RS51408B - Injekcioni rastvor koji obuhvata antagonist za lhrh - Google Patents

Abstract

Vodeni injekcioni rastvor antagonista hormona koji utiče na oslobadjanje luteinizirajućeg hormona (LHRH) koji sadrži glukonsku kiselinu, sa ili bez surfaktanta, i punilac naznačen time, što se cetroreliks, tevereliks, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ganireliks, abareliks, antid ili azalin B, koriste kao antagonisti za LHRH i što je glukonska kiselina prisutna u količini većoj od ekvimolarne količine, u odnosu na količinu antagonista za LHRH, i što se glukonska kiselina dodaje u obliku delta laktona glukonske kiseline i da se manitol koristi kao punilac sa ili bez Tween 80 kao surfaktanta.Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.

Description

TEHNIČKA OBLAST:

Pronalazak se odnosi na vodene injekcione rastvore koji sadrže antagonist za LHRH i primese organskih fiziološki srodnih kiselina i /ili surfaktanata i njihovih preparata za sprečavanje agregacije antagonista za LHRH u rastvoru. Rastvori za injekcije koji su napravljeni prema pronalasku dovode do povećanja bioraspoloživosti rastvora i omogućavaju smanjivanje injekcionog volumena koji se primenjuje.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE:

U kontrolisanoj stimulaciji jajnika praćenoj ukljanjanjem jajne ćelije i tehnikama asistirane reprodukcije , LHRH agonist (npr. triptorelina , buserelina ) i LHRH antagonist (cetroreliksa , ganireliksa ) su korišćeni u izvesnom vremenskom periodu a pri čemu je izbegnuto inicijalno povećanje endogene gonadotropinske sekrecije i odmah izazvane kompetitivne inhibicije hormona koji oslobadja gonadotropin [ EP 0 788 799 A2; EP 0 299 402 BI]. Antagonist LHRH ganireliksa se trenutno koristi u formulaciji koja sadrži 0.25 mg ganireliksa u 0.5 ml vodenog rastvora koji sadrži manitol i primenjuje u obliku injekcija koje su odmah spremne za upotrebu ( Orgalutran® ). Antagonist LHRH cetroreliksa (Cetrotide ® ) se za sada primenjuje u dva oblika : kao liofilizat koji sadrži 0.25 mg cetroreliksa u kombinaciji sa špricom koji sadrži lml vode za rekonstituisanje , i liofilizat koji sadrži 3 mg cetroreliksa u kombinaciji sa špricom koji sadrži 3 ml vode za rekonstituisanje. LHRH antagonisti se ne koriste samo za kontrolisanu stimulaciju jajnika već mogu da se koriste i za terapiju hormonski zavisnih kancera kao što je karcinom prostate. Supstance kao što je abareliks [WO 98/25642] ili cetroreliks [WO 00/47234] se takodje mogu koristiti u ovoj terapiji pri čemu su LHRH antagonisti alternative agonistima koji dominiraju u prodaji ( leuprolid , goserelin ). S obzirom na relativno slabu rastvorljivost abareliksa u vodi ili fiziološkoj sredini, mora da se koristi depo formulacija da bi se postiglo dugotrajno delovanje. Postoje nagoveštaji da dugotrajno dejstvo može da prouzrokuje dobru rastvorljivost LHRH antagonista [G.Jiang , J.Stakewski, R.Galvean , J. Dvkert, C.Schteingart, P.Broqua , A.Aebi, M.L.Aubert,

G.Semple , P.Robson , K.Akinsanva , R.Haigh , P.Riviere , J.Trojnar , J.L.Junien i J.E.Rivier , J.Med.Chem.,2001 , 44 , 453-467].

WO 01/87265 A2 opisuje farmaceutski oblik za davanje koji je pogodan za parenteralnu primenu, koji sadrži antagoniste za LHRH skone agregaciji u rastvorenom ili dispergovanom obliku u obliku njihovog acetata, glukonata, glukuronata, laktata, citrata, askorbata, benzoata ili fosfatnih soli i koji dodatno obuhvata jednu od kiselina koja je pomenuta kao slobodna kiselina.

OPIS PRONALASKA

Predmet pronalaska odnosi se na pripremu injekcionog rastvora sa manjim injekcionim volumenom a istovremeno povećanom koncentracijom antagonista za LHRH što dovodi do poboljšanja njegove rastvorljivosti. U isto vreme, agregacijom antagonista za LHRH sprečava se nastanak relativno visoko koncentrovanog rastvora.

Neočekivano je pronadjeno je da dodatak delta laktona glukonske kiseline samog ili u kombinaciji sa Tween 80 i manitolom, primetno poboljšava rastvorljivost antagonista za LHRH, smanjujući na taj način sposobnost agregacije ovih supstanci.

Na osnovu pronalaska moguće je da se dobiju antagonisti za LHRH u relativno visokim koncentracijama u vodenom injekcionom rastvoru. Antagonisti za LHRH koji mogu da budu pomenuti su, na primer, cetroreliks, tevereliks, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ganireliks, abareliks, antid ili azalin B. Uočeno je da se karboksilna kiselina mora koristiti u višku, jer ekvimolarne količine nisu dovoljne. Koncentracija surfaktanta ne srne da bude suviše visoka jer se rastvori isuviše pene i ponekad dolazi do pojave agregacije usled njihovog delovanja.

Predmet pronalaska je preciziran u priloženim patentnim zahtevima.

U isto vreme dodaci čine mogućim povećanje bioraspoloživosti dok očigledno usporavaju spontanu agrcgaciju u telu posle primene injekcije ili omogućavaju bržu absorpciju supstance sa mesta delovanja . Uočeno je da sniženje pH takvog injekcionog rastvora (na primer pH=2.5-3) nema uticaj na lokalnu toleranciju na injekciju. Povećanjem koncentracije moguće je redukovati volumen koji se primenjuje , na primer u slučaju cetroreliksa od 3ml do lml za oblik od 3 mg .Pokazano je da zahvaljujući ovim dodacima može da se postigne dobra stabilnost pri čuvanju (videti primer 1 ) . Mada čuvanje rastvora preko 6 meseci na 25°C/60% dovodi do povećanja količine nečistoća pri čemu bi zadovoljavajuća vrednost u svakom slučaju bila preko 90% (po pravilu najniža vrednost korišćenjaje period specifikacije farmaceutskih proizvoda). Prilikom agregacije dolazi do neznatnog povećanja zamućenja. Vrednosti zamućenja preko 8 FTU (jedinica formazin zamućenja prema Evropskoj Farmakopeji) se savršeno tolerišu.

Zaštitna sredstva kao što je na primer fenol ili p-hloro-m-krezol ne interferiraju i mogu se dodatno koristiti za zaštitu rastvora.

OPIS NAČINA IZVODJENJA PRONALASKA

Primer 1:

500 mg cetroreliksa

2g Tvveen 80

2.4g delta laktona glukonske kiseline

95g manitola

su izmešani sa vodom za injekcije u količini od 2 litre da bi se dobio homogeni rastvor. Rastvor se onda sterilno filtrira i razdvaja u ampulama . Ampule su prvo analitički ispitane na čistoću (HPLC) , sadržaj (HPLC) , pH i agregaciju (zamućenje), i nakon čuvanja u vremenu od 6 meseci na 2-8°C i 25 °C /60% relativne vlažnosti.

Analitički rezultati:

Primer 2

Oko 500 mg D-63153

Oko 100 mg Tvveen 80

Oko 475 mg manitola

i podešenim pH oko 2.5 korišćenjem zasićenog vodenog rastvora delta laktona glukonske kiseline . Dobijena je zapremina od 50 ml .Smeša se meša do dobijanja čistog rastvora .

Analitički rezultati:

Zamućenje rastvora je prvo bilo 2.4 FTU. Posle 24 h , 2.1 FTU je izmeren . Čistoća rastvora kao i sadržaj rastvora (HPLC) ostaju nepromenjeni.

Struktura LHRH antagonista D-63153:

Ac-D-Nal-DpCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle -Arg-Pro-D-Ala-NH2

Primer 3

Oko 100 mg tevereliksa

Oko 100 mg Tvveen 80

Oko 475 mg manitola

i podešenim pH oko 2.5 korišćenjem zasićenog vodenog rastvora delta laktona glukonske kiseline .

Dobijena je zapremina od 10 ml .Smeša se meša do dobijanja čistog rastvora

Analitički rezultati:

Zamućenje rastvora je prvo bilo 6.8 FTU. Posle 24 h , 8.4 FTU je izmeren . Čistoća rastvora i sadržaj rastvora (HPLC) ostaju nepromenjeni.

Struktura tevereliks antagonista za LHRH :

Claims (6)

1. Vodeni injekcioni rastvor antagonista hormona koji utiče na oslobadjanje luteinizirajućeg hormona (LHRH) koji sadrži glukonsku kiselinu, sa ili bez surfaktanta, i punilac naznačen time, što se cetroreliks, tevereliks, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ganireliks, abareliks, antid ili azalin B, koriste kao antagonisti za LHRH i što je glukonska kiselina prisutna u količini većoj od ekvimolarne količine, u odnosu na količinu antagonista za LHRH, i što se glukonska kiselina dodaje u obliku delta laktona glukonske kiseline i da se manitol koristi kao punilac sa ili bez Tvveen 80 kao surfaktanta.

2. Vodeni injekcioni rastvor antagonista za LHRH prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži Tween 80 kao surfaktant.

3. Vodeni injekcioni rastvor antagonista za LHRH prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži 500 mg cetroreliksa 2.4 g delta laktona glukonske kiseline 2.0g Tvveen 80 95.Og manitola u 2 1 injekcione vode .

4. Vodeni injekcioni rastvor antagonista za LHRH prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži 500 mg D-63 153 100 mg Tvveen 80 475 mg manitola podešenim na 50 ml korišćenjem zasićenog rastvora delta laktona glukonske kiseline.

5. Vodeni rastvor antagonista za LHRH prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što sadrži 100 mg tevereliksa 100 mg Tvveen 80 475 mg manitola podešenim na 10 ml zasićenog rastvora delta laktona glukonske kiseline.

6. Postupak za dobijanje vodenih injekcionih rastvora antagonista za LHRH prema patentnim zahtevima od 1 do 5, naznačen time, što su alternativno antagonist za LHRH, glukonska kiselina u obliku delta laktona glukonske kiseline, gde je glukonska kiselina prisutna u količini većoj od ekvimolarne u odnosu na količinu antagonista za LHRH, gde se manitol koji se koristi kao punilac, sa ili bez Tvveen 80 kao surfaktanta, rastvaraju u vodi za injekcije, homogenizuju i obradjuju za injekcije ili se - antagonist za LHRH , manitol kao punilac i po potrebi Tvveen 80 kao surfaktant rastvaraju korišćenjem zasićenog vodenog rastvora delta laktona glukonske kiseline, i gde dobijeni rastvor se homogenizuje i obradjuje za injekcije.