RU2311195C2 - Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) - Google Patents
Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2311195C2 RU2311195C2 RU2004110615/15A RU2004110615A RU2311195C2 RU 2311195 C2 RU2311195 C2 RU 2311195C2 RU 2004110615/15 A RU2004110615/15 A RU 2004110615/15A RU 2004110615 A RU2004110615 A RU 2004110615A RU 2311195 C2 RU2311195 C2 RU 2311195C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- suspension
- peptide
- aqueous
- aqueous suspension
- isotonic agent
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, в частности способу предупреждения формирования геля гидрофобных пептидов, а именно Тевереликса, путем контактирования его с противоионом в количестве и в молярном соотношении, достаточных для получения жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля. Изобретение касается также жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии Тевереликса и противоиона в воде, где пептид и противоион присутствуют в количествах и молярном соотношении, достаточных для образования суспензии без формирования геля при перемешивании. Изобретение обеспечивает повышение стабильности пептида. 8 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии и включает способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, а также композиции гидрофобного пептида и противоиона.
Уровень техники
Часто существует необходимость доставки биологически активных пептидов животным и человеку в композициях, обеспечивающих замедленное высвобождение активного компонента. Данные композиции могут быть получены путем введения активного компонента в биодеградируемые и биосовместимые полимеры в форме микрокапсул, микрогранул или имплантируемых стержней или, альтернативно, посредством использования механических устройств, таких как микронасосы или небиодеградируемые контейнеры. Если пептид имеет высокую растворимость в водной среде, он может быть получен в виде комплекса с небиодеградируемыми полимерами, такими как производные целлюлозы, или смешан с растворами полимеров, формирующими при парентеральной инъекции гель, из которого медленно высвобождается активный пептид.
Все вышеупомянутые композиции имеют недостатки и ограничения, такие как большой объем суспендируемых жидкостей или необходимость удаления недеградируемого устройства. В случае гелеобразующих пептидов часто возникает проблема биодоступности, которая нарушает желательное длительное действие активного компонента.
Некоторые проблемы, обусловленные физико-химическими свойствами пептидов, были описаны в статье R.Deghenghi "Антареликс" ("Antarelix") в монографии "Проблемы и перспективы лечения с использованием аналогов GnRH (рилизинг-гормона гонадотропина)" ("Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives"), под ред М.Filicori и С.Flamigni, The Parthenon Publishing Group, New York and London, c.89-91, (1996). Дополнительные проблемы проиллюстрированы в статье J. Rivier "Перспективы применения аналогов GnRH в следующем тысячелетии" ("GnRH analogues towards the next millennium") в монографии "Аналоги GnRH" ("GnRH Analogues") под ред. В.Lunenfeld, The Parthenon Publishing Group, New York and London, c.31-45, (1999) и в работах других авторов, например в статье M.F.Powell и соавт., "Парентеральные пептидные композиции - химические и физические свойства нативного LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона) и гидрофобных аналогов в водном растворе" ("Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native LHRH and Hydrophobia Analogues in Aqueous Solution"), Pharmaceutical Research, 8:1258-1263, (1991).
Соответственно, существует потребность в новых композициях и способах введения, позволяющих избежать этих проблем, и данное изобретение направлено на реализацию этой потребности.
Раскрытие изобретения
Изобретение касается способа предупреждения формирования геля гидрофобного пептида. В основном данный способ предусматривает контактирование гидрофобного пептида с противоионом в количестве и в молярном соотношении, достаточных для обеспечения образования жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля.
Изобретение касается также жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии гидрофобного пептида и противоиона в воде, где пептид и противоион присутствуют в количестве и в молярном соотношении, достаточных для образования суспензии при перемешивании без формирования геля.
Возможность избежать образования геля позволяет приготовить суспензию, пригодную для инъекционного введения. При парентеральной (т.е. подкожной или внутримышечной) инъекции данных водных суспензий млекопитающему, такому как человек, обеспечивается высвобождение гидрофобного пептида в течение длительного времени.
Предпочтительно, когда противоион представляет собой соль сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или серная кислота. Кроме того, гидрофобный пептид может быть представлен аналогом GnRH и предпочтительно является антагонистом GnRH. Более предпочтительно, когда антагонисты GnRH выбраны из групп Азалина В, Абареликса, Антида, Ганиреликса, Цетрореликса или FE 200486 в форме их солей сильных кислот, например, трифторацетата или сульфата. Наиболее предпочтительными соединениями являются
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 трифторацетат и
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 сульфат.
Предпочтительным является суспендирование соли гидрофобного пептида в водной среде при концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл при молярном соотношении кислоты и пептида по меньшей мере 1,6:1. Соль пептида находится по меньшей мере частично в форме игл с размером частиц между приблизительно 5 и 150 мкм.
Если это желательно, водная суспензия может содержать изотонический агент, такой как маннит. Кроме того, водная суспензия может содержать фармацевтически приемлемый наполнитель. Целесообразно высушивание суспензии до лиофилизированного состояния, из которого ее восстанавливают смешиванием с водой или буферным раствором. Лиофилизированные композиции, содержащие данные высушенные суспензии, а также способы приготовления высушенных суспензий представляют дополнительные варианты осуществления изобретения.
Перечень чертежей и иных материалов
На фиг.1 представлен график, иллюстрирующий фармакодинамический эффект (супрессия тестостерона), полученный при подкожной инъекции крысам суспензии Тевереликса® трифторацетата в соответствии с изобретением.
На фиг.2 представлен график, иллюстрирующий замедленное высвобождение Тевереликса® трифторацетата в течение нескольких недель у крыс, которым инъецирована суспензия Тевереликса® трифторацетата в соответствии с изобретением.
Осуществление изобретения
Неожиданно обнаружено, что высококонцентрированная водная суспензия пептида формулы
Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (Тевереликс®, антагонист GnRH) в виде трифторацетата (TFA) или сульфата не формирует гель, как можно было бы ожидать, судя по ее гидрофобному характеру, но вместо этого образует микрокристаллическую, подобную молоку, суспензию, которую легко парентерально вводить в виде инъекции животным или человеку и которая высвобождает активный компонент в течение нескольких недель (см. фиг.1 и 2). Такое поведение не показано для других солей, таких как ацетат, которые в результате ожидаемым, но нежелательным образом формируют гели с низкой биодоступностью in vivo.
Данное изобретение представляет простое и изящное решение проблемы подавления образования геля гидрофобными пептидами при получении пролонгированной замедленной доставки таких пептидов в форме микрокристаллических высококонцентрированных суспензий.
Дополнительным преимуществом данного открытия является маленький объем таких суспензий, дающий возможность парентеральных инъекций с использованием тонкой иглы и таким образом улучшающий местную переносимость инъецированного материала. При таких инъекциях количество пептида находится в интервале от приблизительно 1,0 до 5 мг/кг массы тела млекопитающего, которому должна быть введена суспензия.
Предпочтительным является количество противоиона, которое находится в избытке относительно необходимого для образования соли. Данное количество, как правило, составляет по меньшей мере 1,6 моль кислоты/моль пептида и предпочтительно составляет 2 моль/моль или больше. Кроме того, инъекционная суспензия должна быть концентрированной для получения наиболее желательных профилей выхода. Под термином "концентрированная" имеют в виду, что количество пептида должно составлять более 2,5% от общей массы композиции.
Суспензии могут быть высушены путем лиофилизации или распылительной сушки с образованием лиофилизированных композиций, которые могут храниться в полученном виде и могут быть восстановлены водой или буферными растворами при необходимости приготовления композиции для инъекции.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
200 мкл 5% маннита добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LAHR Тевереликса® трифторацетата. Смесь перемешиваютс использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают текучую, подобную молоку, суспензию жемчужного цвета. Суспензия состоит из микрокристаллов длиной приблизительно 10 мкм. Микрокристаллы могут слипаться, образуя ежевидные структуры. Суспензию (1 мг) подкожной инъекцией вводят крысам и получают фармакодинамический эффект супрессии тестостерона в течение более чем 45 дней (см. фиг.1). Фармакокинетический анализ показывает замедленное высвобождение пептида в течение нескольких недель (см. фиг.2).
Пример 2
200 мкл воды добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® трифторацетата. Смесь перемешивают с использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают текучую, подобную молоку, суспензию жемчужного цвета.
Пример 3
200 мкл воды добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата. Смесь перемешивают с использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают прозрачный гель. Добавление к гелю 20 мкл TFA (трифторуксусной кислоты) (3 моль/моль) приводит к формированию жидкой, текучей, подобной молоку, суспензии жемчужного цвета.
Пример 4
200 мкл 100 мМ TFA добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (2 моль/моль) для получения текучей, подобной молоку, суспензии. Кроме того, перемешивание 200 мкл 75 мМ TFA с приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (1,5 моль/моль) приводит к тому, что после перемешивания образуется прозрачный гель. В другом исследовании 100 мкл TFA в различных концентрациях добавляют к 7,5 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата при молярном соотношении, лежащем в интервале от 1 до 3. Текучую, подобную молоку, суспензию получают при молярных соотношениях ≥1,6, тогда как гели получают при других молярных соотношениях.
Пример 5
200 мкл 150 мМ TFA добавляют к количествам антагониста LHRH Тевереликса® ацетата, лежащим в интервале от 5 до 30 мг (концентрации лежат в интервале от 25 до 150 мг/мл). Текучую, подобную молоку, суспензию получают при концентрациях до 100 мг/мл.
Пример 6
200 мкл 150 мМ TFA добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (3 моль/моль) и после перемешивания получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 200 мкл воды или 5% маннита и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию.
Пример 7
1 мл 150 мМ TFA добавляют к приблизительно 75 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (3 моль/моль) и после перемешивания получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 1 мл воды и 0,2 М ацетатный буфер рН 4,0 и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию. Данные суспензии стабильны по меньшей мере в течение 3 дней при комнатной температуре.
Пример 8
100 мкл 250 мМ Н2SO4 добавляют к приблизительно 7,5 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (5 моль/моль) и через несколько часов получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензия состоит из микрокристаллов длины приблизительно 100 мкм. Микрокристаллы собираются вместе с формированием ежеподобных структур. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 100 мкл воды или 5% маннита и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию.
Claims (35)
1. Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, отличающийся тем, что осуществляют контактирование Тевереликса с трифторуксусной или серной кислотой, в количестве и в молярном соотношении, достаточных для получения жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль Тевереликса суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что водная суспензия содержит изотонический агент.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что изотонический агент представлен маннитом.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что водная суспензия содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что водную суспензию получают перед использованием из лиофилизированной соли пептида.
7. Жидкая, подобная молоку, микрокристаллическая водная суспензия Тевереликса и противоиона, полученного из трифторуксусной или серной кислоты в воде, содержащая пептид и противоион в количествах и в молярном соотношении, достаточных для образования при перемешивании суспензии без формирования геля.
8. Суспензия по п.7, в которой соль Тевереликса суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
9. Суспензия по п.8, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
10. Суспензия по п.9, в которой изотонический агент представлен маннитом.
11. Суспензия по п.7, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
12. Суспензия по любому из пп.7-11, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размер частиц между приблизительно 5 и 150 мкм.
13. Лиофилизированная композиция, содержащая сухую суспензию по любому из пп.7-12.
14. Способ получения композиции гидрофобного пептида с замедленным высвобождением, отличающийся тем, что осуществляют контактирование Тевереликса с противоионом, полученным из трифторуксусной или серной кислоты, причем пептид и противоион используют в количествах и в молярном соотношении, достаточных для образования при перемешивании суспензии без формирования геля.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что соль гидрофобного пептида суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что водная суспензия содержит изотонический агент.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что изотонический агент представлен маннитом.
18. Способ по п.14, отличающийся тем, что водная суспензия содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
19. Способ по любому из пп.14-18, отличающийся тем, что водную суспензию получают перед использованием из лиофилизированной соли пептида.
20. Способ получения лиофилизированной композиции по п.13, отличающийся тем, что осуществляют способ по любому из пп.1-6 с последующей лиофилизацией или распылительной сушкой для получения композиции.
21. Способ получения инъекционной жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии гидрофобного пептида, отличающийся тем, что лиофилизированную композицию по п.13 восстанавливают водой или буферным раствором.
22. Микрокристаллическая водная суспензия. Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 трифторацетата.
23. Суспензия по п.22, которая обеспечивает при введении пациенту замедленное высвобождение пептида in vivo.
24. Суспензия по п.22, в которой соль суспендирована в водной среде с концентрацией равной или выше, чем 25 мг/мл.
25. Суспензия по п.22, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
26. Суспензия по п.25, в которой изотонический агент представлен маннитом.
27.Суспензия по п.22, которая дополнительно включает фармацевтически пригодный наполнитель.
28. Суспензия по любому из пп.22-27, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размеры от 5 до 150 мкм.
29. Микрокристаллическая водная суспензия Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 сульфата.
30. Суспензия по п.29, которая обеспечивает при введении пациенту замедленное высвобождение пептида in vivo.
31. Суспензия по п.29, в которой соль суспендирована в водной среде с концентрацией равной или выше, чем 25 мг/мл.
32. Суспензия по п.29, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
33. Суспензия по п.29, в которой изотонический агент представлен маннитом.
34. Суспензия по п.30, которая дополнительно включает фармацевтически пригодный наполнитель.
35. Суспензия по любому из пп.30-34, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размеры от 5 до 150 мкм.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31761601P | 2001-09-06 | 2001-09-06 | |
US60/317616 | 2001-09-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004110615A RU2004110615A (ru) | 2005-05-10 |
RU2311195C2 true RU2311195C2 (ru) | 2007-11-27 |
Family
ID=23234486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004110615/15A RU2311195C2 (ru) | 2001-09-06 | 2002-08-27 | Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7098305B2 (ru) |
EP (2) | EP2198888B1 (ru) |
JP (3) | JP2005504787A (ru) |
KR (2) | KR100818904B1 (ru) |
CN (1) | CN100386116C (ru) |
AR (1) | AR042592A1 (ru) |
AT (1) | ATE463258T1 (ru) |
AU (1) | AU2002337025B2 (ru) |
BR (1) | BR0212333A (ru) |
CA (1) | CA2459309C (ru) |
CY (1) | CY1118642T1 (ru) |
DE (1) | DE60235896D1 (ru) |
DK (1) | DK2198888T3 (ru) |
ES (2) | ES2362505T3 (ru) |
HK (1) | HK1062148A1 (ru) |
HU (1) | HUP0402099A2 (ru) |
IL (1) | IL160443A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04002185A (ru) |
NO (1) | NO20040938L (ru) |
NZ (1) | NZ531734A (ru) |
PL (1) | PL368056A1 (ru) |
PT (1) | PT2198888T (ru) |
RU (1) | RU2311195C2 (ru) |
TW (1) | TWI249409B (ru) |
UA (1) | UA79435C2 (ru) |
WO (1) | WO2003022243A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200401390B (ru) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7358330B2 (en) * | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
AU2003263964C1 (en) * | 2002-07-31 | 2010-08-19 | Seagen Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
AR044852A1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-10-05 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un analogo de somatostatina |
GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
ES2579836T3 (es) | 2003-11-06 | 2016-08-17 | Seattle Genetics, Inc. | Compuestos de monometilvalina capaces de conjugación con ligandos |
GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
GB0511269D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
RU2427383C2 (ru) * | 2006-01-18 | 2011-08-27 | КьюПиЭс, ЭлЭлСи | Фармацевтические композиции с повышенной стабильностью |
EP2526950A1 (en) * | 2006-04-07 | 2012-11-28 | Merrion Research III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
WO2008071984A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Ardana Bioscience Limited | Administration of the gonadotropin-releasing hormone antagonist teverelix |
CN101802012B (zh) | 2007-07-16 | 2014-08-06 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
CA2692819A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CL2009000062A1 (es) | 2008-01-31 | 2010-05-14 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado anti cd79b; con modificaciones de cisterna libre; inmunoconjugado que contiene dicho anticuerpo y una droga; polinucleotido que codifica el anticuerpo; vector, celula huesped; composicion farmaceutica y uso de dicha composicion para tratar cancer, preferentemente linfomas. |
CA2723541A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
TWI480286B (zh) * | 2009-02-25 | 2015-04-11 | Merrion Res Iii Ltd | 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送 |
KR101795643B1 (ko) * | 2009-05-01 | 2017-11-09 | 훼링 비.브이. | 전립선암 치료용 조성물 |
TWI536999B (zh) | 2010-01-13 | 2016-06-11 | 艾普森藥品公司 | 製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法 |
US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
EP2600887A4 (en) * | 2010-07-09 | 2014-01-22 | Amylin Pharmaceuticals Llc | MICROCRYSTALLINE AGONISTS OF Y-RECEPTORS |
AU2012204213A1 (en) | 2011-01-07 | 2013-06-13 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
EP2832361A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs |
CN104844694A (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-19 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸加尼瑞克的制备方法 |
CA2938919C (en) | 2014-02-28 | 2020-12-29 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
PT3262071T (pt) | 2014-09-23 | 2020-06-16 | H Hoffnabb La Roche Ag | Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b |
EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
JP6759326B2 (ja) | 2015-07-12 | 2020-09-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 細胞結合分子の共役のための架橋連結体 |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
WO2018086139A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
US20200000872A1 (en) * | 2017-01-30 | 2020-01-02 | Antev Limited | A composition comprising at least one gnrh antagonist |
KR20200050945A (ko) | 2017-06-30 | 2020-05-12 | 안테브 리미티드 | 급성 요정체 치료용 조성물 |
EP3560555A1 (en) * | 2018-04-26 | 2019-10-30 | LifeArc | A composition for treating one or more estrogen related diseases |
EP3802562A4 (en) * | 2018-05-28 | 2022-06-01 | Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. | NEW USE OF A DRUG |
EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
EP3590525A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | Teverelix-tfa composition |
EP3590524B1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-11-04 | Antev Limited | A method of reconstituting a teverelix-tfa composition |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2668866A (en) * | 1951-08-14 | 1954-02-09 | Shell Dev | Isomerization of paraffin wax |
GB1245187A (en) | 1969-02-14 | 1971-09-08 | Continental Can Co | Hot melt adhesive composition |
JPS5242506A (en) | 1975-10-02 | 1977-04-02 | Toa Nenryo Kogyo Kk | Hydrotreating process of petroleum wax |
JPS5335705A (en) * | 1976-09-14 | 1978-04-03 | Toa Nenryo Kogyo Kk | Hydrogenation and purification of petroleum wax |
US4186078A (en) * | 1977-09-12 | 1980-01-29 | Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha | Catalyst and process for hydrofining petroleum wax |
US4239546A (en) * | 1978-07-21 | 1980-12-16 | Petrolite Corporation | Hydrocarbon polymers to improve the hardness of waxes |
US4256737A (en) * | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues |
US4266737A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Arrow Converting Equipment, Inc. | Air differential mandrel and method of differentially winding and rewinding tapes |
US4415649A (en) * | 1981-02-25 | 1983-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Flexographic printing plates containing blended adhesives |
US4839422A (en) * | 1987-12-23 | 1989-06-13 | Exxon Chemical Patents Inc. | Ternary adhesive compositions |
DE68928278T2 (de) | 1988-02-10 | 1998-03-12 | Tap Pharmaceuticals Inc | Lhrh-analog |
US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
JP2672677B2 (ja) | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
DK0593491T3 (da) * | 1991-04-25 | 1997-03-17 | Romano Deghenghi | Luteiniseringshormonfrigørende hormonantagonistpeptider |
ATE175132T1 (de) * | 1992-10-26 | 1999-01-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
EP0673254A4 (en) | 1992-12-04 | 1998-11-18 | Abbott Lab | HORMONE ANTAGONISTS RELEASING LUTEINIZING HORMONE (LHRH) OF MODIFIED DECAPEPTIDES IN POSITION 6. |
CA2136079A1 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Fortuna Haviv | Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at positions 5 and 6 |
CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
JP3101695B2 (ja) | 1996-07-24 | 2000-10-23 | 日本航空電子工業株式会社 | 軟x線光学素子用多層膜 |
US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
DE19813849A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-30 | Degussa | Verfahren zur einstufigen Umsalzung und Aufreinigung von Oligopeptiden |
CO5160256A1 (es) | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
JP4505750B2 (ja) | 2006-01-27 | 2010-07-21 | 東海ゴム工業株式会社 | 制振装置 |
-
2002
- 2002-02-19 US US10/080,130 patent/US7098305B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 DK DK10003046.9T patent/DK2198888T3/en active
- 2002-08-27 AT AT02772214T patent/ATE463258T1/de active
- 2002-08-27 KR KR1020047003371A patent/KR100818904B1/ko active IP Right Grant
- 2002-08-27 CA CA2459309A patent/CA2459309C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 WO PCT/EP2002/009537 patent/WO2003022243A2/en active Application Filing
- 2002-08-27 AU AU2002337025A patent/AU2002337025B2/en not_active Ceased
- 2002-08-27 CN CNB028173775A patent/CN100386116C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 NZ NZ531734A patent/NZ531734A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 EP EP10003046.9A patent/EP2198888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 JP JP2003526373A patent/JP2005504787A/ja active Pending
- 2002-08-27 PL PL02368056A patent/PL368056A1/xx unknown
- 2002-08-27 MX MXPA04002185A patent/MXPA04002185A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 RU RU2004110615/15A patent/RU2311195C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 PT PT100030469T patent/PT2198888T/pt unknown
- 2002-08-27 HU HU0402099A patent/HUP0402099A2/hu unknown
- 2002-08-27 KR KR1020077021972A patent/KR20070107161A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 IL IL16044302A patent/IL160443A0/xx unknown
- 2002-08-27 DE DE60235896T patent/DE60235896D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 EP EP02772214A patent/EP1423150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 BR BR0212333-9A patent/BR0212333A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 ES ES02772214T patent/ES2362505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 ES ES10003046.9T patent/ES2618777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 UA UA2004031905A patent/UA79435C2/uk unknown
- 2002-08-29 TW TW091119713A patent/TWI249409B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 AR ARP020103358A patent/AR042592A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-20 ZA ZA200401390A patent/ZA200401390B/en unknown
- 2004-03-04 NO NO20040938A patent/NO20040938L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-15 HK HK04105185.0A patent/HK1062148A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-12 US US11/450,292 patent/US20060229238A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-12 US US11/450,293 patent/US20060228385A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-28 JP JP2010016716A patent/JP5757686B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-06-07 US US12/795,246 patent/US20100239683A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-01 US US13/224,105 patent/US8415300B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-06-10 JP JP2013122235A patent/JP2013177449A/ja active Pending
-
2017
- 2017-02-02 CY CY20171100156T patent/CY1118642T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2311195C2 (ru) | Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) | |
AU2002337025A1 (en) | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions | |
US5916582A (en) | Aqueous formulations of peptides | |
EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
US6066619A (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
AU2004242540B2 (en) | Aqueous formulations of peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090828 |