PT1448221E - Solução injectável de um antagonista lhrh - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "SOLUÇÃO INJECTÁVEL DE UM ANTAGONISTA LHRH" A presente invenção refere-se a soluções injectáveis aquosas de um antagonista LHRH sob utilização de aditivos de ácidos orgânicos fisiologicamente aceitáveis e/ou substâncias tensioactivas e à sua preparação para inibição da agregação dos antagonista LHRH em solução. As soluções injectáveis preparadas de acordo com a presente invenção conduzem ainda a um aumento da biodisponibilidade e possibilitam a diminuição do volume de injecção a aplicar.

Estado da técnica

Na estimulação controlada dos ovários, seguida de uma recolha de óvulos e técnicas de reprodução assistida utilizam-se, a par de agonistas LHRH (p. ex. triptorelina, buserelina) principalmente desde há algum tempo antagonistas LHRH (cetrorelix, ganirelix), uma vez que estes impedem o aumento inicial da secreção de gonadotropina endógena e conduzem imediatamente a uma inibição competitiva da hormona de libertação da gonadotropina [documentos EP 0788799 A2; EP 0299402 Bl]. O antagonista LHRH ganirelix é actualmente utilizado numa formulação que contém 0,25 mg de ganirelix em 0,5 mL de uma solução aquosa que contém manitol, sob a forma de uma injecção pronta (Orgalutran®) . O antagonista LHRH cetrorelix (Cetrotide®) é actualmente fornecido em duas formas de 1 apresentação: Um liofilizado com 0,25 mg de cetrorelix combinado com uma injecção já pronta que contém 1 mL de água para reconstituição, bem como um liofilizado com 3 mg de cetrorelix combinado com uma injecção já pronta que contém 3 mL de água para reconstituição. Mas os antagonistas LHRH não são utilizados apenas para a estimulação controlada dos ovários, mas podem também ser utilizados para a terapia de tipos de cancro hormonodependentes, como, p. ex., o carcinoma da próstata. Substâncias como o abarelix [documento WO 98/25642] ou o cetrorelix [documento WO 00/47234] poderiam ser utilizadas para que os antagonistas LHRH constituíssem uma alternativa aos agonistas que dominam o mercado (leuprolide, goserelina) nesta terapia. Devido à relativamente fraca solubilidade do abarelix em água ou meios fisiológicos, é preciso utilizar uma formulação de libertação retardada, a fim de atingir um efeito a longo prazo. No entanto, existem sinais que indicam que um efeito a longo prazo poderia ser também condicionado por meio de uma boa solubilidade dos antagonistas LHRH [G. Jiang, J. Stakewski, R. Galyean, J. Dykert, C. Schteingart, P. Broqua, A. Aebi, M. L. Aubert, G. Semple, P. Robson, K. Akinsanya, R. Haigh, P. Riviere, J. Trojnar, J. L. Junien e J. E. Rivier, J. Med. Chem., 2001, 44, 453-467]. A partir do documento WO 01/87265 A2 é conhecida uma forma de apresentação farmacêutica apropriada para a aplicação parentérica, que contém antagonistas LHRH com tendência para a agregação sob a forma dos seus sais de acetato, gluconato, glucoronato, lactato, citrato, benzoato ou fosfato dissolvidos ou dispersos e adicionalmente compreende um dos ácidos referidos como ácido livre. 2

Apresentação da invenção 0 objectivo da invenção consiste na preparação de uma solução injectável que atinge um baixo volume de injecção com uma elevada concentração do antagonista LHRH por meio da sua melhor solubilidade. Simultaneamente, deve-se impedir a agregação do antagonista LHRH na solução de injecção com maior concentração.

Surpreendentemente descobriu-se que a adição da delta-lactona de ácido glucónico em conjunto com Tween 80 e manitol melhora claramente a solubilidade de antagonistas LHRH e deste modo reduz claramente a tendência para a agregação destas substâncias. A invenção torna assim possível disponibilizar antagonistas LHRH em concentração mais elevada em soluções aquosas para inj ecção. A concentração de substâncias tensioactivas não deve ser escolhida demasiado elevada, dado que de outro modo as soluções seriam induzidas pelas substâncias tensioactivas a formar muita espuma e a agregar novamente. O objecto da presente invenção é indicado nas reivindicações anexas.

Simultaneamente, estes aditivos possibilitam um aumento da biodisponibilidade, uma vez que, evidentemente, atrasam também a agregação espontânea no corpo depois da injecção ou possibilitam uma absorção mais rápida da substância do local de intervenção. Verificou-se que o valor de pH mais reduzido destas soluções 3 injectáveis (p. ex. pH = 2,5 a 3) não têm qualquer influência na tolerância local da injecção. Por meio do aumento da concentração é possível reduzir o volume aplicado, p. ex. com cetrorelix no caso da forma de 3 mg, de 3 mL para 1 mL. Revelou-se igualmente que, por meio destes aditivos, é possível atingir uma boa estabilidade em armazém (vide Exemplo 1) . Uma armazenagem ao longo de 6 meses a 25 °C/60% produziu de facto um aumento das impurezas, mas o teor sitiou-se em todos os casos ainda claramente acima dos 90% (em regra o valor menor das especificações de validade de produtos farmacêuticos). A turvação, como indicação da agregação, pouco aumentou. Os valores da turvação até 8 FTU (formazin turbidity unit segundo a Farmacopeia Europeia) são completamente toleráveis.

Conservantes, como, p. ex., fenol ou p-cloro-m-cresol, não afectam e podem ser utilizados adicionalmente para a conservação das soluções.

Descrição de uma via de realização da invenção

Exemplo 1 500 mg de cetrorelix 2 g de Tween 80 2,4 g de delta-lactona de ácido glucónico 95 g de manitol foram misturados com água para fins de injecção até 2 litros de modo a obter uma solução homogénea. A solução foi depois filtrada em condições estéreis e colocada em ampolas. As ampolas foram examinadas analiticamente ao início e passados 6 meses de 4 armazenagem entre 2 a 8 °C e 25 °C/60% de h. a. quanto à pureza (HPLC), teor (HPLC), valor de pH e agregação (turvação).

Resultados analíticos

Exame de partida Exame passados 6 meses a 2 a 8 °C Exame passados 6 meses a 25 °C/60% h.a. Pureza [%] 0,37 0,69 2,32 Teor [%] 100,0 98,7 95,4 Valor de pH 3,12 3,16 3,16 Turvação [FTU] 1,88 2,62 3,92

Exemplo 2

Cerca de 500 mg de D-63153 Cerca de 100 mg de Tween 80 Cerca de 475 mg de manitol foram ajustados a um valor de pH de cerca de 2,5 com uma solução aquosa saturada de delta-lactona de ácido glucónico. Resultou um volume de cerca de 50 mL. Agitou-se o tempo necessário até se obter uma solução límpida.

Resultados analíticos A turvação da solução foi inicialmente de 2,4 FTU. Passadas 24 h mediu-se 2,1 FTU. O perfil de pureza e o teor da solução (HPLC) mantiveram-se inalterados.

Estrutura dos antagonistas LHRH D-63153 5

Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2

Exemplo 3

Cerca de 100 mg de teverelix Cerca de 100 mg de Tween 80 Cerca de 475 mg de manitol foram ajustados a um valor de pH de cerca de 2,5 com uma solução aquosa saturada de delta-lactona de ácido glucónico. Resultou um volume de cerca de 10 mL. Agitou-se o tempo necessário até se obter uma solução límpida.

Resultados analíticos A turvação da solução foi inicialmente de 6,8 FTU. Passadas 24 h mediu-se 8,4 FTU. O perfil de pureza e o teor da solução (HPLC) mantiveram-se inalterados.

Estrutura do antagonista LHRH teverelix

Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-H-Cit-Leu-iPr-Lys-Pro-D-Ala- NH2

Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007 6

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Solução injectável aquosa de um antagonista LHRH contendo ácido glucónico, uma substância tensioactiva bem como um estruturante, caracterizada por se utilizar como antagonista LHRH cetrorelix, teverelix, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Iso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ganirelix, abarelix, antide, ou azaline B e por o ácido glucónico estar presente numa quantidade superior à quantidade equimolar, em relação à quantidade do antagonista LHRH, por o ácido glucónico ser adicionado sob a forma de delta-lactona de ácido glucónico, por se utilizar como substância tensioactiva Tween 80 e como estruturante manitol.
2. 2. Solução injectável aquosa de um antagonista LHRH de acordo com a reivindicação 1, contendo 500 mg de cetrorelix 2,4 g de delta-lactona de ácido glucónico 2.0 g de Tween 80 95.0 g de manitol em 2 L de água para injecção.
3. 3. Solução injectável aquosa de um antagonista LHRH de acordo com a reivindicação 1, contendo 500 mg de D-63 153 100 mg de Tween 80 475 mg de manitol ajustados com solução de delta-lactona de ácido glucónico até 50 mL. 1
4. 4. Solução injectável aquosa de um antagonista LHRH de acordo com a reivindicação 1, contendo 100 mg de teverelix 100 mg de Tween 80 475 mg de manitol ajustados com solução de delta-lactona de ácido glucónico até 10 mL.
5. 5. Processo para a preparação de soluções injectáveis aquosas de um antagonista LHRH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por, em alternativa - se dissolver um antagonista LHRH, ácido glucónico sob a forma de delta-lactona de ácido glucónico, em que o ácido glucónico está presente numa quantidade superior à quantidade equimolar, em relação à quantidade de antagonistas LHRH, Tween 80 como substância tensioactiva e manitol como estruturante em água para injecção, se homogeneizar e se processar para fins de injecção, ou - se dissolver um antagonista LHRH, Tween 80 como substância tensioactiva e manitol como estruturante numa solução saturada aquosa de delta-lactona de ácido glucónico, se homogeneizar e se processar para fins de injecção. Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007 2