PL206199B1

PL206199B1 - Roztwór antagonisty LHRH do iniekcji

Info

Publication number: PL206199B1
Application number: PL369548A
Authority: PL
Inventors: Werner Sarlikiotis; Horst Bauer; Matthias Rischer; Jürgen Engel; Frank Güthlein; Stefano Domonique Di
Original assignee: Zentaris Ivf Gmbhzentaris Ivf Gmbh
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2010-07-30
Also published as: ZA200404051B; BR0214412A; DK1448221T3; BRPI0214412B1; IS2725B; AR037424A1; MXPA04005018A; CN100404068C; JP2005510544A; ATE350050T1; EP1448221B1; EA200400742A1; RS51408B; NO20042449L; RS44904A; UA81612C2; CO5580793A2; ES2276970T3; GEP20063861B; NZ533712A

Description

Opis wynalazku

Zakres techniczny:

Wynalazek dotyczy wodnych roztworów antagonisty LHRH do iniekcji z użyciem dodatków w postaci organicznych, fizjologicznie tolerowanych kwasów i/lub środków powierzchniowo czynnych oraz ich wytwarzania, w celu zapobiegania agregacji antagonisty LHRH w roztworze. Wytwarzanie roztworów do iniekcji według wynalazku dodatkowo prowadzi do wzrostu biodostępności i stwarza możliwość zmniejszenia podawanej objętości zastrzyku.

Stan techniki:

W kontrolowanej stymulacji jajników po usuni ę ciu komórki jajowej oraz w technikach wspomaganej reprodukcji, poza agonistami LHRH (np. triptoreliną, busereliną), od pewnego czasu w szczególności stosuje się antagonistów LHRH (cetroreliks, ganireliks), gdyż pozwala to uniknąć początkowego wzrostu wydzielania endogennej gonadotropiny i natychmiast prowadzi do hamowania hormonu uwalniającego gonadotropinę [EP 0788799 A2; EP 0299402 B1]. Antagonistę LHRH, ganireliks, stosuje się obecnie w postaci preparatu zawierającego 0,25 mg ganireliksu w 0,5 ml wodnego roztworu zawierającego mannitol, w postaci zastrzyku do bezpośredniego użycia (Orgalutran®). Antagonistę LHRH, cetroreliks, (Cetrotide®), obecnie dostarcza się do podawania w dwóch postaciach: liofilizatu zawierającego 0,25 mg cetroreliksu w połączeniu z gotową do użycia strzykawką zawierającą 1 ml wody do roztwarzania, oraz liofilizatu zawierającego 3 mg cetroreliksu w połączeniu z gotową do użycia strzykawką zawierającą 3 ml wody do roztwarzania. Jednakże antagonistów LHRH stosuje się nie tylko do kontrolowanej stymulacji jajników, ale również w leczeniu zależnych od hormonów typów raka, takich jak np. rak prostaty. Można w tym celu stosować substancje takie jak abareliks [WO 98/25642] lub cetroreliks [WO 00/47234], a antagoniści LHRH mogą stanowić w tej terapii alternatywę dla dominujących na rynku agonistów (leuprolid, goserelina). Z uwagi na stosunkowo złą rozpuszczalność abareliksu w wodzie lub w ośrodkach fizjologicznych, w celu zapewnienia długookresowego działania musi być stosowany preparat typu depot. Istnieją jednak doniesienia, że długookresowe działanie może być zapewniane przez antagonistów LHRH o dobrej rozpuszczalności [G. Jiang,

J. Stakewski, R. Galyean, J. Dykert, C. Schteingart, P. Broqua, A. Aebi, M. L. Aubert, G. Semple, P. Robson, K. Akinsanya, R. Haigh, P. Riviere, J. Trojnar, J. L. Junien i J. E. Rivier, J. Med. Chem., 2001, 44, 453-467].

Opis wynalazku:

Celem wynalazku jest otrzymanie roztworu do iniekcji, zapewniającego małą objętość zastrzyku w połączeniu ze zwiększonym stężeniem antagonisty LHRH na skutek jego zwiększonej rozpuszczalności. Równocześnie można zapobiec agregacji antagonisty LHRH w stosunkowo silnie stężonym roztworze do iniekcji.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że organiczne, fizjologicznie tolerowane kwasy, zwłaszcza kwasy karboksylowe, w szczególności kwasy hydroksykarboksylowe, korzystnie kwas glukonowy, sam lub w połączeniu ze ś rodkami powierzchniowo czynnymi, takimi jak np. Tween, znacznie zwię kszają rozpuszczalność antagonistów LHRH, a tym samym znacząco zmniejszają skłonność tych substancji do agregacji.

W zwią zku z tym wynalazek stwarza moż liwość wytwarzania wodnych roztworów antagonistów LHRH o stosunkowo wysokim stężeniu do iniekcji. Do antagonistów LHRH, których można wymienić, należy np. cetroreliks, tewereliks, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2) ganireliks, abareliks, antide, azalina B. Stwierdzono, że należy zastosować nadmiar odpowiedniego kwasu karboksylowego; ilości równomolowe nie są wystarczające. Oczywiście działania tego nie można wyjaśnić wyłącznie tworzeniem in situ soli z obecnymi resztami zasadowych aminokwasów, takich jak np. arginina, pirydyloalanina, lizyna. Ponadto wybrane stężenie środka powierzchniowo czynnego nie może być zbyt wysokie, gdyż w przeciwnym wypadku roztwór zbytnio pieni się, a ponadto agregacja wywoływana jest przez środki powierzchniowo czynne.

Równocześnie dodatki te stwarzają możliwość zwiększenia biodostępności, gdyż oczywiste jest, że spowalniają one również samorzutną agregację w organizmie po iniekcji lub umożliwiają szybsze wchłanianie substancji z miejsca działania. Stwierdzono, że obniżona wartość pH takich roztworów do iniekcji (np. pH = 2,5 - 3) nie wpływa na miejscowe tolerowanie iniekcji. Dzięki zwiększeniu stężenia można zmniejszyć podawaną objętość, np. w przypadku cetroreliksu z 3 ml do 1 ml dla postaci z 3 mg leku. Stwierdzono również, że dzięki takim dodatkom można osiągnąć dobrą

PL 206 199 B1 trwałość przy przechowywaniu (patrz przykład 1). Choć przechowywanie przez ponad 6 miesięcy w 25°C/60% powoduje wzrost iloś ci zanieczyszczeń , zawartość substancji czynnej w każ dym przypadku wyraźnie przekracza 90% (z reguły najniższą wartość w wymaganiach odnośnie okresu użytkowania wyrobów farmaceutycznych). Zmętnienie, będące oznaką agregacji, zwiększyło się jedynie nieznacznie. Wartości zmętnienia do 8 FTU (formazynowa jednostka zmętnienia według European Pharmacopoeia) są idealnie tolerowane.

Środki konserwujące, takie jak np. fenol lub p-chloro-m-krezol, nie powodują zakłóceń i mogą być dodatkowo stosowane do konserwacji roztworów. Można również stosować zwykłe środki wypełniające, takie jak mannitol, laktoza, glukoza i fruktoza.

Opis sposobu realizacji wynalazku:

P r z y k ł a d 1

500 mg cetroreliksu g Tween 80

2,4 g δ-laktonu kwasu glukonowego g mannitolu zmieszano z wodą do iniekcji do 2 litrów i otrzymano jednorodny roztwór. Roztwór następnie wyjałowiono drogą filtracji i umieszczono w ampułkach. Zawartość ampułek badano pod względem czystości (HPLC), zawartości (HPLC), pH i agregacji (zmętnienia), na początku i po czasie przechowywania przez 6 miesięcy w 2 - 8°C oraz w 25°C/60% wilgotności względnej.

Wyniki analityczne:

	Badania początkowe	Badania po 6 miesiącach w 2-8°C	Badania po 6 miesiącach w 25°C/60% wilgotności względnej
Czystość [%]	0,37	0,69	2,32
Zawartość [%]	100,0	98,7	95,4
pH	3,12	3,16	3,16
Zmętnienie [FTU]	1,88	2,62	3,92

P r z y k ł a d 2

Około 500 mg D-63153

Około 100 mg Tween 80

Około 475 mg mannitolu doprowadzono do pH około 2,5 z użyciem nasyconego wodnego roztworu δ-laktonu kwasu glukonowego. Otrzymana objętość wynosiła około 50 ml. Mieszaninę mieszano aż do otrzymania klarownego roztworu.

Wyniki analizy:

Zmętnienie roztworu wynosiło początkowo 2,4 FTU. Po 24 godzinach zmierzono zmętnienie 2,1 FTU. Profil czystości i skład roztworu (HPLC) nie zmienił się.

Budowa antagonisty LHRH D-63153:

Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2

P r z y k ł a d 3

Około 100 mg tewereliksu

Około 100 mg Tween 80

Około 475 mg mannitolu doprowadzono do pH około 2,5 z użyciem nasyconego wodnego roztworu δ-laktonu kwasu glukonowego. Otrzymana objętość wynosiła około 10 ml. Mieszaninę mieszano aż do otrzymania klarownego roztworu.

Wyniki analizy:

Zmętnienie roztworu wynosiło początkowo 6,8 FTU. Po 2 godzinach zmierzono zmętnienie 8,4 FTU. Profil czystości skład roztworu (HPLC) nie zmienił się.

Budowa antagonisty LHRH tewereliksu:

Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-H-Cit-Leu-iPr-Lys-Pro-D Ala-NH2.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Wodny roztwór antagonisty LHRH do iniekcji zawierający kwas glukonowy, środek wypełniający oraz ewentualnie środek powierzchniowo czynny, znamienny tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się cetroreliks, tewereliks, D-63 153 (Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ganireliks, abareliks, antide lub azalinę B, zaś kwas glukonowy dodaje się w iloś ci co najmniej równomolowej w stosunku do iloś ci antagonisty LHRH, przy czym kwas ten dodaje się w formie δ-laktonu kwasu glukonowego, jako środek wypełniający stosuje się mannitol oraz ewentualnie dodaje się Tween 80 jako środek powierzchniowo czynny.
2. Wodny roztwór antagonisty LHRH do iniekcji według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera Tween 80 jako środek powierzchniowo czynny.
3. Wodny roztwór antagonisty LHRH do iniekcji, według zastrz. 1 - 2, zawierający

500 mg cetroreliksu

2,4 g δ-laktonu kwasu glukonowego

2,0 g Tween 80

95,0 g mannitolu w 2 litrach wody do iniekcji.
4. Wodny roztwór antagonisty LHRH do iniekcji według zastrz. 1, zawierający

500 mg D-63 153

100 mg Tween 80

475 mg mannitolu dopełniony do 50 ml nasyconym roztworem δ-laktonu kwasu glukonowego.
5. Wodny roztwór antagonisty LHRH do iniekcji, według zastrz. 1, zawierający

100 mg tewereliksu

100 mg Tween 80

475 mg mannitolu dopełniony do 10 ml nasyconym roztworem δ-laktonu kwasu glukonowego.
6. Sposób wytwarzania wodnych roztworów antagonisty LHRH do iniekcji jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że wariantowo

- antagonistę LHRH, kwas glukonowy w formie δ-laktonu kwasu glukonowego, przy czym kwas glukonowy jest obecny w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do ilości antagonisty LHRH, mannitol jako środek wypełniający i ewentualnie Tween 80 jako środek powierzchniowo czynny rozpuszcza się w wodzie do iniekcji, homogenizuje się i przetwarza z przeznaczeniem do iniekcji,

- antagonistę LHRH, mannitol jako środek wypełniający oraz ewentualnie Tween 80 jako środek powierzchniowo czynny rozpuszcza się z użyciem nasyconego wodnego roztworu δ-laktonu kwasu glukonowego, homogenizuje się i przetwarza z przeznaczeniem do iniekcji.