidade dos dois diferentes fármacos, respectivamente, e pode produzir-se uma solução mais concentrada, o que significa que podem ser utilizados recipientes pequenos que são fáceis de manusear. É importante que a formulação farmacêutica seja fácil de manusear e do.sear. Portanto a referida formulação deve ser adequadamente proporcionada em recipientes destinados a utilização parentérica, tais como recipientes de plástico ou de vidro, e.g., frascos, ampolas ou seringas pré-carregadas, e ser adicionada a sacos ou frascos de infusão i.e. a solução aquosa concentrada estável à armazenagem tem de ser diluída antes da administração aos doentes. 3
Um melhoramento adicional é que as soluções não necessitam de adjuvantes tais como sais tamponantes, sais isotónicos ou co-solventes para efeitos de estabilidade. Contudo, a solução estável também pode conter conservantes, i.e. para impedir o crescimento microbiológico. A ãolução destina-se a ser adicionada a uma solução para infusão intravenosa tal como soro fisiológico ou uuLios electrólitos, glucose, manitol, dextrano, etc. ou uma sua combinação, e administrada parentericamente. A solução pode ser produzida com os inibidores de trombina peptidicos activos H00C-CH2-(R) -Cha-Pic-Nag e HOOC-CH2-(R) Cgl-
Aze-Pab, respectivamente, como sais correntemente utilizados ou nas suas formas de base. A solução da presente invenção será suficientemente estável para permitir a armazenagem à temperatura ambiente durante períodos prolongados. Um produto comercial deve ter preferencialmente um período de armazenagem de pelo menos dois anos, período ao fim do qual deve permanecer pelo menos 95% do princípio activo, isto é a quantidade total de produtos de degradação deve ser inferior a 5%.
As concentrações preferidas de HOOC-CH2- (R) -Cha-Pic-Nag podem variar dentro de gamas largas entre 0,001-200 mg/ml, preferencialmente 0,1-100 mg/ml, em particular mais preferencialmente 10-100 mg/ml. As concentrações preferidas de HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab podem variar dentro de gamas largas entre 0,001-300 mg/ml, preferencialmente 0,1-200 mg/ml, em particular mais preferencialmente 1-100 mg/ml.
Esta invenção também se relaciona com um processo para a preparação de uma solução aquosa estável à armazenagem, que compreende a dissolução em água dos inibidores de trombina activos HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag ou HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab, respectivamente, ajuste do pH da solução obtida desde 1,0 até 2,5, preferencialmente desde 1,5 até 2,0, ou para um valor específico desejado, e.g. 1,0, 1,5, 2,0, 2,5. Volumes adequados 4
quando se utiliza ampolas, frascos ou seringas são de 0,1-100 ml, prcferencialmente de 1-10 ml.
Os dois inibidores de trombina activos, HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag e HOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab, respectivamente, podem ser ambos dissolvidos em água à temperatura ambiente.
Exemplos Métodos analíticos utilizados nos exemplos adiante
Ensaio de estabilidade
Desenvolveu-se um método indicador de estabilidade utilizando cromatografia liquida de fase reversa num modo de par iónico e detecção por UV a 210 e 238 nm para HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag e HOOC-CH2 (R) -Cgl-Aze-Pab, respectivamente.
Preparou-se uma solução padrão de inibidores de trombina, 0,018-0,022 mg/ml, em fase móvel. A solução da amostra foi diluída até uma concentração de cerca de 0,02 mg/ml com fase móvel. A coluna foi equilibrada com fase móvel até se obter uma linha de base estável. O padrão e a amostra foram injectados a intervalos adequados. Os tempos de retenção para os inibidores de trombina activos HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag e HOOC-CH2-(R)Cgl-
Aze-Pab são de cerca de 4 e 12 minutos para os métodos, respectivamente. O pH das soluções foi medido potenciometricamente antes da diluição utilizando um medidor de pH Radiometer PHM Reference com um eléctrodo de vidro (eléctrodo GK2401C) .
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam de qualquer forma a invenção. 5 j I ' li
Exemplo 1
Este exemplo apresenta os resultados de um estudo de estabilidade a 25°C de uma solução em tampão acetato do estado da técnica contendo o sal bromidrato de HOOC-CH2- (R) Cha-Pic-Nag a duas concentrações diferentes e com um pH de 5,0 no inicio do estudo. (i) Solução de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag x 2HBr em tampão (0,04 mc/nl), pH 5
Composição: HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr 0,04 mg
Hidróxido de sódio 1 M até pH 5 q.s.
Tampão acetato 0,05 M (incl. NaCl, 9 mg/ml) até 1 ml
Estabilidade
Tempo (meses) PH Temperatura <°C) Degradação (área % de principio activo) 0 5,0 25 - 3 5,0 25 0,73 6 - 25 1,41 14 5,4 25 5,80 (ii) Solução de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag x 2HBr em tampão (9 mg/ml), pH 5
Composição: HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HBr 9 mg
Hidróxido He sódio 1 M até pH 5 q.s.
Tampão acetato 0,05 M (incl. NaCl, 9 mg/ml) até 1 ml
Estabilidade 6
Tempo (meses) PH Temperatura (eC) Degradação (área % de principio activo) 0 5,0 25 - 6 5,2 25 1,70 14 5,3 25 3, 68
Conclusão
Este estudo de estabilidade indica que a armazenagem à temperatura ambiente, 25°C, durante 2 anos não será aceitável dependendo da grande quantidade de degradação do principio activo.
Exemplo 2
Este exemplo apresenta os resultados de um estudo de estabilidade a 25°C de H00C-CH2-(R) Cha-Pic-Nag como a base livre na mesma concentração que no Exemplo 1 (ii) acima, e começando a um pH de cerca de 5. 0 objectivo deste estudo era comparar a estabilidade de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag como a base livre e como um seu sal.
Solução de HOOC-CH2- (R)Cha-Pic-Nag em tampão (9 mq/ml), pH 5
Composição: 9 mg q.s. até 1 ml HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag como base livre Ácido clorídrico 1 M até pH 5
Tampão acetato 0,05 M (incl. NaCl, 9 mg/ml)
Estabilidade
Tempo (meses) pH Temperatura <°c> Degradação (área % de principio activo) 0 4,9 25 - 3 5,0 25 0,85 6 5,1 25 1,70 15 5,3 25 4,31 7
Conclusão
Este estudo indica que não existe uma grande diferença na estabilidade à armazenagem à temperatura ambiente, 25°C, por utilização de H00C-CH2-(R) Cha-Pic-Nag como um sal ou como a base livre (cf. Exemplo 1).
Exemplo 3
Este exemplo apresenta os resultados de um estudo de estabilidade a 25°C de soluções de HOOC-CH2- (R) Cha-Pic-Nag em tampão a diferentes pHs entre 3 e 9. (i) Soluções de HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag em tampão (9 mg/ml) a diferentes pHs
Composição: 9 mg q.s. até 1 ml HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag como base livre
Ácido clorídrico 1 M até pH
Tampão acetato 0,05 M (incl. NaCl, 9 mg/ml)
Estabilidade
8
V
\ί
(ii) Soluções de H0QC-CH2-(R) Cha-Pic-Naq x 2HC1 em tampão (1 mq/ml) a diferentes pHs
Composição: HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag x 2HC1 1 mg
Solução tampão* até 1 ml * (para pH 4,5 e 6 tampão acetato, para pH 8 tampão fosfato, para pH 9 tampão carbonato)
Estabilidade
Tempo (meses) pH Temperatura (°C) Degradação (área % de principio activo) 3 4 25 1,1 5 25 1,3 6 25 2,4 8 25 10,8 9 25 12,2
Conclusão
Este estudo mostra que a degradação de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag diminui a pH mais baixo, independentemente da forma de base ou de sal.
Exemplo 4
Este exemplo apresenta o resultado de um estudo de estabilidade a 25 °C de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag a duas concentrações diferentes a um pH de cerca de 1,5, nomeadamente desde 1,5 até 1,6.
Solução aquosa de HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Naq (0,4 mg/ml), pH 1,5 9 }
Composição: 0,4 mg q.s. até 1 ml HOOC-CH2-(R)Cha-Pir.-Nag como base livre Ácido clorídrico 1 M até pH 1,5 Água
Estabilidade
Tempo (meses) PH Temperatura (°C) Degradação (área % de princípio activo) 0 1,5 25 - 3 1,5 25 0,27 6 1,6 25 0,58 12 1,6 25 1,36 (ii) Solução aquosa de H00C-CH2-(R)Cha-Pic-Nag (66 mg/ml), pH 1,5
Composição: HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag como base livre 66 mg Ácido clorídrico 1 M até pH 1,5 q.s. Água até 1 ml
Estabilidade
Tempo (meses) pH Temperatura (°C) Degradação (área % de princípio activo) 0 1,6 25 - 3 1,6 25 0,31 6 1,6 25 0,65 12 1,8 25 1,40
Conclusão
Este estudo mostra que a degradação de HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag diminui a este pH baixo. 10
Exemplo 5
Este exemplo apresenta o resultado de um estudo de estabilidade a 25°C de HOOC-CH2-(R) Cha-Pic-Nag em duas concentrações diferentes a pH de 2,0. O objectivo deste estudo é comparar a degradação de diferente pH na gama desde 1,0 até 2,5 por comparação de (i) com o Exemplo 4 (i) .
(i) Solução aquosa de HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag (0,4 mq/ml), pH 2
Composição: HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag como base livre 0,4 mg Ácido clorídrico 1 M até pH 2 q.s. Água até 1 ml
Estabilidade
Tempo (meses) pH Temperatura (°C) Degradação (área % de princípio activo) 0 2,0 25 - 3 2,0 25 0,46 6 2, 0 25 0,91 12 2,2 25 2,05 (ii) Solução aquos a de HOOC-CH?- (R)Cha-Pic-Nag (26 mq/ml), pH 2
Composição: HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag como base livre 26 mg Ácido clorídrico 1 M até pH 2 q.s. Água até 1 ml 11 ! IL.
rv \
Estabilidade
Tempo (meses) pH Temperatura (°C) Degradação (área % de principio activo) 0 2,1 25 - 3 2,1 25 0, 45 6 2,1 25 0, 94 12 2,4 25 1, 93
Conclusão
Este estudo mostra que a degradação diminui a este pH baixo.
Exemplo 6
Este exemplo apresenta os resultados de um estudo de estabilidade a 25°C de HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como base livre.
Solução de HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab em tampão (0,04 mq/ml), pH 6
Composição: HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como base livre 0,04 mg
Hidróxido de sódio (1 M) até pH 6 q.s.
Tampão acetato (0,05 M) (incl. NaCl, 9 mg/ml) até 1 ml
Estabilidade
Tempo (meses) PH Temperatura <°C) Degradação (área % de principio activo) 0 5,9 25 1,07 1 5,9 25 1,30 3 6,0 25 1,50 6 6,0 25 2,10 12
Conclusão
Este estudo de estabilidade mostra que períodos de armazenagem prolongados a 25°C para esta formulação com pH 6 dão origem a uma degradação substancial.
Exemplo 7
Este exemplo apresenta os resultados de um estudo de estabilidade a 25°C de H00C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como uma solução em tampão e cono uma solução aquosa, respectivamente, a diferentes pHs.
Soluções de HOOC-CH2-(R) -Cgl-Aze-Pab em tampão (12,9mg/ml) a diferentes pHs
Composição: (i) HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como base livre 12,9 mg Ácido clorídrico 1 M até pH q.s.
Tampão acetato 0,05 M (incl. NaCl, 9 mg/ml) até 1 ml Estabilidade
13 t
\
{ii) Soluções aquosas de H00C-CH2-(R) -Cgl-Aze-Pab (12,9 mq/ml) a diferente pH
Composição: H00C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como base livre 12,9 mg Ácido clorídrico 1 M até pH q.s. Água até 1 ml
Estabilidade
Conclusão
Este estudo mostra que a degradação de HOOC-CH2- (R) -Cgl-Aze-Pab diminui a pH mais baixo, com ou sem sistemas tamponantes.
Exemplo 8
Este exemplo apresenta o resultado de um estudo de estabilidade a 50 °C de HOOC-CH2-(R) -Cgl-Aze-Pab como solução aquosa, a diferentes pHs. 14
Soluções aquosas de HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab (12,0 mq/ml) a diferentes pHs
Composição: (i) HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab como base livre 12,0 mg Acido clorídrico 1 M ou NaOII 1 M até pll q.3. Água até 1 ml
Estabilidade
Conclusão
Este estudo mostra que também a temperatura elevada a degradação de H00C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab diminui a pH mais baixo.
Conclusões finais 15
Os estudos acima referidos mostram que à temperatura ambiente, 25°C, a degradação dos inibidores de trombina activos e H00C-CH2-(R)Cha-Pic-Nag H00C-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab, respectivamente, independentemente de estarem na forma de base livre ou como um sal e independentemente da concentração de principio activo, diminui a pH mais baixo.
Além disso, os estudos mostram que as soluções aquosas dos referidos inibidores de trombina com um pH na gama desde 1,0 até 2,5, são mais estáveis à armazenagem à temperatura ambiente durante períodos prolongados.
Lisboa, 5 de Novembro de 2001
16
Claims (6)
- f iREIVINDICAÇÕES Solução aquosa concentrada para infusão estável à armazenagem com um pH na gama desde 1,0 até 2,5 e contendo um inibidor de trombina activo de fórmula H00C-CH2-Y em que Y é (R)-Cha-Pic-Nag ou (R)-Cgl-Aze-Pab, como um seu sal ou como a sua base livre. Solução de acordo com a reivindicação 1 em que o inibidor de trombina é HOOC-CH2-(R) -Cha-Pic-Nag como a base livre. Solução de acordo com a reivindicação 1 em que o inibidor de trombina é HOOC-CH2- (R) -Cgl-Aze-Pab como a base livre. Solução de acordo com a reivindicação 1 em que o pH é desde 1,5 até 2,0. Solução de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 4 em que a concentração de inibidor de trombina activo está entre 0,001 e 200 mg/ml. Solução de acordo com qualquer das reivindicações 1, 3 ou 4 em que a concentração de inibidor de trombina activo é desde 0,001 até 300 mg/ml. Solução de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 4 ou 5 que consiste no principio activo HOOC-CH2- (R) -Cha- Pic-Nag, água e um ácido mineral inorgânico. Solução de acordo com qualquer das reivindicações 1, 3, 4 ou 6 que consiste no princípio activo HOOC-CH2-Cgl-Aze- Pab, água e um ácido mineral inorgânico. 1
- 9. Solução de acordo com as reivindicações 7 ou 8, em que o ácido mineral inorgânico é ácido clorídrico.
- 10. Solução de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que após armazenagem à temperatura ambiente durante pelo menos dois anos permanece pelo menos 95% do princípio activo.
- 11. Processo para a preparação de uma solução aquosa concentrada estável à armazenagem de acordo com qualquer das reivindicações anteriores 1 a 10 que compreende a dissolução do inibidor de trombina activo em água e ajustamento do pH da solução para a gama desde 1,0 até 2,5.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que se utiliza ácido clorídrico para ajustar o pH.
- 13. Método para a estabilização de um inibidor de trombina activo de fórmula HOOC-CH2-Y em que Y é (R) -Cha-Pic-Nag ou (R)-Cgl-Aze-Pab, como um seu sal ou como a sua base livre, compreendendo a dissolução do referido inibidor de trombina em água e ajustamento da solução obtida com um ácido orgânico ou inorgânico fisiologicamente aceitável para obtenção de um pH desde 1,0 até 2,5. Lisboa, 5 de Novembro de 2001 ,---- pAGENTI GENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIALL· 2
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