KR20070107161A - 서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함하여, 소수성 펩타이드의 겔 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액에 관한 것이다.
서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액, 겔 형성 억제, 소수성 펩타이드, 대이온, 피하 주사
Description
본 발명은 서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함하여, 소수성 펩타이드의 겔 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액에 관한 것이다.
활성 물질을 서방출시키는 제형으로 생물학적 활성 펩타이드를 동물 및 사람에게 전달하는 것이 빈번히 요구되어 왔다. 이러한 제형은 미세캡슐, 미세과립 또는 삽입형 막대(implantable rod) 형태의 생물분해성 생체적합성 중합체에 활성 물 질을 혼입하거나, 미세펌프 또는 생분해되지 않는 용기와 같은 기계적 장치를 사용함으로써 제공할 수 있다. 펩타이드가 수성 매질에 매우 가용성인 경우, 이를 비분해성(non-degradable) 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 유도체와의 복합체로서 제형화거나 중합체 용액과 혼합할 수 있는데, 이는 비경구 주사시 겔을 형성하여 이로부터 활성 펩타이드가 서방출된다.
위에 언급한 모든 제형은, 예를 들면, 현탁액의 용적이 크다거나 비분해성 장치를 제거할 필요성과 같은 단점 및 제한성이 있다. 겔 형성 펩타이드의 경우, 종종 생체이용률에 관한 문제가 있어서 활성 물질의 목적하는 서방출이 방해받게 된다.
펩타이드의 물리화학적 측면으로 인한 문제들 중 몇가지는 문헌에 기재되어 있다[참조: R. Deghenghi, "Antarelix in Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives", edited by M. Filicori and C. Flamigni, The Parthenon Publishing Group, New York and London 1996, pages 89-91]. 추가의 문제점에 대해 리비에르(J. Rivier)[참조: "GnRH analogues towards the next millennium" in GnRH Analogues, edited by B. Lunenfeld, The Parthenon Publishing Group, New York and London 1999, pages 31-45"]와 다른 연구자, 예를 들면, 포벨(M.F. Powell) 등[참조: "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native LHRH and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution" in Pharmaceutical Research, Vol. 8, 1258-1263 (1991)]이 설명하였다.
상기 종래의 문제를 극복하기 위한 신규한 제형 및 투여방법이 요구되고 있으며, 이러한 요구는 본 발명에 의해 해결된다.
본 발명은 소수성 펩타이드의 겔 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 당해 방법은 소수성 펩타이드와 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함한다.
또한, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액에 관한 것이다.
겔의 형성을 억제하여 주사 가능한 현탁액을 제형화할 수 있다. 이러한 수성 현탁액을 포유동물, 예를 들면, 사람과 같은 포유동물에게 비경구(즉 피하 또는 근육내) 주사하는 경우, 시간 경과에 따른 소수성 펩타이드의 서방출을 달성할 수 있다.
바람직하게는, 대이온은 강산(예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 황산)의 염이다. 또한, 소수성 펩타이드는 GnRH 동족체이고, 바람직하게는 GnRH 길항제 이다. 더욱 바람직한 GnRH 길항제는 강산 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트 또는 설페이트 염 형태의 아잘린 B, 아바렐릭스, 안티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스 및 FE200486으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 화합물은 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 트리플루오로아세테이트 및 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 설페이트이다.
소수성 펩타이드 염은 바람직하게는 25mg/㎖ 이상의 농도로 수성 매질에 현탁되고, 산:펩타이드의 몰 비가 적어도 1.6:1이다. 펩타이드 염은 적어도 부분적으로, 입자 크기가 약 5 내지 150㎛인 침상형이다.
경우에 따라, 수성 현탁액은 등장제, 예를 들면, 만니톨을 함유할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 유리하게는, 당해 현탁액을 동결건조 상태로 건조시킨 후, 물 또는 완충 용액과 혼합하여 재구성할 수 있다. 본 발명의 추가의 양태는 건조된 현탁액을 제조하는 방법 뿐만 아니라, 당해 건조된 현탁액을 포함하는 동결건조된 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 고도로 농축된 미세결정성 현탁액 형태로 당해 펩타이드를 서방출시켜 전달하면서 소수성 펩타이드의 겔화를 어떻게 억제할 것인지의 문제에 대한 간단하고 훌륭한 해결책을 제시한다. 또한, 본 발명의 추가의 이점은 당해 현탁액을 작은 용적으로 사용함으로써 미세 바늘(fine needle)을 통한 비경구 주사가 가 능하고, 이로써 주사된 물질의 국소적 내성(local tolerance)를 개선시킬 수 있다는 것이다.
본 발명자들은 트리플루오로아세테이트(TFA) 또는 설페이트 염으로서의 구조식 Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2의 펩타이드(테베렐릭스®, GnRH 길항제)의 고도로 농축된 수성 현탁액이, 이의 소수성으로부터 예상될 수도 있는 겔을 형성하지 않고, 그 대신 미세결정성 유백색 현탁액을 형성하여 동물 또는 사람에게 비경구 주사하는 것이 용이하고 수 주일에 걸쳐서 활성 물질을 방출한다는 예기치 못한 사실을 발견하였다(도 1 및 도 2 참조). 이러한 행태는 아세테이트와 같은 다른 염에 의해서는 유도되지 않으며, 이들 다른 염은 예상했지만 원치 않은 겔을 형성하여, 생체내 생체이용률이 불량하다.
본 발명은 고도로 농축된 미세결정성 현탁액 형태로 당해 펩타이드를 서방출시켜 전달하면서 소수성 펩타이드의 겔화를 어떻게 억제할 것인지의 문제에 대한 간단하고 훌륭한 해결책을 제시한다.
본 발명의 추가의 이점은 당해 현탁액을 작은 용적으로 사용함으로써 미세 바늘(fine needle)을 통한 비경구 주사가 가능하고, 이로써 주사된 물질의 국소적 내성(local tolerance)를 개선시킬 수 있다는 것이다. 이러한 주사의 경우, 펩타이드의 양은 당해 현탁액이 투여되는 포유동물의 체중 kg당 약 0.1 내지 5mg의 범 위이다.
대이온의 양은 바람직하게는 염을 형성하는 데 필요한 양을 초과하는 양이다. 이 양은 전형적으로 펩타이드 1mol당 산 1.6mol 이상, 바람직하게는 2mol 이상이다. 또한, 가장 바람직한 방출 프로파일을 수득하기 위해, 주사 가능한 현탁액을 농축시켜야 한다. "농축화된"은 펩타이드의 양이 전체 제형의 2.5중량% 초과임을 의미한다.
당해 현탁액을 냉동건조 또는 분무건조법으로 건조시켜, 그 자체로 저장하고 주사 가능한 제형을 제조하고자 할 때 물 또는 완충 용액으로 재구성할 수 있는 동결건조된 조성물을 형성할 수 있다.
실시예
1
5% 만니톨 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 트리플루오로아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스(vortex)로 1분 동안 교반하여 진주빛 유백색의 유동성 현탁액을 수득한다. 현탁액은 길이가 약 10㎛인 미세결정으로 제조된다. 미세결정은 응집되어 침상형 구조를 형성시킬 수 있다. 당해 현탁액을 래트에 피하 주사(1mg)한 결과, 45일 이상 동안 테스토스테론이 억제되는 약력학적 효과가 나타났다(도 1). 약동학적 분석에 의하면, 펩타이드가 수 주일 동안 서방출된 것으로 나타났다(도 2).
실시예
2
물 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 트리플루오로아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스로 1분 동안 교반하여 진주빛 유백색의 유동성 현탁액을 수득한다.
실시예
3
물 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스로 1분 동안 교반하여 투명한 겔을 수득한다. TFA 20㎕(3mol/mol)를 겔에 가하면 진주빛 유백색의 유동성 현탁액이 형성된다.
실시예
4
100mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가하여(2mol/mol) 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 또한, 75mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg과 혼합(1.5mol/mol)한 후, 투명한 겔을 수득한다. 또 다른 연구에서, 각종 농도의 TFA 100㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 7.5mg에 가하되, TFA/테베렐릭스의 몰 비의 범위가 1 내지 3이 되게 한다. 몰 비가 1.6 이상인 경우 유동성 유백색 현탁액이 수득되는 반면, 다른 몰 비에서는 겔이 형성된다.
실시예
5
150mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 5 내지 30mg 범위의 양에 가한다(농도 범위는 25 내지 150mg/㎖). 농도가 100mg/㎖ 이하인 경우 유동성 유백색 현탁액이 수득된다.
실시예
6
150mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가하고(3mol/mol), 혼합 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 200㎕의 물 또는 5% 만니톨을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다.
실시예
7
150mM TFA 1㎖를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 75mg에 가하고(3mol/mol), 혼합 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 1㎖의 물 및 0.2M 아세테이트 완충액(pH 4.0)을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 이들 현탁액은 실온에서 3일 이상 동안 안정하다.
실시예
8
250mM H2SO4 100㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 7.5mg에 가하고(5mol/mol), 수 시간 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액은 길이가 약 100㎛인 미세결정으로 제조된다. 미세결정은 응집되어 침상형 구조를 형성시킬 수 있다. 당해 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 100㎕의 물 또는 5% 만니톨을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다.
도 1은 본 발명에 따르는 테베렐릭스(teverelix®) 트리플루오로아세테이트 현탁액을 래트에 피하 주사하여 수득된 약력학적 효과(테스토스테론 억제)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따르는 테베렐릭스 트리플루오로아세테이트 현탁액을 주사한 래트에서 수 주일 동안 펩타이드 테베렐릭스가 서방출됨을 나타내는 그래프이다.
Claims (47)
- 소수성 펩타이드와 강산으로부터 유도된 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 당해 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함하여, 소수성 펩타이드의 겔 형성을 방지하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대이온이 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도되는 방법.
- 제1항에 있어서, 소수성 펩타이드가 GnRH 동족체인 방법.
- 제3항에 있어서, GnRH 동족체가 GnRH 길항제인 방법.
- 제4항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 트리플루오로아세테이트 이온인 방법.
- 제4항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 설페이트 이온인 방법.
- 제4항에 있어서, GnRH 길항제가 펩타이드 아잘린 B, 아바렐릭스, 안티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 테베렐릭스 및 FE200486으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 대이온이 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온인 방법.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 소수성 펩타이드 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 방법.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 등장제를 함유하는 방법.
- 제9항에 있어서, 등장제가 만니톨인 방법.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 방법.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 동결건조된 펩타이드 염으로부터 즉석으로 수득되는 방법.
- 소수성 펩타이드와 강산으로부터 유도된 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 강산으로부터 유도된 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액.
- 제13항에 있어서, 대이온이 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도된 현탁액.
- 제13항에 있어서, 소수성 펩타이드가 GnRH 동족체인 현탁액.
- 제15항에 있어서, GnRH 동족체가 GnRH 길항제인 현탁액.
- 제16항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 트리플루오로아세테이트 이온인 현탁액.
- 제16항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 설페이트 이온인 현탁액.
- 제16항에 있어서, GnRH 길항제가 펩타이드 아잘린 B, 아바렐릭스, 안티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스 및 FE200486으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 대이 온이 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온인 현탁액.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 펩타이드 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 현탁액.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 등장제를 함유하는 현탁액.
- 제21항에 있어서, 등장제가 만니톨인 현탁액.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 현탁액.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정이, 입자 크기가 약 5 내지 150㎛인 침상형인 현탁액.
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 건조된 현탁액을 포함하는 동결건조된 조성물.
- 소수성 펩타이드를 강산으로부터 유도된 대이온과 접촉시키고, 이 때 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 현탁액을 형성하기에 충분 한 양 및 몰 비로 존재하는, 소수성 펩타이드의 서방형 제형의 제조방법.
- 제26항에 있어서, 대이온이 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도되는 방법.
- 제26항에 있어서, 소수성 펩타이드가 GnRH 동족체인 방법.
- 제28항에 있어서, GnRH 동족체가 GnRH 길항제인 방법.
- 제29항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 트리플루오로아세테이트 이온인 방법.
- 제29항에 있어서, GnRH 길항제가 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2이고, 대이온이 설페이트 이온인 방법.
- 제29항에 있어서, GnRH 길항제가 펩타이드 아잘린 B, 아바렐릭스, 안티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 테베렐릭스 및 FE200486으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 대이온이 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온인 방법.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 펩타이드 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 방법.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 등장제를 함유하는 방법.
- 제34항에 있어서, 등장제가 만니톨인 방법.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 방법.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 현탁액이 동결건조된 펩타이드 염으로부터 즉석으로 수득되는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 방법을 수행한 후, 냉동건조 또는 분무건조를 수행하여 조성물을 수득함을 포함하는, 제25항에 따르는 동결건조된 조성물의 제조방법.
- 제25항에 따르는 동결건조된 조성물을 물 또는 완충 용액을 사용하여 재구성함을 포함하는, 소수성 펩타이드의 주사 가능한 유동성 유백색 미세결정성 수성 현 탁액의 제조방법.
- Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 트리플루오로아세테이트의 미세결정성 수성 현탁액.
- Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 설페이트의 미세결정성 수성 현탁액.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 피험체에게 투여되는 경우 생체내에서 펩타이드를 서방출시키는 현탁액.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 당해 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁된 현탁액.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 등장제를 함유하는 현탁액.
- 제44항에 있어서, 등장제가 만니톨인 현탁액.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함 하는 현탁액.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 미세결정이 입자 크기 5 내지 150㎛의 침상형인 현탁액.
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