ES2873376T3

ES2873376T3 - Formulación de maropitant

Info

Publication number: ES2873376T3
Application number: ES16200848T
Authority: ES
Inventors: Marinus Maria Martinus Boeren; Rudolf Johannes Paridaans
Original assignee: Le Vet BV
Current assignee: Le Vet BV
Priority date: 2015-11-27
Filing date: 2016-11-28
Publication date: 2021-11-03
Anticipated expiration: 2036-11-28
Also published as: PL3173071T3; HUE054584T2; DK3173071T3; RS62057B1; LT3173071T; EP3173071B1; SI3173071T1; CY1124893T1; NL2015865B1; PT3173071T; EP3173071A1; HRP20210986T1

Abstract

Composición farmacéutica que comprende: una solución acuosa de: a) citrato de maropitant, presentando el maropitant la fórmula estructural I: **(Ver fórmula)** b) una β-ciclodextrina aceptable, c) 7 - 18 mg/ml de fenilmetanol.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de maropitant

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende maropitant, a un procedimiento de preparación de la composición, al uso de la composición como medicamento y al uso de la composición en el tratamiento de la emesis en mamíferos, en particular, en gatos y perros.

Maropitant, una quinuclidina sustituida cuyo nombre químico es (2S,3S)-(Difenilmetil)-N-[2-metoxi-5-(2-metil-2-propanil)bencil]quinuclidin-3-amina, siendo su nombre sistemático (IUPAC) (2S,3S)-N-(5-terc-butil-2-metoxibencil)-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina, es un antagonista del receptor de la neuroquinina (NK1) que bloquea la acción farmacológica de la sustancia P en el sistema nervioso central (SNC). El maropitant se utiliza en la prevención y el tratamiento de los vómitos en perros y el tratamiento de los vómitos en gatos.

El documento WO 2005/082416 describe el desarrollo de una formulación farmacéutica de citrato de maropitant, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol. El documento WO 2005/082416 muestra que el meta-cresol ha sido el único conservante probado que también resultó estable durante el almacenamiento y tenía una tolerancia aceptable en el lugar de inyección. Se demostró que otros conservantes, tales como el ácido benzoico, el etanol, el propilenglicol y la combinación de clorobutanol al 0,5 % y feniletanol al 0,5 %, demostraron tener una baja tolerancia en el lugar de inyección.

Aunque el meta-cresol fue identificado como el conservante más adecuado por los inventores del documento WO 2005/082416, los estudios han demostrado desde entonces que la inyección de una formulación farmacéutica de citrato de maropitant, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol produce dolor y reacciones adversas en sujetos animales, en particular, en gatos. Por ejemplo, se observó dolor al inyectar citrato de maropitant, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol en el 75 % de los gatos que recibieron inyecciones de 3 y 5 mg/kg, mientras que, en el grupo de control al que se le inyectó placebo (solución salina), solo el 5 % de los gatos registró una respuesta de dolor.

Existe, por tanto, la necesidad de una solución inyectable de maropitant que cause menos dolor en la inyección.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición inyectable de maropitant que presente una tolerancia mejorada en el lugar de inyección.

El objeto de la presente invención se resuelve mediante una composición farmacéutica que comprende, o es: una solución acuosa de:

a) citrato de maropitant, presentando el maropitant la fórmula estructural I:

b) una p-ciclodextrina aceptable,

c) 7 - 18 mg/ml de fenilmetanol, que es un conservante farmacéuticamente aceptable según la fórmula II:

en la que Rx se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo C¹-C⁵, heteroátomo o hidrocarbilo Ci-C⁵sustituido con halógeno, halógenos y heteroátomos, siendo x un número entero entre 1 y 5, siendo n un número entero entre 1 y 4.

Los inventores han descubierto que las composiciones inyectables, según la invención, que comprenden fenilmetanol no causan dolor en la inyección en gatos y perros, en otras palabras, presentan una excelente tolerancia en el lugar de inyección. Además, el fenilmetanol tiene efectos antimicrobianos cuando se incluye en una composición que comprende citrato de maropitant y una p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible desde el punto de vista químico y toxicológico con los demás ingredientes de la composición y con el mamífero que está siendo tratado con la misma.

Por "tolerancia en el lugar de inyección" se entiende que cuando la composición según la invención se inyecta en un sujeto, por ejemplo, un gato, se observa una baja respuesta al dolor. Por lo general, la respuesta al dolor se determina observando los cambios de comportamiento del sujeto, por ejemplo, arañazos, siseos, quejidos, mirada asustada, respuesta de huida, deseo de esconderse.

La puntuación de dolor asociada con la inyección de una composición según la presente invención en gatos conduce a una puntuación modal de 1 en una escala de dolor de cinco puntos (en la que una puntuación de 1 indica una respuesta de dolor mínima o nula y una puntuación de 5 indica una respuesta de dolor grave). Esto supone una mejora considerable con respecto a la composición disponible comercialmente de citrato de maropitant (monohidrato), éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol que arroja una puntuación modal de 3 en la escala de dolor.

Los inventores han podido, por primera vez, identificar la causa de la respuesta al dolor en las formulaciones inyectables de maropitant utilizadas comercialmente y han identificado una composición que no produce dolor en la inyección. La excelente aceptación de la formulación inyectable de acuerdo con la invención es sorprendente a la luz del conocimiento de que en ratas la inyección subcutánea de alcohol bencílico conduce a respuestas inflamatorias (p.180, Water-insoluble Drug Formulation, 2a Ed., Lui, Rong, CRC Press, Boca Raton, 2008). Los inventores han observado que, cuando se usa fenilmetanol como conservante, se constata una sorprendente falta de respuestas inflamatorias y de dolor en la inyección en gatos y perros, en particular, cuando se utiliza en la concentración reivindicada de 7 - 18 mg/ml.

Los inventores han descubierto que la inclusión de 7-18 mg/ml de fenilmetanol como conservante farmacéuticamente aceptable da como resultado el nivel deseado de efectos antimicrobianos de conformidad con los requisitos de los criterios A y B A de la Farmacopea Europea. No solo son aceptables los efectos antimicrobianos, sino que las composiciones de la presente invención también presentan una tolerancia en el lugar de inyección aceptable y mejorada.

En una realización de interés, el conservante farmacéuticamente aceptable está libre de clorobutanol, preferiblemente libre de compuestos clorados. Más preferiblemente, la solución acuosa está libre de compuestos orgánicos clorados, puesto que tales compuestos reducirían la tolerancia en el lugar de inyección. Los inventores han descubierto que utilizando al menos 7 - 18 mg/ml de fenilmetanol como conservante farmacéuticamente aceptable, no es necesario incluir clorobutanol para obtener los efectos antimicrobianos deseados. Además, las composiciones según la presente invención muestran una tolerancia mejorada en el lugar de inyección en comparación con las composiciones del estado de la técnica que comprenden clorobutanol.

En una realización de interés, el conservante farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de 7-15 mg/ml, preferiblemente 7-13 mg/ml, más preferiblemente 8-12 mg/ml, incluso más preferiblemente 9-11 mg/ml. ml o incluso en aproximadamente 10 mg/ml. El término "aproximadamente" significa que se permite un 5 % más o menos, es decir, que se define un intervalo de 9,5 a 10,5 mg/ml. Más preferiblemente, el término "aproximadamente" significa que se permite un 3 % más o menos, más preferiblemente un 1 % o incluso un 0 %. De manera sorprendente, se ha constatado que las concentraciones del conservante farmacéuticamente aceptable de 10 mg/ml, e incluso hasta 15 o incluso 17 o 18 mg/ml de conservante farmacéuticamente aceptable, proporcionan la osmolalidad deseable, al tiempo que muestran una buena tolerancia en el lugar de inyección.

Se ha constatado que el fenilmetanol, que tiene un grupo hidrocarbilo corto entre el grupo fenilo y el grupo hidroxilo, es ventajoso ya que se observa una puntuación de dolor particularmente baja en la inyección en gatos y perros. El conservante farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en fenilmetanol, 2-feniletanol, 3-fenil-1-propanol y 4-fenil-1-butanol proporciona una composición que presenta una tolerancia mucho mejor en el lugar de inyección que las composiciones inyectables de maropitant disponibles comercialmente.

Se consigue una tolerancia en el lugar de inyección particularmente aceptable utilizando una composición según la invención que comprende fenilmetanol. Cuando el conservante antimicrobiano es el fenilmetanol, se observa una puntuación de dolor de 1, en comparación con una puntuación de dolor de 3 utilizando una composición disponible comercialmente que comprende meta-cresol.

En otra realización, la composición comprende 8-12 mg/ml de maropitant, calculado por el peso de la base libre. En caso de que se utilice una sal de maropitant, deberá corregirse el mayor peso molecular de la sal. Esto significaría, por ejemplo, que se puede obtener una solución de maropitant de 8 mg/ml disolviendo 8 mg de base libre de maropitant (con un peso molecular de 469 g/mol) por ml de agua, o, por ejemplo, 11,6 g de citrato de maropitant monohidrato (con un peso molecular de 679 g/mol). En una realización de interés, el citrato de maropitant se proporciona al combinar 8-12 mg/ml de base libre de maropitant y 2-6 mg/ml de ácido cítrico.

Preferiblemente, la base libre de maropitant se utiliza en combinación con una solución de ácido cítrico de grado farmacéutico. De manera alternativa, el maropitant puede estar presente como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, citrato.

En la presente solicitud, "ciclodextrina" significa un compuesto que incluye unidades de D-glucopiranosa cíclicas (es 1 ^ 4) enlazadas, a-ciclodextrina se refiere a una ciclodextrina con 6 unidades de D-glucopiranosa cíclicas enlazadas, p-ciclodextrina tiene 7 unidades de D-glucopiranosa cíclicas enlazadas y Y-ciclodextrina tiene 8 unidades de D-glucopiranosa cíclicas enlazadas. Las unidades cíclicas de D-glucopiranosa definen una cavidad hidrófoba. Debido a la conformación de las unidades de glucopiranosa, las ciclodextrinas presentan forma de cono truncado en lugar de cilindros perfectos. Las funciones hidroxilo están orientadas hacia el exterior del cono con los grupos hidroxilo primarios de los residuos de azúcar en el borde estrecho del cono y los grupos hidroxilo secundarios en el borde más ancho. La cavidad central está revestida por un esqueleto de carbonos y oxígenos etéreos de los residuos de glucosa, lo que le confiere un carácter lipofílico.

Pueden producirse modificaciones de las ciclodextrinas en una o más de las 2, 3 y 6 posiciones de hidroxilo de una o más unidades de glucopiranosa. El derivado de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina (SBE-p-CD) tiene un intervalo de seis a siete grupos de éter sulfobutílico por molécula de ciclodextrina. De manera alternativa, los grupos hidroxilo pueden ser modificados por fracciones de hidroxipropilo que dan como resultado hidroxilpropil-p-ciclodextrinas (HP-p-CD).

En una realización, la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable es éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica o 2-hidroxipropil p-ciclodextrina, preferiblemente éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica.

Se ha descubierto que se observa una tolerancia aceptable en el lugar de inyección cuando se usa éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Por ejemplo, cuando la p-ciclodextrina es 2-hidroxipropil-pciclodextrina, la puntuación de dolor modal observada fue de 2 cuando una composición según la presente invención se inyectó por vía subcutánea en gatos. Esta es una mejora de la composición disponible comercialmente, que tiene una puntuación de dolor modal observada de 3.

Es particularmente preferido el uso de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica como ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en las composiciones según la invención porque cuando esta composición fue inyectada por vía subcutánea en gatos, la puntuación de dolor modal observada fue de 1. Los inventores han constatado que la combinación de una solución acuosa de citrato de maropitant, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica y alcohol bencílico tiene una tolerancia en el lugar de inyección muy aceptable.

Además, el pKa muy bajo de los grupos de ácido sulfónico significa que esta ciclodextrina modificada lleva múltiples cargas negativas a valores de pH fisiológicamente compatibles. El éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica es de naturaleza polianiónica y, por lo tanto, interactúa particularmente bien con el maropitant. Además, este éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica tiene una solubilidad y seguridad parenteral excepcionales.

Sin pretender quedar vinculado a teoría alguna, se propone que la baja puntuación de dolor asociada con la inyección de composiciones que comprenden éter sulfobutílico de p-ciclodextrina se debe a que la osmolalidad de esta composición está próxima a la osmolalidad fisiológica.

La "osmolalidad" es la concentración de una solución expresada como el número total de partículas de soluto por kilogramo. De acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, USP Pharmacists' Pharmacopoeia, Suplemento, 2a edición, 1 de diciembre de 2009, sección 785, página S5/38, la osmolalidad de una solución íjm viene dada por:

donde Vi es el número de partículas formadas por la disociación de una molécula del i-ésimo soluto; Vi = 1 para solutos no iónicos (no disociables);

mi es la molalidad del i-ésimo soluto; y

9m,¡ es el coeficiente osmótico molal del i-ésimo soluto.

La osmolalidad de una solución real corresponde a la molalidad de una solución ideal que contiene solutos no disociables y se expresa en osmoles o miliosmoles por kilogramo de solvente (Osmol por kg o mOsmol por kg, respectivamente), unidad que es similar a la molalidad de la solución. Por tanto, la osmolalidad es una medida de la presión osmótica ejercida por una solución real a través de una membrana semipermeable.

Se ha constatado que la osmolalidad de la composición según la invención está entre 290 y 310 mOsmol por kg. Los inventores han descubierto que utilizando 11 mg/ml de fenilmetanol como conservante, se obtiene una composición con una osmolalidad de 301 mOsmol por kg, que está muy cerca de la osmolalidad fisiológica (en perros y gatos) que es de 300 mOsmol por kg. Se obtienen valores de osmolalidad similares cuando se usa etanol bencílico dentro del intervalo reivindicado.

El efecto de la estrecha correspondencia de la osmolalidad de la solución inyectada con la de la osmolalidad fisiológica significa que la solución inyectada es, efectivamente, isotónica con las condiciones del animal que recibe la inyección, de modo que existe una mínima respuesta fisiológica en dicho animal.

En contraste con la composición según la presente invención, la composición comercialmente disponible de citrato de maropitant monohidrato, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol tiene una osmolalidad de aproximadamente 214 mOsmol por kg. Los inventores proponen que esta osmolalidad relativamente baja en comparación con la osmolalidad fisiológica es la causa de la alta respuesta al dolor de un animal. Una osmolalidad bastante más baja (es decir, más diluida) que la osmolalidad fisiológica hará que los glóbulos rojos absorban líquido adicional en un intento de equilibrar la osmolalidad en ambos lados de la membrana de las células sanguíneas. Si se hinchan demasiado, estallarán, derramando su contenido en el suero y, al menos con los glóbulos rojos, haciendo que no estén disponibles para el transporte de oxígeno y causando así dolor al receptor de la inyección.

En otra realización, la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de 40 a 80 mg/ml, preferiblemente de 60 a 70 mg/ml. Los inventores han descubierto que la inclusión de una p-ciclodextrina es esencial para la solubilidad del maropitant. Se ha constatado que el intervalo de concentración óptimo es de 60 a 70 mg/ml.

En una realización de interés, la solución acuosa está libre de un codisolvente, tal como etanol, ya que dicho codisolvente reducirá la tolerancia en el lugar de inyección.

En un segundo aspecto de la presente invención, la misma se refiere a una composición farmacéutica para su uso como medicamento. Los inventores han descubierto que la composición según la invención es clínicamente útil para la prevención y el tratamiento de la cinetosis y la emesis en mamíferos y como antinociceptivo en mamíferos.

En una realización preferida, la composición farmacéutica según la invención se usa en el tratamiento de la emesis en mamíferos. En el contexto de la presente invención, mamífero incluye animales tales como caballos, ovejas, cabras, cerdos, vacas, perros y gatos.

En una realización particularmente preferida, la composición farmacéutica según la invención se usa en el tratamiento de la emesis en perros y gatos. La presente invención es particularmente adecuada para el tratamiento de animales de compañía, tales como perros y gatos.

En una realización, la composición farmacéutica según la invención se administra mediante inyección parenteral. Las composiciones según la invención están destinadas a la administración en forma de inyección o infusión. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vía intravenosa (en una vena), subcutánea (debajo de la piel) e intramuscular (en el músculo). Preferiblemente, las composiciones según la presente invención se administran por vía subcutánea. La presente invención presenta la ventaja de que la composición según la presente invención conduce a una respuesta de dolor mínima, si es que hay alguna, tal como se observa en la mencionada escala de dolor de 5 puntos.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica tal como se define anteriormente, que comprende las etapas de:

I) mezclar, en un medio acuoso, siendo el medio, preferiblemente, agua:

i) una fuente de maropitant,

ii) una fuente de citrato,

iii) una p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable para la mezcla, siendo la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable, de preferencia, éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica o 2-hidroxipropil-pciclodextrina, más preferiblemente éter sulfobutílico de p-ciclodextrina,

iv) un conservante farmacéuticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 1, para obtener una solución acuosa,

II) si el pH de la solución acuosa está fuera del intervalo de 3-6, ajustar el pH entre 3 y 6 añadiendo a la solución un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, siendo la base farmacéuticamente aceptable preferiblemente hidróxido de sodio o amoniaco, más preferiblemente hidróxido de sodio, siendo el ácido farmacéuticamente aceptable, de preferencia, seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético y ácido cítrico, siendo preferiblemente ácido cítrico.

El medio acuoso es preferiblemente agua, aunque cualquier combinación adecuada de agua pueda comprender solubles adicionales, que pueden, por ejemplo, ser adyuvantes en la solución. El experto en la materia conoce los solubles adecuados que pueden usarse en la solución. Puede usarse un medio acuoso, que preferiblemente está libre de codisolventes orgánicos.

La mezcla de los compuestos anteriores dará como resultado la disolución de los mismos en el medio. El orden de adición en el medio no es crítico.

Los inventores han descubierto que la composición de maropitant de la presente invención se puede preparar fácilmente proporcionando una solución acuosa de una fuente de maropitant, por ejemplo, como cationes maropitant y contraiones citrato, y añadiendo una p-ciclodextrina adecuada para complejar los cationes maropitant y así mejorar la solubilidad de los cationes maropitant. Posteriormente, se añade el conservante farmacéuticamente aceptable y se ajusta el pH de la composición mediante la valoración con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

En una realización, el maropitant es proporcionado por una base libre de maropitant o una sal de maropitant, seleccionándose dicha sal preferiblemente del grupo que consiste en hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, acetato, malato, oxalato, lactato, citrato, fumarato, tartrato, mesilato y succinato. Los inventores han descubierto que tanto las sales inorgánicas, por ejemplo, el hidrobromuro, el hidrocloruro, el hidroyoduro y el sulfato, como las sales orgánicas, por ejemplo, el acetato, el malato, el oxalato, el lactato, el citrato, el fumarato, el tartrato, el mesilato y el succinato, son adecuadas y preferidas para su uso en la presente invención.

En la presente invención, "aniones citrato" significa la forma desprotonada del ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-trioico, comúnmente conocido como ácido cítrico. Los aniones citrato pueden ser proporcionados por el ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-trioico o una sal inorgánica farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales inorgánicas adecuadas son, por ejemplo, el citrato de sodio y el citrato de potasio. Preferiblemente, la fuente de citrato farmacéuticamente aceptable es el ácido cítrico ya que este no introduce cationes inorgánicos en la composición de la presente invención y el ácido cítrico proporciona no solo un contraión adecuado, sino que también proporciona un medio para ajustar el pH al valor deseado.

En una realización preferida, el maropitant es proporcionado por la base libre de maropitant y los aniones citrato son proporcionados por el ácido cítrico. La base libre de maropitant solo es soluble en disolventes orgánicos como el DMSO. Sin embargo, los inventores han descubierto que se puede preparar una solución acuosa de maropitant mediante la adición de ácido cítrico y una p-ciclodextrina. La ventaja de este procedimiento en comparación con el uso de citrato de maropitant es que la base libre de maropitant es más fácil de sintetizar.

En una realización, el maropitant y el citrato se proporcionan juntos mediante citrato de maropitant. Por ejemplo, puede utilizarse citrato de maropitant monohidrato que tiene un peso molecular de 678,81 y una potencia teórica basada en el principio activo de 690 mg/g.

En otra realización, la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable es éter sulfobutílico de 3-ciclodextrina sódica o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, preferiblemente éter sulfobutílico de p-ciclodextrina. Se ha observado que el éter sulfobutílico de p-ciclodextrina es particularmente preferido debido a la solubilidad mejorada del maropitant en presencia de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina.

En otra divulgación más, el conservante farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en fenilmetanol, 2-feniletanol, 3-fenil-1-propanol y 4-fenil-1-butanol, preferiblemente fenilmetanol. Los inventores han descubierto que cuando se incluye fenilmetanol en la composición según la presente invención, se observa una tolerancia particularmente buena en el lugar de inyección.

En una realización, la base farmacéuticamente aceptable es hidróxido de sodio o amoniaco, preferiblemente hidróxido de sodio. Se ha comprobado que no existen efectos secundarios adversos cuando se incluye hidróxido de sodio en la composición según la presente invención.

En una realización, el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético y ácido cítrico, siendo, de preferencia, ácido cítrico. Se ha constatado que para llevar la composición al pH deseable de entre 3 y 6, pueden usarse tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético y ácido cítrico. Preferiblemente, se usa ácido cítrico debido a que también proporciona una fuente de aniones citrato, que es el anión preferido para lograr la tolerancia deseada en el lugar de inyección.

A continuación, se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Materiales

El maropitant (base libre) se sintetizó de acuerdo con el documento WO 1990005729 A1. Se obtuvo éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica de Fraupharma (Italia). La 2-hidroxipropil p-ciclodextrina se obtuvo de Roquette (Francia). El fenilmetanol (alcohol bencílico) se obtuvo de Merck, con el número de catálogo 1.00981, el 2-feniletanol, se obtuvo de Merck, con el número de catálogo 8.07006, y se utilizó sin ninguna purificación adicional. El parahidroxibenzoato de metilo y el parahidroxibenzoato de propilo se obtuvieron de Merck, con los números de catálogo 1.06757 y 1.07427, respectivamente.

Preparación de formulaciones

Formulaciones A1 -A4:

10 mg/ml de base libre de maropitant, 4,1 mg/ml de ácido cítrico y ciclodextrina y conservantes como se muestra en la Tabla 1. Las formulaciones se valoraron con hidróxido de sodio y ácido cítrico para obtener el pH óptimo de 4,2.

Tabla 1: Pruebas antimicrobianas de formulaciones de Maro itant A1-A4

La eficacia antimicrobiana se probó de acuerdo con la Farmacopea Europea 8.0, capítulo 5.1.3, 01/2011:50103. De manera resumida, la prueba consiste en someter la formulación a un inóculo prescrito de microorganismos adecuados, almacenar la formulación inoculada a una temperatura establecida, extraer una muestra de la formulación a intervalos de tiempo especificados y contar los organismos en las muestras así extraídas. Los criterios de aceptación para las formulaciones inyectables probadas corresponden a los de la Tabla 5.1.3.1 de la Farmacopea Europea 8.0.

Osmolalidad

La osmolalidad se midió de acuerdo con la Farmacopea Europea 8.001/2012 (Eu. Pharm 8.0), capítulo 2.2.35. De manera resumida, las soluciones de referencia se prepararon de acuerdo con la Tabla 2.2.35-1 de la Farmacopea Europea 8.0. El cero del aparato se determinó utilizando agua. El aparato se calibró utilizando las soluciones de referencia. Antes de analizar cada muestra, la celda de medición se enjuagó con la muestra que se iba a analizar, véase la Tabla 2.

Tabla 2: Osmolalidad de las formulaciones A1 - 4

continuación

Ejemplo 5

Tolerancia en el lugar de inyección

Se evaluó la tolerancia en el lugar de inyección de las formulaciones indicadas en la siguiente Tabla 1. Se inyectó a 10 gatos una formulación de acuerdo con las siguientes Tablas 3 a 5. La tolerancia en el lugar de la inyección se puntuó en una escala de 1 a 5, donde 1 indica que se observó una respuesta de dolor mínima y 5 indica que se observó una respuesta de dolor grave.

Tabla 3: Tolerancia en el lugar de inyección de Cerenia® disponible comercialmente que contiene citrato de mr i n r lf íli -il xrin i m -r l

Tabla 4: Tolerancia en el lugar de inyección de la formulación de prueba A4 (10 mg/ml de base libre de maropitant, 41 m ml i íri 4 m ml 2-hi r xir il -il xrin 1 m ml f nilm n l

Tabla 5: Tolerancia en el lugar de inyección de la formulación de prueba A1 (10 mg/ml de base libre de maropitant, 41 m ml i íri m ml r lf íli - i l xrin i 1 m ml f nilm n l

Los os resultados muestran que las formulaciones que contienen fenilmetanol tienen una tolerancia en el lugar de inyección mucho mejor que la Cerenia disponible comercialmente. La inyección de una formulación que comprende 2-hidroxipropil p-ciclodextrina y fenimetanol (formulación de prueba A4) condujo a una disminución de un punto en la puntuación del dolor, siendo la moda una puntuación de 2 en comparación con 3.

La inyección de una formulación que comprende éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y fenilmetanol (formulación de prueba A1) en lugar de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y meta-cresol (Cerenia - control) condujo a una sorprendente disminución de 2 puntos en la puntuación del dolor, con una moda de 1 en comparación con 3. Claramente, el fenilmetanol proporciona una composición inyectable con tolerancia mejorada en el lugar de inyección en comparación con el meta-cresol utilizado comercialmente.

Ejemplo 6

Ensayo de diferentes formulaciones de citrato de maropitant. 10 mg/ml de base libre de maropitant corresponde al mismo contenido de maropitant que 14,5 mg/ml de citrato de maropitant monohidrato. De igual modo, 4,1 mg/ml de ácido cítrico corresponden, en términos de aniones citrato, a 4,6 mg/ml de citrato de sodio.

Serie de formulación A:

10 mg/ml de base libre de maropitant, 4,1 mg/ml de ácido cítrico, 63 mg/ml de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y conservantes como se muestra en la Tabla 6.

Serie de formulación B:

14,5 mg/ml de citrato de maropitant monohidrato, 63 mg/ml de sulfobutil éter p-ciclodextrina y conservantes como se muestra en la tabla 6.

Serie de formulación C:

10 mg/ml de base libre de maropitant, 4,6 mg/ml de citrato de sodio, 63 mg/ml de éter sulfobutílico de p-ciclodextrina y conservantes como se muestra en la Tabla 6, ajustados a pH 4,4 utilizando ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.

Tabla 6: Prueba de las formulaciones de maro itant A B C conservantes antimicrobianos

continuación

Como puede observarse, se obtiene una tolerancia aceptable en el lugar de inyección (1) cuando el citrato de maropitant es proporcionado por la base libre de maropitant y ácido cítrico (A), el citrato de maropitant (B) o la base libre de maropitant y citrato de sodio (C). El componente que afecta a la tolerancia en el lugar de inyección es el conservante antimicrobiano. Cuando se usa meta-cresol se obtiene una mala tolerancia en el lugar de inyección (3), mientras que el feniletanol y el fenilmetanol tienen tolerancias buenas (2) y muy buenas (1), respectivamente. Cuando se utilizó 1 mg/ml de parahidroxibenzoato de metilo junto con 0,1 mg/ml de parahidroxibenzoato de propilo como conservante (no mostrado), no se obtuvo el nivel deseado de eficacia antimicrobiana.

Los resultados muestran que los compuestos correspondientes a la Fórmula general II, muestran la tolerancia en el lugar de inyección y la eficacia antimicrobiana deseadas, mientras que aquellos compuestos que no entran en el ámbito de la Fórmula general II, no muestran la tolerancia en el lugar de inyección y la eficacia antimicrobiana deseadas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende:

una solución acuosa de:

a) citrato de maropitant, presentando el maropitant la fórmula estructural I:

b) una p-ciclodextrina aceptable,

c) 7 - 18 mg/ml de fenilmetanol.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el conservante farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de 8-12 mg/ml, preferiblemente 9-11 mg/ml, más preferiblemente en aproximadamente 10 mg/ml.

3. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el conservante está libre de clorobutanol, preferiblemente libre de compuestos clorados, más preferiblemente la solución acuosa está libre de compuestos orgánicos clorados.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 8-12 mg/ml de maropitant, calculado por el peso de la base libre de maropitant.

5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 40-80, preferiblemente 60-70 mg/ml de la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable.

6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la p-ciclodextrina farmacéuticamente aceptable es éter sulfobutílico de p-ciclodextrina sódica o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, preferiblemente éter sulfobutílico de p-ciclodextrina.

7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la osmolalidad de la solución está entre 290 entre 290 y 310 mOsmol por kg.

8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH de 3-6.

9. Composición farmacéutica según una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.

10. Composición farmacéutica según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento y prevención de la emesis en mamíferos, en particular, en gatos y perros.

11. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 o 10, en la que dicha composición se administra mediante inyección parenteral.

12. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1-8, que comprende las etapas de:

I) mezclar, en un medio acuoso, siendo el medio, preferiblemente, agua:

i) una fuente de maropitant,

ii) una fuente de citrato,

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la fuente de maropitant se selecciona del grupo que consiste en una base libre de maropitant o una sal de maropitant, seleccionándose dicha sal preferiblemente del grupo que consiste en hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, acetato, malato, oxalato, lactato, fumarato, tartrato, mesilato y succinato, siendo la fuente preferiblemente una base libre de maropitant, seleccionándose la fuente de citrato del grupo que consiste en citrato de sodio, citrato de potasio y ácido cítrico, siendo, preferiblemente, ácido cítrico, o en el que la fuente de maropitant y de citrato es el citrato de maropitant.