KR101795643B1 - 전립선암 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

전립선암 치료용 조성물이 제공된다.

Description

전립선암 치료용 조성물{COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER}

본 발명은 전립선암 치료용 조성물에 관한 것이다.

전립선암은 선진국에서 남성의 이환율 및 사망률의 주된 원인이다. 대부분의 전립선암은 성장을 위하여 테스토스테론에 의존하며, 진행형 전립선암의 관리에서 현재 의학적 접근법은 안드로겐 결핍을 수반한다. 그 목적은 혈청 테스토스테론 (T)을 거세 수준 (T ≤ 0.5 ng/mL) 이하로 감소시키는 것이다. 이는 예를 들어 양측 고환절제술 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRG) 수용체 작용제의 투여에 의하여 달성될 수 있다.

고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH)은 뇌하수체 내에서 수용체와 상호작용하여 황체화 호르몬 (LH) 생산을 자극하는 시상하부에 의하여 생산되는 천연 호르몬이다. LH 생산을 감소시키기 위하여, 루프롤라이드 (Lupron) 및 고세렐린과 같은 GnRH 수용체 (GnRH-R)의 작용제가 개발되었다. 이러한 GnRH-R 작용제는 처음에 LH 방출을 자극하도록 작용하며, 연장된 치료 후에야 LH가 더 이상 생산되지 않도록 GnRH-R을 탈감작시켜, 궁극적으로 고환에 의한 테스토스테론 생산의 억제를 야기한다. 그러나, 상기 작용제에 의한 LH 생산의 초기 자극은 수컷 성 호르몬 생산에 있어 초기 급증을 초래한다. "테스토스테론 급증 (testosterone surge)" 또는 "재연 반응 (flare reaction)"으로 알려진 이러한 현상은 2 내지 4 중 동안 지속될 수 있으며, 전립선암을 자극할 수 있다; 이는 현재 증상 악화 또는 척수 압박, 골통 및 요도 폐색과 같은 새로운 증상의 출현을 초래할 수 있다. 이러한 문제를 피하기 위하여 취해진 한가지 접근법은 총 안드로겐 차단 요법 (AAT)으로 알려진, GnRH-R 작용제와 플루타미드 또는 비칼루타미드와 같은 항안드로겐의 투여를 조합하는 것이었다. 그러나, 항안드로겐의 사용은 심각한 간 및 위장관 부작용과 관련된다.

고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 (GnRH-R)의 길항제가 Gnrg 작용제와 관련된 "테스토스테론 급증" 또는 "재연 반응"을 극복하기 위하여 개발되어 왔다. GnRH 길항제는 GnRH 수용체에 경쟁적으로 결합하여 이를 차단하고 LH 및 여포 자극 호르몬 (FSH) 분비의 신속한 감소를 야기함으로써, 초기 자극/급증 없이 테스토스테론 생산을 감소시킨다. 그러나, GnRH 길항제 펩타이드는 종종 히스타민-방출 활성 발생과 관련된다.

전립선암을 치료하기 위한 안드로겐 차단 요법에서 GnRH 작용제 및 길항제 모두의 사용이 전망 있는 결과를 생산하여 왔으나, 유용한 약물의 상대적 안전성에 대한 우려가 있다. 예를 들어, GnRH 길항제 Abarelix^TM은 저혈압 및 실신과 함께 과민증을 포함하는 심각한 알레르기 반응의 위험을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 또한 어떠한 경우 치료 기간에 걸쳐 효율을 손실하는 것으로 밝혀졌다. 과연, Abarelix^TM (미국 내 Plenaxis^TM)은 결국 진행형 전립선암을 가지는 특정 환자에 대해서만 승인되었으며, 이러한 문제와 분명히 관련되는 상업적인 이유로 2005년 시장에서 결국 철수되었다. 특히, 특정 안드로겐 차단 요법은 심혈관 건강에 악영향을 미칠 수 있는 것으로 시사되었다 (Yannucci et al. (2006) J. Urology 176:520-525; 및 Etzioni et al. (1999) J. Natl . Canc . Inst . 91:1033 참조).

본원은 전립선암 치료를 위한 제3 세대 GnRH 길항제인 데가렐릭스를 개발하였다. 데가렐릭스는 GnRH의 합성 데카펩타이드 길항제이다. 다중심적 무작위 연구에서 장기간 평가는 데가렐릭스가 전신 알레르기 반응의 증거 없이 효과적이고 잘 견뎌짐을 입증하였다 (Koechling, et al., "Effect of various GnRH antagonists on histamine release from human skin"; Poster, 8th Int. Symp. GnTH Analogues in Cancer & Human Rep.; subm. European J. Pharm., March 2009 참조). 마케팅 승인 신청/한 달에 한번 투여를 위한 제제에 대한 신규 약물 신청이 FDA 및 EMEA에 2008 2. 27 제출되었다. 2008 12. 24 FDA에 의하여, 및 2009. 2. 27 EMEA에 의하여 마케팅 승인되었다.

그러나, 투여 요구 조건을 최소화하면서 (및 따라서 예를 들어 한 달에 한번 환자가 병원을 방문해야하는 필요를 감소시키면서) 혈청 테스토스테론을 0.5 nm/mL 이하로 장기간 (예를 들어, 1년 이상의 기간 동안) 유지시키는 치료 요법이 요구된다.

출원인은 더 장기간에 걸쳐 혈청 테스토스테론을 0.5 nm/mL 이하로 유지시키기 위하여 (즉, 테스토스테론 브레이크스루를 방지), (데가렐릭스의) 평균 혈장 최저 농도가 9-10 ng/mL, 바람직하게 11 또는 12 또는 13 ng/mL 이상으로 유지되도록 데가렐릭스를 투여하는 것이 필요함을 발견하였다 (도 1 참조). 종래 기술의 제제 (예를 들어, 한 달에 한번 투여하는 제제)는 3 개월의 기간 동안 테스토스테론 브레이크스루를 방지하지 못한다. 그러나, 단순히 투여량을 증가시키는 것은 부작용의 위험 때문에, 또한 투여량 크기가 관리 불가능하게 될 수 있으므로, 간단하지 않다.

데가렐릭스는 피하 주사용 용액으로서 재구성되는 (데가렐릭스 아세테이트의) 분말로서 제제화된다. 이는 등장성을 유지하기 위하여 주사용수 (WFI)로, 또는 데가렐릭스 투여량 및 농도에 따라, 만니톨 용액 (예를 들어, 2.5% 또는 5%)으로 재구성된다.

수성 매질 내에서, 5 mg/mL 이상의 농도에서, 데가렐릭스 아세테이트는 핵형성에 의존하는 섬유화(fibrillation)을 나타내며, 이는 기질에 생체 내에서 주입 부위에서 겔형 저장소를 형성하는 능력을 부여한다. 따라서, 혈장과 같은 신체 조직과 접촉하면, 데가렐릭스는 자발적으로 겔 저장소를 형성한다. 그 다음, 데가렐릭스는 지속 방식으로 확산에 의하여 상기 저장소로부터 방출된다. 데가렐릭스 섬유화는 핵형성에 의존하는 메커니즘을 따르며, 따라서 상기 저장소의 특성은 데가렐릭스 농도와 관련된다.

데가렐릭스는 2 상으로 상기 저장소로부터 방출되는 것으로 제안되어 왔다: 높은 초기 혈장 농도 수준을 설명하는 투여 직후 신속한 방출; 및 유지 상에서 혈장 농도 수준을 결정하는 서 방출 상. 데가렐릭스의 약물 동역학 (PK) 모델링에서, 이러한 두 구분되는 상은 저장소로부터 방출을 조절하는 두 개의 1차 인풋 상들로서 기재되었다; 신속한 흡수 반감기로 기재되는 초기 신속 방출을 설명하기 위한 신속한 인풋 및 느린 흡수 반감기로 관측되고 기재되는 연장된 상을 설명하기 위한 느린 인풋.

농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC)은 주입 용액의 투여량 및 농도 모두와 관련된다. AUC는 투여량 증가와 함께 증가하나, 주입 용액의 농도가 능가하면 AUC가 감소된다. 따라서, 10, 20, 30, 40 및 60 mg/mL의 투여량 농도 사용시, 각각 절대적인 생물학적 이용도는 43.4%, 40.0%, 31.1%, 27.4% 및 21.3%로 측정되었으며; 농도 증가는 전체적인 생물학적 이용도를 감소시킨다. 농도를 증가시키는 실질적인 이점은 환자 순응도 등의 가능성을 증가시키면서 주입 부피를 감소시키는 것인 것으로 관측되었다.

출원인은 예를 들어 유지상에 적용되는 바와 같은, 고 투여량 및 고 농도에서 데가렐릭스의 투여가 결과적인 저장소로부터 데가렐릭스의 더 느린 방출 특성 (및 상기 논의한 데가렐릭스의 생물학적 이용도의 전체적인 감소)과 연관됨을 예기치 않게 발견하였다. 이러한 놀라운 효과는 소정의 고농도에서 소정의 투여량의 데가렐릭스의 투여가 충분한 데가렐릭스를 방출시켜 원하는 치료 효과를 얻으나, 혈장 농도가 장기간 (예를 들어, 충분한 초기 투여량으로 3 개월 이상) 치료적으로 효과적인 수준으로 유지되도록 이를 충분히 느리게 방출하는 저장소를 제공함을 의미한다. 데가렐릭스 농도 증가는 지속 방출 성능이 실제로 증가되는 예기치 않은 이점을 가지면서 이러한 더 높은 투여량에서도 주입 크기가 조절가능함을 의미한다.

발명의 개요

출원인은 본 발명에 따라 투여될 때 매월 주입을 필요로 하지 않고 데가렐릭스의 지속 방출을 제공하는 고 투여량 및 고 농도로 데가렐릭스를 투여하기 위한 조성물을 개발하였다.

따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염(예를 들어, 아세트산염)을 포함하는 전립선암 치료용 조성물로서, 용매 (예를 들어, 수성 용매, 예를 들어, 물) 내 용해된 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제(예를 들어, 동시-동결건조물, 예를 들어, 슈가, 예를 들어, 만니톨)를 포함하고, 용매 mL 당 20 내지 80 mg의 농도로 200 내지 300 mg의 데가렐릭스의 초기 투여량으로 환자에게 투여된 후; 상기 초기 투여량 후 14~56일에, 용매 mL 당 50 내지 80 mg 데가렐릭스의 농도로 320 내지 550 mg의 데가렐릭스의 유지 투여량으로 투여된 다음; 임의로, 각각의 유지 투여량 사이에 56일 내지 112일의 간격으로, mL 용매 당 50 내지 80 mg의 농도로 320 내지 550 mg의 데가렐릭스의 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물이 제공된다.

일 실시예에서, 상기 조성물은 환자에게 200 내지 300 mg의 초기 투여량으로 투여되고; 상기 초기 투여 한 달 후, 예를 들어 28일에 320 내지 550 mg의 유지 투여량으로 투여된 후; 유지 투여량 사이의 3 개월 (예를 들어, 84 일)의 간격으로 320 내지 550 mg의 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)로 투여된다. 상기 데가렐릭스의 초기 투여량은 예를 들어 40mg 데가렐릭스/용매 mL의 농도에서 예를 들어 240 mg일 수 있다. 상기 또는 각각의 유지 투여량은 예를 들어 60 mg 데가렐릭스/용매 mL의 농도에서 예를 들어 360mg 또는 480mg일 수 있다.

상기 데가렐릭스 (또는 그 약학적으로 허용가능한 염)는 용매, 예를 들어 수성 용매, 예를 들어 물 (예를 들어, WFI) 또는 물과 만니톨 등의 용액 내에서 액체 용액으로서 투여하기 위한 것이다. 상기 초기 및 유지 투여량은 주사에 의하여 투여하기 위한 것일 수 있다. 상기 유지 투여량은 바람직하게 각각 상기 유지 투여량의 (실질적으로) 반을 함유하는 2회 주사로서 투여된다. 상기 조성물은 예를 들어 초기 투여량 후 28일부터 치료학적으로 활성인 평균 혈장 최저 농도의 데가렐릭스 (당업계에 잘 알려진 기법에 의하여 측정시 9 ng/mL 이상, 바람직하게 10 ng/mL 이상, 예를 들어 12 mg/mL 이상의 혈장 농도)를 제공하고, 예를 들어 적어도 365 일 및/또는 치료 기간 동안 이러한 치료학 활성 농도를 유지시킬 수 있다. 본원에서, 용어 "치료 기간"은 유지 투여량이 투여되는 동안을 의미하며; 따라서, "치료 기간 동안 치료적 활성 농도를 유지시킴"은 적어도 최종 유지 투여량이 투여될 때까지 치료학적 활성 농도가 유지됨을 의미한다. 상기 조성물은 초기 투여 후 3일부터, 예를 들어 7일부터, 예를 들어 14일부터, 예를 들어 28일부터, 환자의 혈청 테스토스테론 수준을 0.5 ng/mL 이하로 감소시키고, 적어도 365일 및/또는 치료 기간 동안 혈청 테스토스테론 수준을 0.5 ng/mL 이하로 유지시킬 수 있다.

240 mg (40 mg/mL)가 효과적인 초기 투여량인 것으로 연구에 의하여 확립되었다. 1개월 투여 요법 연구에서, 2 개의 (매월) 유지 투여량 160 mg (40 mg/mL) 및 80 mg (20 mg/mL)이 각각 28일 내지 364일, 100% 및 98%의 테스토스테론 반응률로 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, 240 mg, 160 mg 또는 80 mg의 투여량은 주입 후 3 개월 동안 테스토스테론 억제를 유지하지 않을 것이다. 따라서, 240 mg (40 mg/mL)의 초기 투여량을 이용하면, 3 개월 전에 (예를 들어, 28일에) 추가적인 투여가 필요할 것이다. 480 mg으로 [즉, 3, 6, 9개월에 추가적인 투여와 함께 480mg의 초기 투여량] '실제' 3-개월 투여 스케쥴의 시뮬레이션은 최저 PK 수준 (데가렐릭스 농도)이 약 8 ng/mL일 것임을 시사하며, 이는 불충분하다. 0 개월에서 투여 및 1 개월에서 추가적인 투여를 이용하면, 안정 상태 수준이 보다 신속히 도달되는 것으로 믿어지며 이는 (제제, 투여량 및 농도와 함께) 중요하다. '실제' 3 개월 저장소를 가지기 위한 초기 투여량으로서 더 높은 투여량의 사용은 데가렐릭스 혈장 농도 축적을 허용하기 위한 충분한 초기/로딩 상 방출; 및 동시에 3 개월 동안 충분히 높은 안정 상태 농도를 달성하기 위한 충분한 장기간 방출의 조합된 요구 조건으로 인하여 실행가능하지 않다. 출원인은 놀랍게도, 소정의 조성물이 예를 들어 초기 투여 후 28일부터 치료적으로 활성인 평균 혈장 농도의 데가렐릭스 (9 ng/mL 이상의 혈장 최저 농도)를 제공할 수 있으며, 매월 유지 투여를 필요로 하지 않고 이러한 치료적 활성 농도를 예를 들어 적어도 365일 및/또는 치료 기간 동안 유지시킬 수 있음을 발견하였다. 더 놀랍게, 출원인의 소정의 조성물 (이러한 방식으로 사용될 때) 및 치료는 (40 mg/mL의 농도에서 240 mg 데가렐릭스 투여량으로 투여와 비교시) 주입 관련 부작용의 유의한 증가와 관련되지 않는다. 특히 소정의 유지 투여량(들)에서 데가렐릭스의 높은 투여량 (및 농도)에 유념한다.

데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 유지 투여량의 농도는 50 내지 80 mg 데가렐릭스/mL 용매, 예를 들어, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 mg/mL, 예를 들어 55 내지 65 mg/mL일 수 있다. 출원인은 [용매, 예를 들어 물 내에 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제(예를 들어, 동시-동결건조물, 예를 들어, 만니톨)의 용해에 의하여 형성되는] 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염(예를 들어, 아세트산염)의 예를 들어 55 내지 65 mg/mL 용매, 예를 들어 60 mg/mL의 농도에서 예를 들어 360mg, 480mg의 유지 투여량의 투여가 특히 효과적임을 발견하였다. 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 84일 간격으로 (3개월마다) (예를 들어, 초기 투여 28일(1개월) 후 제1 유지 투여 개시) 60 mg/mL 용매 농도에서 480mg의 유지 투여량의 투여는 유의한 부작용 가능성 없이 1년 이상까지의 기간 동안 테스토스테론의 효과적인 억제를 제공할 것이다 (즉, 0.5 ng/mL 이하로 테스토스테론 스위프트 감소 및 테스토스테론 브레이크스루의 방지와 함께 이 수준 이하로 유지). 높은 투여량과 두 개의 주입을 고려할 때 부작용 결여는 특히 주목할만하다; 놀랍게도, 훨씬 더 낮은 1 개월 투여량 (단일 주입)과 비교하여 주입 관련 부작용 증가가 없다.

본 발명의 추가적인 측면에서, 용매 (예를 들어, 수성 용매, 예를 들어, 물) 내에 용해된 데가렐릭스 또는 그 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 데가렐릭스 아세테이트)의 동결건조물 및 부형제(예를 들어, 동시-동결건조물, 예를 들어, 만니톨)를 포함하며, 상기 데가렐릭스 농도는 용매 mL 당 40mg 내지 80mg, 바람직하게 50mg 내지 80mg인 약학적 제제가 제공된다. 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 농도는 용매 mL 당 50 내지 80 mg 데가렐릭스, 예를 들어, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 mg/mL, 예를 들어 55 내지 65 mg/mL일 수 있다. 상기 데가렐릭스의 양은 320mg 내지 550mg (예를 들어, 530 내지 490mg; 예를 들어, 440 내지 520mg)일 수 있다. 상기 데가렐릭스의 양은 예를 들어 240mg, 360mg 또는 480mg일 수 있다. 상기 약학적 제제는 예를 들어 주사에 의하여, 예를 들어 단일 주사, 바람직하게 2회 주사 등으로 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 용매 (예를 들어, 수성 용매, 예를 들어, 물) 내에 용해된 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염(예를 들어, 데가렐릭스 아세테이트)의 동결건조물 및 부형제(예를 들어, 동시-동결건조물, 예를 들어, 슈가, 예를 들어, 만니톨)를 포함하는 조성물을 용매 mL 당 20mg 내지 80mg 데가렐릭스의 농도로 제공하기 위한 부품들의 키트로서, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제의 하나 이상의 용기 (예를 들어, 바이얼); 및 하나 이상의 용매의 용기 (예를 들어, 바이얼, 미리 충전된 주사기); 및 임의로, 상기 투여 (예를 들어, 주사) 수단 (예를 들어, 주사기 및/또는 안전 바늘, 캐뉼라 등)을 포함하는 부품들의 키트가 제공된다. 상기 키트는 임의로 용매의 용기(들) (예를 들어, 미리 충전된 주사기, 바이얼)과 데가렐릭스의 용기(들) (예를 들어, 바이얼) 사이에 용매의 전달 (전달 증진)을 위한 수단, 예를 들어 어댑터 수단 (예를 들어, 어댑터)을 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 임의로 재구성을 더욱 증진 또는 향상시키기 위한 장치 (예를 들어, 스월링 장치)를 포함할 수 있다. 상기 키트는 20 내지 80 mg/mL, 예를 들어, 50 내지 80 mg/mL, 예를 들어, 55 내지 65 mg/mL, 예를 들어, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 mg/mL의 데가렐릭스 농도를 가지는 용액을 제공할 수 있다. 상기 데가렐릭스의 양은 220mg 내지 550mg 데가렐릭스, 예를 들어, 320mg 내지 550mg (예를 들어, 350 내지 490mg; 예를 들어 440 내지 520mg)일 수 있다. 상기 데가렐릭스 양은 예를 들어 240mg, 360mg 또는 480mg일 수 있다. 일 실시예에서, 키트는 60mg/mL의 농도에서 480mg 데가렐릭스를 가지는 용액을 제공할 수 있다. 상기 키트는 예를 들어 240mg 데가렐릭스의 두 개의 용기 (예를 들어, 바이얼), 및 예를 들어, 액체 (예를 들어, 10mL WFI)의 단일 용기 (바이얼)를 포함할 수 있다. 당업자는 데가렐릭스의 각각의 바이얼을 예를 들어 4.2 mL WFI와 혼합하여 60mg/mL 농도로 약 240mg 데가렐릭스의 4mL 용액을 제공할 것이며, 두 개의 바이얼은 함께 단일 주사, 더 바람직하게 2회 주사를 위한 8mL 유지 투여량을 구성할 것임을 쉽게 이해할 것이다. 추가적인 실시예에서, 상기 키트는 240mg 데가렐릭스 (부형제와 함께 동결건조물로서)의 두 개의 용기 (예를 들어, 바이얼), 및 예를 들어, 각각 WFI (4.2 mL)를 포함하는 두 개의 미리 충전된 주사기를 포함할 수 있다. 당업자는 4.2 mL WFI를 포함하는 미리 충전된 주사기가 상기 용기들 중 하나로부터의 240mg 데가렐릭스와 혼합되어 약 60mg/mL 농도로 약 240mg 데가렐릭스의 4mL 용액 (주사)을 제공할 것이며, 이와 같은 2회 주사기 및 용기들이 함께 주사를 위한 [2회 주사(들로서] 8mL 유지 투여량 (480mg)을 구성할 것임을 쉽게 이해할 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 용매 내에 용해된 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선 암의 치료 방법으로서, 상기 투여는 용매 mL 당 20 내지 80 mg의 농도로 200 내지 300 mg의 데가렐릭스의 초기 투여량; 상기 초기 투여량 후 14~56일에, 용매 mL 당 50 내지 80 mg 데가렐릭스의 농도로 320 내지 550 mg의 데가렐릭스의 유지 투여량 후; 임의로, 각각의 유지 투여량 사이에 56일 내지 112일의 간격으로, mL 용매 당 50 내지 80 mg의 농도로 320 내지 550 mg의 데가렐릭스의 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로 되는 것을 특징으로 하는 방법이 제공된다.

상기 데가렐릭스는 200 내지 300 mg의 초기 투여량으로 투여된 후; 상기 초기 투여 28일 (1 개월) 후 320 내지 550mg의 유지 투여량으로 투여된 다음; 유지 투여(들) 사이에 84일 (3 개월) 간격으로 320 내지 550 mg의 하나 이상의 유지 투여량(들)으로 투여될 수 있다.

상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 유지 투여량(들)의 농도는 50 내지 80 mg/mL, 예를 들어 55 내지 65 mg/mL일 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에서, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 출발 용기로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물이 200 mg 내지 300 mg 범위의 양으로 존재하는 출발 용기; 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 유지 용기로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물이 320 내지 550 mg 범위의 양으로 존재하는 유지 용기; 및 용매를 포함하는 적어도 하나의 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 일 실시예에서, 키트는 60 mg/mL의 농도로 480mg 데가렐릭스를 가지는 용액을 제공할 수 있다. 상기 키트는 예를 들어, 240mg 데가렐릭스의 두 개의 용기 (예를 들어, 바이얼), 및 예를 들어 액체 (예를 들어, 6mL 또는 10mL WFI)의 단일 용기 (바이얼)을 포함할 수 있다. 당업자는 각각의 데가렐릭스 바이얼을 예를 들어 4.2 mL WFI와 혼합하여 60mg/mL의 농도로 약 240mg 데가렐릭스의 4mL 용액을 제공할 것이며, 상기 두 개의 바이얼들이 함께 단일 주사 또는 더 바람직하게 두 개의주사(들)를 위한 8mL 유지 투여량을 구성할 것임을 쉽게 이해할 것이다.

추가적인 실시예에서, 본 발명의 개시에 따른 키트는 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 제1 용기로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물이 320 mg 내지 550 mg의 범위의 양으로 존재하는 제1 용기; 및 용매를 포함하는 적어도 하나의 제2 용기를 포함한다.

본 발명의 다른 추가적인 측면에서, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 출발 용기를 용매를 포함하는 적어도 하나의 용기와 조합하는 단계로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제가 용매 내에 용해되어 용매 mL 당 20 mg 내지 80 mg의 데가렐릭스의 농도 범위를 달성하여 초기 농도를 형성하도록 하는 단계; 상기 초기 투여량 형성으로부터 14 내지 56일 간격 후, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 유지 용기를 용매를 포함하는 적어도 하나의 용기와 조합하는 단계로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제가 용매 내에 용해되어 용매 mL 당 50 mg 내지 80 mg의 데가렐릭스 농도 범위를 달성하여 유지 농도를 형성하도록 하는 단계; 및, 이전의 유지 투여의 조합으로부터 56일 내지 112일의 간격 후, 상기 적어도 하나의 유지 용기와 용매를 포함하는 상기 적어도 하나의 용기를 조합하여 유지 농도를 형성하는 단계를 적어도 1회 반복하는 단계를 포함하는, 환자 내에서 전립선암 치료를 위한 출발 농도 및 유지 농도를 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제를 포함하는 적어도 하나의 제1 용기를 용매를 포함하는 적어도 하나의 제2 용기와 조합하는 단계로서, 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 동결건조물 및 부형제가 상기 용매 내에 용해되어 용매 mL 당 50mg 내지 80mg의 데가렐릭스 농도 범위를 달성하여 유지 농도를 형성하도록 하는 단계를 포함하는, 전립선암 치료용 조성물의 제조 방법이 제공된다.

상기 유지 농도에 대하여, 상기 제조 방법은 용매 mL 당 50 내지 80 mg/mL, 예를 들어, 55 내지 65 mg/mL, 예를 들어, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 또는 64 mg의 데가렐릭스 농도, 또는 그들 사이의 임의의 농도를 가지는 용액을 제공할 수 있다. 상기 데가렐릭스의 투여량은 320mg 내지 550mg 범위일 수 있다 (예를 들어, 350mg 내지 520mg; 예를 들어 440mg 내지 490mg). 상기 데가렐릭스 투여량은 예를 들어 240 mg (초기 투여량), 360 mg (유지 투여량) 또는 480 mg (유지 투여량)일 수 있다.

본 발명에 따라 투여될 때 매월 주입을 필요로 하지 않고 데가렐릭스의 지속 방출을 제공하는 고 투여량 및 고 농도로 데가렐릭스를 투여하기 위한 조성물을 제공된다.

도 1은 치료 성공률 (테스토스테론 ≤ 0.5 ng/mL을 가지는 환자의 비율) 대 혈장 데가렐릭스 농도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 다양한 3 개월 투여 요법 후 평균 데가렐릭스 최저 혈장 농도 수준 및 테스토스테론 반응을 그래프로 나타낸 것이다.

정의

본원에서 용어 "초기 투여량", "출발 투여량" 및 "로딩 투여량"은 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "혈장 농도"는 "혈장 최저 농도"를 의미한다.

1 처리 개월은 일반적으로 28일로 간주되며, 본원에 기재되는 임상적 시험 결과에서 사용되는 바와 같이, 28일로 정의된다. 따라서, 2 개월은 56일을, 3 개월은 84일을, 4 개월은 112일 등을 의미한다.

용어 "전립선암"은 전립선 세포가 돌연변이되고 조절할 수 없게 증식하기 시작한 전립선의 임의의 암을 의미한다. 용어 "전립선암"은 초기의 국소적 전립선의 암; 후기의, 전립선의 국소적으로 진행된 암 (여기서, 암 세포는 전립선으로부터 신체의 다른 부분, 특히 뼈 및 림프절로 전이한다)을 포함한다.

데가렐릭스 및 관련 약학적 제제

데가렐릭스는 포지션 5 및 6에 p-우레이도-페닐알라닌을 혼입시킨 GnRH 데카펩타이드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂)의 유사체인 잠재적인 GnRH 길항제이다 (Jiang et al. (2001) J. Med . Chem. 44:453-67). 이는 안드로겐 결핍이 보증되는 전립선암 환자(이미 전립선절제술 또는 방사선요법을 받은 후, 상승하는 PSA 수준을 가지는 환자를 포함)의 치료를 위한 것으로 나타난다.

데가렐릭스는 뇌하수체 GnRH 수용체에 경쟁적으로 및 가역적으로 결합하여 고나도트로핀 및 결과적으로 테스토스테론 (T)의 방출을 신속히 감소시키는 선택적 GnRH 수용체 길항제 (블록커)이다. 전립선암은 호르몬-민감성 전립선암 치료에 있어 중심 원칙인 테스토스테론 결핍에 민감하다. GnRH 작용제와 달리 GnRH 수용체 블록커는 황체 호르몬 (LH) 급증 및 연이은 테스토스테론 급증/종양 자극 및 처리 개시 후 증상 재연 가능성을 유도하지 않는다.

상기 활성 성분 데가렐릭스는 그 중 5 개가 D-아미노산인 7 개의 비천연 아미노산을 함유하는 합성 선형 데카펩타이드 아미드이다. 상기 약물 물질은 아세트산염이나, 상기 물질의 활성 부분은 자유 염기로서 데가렐릭스이다. 상기 데가렐릭스의 아세트산염은 백색 내지 회백색의 (동결건조 후 얻어지는 저밀도의) 무정형 분말이다. 그 화학적 명칭은 D-알라닌아미드, N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-4-[[[(4S)-헥사하이드로-2,6-디옥소-4-피리미디닐]카보닐]아미노-L-페닐알라닐-4-[(아미노카보닐)아미노]-D-페닐알라닐-L-류실-N6-(1-메틸에틸)-L-라이실-L-프롤릴이다. 이는 C₈₂H₁₀₃N₁₈O₁₆Cl의 실험식 및 1,632.3 Da의 분자량을 가진다. 데가렐릭스의 화학 구조는 이전에 보여졌으며 (EP 1003774, US 5,925,730, US 6,214,798), 식: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂ 으로 나타내어질 수 있다.

데가렐릭스는 이하 추가적으로 상세히 기재하는 바와 같이, 일반적으로 복부 내에 피하 (정맥 내와 대조적으로) 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 피하 주사에 의하여 투여되는 다른 약물들과 함께, 상기 주사 부위는 주사 부위 통증을 조정하기 위하여 주기적으로 변할 것이다. 일반적으로, 주사는 환자가 압력에 노출되지 않는 부위, 예를 들어, 허리 밴드 또는 벨트에 가깝지 않고 갈비뼈에 가깝지 않은 부위 내에 주어질 것이다.

피하 또는 근육 내 주사에 의한 데가렐릭스 투여는 주효할 것이나, 매일 주사는 일반적으로 환자가 원하지 않으며, 따라서 데가렐릭스의 저장소 제제를 WO 03/006059 및 US Pub. Nos. 20050245455 및 20040038903에 추가로 상세히 기재되는 바와 같이 이용할 수 있다. 간략히, 데가렐릭스의 피하 투여는 펩타이드가 겔형 저장소로부터 (전형적으로) 1 내지 3 개월의 기간에 걸쳐 방출되는 저장소 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 데가렐릭스 (및 관련 GnRH 길항제 펩타이드)는 GnRH 수용체에 대한 고 친화성을 가지며, 다른 GnRH 유사체보다 물에 훨씬 더 가용성이다. 데가렐릭스 및 이와 관련된 GnRH 길항제는 피하 주사 후 겔을 형성할 수 있으며, 이러한 겔은 펩타이드가 수 주 또는 심지어 수 개월의 기간에 걸쳐 방출되는 저장소로서 작용할 수 있다.

따라서, 데가렐릭스는 주사용 (예를 들어, 피하 주사, 예를 들어, 상기한 바와 같이 저장소를 형성하기 위하여) 용액으로서 (용매로) 재구성을 위한 분말로서 제공될 수 있다. 상기 분말은 데가렐릭스 (예를 들어, 아세트산염) 및 만니톨을 함유하는 동결건조물로서 제공될 수 있다. 적합한 용매는 물 (예를 들어, 주사용수 또는 WFI)이다. 상기 용매는 예를 들어 6mL 용매를 함유하는 용기 (예를 들어, 바이얼) 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 데가렐릭스는 용액 mL 당 약 40 mg 데가렐릭스를 함유하도록 3 mL WFI로 재구성을 위하여 120 mg 데가렐릭스 (아세트산염)를 함유하는 바이얼 내에 제공될 수 있으며; 재구성은 약 120 mg 데가렐릭스를 함유하는 주사용 용액 3mL를 제공한다. 이와 같은 용액 2 주입은 농도 40 mg/mL의 약 240 mg 데가렐릭스의 초기 투여량을 제공한다. 다른 실시예에서, 데가렐릭스는 240 mg 데가렐릭스 (아세테이트)를 함유하는 바이얼 내에 제공될 수 있다. 약 4 mL WFI로 재구성 후, 각 mL 용액은 약 60 mg 데가렐릭스를 함유한다. 이러한 용액의 2 주입은 농도 60 mg/mL의 약 480 mg 데가렐릭스의 유지 투여량을 제공한다. 다른 실시예에서, 데가렐릭스는 180 mg 데가렐릭스 (아세테이트)를 함유하는 바이얼 내에 제공될 수 있다. 약 5 mL WFI로 재구성 후, 각 mL 용액은 약 60 mg 데가렐릭스를 함유한다. 이러한 용액의 2 주입은 농도 60 mg/mL의 약 360 mg 데가렐릭스의 유지 투여량을 제공한다. 주사를 위하여 준비된 재구성 용액은 시각적으로 투명한 액체로서 감지되어야 한다.

데가렐릭스의 투여 요법은 약 40 mg/mL 데가렐릭스 제제의 3 mL의 2 주입으로서 240 mg의 초기 투여량으로 투여된 후, 약 60 mg/mL 데가렐릭스 제제의 4 mL의 2 주입으로서 480 mg의 유지 투여량으로 투여될 수 있다.

초기 투여량의 투여 후, 유지 투여량이 14 내지 56일의 간격으로, 예를 들어 14일, 28일, 56일 또는 그들 사이에 임의의 간격으로, 및 추가적으로 예를 들어, 28일에, 뒤따른다. 유지 투여량은 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염, 부형제 및 용매를 포함한다. 상기 유지 투여량은 320 mg 내지 550 mg의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염, 예를 들어 320 mg, 340 mg, 360 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 550 mg, 또는 그들 사이의 임의의 숫자, 및 추가적인 예를 들어, 360 mg 또는 480 mg의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염일 수 있다. 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 유지 농도는 50 mg/mL 내지 80 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 또는 그들 사이의 임의의 숫자 및 추가적인 예를 들어 60 mg/mL의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염일 수 있다. 실시예에서, 데가렐릭스를 위한 투여 요법은 초기 투여량의 투여 후 360 mg 또는 480 mg의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 유지 투여량으로 약 60 mg/mL의 용매의 4 mL의 2 주입으로서 투여될 수 있다.

추가적인 유지 투여량은 제1 유지 투여량의 투여 후 56일, 84일, 112일, 또는 그들 사이의 임의의 간격 및 추가적인 예를 들어, 84일과 같은, 58일 내지 112일 간격으로 투여될 수 있다. 상기 추가적인 유지 투여량(들)의 투여는 필요에 따라 (예를 들어, 이전의 유지 투여량 후 56-112일로부터 유지 투여량이 투여될 수 있다) 지속될 수 있다. 상기 추가적인 유지 투여량은 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염, 부형제 및 용매를 포함한다. 상기 추가적인 유지 투여량은 320 mg 내지 550 mg의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염, 예를 들어, 320 mg, 340 mg, 360 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 550 mg, 또는 그들 사이의 임의의 숫자, 및 추가적인 예를 들어, 360 mg 또는 480 mg의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염일 수 있다. 상기 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염의 추가적인 유지 투여량 농도는 50 mg/mL 내지 80 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 또는 그들 사이의 임의의 숫자 및 추가적인 예를 들어, 60 mg/mL의 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염이다.

투여 및 투여량

실시예 1 - 임상적 시험

진행 중인 데가렐릭스 개발 프로그램을 통하여, 집단 약동학/약력학 (PK/PD) 모델링 및 시뮬레이션을 이용하여 PK 및 PD 데이터, 및 이들 및 기타 파라미터 간의 관계에 대한 보다 나은 이해를 얻었다. 이전의 연구에서 얻어진 결과는 7.34 ng/mL의 평균 최저 혈장 데가렐릭스 농도가 96%의 환자에서 28일에 혈청 테스토스테론 (T) ≤ 0.5 ng/mL를 달성하도록 하였으며, 4.54 ng/mL의 평균 혈장 농도가 83%의 동일 환자군에서 84일에 T ≤ 0.5 ng/mL를 가지도록 하였음을 보였다. 집단 내 다양성으로 인하여, 이러한 평균 혈장 농도는 환자의 대략 95%에서 장기간 테스토스테론 억제를 유지하기에 충분하지 않은 것으로 간주되었다. 따라서, 1-개월 투여 요법 프로그램을 위한 3 상 연구에서 투여량이 9 ng/ml 이상의 평균 혈청 최저 데가렐릭스 수준을 생산하여야 할 것으로 제안되었다.

거세된 환자의 비율 [(T) ≤ 0.5 ng/mL]과 28일 후 데가렐릭스 농도 간의 관계가 도 1에 예시된다. 이는 PK 수준을 0-1, 1-2, 2-3 ng/mL 등의 간격으로 나누고 관측된 비율을 95% 신뢰 구간 (CI)을 가지는 스무딩 라인과 함께 PK 간격 중간점에 대하여 곡선으로 나타냄으로써, 임상적 연구에서 1473 명의 전립선암 환자로부터의 데이터에 근거한 것이다. 이는 데가렐릭스 농도가 9-10 ng/mL의 역치 위에 머무른다면 97%의 환자가 거세됨을 나타낸다.

따라서, 상기 1-개월 투여 요법 임상적 프로그램에서, 240 mg (40 mg/mL)의 초기 투여량이 최초 28일 동안 환자의 95%에서 거세 수준 (T ≤ 0.5 ng/mL)으로 테스토스테론 억제를 제공한 것으로 나타났다. 80 mg (20 mg/mL) 데가렐릭스의 유지 투여량은 1 개월 프로그램을 위하여 충분하였다. 80 mg (20 mg/mL) 유지 투여량에 대한 평균 최저 수준은 대략 12 ng/mL였다.

따라서, 1 개월 데가렐릭스 투여 프로그램에서, 240 mg (40 mg/mL)이 시험된 가장 효과적인 초기 투여량으로 확립되었다. 따라서, 240 mg (40 mg/mL)의 초기 투여량을 3 개월 투여 요법 연구를 위해서도 사용하였다. 1 개월 투여 요법 연구에서, 2 유지 투여량 160 mg (40 mg/mL) 및 80 mg (20 mg/mL)은 28일 내지 364일에 각각 테스토스테론 반응률 100% 및 98%로 효과적인 것으로 나타났다. 그러나, 1 개월 투여 요법 프로그램에서 시험된 투여량 중 어떠한 것도 주입 후 3 개월 동안 테스토스테론 억제를 유지할 수 없었다. 출원인은 240 mg (40 mg/mL)의 초기 투여량을 사용하면, 추가적인 투여량이 28일 정도에 필요할 것임을 발견하였다.

3 개월 투여 요법 2 상 연구는 세 개의 상이한 투여 요법을 조사하였다. 240 mg/mL (40 mg/mL)의 초기 투여량 후, 240 mg의 추가 투여량을 28일에, 그 다음, 3, 6 및 9개월에 또는 4, 7 및 10개월에 제공하였다. 240 mg의 유지 투여량을 상이한 농도의 상이한 PK 프로파일에 의한 관측된 결과에 근거하여, 이 연구에서 초기 40 mg/mL 및 60 mg/mL의 농도에서 평가하였다. 환자들을 데가렐릭스의 3 개의 상이한 3 개월 유지 투여 요법의 중 하나로 무작위로 배치하였다:

1, 3, 6, 9 개월에 240 mg (40 mg/mL)

1, 3, 6, 9 개월에 240 mg (60 mg/mL)

1, 4, 7, 10 개월에 240 mg (60 mg/mL)

상기 세 개의 치료 요법 중 어느 것도 80% 마크를 능가하는 더 낮은 한계신뢰 구간을 가지지 않았으며; 따라서, 적어도 80%의 환자 내에서 1 년 동안 거세 수준의 테스토스테론을 달성하고 유지시킴에 있어 효율성을 입증하는 주된 목적을 충족되지 않았다. 출원인은 테스토스테론 > 0.5 ng/mL까지 시간의 가장 중요한 예측 변수가 치료 기간 동안 데가렐릭스 혈장 수준임을 발견하였다. 따라서, 더 낮은 데가렐릭스 혈장 수준을 가지는 환자는 1 년의 치료 기간 동안 > 0.5ng/mL의 테스토스테론 수준을 가질 가능성이 더 높았다. 매월 테스토스테론 데이터의 분석은 투여 후 2회 방문시 환자가 억제된 채 유지되나, 3 개월에 다음 투여 직전에 테스토스테론 누출 경향이 있음을 나타낸다. 개별적인 환자 데이터는 테스토스테론 브레이크스루를 가지는 대부분의 환자가 재투여 후 다시 억제됨을 보이며; 이는 세 처리군 모두에 적용된다. 이는 대부분의 환자에 있어서 테스토스테론 수준 > 0.5 ng/mL의 최초 발생 시간이 최저 데가렐릭스 혈장 수준의 시간으로 이전 투여 3 개월 후였다는 관측과 일치하는 것이다. 본 연구에서 평균 데가렐릭스 최저 수준은 약 6.5-7.5 ng/mL 범위였다. 이는 대략 95%의 환자에서 ≤0.5 ng/mL 로 테스토스테론 수준을 유지하는데 요구되는 것으로 간주되는 9-10 ng/mL의 데가렐릭스 수준 보다 훨씬 아래였으며, 더 높은 데가렐릭스 유지 투여량이 요구됨을 나타냈다.

따라서, 본 연구는 240 mg (40 mg/mL)의 초기 데가렐릭스 투여량 후, 더 높은 데가렐릭스의 유지 투여량: 즉, 360 mg (60 mg/mL) 또는 480 mg (60 mg/mL) (후자는 1, 4, 7 및 10 개월에 투여됨)을 포함시켰다.

참가자에서 전립선암 단계 및 지속 기간

이 연구는 133 명의 참가 환자 (계획된 참가자 수 120 명)로 최근 종결되었다. 기준 질병 특성에 대한 변수를 표 1에 3 개월 투여 요법에 대하여 2 상 연구에 대하여 요약한다. 처리가 치유 목적이었던 국소 암을 가지는 약 10%의 환자가 있었다. 대부분의 환자는 7-10의 Gleason 점수를 가졌으며, 대부분의 환자는 ECOG 성능 규모로 등급 매겨질 때 정상적으로 활성이었다. 전립선암 (PCA)의 진단으로부터 평균 지속 기간 또한 나타낸다.

이 연구는 개방되었으며, 환자는 0 개월에 240 mg (40 mg/mL)의 초기 투여량을 투여받은 후, 다음 두 데가렐릭스 유지 투여량 치료 요법 중 하나를 받았다:

1, 4, 7, 10 개월에 360 mg (60 mg/mL)

1, 4, 7, 10 개월에 480 mg (60 mg/mL)

초기 투여량을 120 mg (40 mg/ml)의 2회 주사로서 피하 투여하였다. 28일 후, 360 mg (농도 60 mg/mL, 2 x 3 mL 주사로서 제공됨) 또는 480 mg (농도 60 mg/mL, 2 x 4 mL 주사로서 제공됨)의 유지 투여량을 또한 2회 주사 (각각 240 mg)로서 투여하였다. 그 후, 3 개월 간격으로, 유지 투여량을 다시 2회 주사의 형태로 제공하였다. 데가렐릭스의 재구성 및 연이은 피하 주사에 의한 저장소 형성 기법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 본원 명세서에서 앞 부분에 논의된다. 각각의 방문에서, 혈청 테스토스테론, 전립선 특이적 안드로겐, 및 데가렐릭스의 혈장 농도를 당업계에 잘 알려진 기법에 의하여 측정하였다.

28일부터 364일까지 테스토스테론 반응을 (T ≤ 0.5 ng/mL) 유지시키는 누적 확률을 표 2에 치료 투여량에 의하여 나타낸다. 480 mg (60 mg/mL)의 더 높은 투여량은 360 mg (60 mg /mL) 투여량 요법 (89.0%)과 비교하여 수적으로 더 큰 치료 반응 (93.3%의 환자가 테스토스테론의 거세 수준을 유지함)을 보인다. 통계학적으로 유의한 차이는 없으나, 90%의 조절 역가 이상의 실제 억제율을 가질 신뢰 포함 확률 내에 두 처리 암 사이의 차이는 확연하다: 480 mg 처리 암은 90% 이상의 실제 억제율의 79.9% 신뢰를 생산하는 반면, 360 mg 처리 암의 경우 이는 39.7%에 불과하다.

표 3은 연구 방문에 의하여 테스토스테론 억제 (T ≤ 0.5 ng/mL)인 환자의 비율을 나타낸다.

480 mg (60 mg/mL)의 데가렐릭스 유지 투여량은 환자 >95% 내에서 지속되는 테스토스테론 억제를 나타냈다. 360 mg (60 mg/mL)의 유지 투여량은 적어도 환자 90% 내에서 지속되는 테스토스테론 억제를 가진다. 7개월 (196일, 90.6%) 및 10개월 (280일, 93.3%)에 재투여 직전에 더 낮은 값이 일어난다. 총 127 명의 환자 중 125 명이 (98%) 28일에 거세 수준 이하의 억제된 테스토스테론 수준을 나타냈다.

도 2는 다양한 3 개월 투여 요법 후 평균 데가렐릭스 최저 혈장 농도 수준 및 테스토스테론 반응을 그래프로 나타낸 것이다.

표 4는 연구 방문에 의한 평균 백분율 변화를 나타낸다. 1개월 후 PSA의 추가적인 감소가 있었으며, 연구 기간을 통하여 평균 감소가 지속되었다 (96~97%의 평균 감소)

부작용

2008. 9. 2의 데이터 결산일에, 전립선암을 가지는 133 명의 환자를 상기한 실시예의 2 상, 3 개월 투여 요법 임상 프로그램에서 데가렐릭스에 노출시켰다 (CS18).

CS18 내 임의의 처리군 내에 환자 >5%에서 보고되는 보다 통상적인 처리-발생 부작용은 다음과 같이 요약된다 (% 값은 480 mg 및 360 mg 투여량 암 모두의 총합이다): 안면 홍조 (34%), 주사 부위 통증 (17%), 체중 증가 (11%), 고혈압 (8%), 주사 부위 홍반 (7%), 고환 위축 (6%), 무기력 (5%), 관절통 (5%), 피로 (5%), 여성형 유방 (5%), 발열 (4%), 체중 감소 (5%). 초기 GnRH 길항제로 즉각적인 일반화된 과민반응이 보고되었다. 데가렐릭스 임상적 프로그램에서 어떠한 즉각적인 과민성 반응도 보고되지 않았다.

임상적 프로그램에서 간독성 가능성이 광범위하게 평가되었으며, 데이터 결산일에 데가렐릭스 처리 후 데이터는 어떠한 임상적으로 유의한 간 기능 손상도 나타내지 않는다.

실시예 1에서 주사 부위 반응 발생률은 26%였으며, 주사 부위 반응 발생률은 두 투여량 간에 비슷하였다. 가장 흔히 보고되는 주사 부위 반응은 주사 부위 통증 (17%)이었다. 놀랍게도, 이러한 데이터는 훨씬 더 낮은 데가렐릭스 투여량 (예를 들어, 240 mg)을 사용하는 1 개월 투여 요법 임상적 프로그램으로부터의 결과와 비슷하다. 대부분의 주사 부위 반응은 강도에 있어서 온화 내지 중간 정도 (각각 11%)였으며, 환자의 5%에서 심각한 주사 부위 반응이 보고되었다. 심각한 주사 부위 반응이 보고된 6 명의 환자는 주사 부위 통증을 심각한 부작용으로 보고하였다

결론

따라서, 출원인은 약력학적 (PD) 투여량-반응이 증가하는 데가렐릭스 투여량과 더 높은 평균 데가렐릭스 최저 수준 (1 년 치료의 끝에 또는 최종 유용한 측정)의 약동학 (PK)/약력학 연관성과 논리적으로 일관됨을 발견하였다. 대략 7 ng/mL, 10 ng/mL 및 13 ng/mL의 평균 데가렐릭스 최저 혈장 수준이 각각 240 mg, 360 mg 및 480 mg 유지 투여량으로 발견된다. 또한, 360 mg 및 480 mg 유지 투여량으로 치료된 환자 내에 부작용 발생률 및 패턴에 있어서 주요한 차이가 없었다. 테스토스테론 억제 및 PK 결과에 근거하여, 본원에 청구되고 정의되는 초기 및 유지 투여량은 효과적인 3 개월 투여 요법을 나타낸다.

SEQUENCE LISTING <110> FERRING INTERNATIONAL CENTER S.A. <120> Composition For The Treatment Of Prostate Cancer <130> P/60977.WO01 <150> EP 09251242.5 <151> 2009-05-01 <150> US 61/187819 <151> 2009-06-17 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <222> (1)..(1) <223> N-terminal glutamate which has formed an internal cyclic lactam (Glu modified to pyroGlu) <400> 1 Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10

Claims (22)

1. 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그 염을 포함하는 전립선암 치료용 조성물로서,
   상기 조성물은 용매 내 용해된 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제를 포함하고,
   상기 조성물은 초기 투여량으로서 데가렐릭스 200 내지 300 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 20 내지 80 mg의 농도로 환자에게 투여되며; 상기 초기 투여량의 투여 후 14~56일에, 유지 투여량으로서 데가렐릭스 320 내지 550 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 50 내지 80 mg의 농도로 투여되며; 임의로, 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로서 데가렐릭스 320 내지 550 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 50 내지 80 mg의 농도로 56일 내지 112일의 유지 투여량의 투여 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 상기 용매 내에 용해된 데가렐릭스 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 동결건조물 및 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항에 있어서,
   상기 용매는 물인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제1항에 있어서,
   초기 투여량으로서 데가렐릭스 200 내지 300 mg을 투여한 후; 상기 투여 후 28일에, 유지 투여량으로서 데가렐릭스 320 내지 550 mg을 투여하고; 이후 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로서 데가렐릭스 320 내지 550 mg을 84일의 투약 간격으로 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 초기 투여량의 농도가 용매 mL 당 데가렐릭스 40 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제1항에 있어서,
   상기 유지 투여량(들)의 농도가 용매 mL 당 데가렐릭스 55 내지 65 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제1항에 있어서,
   상기 유지 투여량의 농도가 용매 mL 당 데가렐릭스 60 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제1항에 있어서,
   상기 데가렐릭스의 초기 투여량이 240 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제1항에 있어서,
   상기 유지 투여량이 360 mg 또는 480 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 전립선 암 치료용 조성물로서,
    상기 조성물은 용매 내 용해된 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제를 포함하고,
    초기 투여량으로서 데가렐릭스 240 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 40 mg의 농도로 환자에게 투여되며; 상기 초기 투여량의 투여 후 28일에, 유지 투여량으로서 데가렐릭스 480 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 60 mg의 농도로 투여되며; 임의로, 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로서 데가렐릭스 480 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 60 mg의 농도로 84일의 유지 투여량의 투여 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
11. 데가렐릭스 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 전립선 암 치료용 조성물로서,
    상기 조성물은 용매 내 용해된 데가렐릭스의 동결건조물 및 부형제를 포함하고,
    초기 투여량으로서 데가렐릭스 240 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 40 mg의 농도로 환자에게 투여되며; 상기 초기 투여량의 투여 후 28일에, 유지 투여량으로서 데가렐릭스 360 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 60 mg의 농도로 투여되며; 임의로, 하나 이상의 추가적인 유지 투여량(들)으로서 데가렐릭스 360 mg이 용매 mL 당 데가렐릭스 60 mg의 농도로 84일의 유지 투여량의 투여 간격으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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