KR100818904B1 - 서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액 - Google Patents

서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함하여, 소수성 펩타이드의 겔 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액에 관한 것이다.
서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액, 겔 형성 억제, 소수성 펩타이드, 대이온, 피하 주사

Description

서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액{Sustained release of microcrystalline peptide suspensions}
발명의 배경
활성 물질을 서방출시키는 제형으로 생물학적 활성 펩타이드를 동물 및 사람에게 전달하는 것이 빈번히 요구되어 왔다. 이러한 제형은 미세캡슐, 미세과립 또는 삽입형 막대(implantable rod) 형태의 생물분해성 생체적합성 중합체에 활성 물질을 혼입하거나, 미세펌프 또는 생분해되지 않는 용기와 같은 기계적 장치를 사용함으로써 제공할 수 있다. 펩타이드가 수성 매질에 매우 가용성인 경우, 이를 비분해성(non-degradable) 중합체, 예를 들면, 셀룰로스 유도체와의 복합체로서 제형화거나 중합체 용액과 혼합할 수 있는데, 이는 비경구 주사시 겔을 형성하여 이로부터 활성 펩타이드가 서방출된다.
위에 언급한 모든 제형은, 예를 들면, 현탁액의 용적이 크다거나 비분해성 장치를 제거할 필요성과 같은 단점 및 제한성이 있다. 겔 형성 펩타이드의 경우, 종종 생체이용률에 관한 문제가 있어서 활성 물질의 목적하는 서방출이 방해받게 된다.
펩타이드의 물리화학적 측면으로 인한 문제들 중 몇가지는 문헌에 기재되어 있다[참조: R. Deghenghi, "Antarelix in Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives", edited by M. Filicori and C. Flamigni, The Parthenon Publishing Group, New York and London 1996, pages 89-91]. 추가의 문제점에 대해 리비에르(J. Rivier)[참조: "GnRH analogues towards the next millennium" in GnRH Analogues, edited by B. Lunenfeld, The Parthenon Publishing Group, New York and London 1999, pages 31-45"]와 다른 연구자, 예를 들면, 포벨(M.F. Powell) 등[참조: "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native LHRH and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution" in Pharmaceutical Research, Vol. 8, 1258-1263 (1991)]이 설명하였다.
따라서, 이러한 문제를 극복하기 위한 신규한 제형 및 투여방법이 요구되고 있으며, 이러한 요구는 본 발명에 의해 해결된다.
발명의 요약
본 발명은 소수성 펩타이드의 겔 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 당해 방법은 소수성 펩타이드와 대이온을, 겔을 형성시키지 않으면서 소수성 펩타이드의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하기에 충분한 양 및 몰 비로 접촉시킴을 포함한다.
또한, 본 발명은 소수성 펩타이드와 대이온이, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양 및 몰 비로 존재하는, 수 중에 소수성 펩타이드와 대이온을 현탁시킨 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액에 관한 것이다.
겔의 형성을 억제하여 주사 가능한 현탁액을 제형화할 수 있다. 이러한 수성 현탁액을 포유동물, 예를 들면, 사람과 같은 포유동물에게 비경구(즉 피하 또는 근육내) 주사하는 경우, 시간 경과에 따른 소수성 펩타이드의 서방출을 달성할 수 있다.
바람직하게는, 대이온은 강산(예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 황산)의 염이다. 또한, 소수성 펩타이드는 GnRH 동족체이고, 바람직하게는 GnRH 길항제이다. 더욱 바람직한 GnRH 길항제는 강산 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트 또는 설페이트 염 형태의 아잘린 B, 아바렐릭스, 안티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스 및 FE200486으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 화합물은 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 트리플루오로아세테이트 및 Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2 설페이트이다.
소수성 펩타이드 염은 바람직하게는 25mg/㎖ 이상의 농도로 수성 매질에 현탁되고, 산:펩타이드의 몰 비가 적어도 1.6:1이다. 펩타이드 염은 적어도 부분적으로, 입자 크기가 약 5 내지 150㎛인 침상형이다.
경우에 따라, 수성 현탁액은 등장제, 예를 들면, 만니톨을 함유할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 유리하게는, 당해 현탁액을 동결건조 상태로 건조시킨 후, 물 또는 완충 용액과 혼합하여 재구성할 수 있다. 본 발명의 추가의 양태는 건조된 현탁액을 제조하는 방법 뿐만 아니라, 당해 건조된 현탁액을 포함하는 동결건조된 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 테베렐릭스(teverelix®) 트리플루오로아세테이트 현탁액을 래트에 피하 주사하여 수득된 약력학적 효과(테스토스테론 억제)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따르는 테베렐릭스 트리플루오로아세테이트 현탁액을 주사한 래트에서 수 주일 동안 펩타이드 테베렐릭스가 서방출됨을 나타내는 그래프이다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명자들은 트리플루오로아세테이트(TFA) 또는 설페이트 염으로서의 구조식 Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2의 펩타이드(테베렐릭스®, GnRH 길항제)의 고도로 농축된 수성 현탁액이, 이의 소수성으로부터 예상될 수도 있는 겔을 형성하지 않고, 그 대신 미세결정성 유백색 현탁액을 형성하여 동물 또는 사람에게 비경구 주사하는 것이 용이하고 수 주일에 걸쳐서 활성 물질을 방출한다는 예기치 못한 사실을 발견하였다(도 1 및 도 2 참조). 이러한 행태는 아세테이트와 같은 다른 염에 의해서는 유도되지 않으며, 이들 다른 염은 예상했지만 원치 않은 겔을 형성하여, 생체내 생체이용률이 불량하다.
본 발명은 고도로 농축된 미세결정성 현탁액 형태로 당해 펩타이드를 서방출시켜 전달하면서 소수성 펩타이드의 겔화를 어떻게 억제할 것인지의 문제에 대한 간단하고 훌륭한 해결책을 제시한다.
본 발명의 추가의 이점은 당해 현탁액을 작은 용적으로 사용함으로써 미세 바늘(fine needle)을 통한 비경구 주사가 가능하고, 이로써 주사된 물질의 국소적 내성(local tolerance)를 개선시킬 수 있다는 것이다. 이러한 주사의 경우, 펩타이드의 양은 당해 현탁액이 투여되는 포유동물의 체중 kg당 약 0.1 내지 5mg의 범위이다.
대이온의 양은 바람직하게는 염을 형성하는 데 필요한 양을 초과하는 양이다. 이 양은 전형적으로 펩타이드 1mol당 산 1.6mol 이상, 바람직하게는 2mol 이상이다. 또한, 가장 바람직한 방출 프로파일을 수득하기 위해, 주사 가능한 현탁액을 농축시켜야 한다. "농축화된"은 펩타이드의 양이 전체 제형의 2.5중량% 초과임을 의미한다.
당해 현탁액을 냉동건조 또는 분무건조법으로 건조시켜, 그 자체로 저장하고 주사 가능한 제형을 제조하고자 할 때 물 또는 완충 용액으로 재구성할 수 있는 동결건조된 조성물을 형성할 수 있다.
실시예 1
5% 만니톨 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 트리플루오로아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스(vortex)로 1분 동안 교반하여 진주빛 유백색의 유동성 현탁액을 수득한다. 현탁액은 길이가 약 10㎛인 미세결정으로 제조된다. 미세결정은 응집되어 침상형 구조를 형성시킬 수 있다. 당해 현탁액을 래트에 피하 주사(1mg)한 결과, 45일 이상 동안 테스토스테론이 억제되는 약력학적 효과가 나타났다(도 1). 약동학적 분석에 의하면, 펩타이드가 수 주일 동안 서방출된 것으로 나타났다(도 2).
실시예 2
물 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 트리플루오로아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스로 1분 동안 교반하여 진주빛 유백색의 유동성 현탁액을 수득한다.
실시예 3
물 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가한다. 당해 혼합물을 볼텍스로 1분 동안 교반하여 투명한 겔을 수득한다. TFA 20㎕(3mol/mol)를 겔에 가하면 진주빛 유백색의 유동성 현탁액이 형성된다.
실시예 4
100mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가하여(2mol/mol) 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 또한, 75mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg과 혼합(1.5mol/mol)한 후, 투명한 겔을 수득한다. 또 다른 연구에서, 각종 농도의 TFA 100㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 7.5mg에 가하되, TFA/테베렐릭스의 몰 비의 범위가 1 내지 3이 되게 한다. 몰 비가 1.6 이상인 경우 유동성 유백색 현탁액이 수득되는 반면, 다른 몰 비에서는 겔이 형성된다.
실시예 5
150mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 5 내지 30mg 범위의 양에 가한다(농도 범위는 25 내지 150mg/㎖). 농도가 100mg/㎖ 이하인 경우 유동성 유백색 현탁액이 수득된다.
실시예 6
150mM TFA 200㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 15mg에 가하고(3mol/mol), 혼합 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 200㎕의 물 또는 5% 만니톨을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다.
실시예 7
150mM TFA 1㎖를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 약 75mg에 가하고(3mol/mol), 혼합 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 1㎖의 물 및 0.2M 아세테이트 완충액(pH 4.0)을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 이들 현탁액은 실온에서 3일 이상 동안 안정하다.
실시예 8
250mM H2SO4 100㎕를 LHRH 길항제인 테베렐릭스® 아세테이트 7.5mg에 가하고(5mol/mol), 수 시간 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다. 현탁액은 길이가 약 100㎛인 미세결정으로 제조된다. 미세결정은 응집되어 침상형 구조를 형성시킬 수 있다. 당해 현탁액을 밤새 냉동건조시킨다. 100㎕의 물 또는 5% 만니톨을 동결건조물에 가하고, 혼합 및 재구성 후 유동성 유백색 현탁액을 수득한다.

Claims (49)

  1. 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도된 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온과 Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2의 펩타이드 (테베렐릭스(teverelix®))를, 겔을 형성시키지 않으면서 당해 테베렐릭스의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 제공하도록 1.6:1 이상의 산:테베렐릭스의 몰 비로 접촉시킴을 포함하여, 테베렐릭스의 겔 형성을 방지하는 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 테베렐릭스 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 방법.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 수성 현탁액이 등장제를 함유하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 등장제가 만니톨인 방법.
  11. 제1항 또는 제8항에 있어서, 수성 현탁액이 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 방법.
  12. 제1항 또는 제8항에 있어서, 수성 현탁액이 동결건조된 테베렐릭스 염으로부터 즉석으로 수득되는 방법.
  13. 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도된 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온과 Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2의 펩타이드 (테베렐릭스)가, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액을 형성하도록 1.6:1 이상의 산:테베렐릭스의 몰 비로 존재하는, 상기 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온과 테베렐릭스의 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제13항에 있어서, 테베렐릭스 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 현탁액.
  21. 제13항 또는 제20항에 있어서, 등장제를 함유하는 현탁액.
  22. 제21항에 있어서, 등장제가 만니톨인 현탁액.
  23. 제13항 또는 제20항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 현탁액.
  24. 제13항 또는 제20항에 있어서, 미세결정이 입자 크기가 5 내지 150㎛인 침상형인 현탁액.
  25. 제13항의 건조된 현탁액을 포함하는 동결건조된 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 트리플루오로아세트산 또는 황산으로부터 유도된 트리플루오로아세테이트 이온 또는 설페이트 이온을 Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2의 펩타이드 (테베렐릭스)와 접촉시키고, 이때 상기 산으로부터 유도된 이온과 테베렐릭스가, 혼합시 겔을 형성시키지 않으면서 현탁액을 형성하기에 충분하도록 1.6:1 이상의 산:테베렐릭스의 몰 비로 존재하는, 테베렐릭스의 서방형 제형의 제조방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 제28항에 있어서, 테베렐릭스 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁되는 방법.
  36. 제28항 또는 제35항에 있어서, 수성 현탁액이 등장제를 함유하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 등장제가 만니톨인 방법.
  38. 제28항 또는 제35항에 있어서, 수성 현탁액이 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 방법.
  39. 제28항 또는 제35항에 있어서, 수성 현탁액이 동결건조된 테베렐릭스 염으로부터 즉석으로 수득되는 방법.
  40. 제1항에 청구된 방법을 수행한 후, 냉동건조 또는 분무건조를 수행하여 조성물을 수득함을 포함하는, 제25항의 동결건조된 조성물의 제조방법.
  41. 제25항의 동결건조된 조성물을 물 또는 완충 용액을 사용하여 재구성함을 포함하는, 테베렐릭스의 주사 가능한 유동성 유백색 미세결정성 수성 현탁액의 제조방법.
  42. Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (테베렐릭스) 트리플루오로아세테이트의 미세결정성 수성 현탁액.
  43. Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (테베렐릭스) 설페이트의 미세결정성 수성 현탁액.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 피험체에게 투여되는 경우 생체내에서 펩타이드를 서방출시키는 현탁액.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, 당해 염이 수성 매질에 25mg/㎖ 이상의 농도로 현탁된 현탁액.
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서, 등장제를 함유하는 현탁액.
  47. 제46항에 있어서, 등장제가 만니톨인 현탁액.
  48. 제42항 또는 제43항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 현탁액.
  49. 제42항 또는 제43항에 있어서, 미세결정이 입자 크기 5 내지 150㎛의 침상형인 현탁액.
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