BRPI0214412B1 - solução aquosa contendo ácido glicônico, manitol e tween 80 para injeção de antagonista de hormônio liberador de gonadotrofina (lhrh), bem como seu processo de preparação - Google Patents

Abstract

"solução para injeção de um antagonista de lhrh". a presente invenção refere-se a uma solução aquosa para injeção que compreende o antagonista de lhrh contém além do antagonista de lhrh, tal como o cetrorelix, um ácido orgânico compatível de forma fisiológica, e de modo opcional um tensoativo e também um enchimento de construção de estrutura. o antagonista de lhrh tem a solubilidade aumentada de forma significativa e pode ser preparado em concentrações mais elevadas e com uma biodisponibilidade aumentada. a tendência de agregação do antagonista de lhrh é reduzida de forma significativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SOLUÇÃO AQUO-SA CONTENDO ÁCIDO GLICÔNICO, MANITOL E TWEEN 80 PARA INJEÇÃO DE ANTAGONISTA DE HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINA (LHRH), BEM COMO SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO".

Campo Técnico A presente invenção se refere com soluções aquosas para injeção de um antagonista de hormônio liberador de gonadotrofina (LHRH) com a utilização de adições de ácidos e/ ou tensoativos orgânicos, fisiologicamente toleráveis e a preparação dos mesmos para a prevenção da agregação do antagonista de LHRH em solução. As soluções de injeção preparadas de acordo com a invenção levam de forma adicional a um aumento na biodisponibilidade e tornam possível a redução do volume da injeção a ser administrada. Técnica Anterior: No estímulo ovariano controlado seguido pela remoção da célula do óvulo e as técnicas de reprodução assistida, além dos agonistas de LHRH (como por exemplo, a triptorelina, buserilina), têm sido usados já a algum tempo os antagonistas de LHRH (cetrorelix, ganirelix), uma vez que eles impedem o aumento inicial na secreção da gonadotropina endógena e levam imediatamente a uma inibição competitiva do hormônio de liberação da gonadotropina [EP 0 788 799 A2; EP 0 299 402 B1j. O antagonista de LHRH ganirelix é no presente utilizado em uma formulação que contém 0,25 mg de ganirelix em 0,5 mL de solução aquosa que contém manitol na forma de uma injeção pronta para ser usada (Orgalutran®). O antagonista de LHRH cetrorelix (Cetrotide®) é no presente fornecido em duas formas de administração: um liofilizado que contém 0,25 mg de cetrorelix combinado com uma seringa pronta para ser usada que contem 1 mL de água para a reconstituição, e um liofilizado que contém 3 mg de cetrorelix combinado com uma seringa pronta para uso que contém 3 mL de água para a reconstituição. No entanto, os antagonistas de LHRH, não são usados somente para o estímulo ovariano controlado, porém também podem ser usados para a terapia dos tipos de câncer dependentes de hormônio tais como, por exemplo carcinoma da próstata. As substâncias tais como abarelix [WO 98/25642] ou cetrorelix [WO 00/47234] podem ser usadas para isso à medida que os antagonistas de LHRH podem ser uma alternativa para os agonistas que dominam o mercado (teuprolida, goserelina) nesta terapia. Por conta da so-lubilidade relativamente fraca do abarelix em água ou em meio fisiológico, deve ser usada uma formulação de depósito com a finalidade de ser conseguida uma ação a longo prazo. Existem indicações, no entanto, que uma ação a longo prazo também pode ser ocasionada pela boa solubilidade dos antagonistas de LHRH [G. Jiang, J. Stakewski, R. Galyean, J. Dykert, C. S-chteigart, P. Broqua, A. Aebi, M. L. Aubert, G, Semple, P. Robson, K. Akin-sanya, R. Haigh, P. Rivere, J. Trojnar, J. L. Junien e J. E. Rivier, J. Med. Chem., 2001,44,453 a 467].

Apresentação da Invenção O objetivo da invenção é a preparação de uma solução para injeção que consiga um volume baixo da injeção em conjunto com uma concentração aumentada do antagonista de LHRH por meio da sua solubilidade aumentada. Ao mesmo tempo, a agregação do antagonista de LHRH na solução de injeção relativamente concentrada de forma elevada deve ser evitada.

Foi descoberto de forma surpreendente que ácidos orgânicos que podem ser tolerados de forma fisiológica, de modo específico os ácidos carboxílicos, e de forma específica os ácidos hidroxicarboxílicos, porém de preferência o ácido glicônico de forma isolada ou em combinação com tem-soativo tais como, por exemplo o Tween, aumentam de forma marcante a solubilidade dos antagonistas de LHRH, e dessa forma reduzem de forma marcante a propensão para a agregação dessas substâncias. A invenção por esse motivo torna possível a preparação de antagonistas de LHRH em concentração relativamente alta em soluções a-quosas para injeção. Os antagonistas de LHRH que podem ser mencionados são, por exemplo, cetrorelix, teverelix, D-63153 (Ac-D-Nal{2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2) ganirelix, abarelix, antída, azalina B. Foi observado que deve ser usado um excesso do respectivo ácido carboxílico; quantidades equimolares não são suficientes. Obvia-mente, esse efeito não pode ser explicado de forma isolada através de uma formação do sal in situ, com resíduos básicos de aminoácidos presentes, tais como, por exemplo, arginina, piridilalanina, lisina. Do mesmo modo, a concentração do tensoativo não deve ser escolhida para ser muito alta, uma vez que de outra forma as soluções formam muita espuma e por sua vez a agregação é induzida através dos tensoativos.

Ao mesmo tempo, essas adições tornam possível um aumento na biodisponibilidade, uma vez que elas obviamente também reduzem a agregação espontânea no corpo depois da injeção ou torna possível uma absorção mais rápida da substância a partir do local da ação. Foi observado que o pH rebaixado de tais soluções para injeção (como por exemplo pH = 2,5 - 3) não tem influência sobre a capacidade de tolerância local da injeção. Através do aumento da concentração, é possível a redução do volume administrado, como por exemplo no caso do cetrorelix de 3 ml para 1 ml para a forma de 3 mg. Foi demonstrado da mesma forma que por meio dessas adições pode ser conseguida uma boa estabilidade em armazenamento (ver o Exemplo 1). Embora o armazenamento durante mais de seis meses a 25Τ/ 60% tenha produzido um aumento nas impurezas, o valor o conteúdo em cada caso foi ainda de forma clara acima de 90% (como uma regra, o valor mais baixo da especificação do período de utilização de produtos farmacêuticos). A turvação, como um sinal de agregação aumentou somente ligeiramente. Os valores de turvação de até 8 FTU (unidade de turvação da forma-zina de acordo com a European Phamacopoeia)são perfeitamente toleráveis.

Os conservantes, tais como, por exemplo, fenol ou p-cloro-m-cresol não interferem e podem além disso ser usados para a preservação das soluções. O uso dos agentes de volume do costume, tais como manitol, lactose, glicose e frutose é, da mesma forma possível.

Descrição de um caminho para a realização da invenção Exemplo 1 500 mg de cetrorelix 2g de Tween 80 2,4 g de delta lactona do ácido glicônico 95 g de manitol foram misturados com 2 litros de água para injeção para dar uma solução homogênea. A solução foi em seguida filtrada para ser esterilizada e dispen-sada dentro de ampolas. As ampolas forma investigadas de forma analítica com relação à pureza (HPCL), conteúdo {HPCL), pH e agregação (turvação) de forma inicial e depois de um tempo de armazenamento de 6 meses a de 2 a 8°C e a 60% de umidade relativa a 25°C.

Resultados analíticos: Exemplo 2 Cerca de 500 mg de D-63153 Cerca de 100 mg de Tween 80 Cerca de 475 mg de manitol foram ajustados para um pH de cerca de 2,5 com a utilização de uma solução de delta lactona do ácido glicônico saturado. Resultou um volume de cerca de 50 ml. A mistura foi agitada até que resultou em uma solução transparente.

Resultados analíticos: A turvação da solução foi inicialmente de 2,4 FTU. Depois de 24 horas foram medidos 2,1 FTU. O perfil de pureza e o teor da solução (HPLC) permaneceram sem mudança.

Estrutura do antagonista de LHRH D-63153: Ac-D-Na(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2 Exemplo 3 Cerca de 100 mg de teverelix Cerca de 100 mg de Tween 80 Cerca de 475 mg de manitol foram ajustados para um pH de cerca de 2,5 com a utilização de uma solução de delta lactona do ácido glicônico saturado. Resultou um volume de cerca de 10 ml. A mistura foi agitada até que resultou em uma solução transparente.

Resultados analíticos: A turvação da solução foi inicialmente de 6,8 FTU. Depois de 24 horas foram medidos 8,4 FTU. O perfil de pureza e o teor da solução (HPLC) permaneceram sem mudança.

Claims (5)

1. Solução aquosa para injeção de um antagonista de hormônio liberador de gonadotrofina (LHRH), caracterizada pelo fato de que contém: ácido glicônico, um tensoativo, e um agente espessante, sendo que cetrorelix, teverelix, D-63153 (Ac-D-Na(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2), ganirelix, abare-lix, antida ou azalina B é usado como um antagonista de LHRH, sendo que o ácido glicônico está presente em mais do que uma quantidade equimolar, com base na quantidade do antagonista de LHRH, sendo que o ácido glicônico é adicionado na forma de delta lac-tona do ácido glicônico, sendo que Tween 80 é usado como tensoativo, e sendo que manitol é usado como agente espessante.

2. Solução aquosa para injeção de antagonista de LHRH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: 500 mg de cetrorelix, 2,4 g de delta lactona do ácido glicônico, 2g de Tween 80, e 95 g de manitol, em 2 litros de água para injeção.

3. Solução aquosa para injeção de antagonista de LHRH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: 500 mg de D-63153, 100 mg de Tween 80, e 475 g de manitol, ajustada para 50 mL com a utilização de uma solução saturada de delta lactona do ácido glicônico.

4. Solução aquosa para injeção de antagonista de LHRH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: 100 mg de teverelix, 100 mg de Tween 80, e 475 g de manitol, ajustada para 10 ml_ com a utilização de uma solução saturada de delta lactona do ácido glicônico.

5. Processo para preparação de soluções aquosas para injeção de um antagonista de LHRH, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, de forma alternativa, (a) um antagonista de LHRH, ácido glicônico, na forma de delta lactona do ácido glicônico, o ácido glicônico estando presente em mais do que uma quantidade equimolar, com base sobre a quantidade do antagonista de LHRH, Tween 80, como tensoativo, e manitol, como agente espessan-te, são dissolvidos em água para injeção, homogeneizados e processados para finalidades de injeção, ou (b) um antagonista de LHRH, Tween 80, como tensoativo, e manitol, como agente espessante, são dissolvidos em uma solução aquosa saturada de delta lactona do ácido glicônico, homogeneizados e processados para finalidades de injeção.