CN105769774A - 一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法。由活性成分醋酸地加瑞克和右旋糖酐70组成。本发明制剂辅料单一，用量少；处方工艺简单，便于操作，产品外观良好，无粉体散射，质量稳定。

Description

一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法。
背景技术
前列腺癌是欧美发达国家继肺癌之后男性患者第二多的恶性肿瘤，病死率在肺支气管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌之后位列第六位。在我国占男性泌尿系肿瘤第三位，有逐年上升的趋势。
醋酸地加瑞克（商品名：Firmagon）由Ferring公司研制开发，于2008年12月24日获美国FDA批准上市的一种新型治疗晚期前列腺癌的药物，其化学名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘)-D-内酰胺-4-氯-D-苯丙氨酰基-3-(3-吡啶)-D-内氨酰-L-丝氨-4-[[[(4S)-六氢-2，6-双氧-4-嘧啶]羰基]氨基]-L-苯丙酰基-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙酰胺基-L亮氨酰基-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰(基)，分子量1692，分子式C82H103N18O16Cl，结构式如下：
中国专利申请号201110137243.6公布了一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法，本发明提供了一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂，由醋酸地加瑞克、甘露醇和醋酸钠组成，制备的醋酸地加瑞克冻干粉针剂有关物质含量低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输、贮存及使用过程中稳定，临床使用方便，具有稳定、生物活性高等优点。
中国专利申请号201380028448.8公布了制造地加瑞克，本发明提供生产冻干的地加瑞克(degarelix)产品的方法，所述产品在以20mg/ml的量用注射用水重构后,显示至多15mPas的粘度。本发明还提供冻干的地加瑞克药物物质，其在以20mg/ml的量溶解于水后显示至多3.2mPas的粘度,并且本发明还提供制备该冻干的地加瑞克药物物质的方法。
发明人在试验中偶然发现，在制备注射用醋酸地加瑞克冻干粉针剂过程中加入少量的辅料右旋糖酐70就能制得外形良好，无粉体散射，质量稳定的产品，通过长期加速试验考察，本发明制剂各项指标均符合规定。
发明内容
本发明提供了一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物：主要由活性成分醋酸地加瑞克和右旋糖酐70组成。
所述的右旋糖酐70和活性成分醋酸地加瑞克的质量比为0.50~0.75:1,优选为0.625:1。
本发明进一步提供了上述注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量的醋酸地加瑞克和右旋糖酐70，用注射用水定容至总量，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品；
所述的活性成分醋酸地加瑞克的浓度范围为10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml，进一步优选为20mg/ml、30mg/ml。
本发明还提供了一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的冷冻干燥方法；
所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-50～-40℃之间，时间约90~150min；预冻温度优选为-45℃，预冻时间优选为120min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-14.0~-10.0℃，优选为-12℃；用时约60～120min，优选为90min；保温时间约480min～720min小时，优选为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至15~25℃，优选为20℃；用时约90~150min，优选为120min；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约210～270min，优选为240min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
本发明所述的上述目的具有以下优点：
1).本发明辅料单一，有且只有一种辅料，同时所用辅料用量少。
2).本发明处方简单，便于操作，产品外观良好，无粉体散射，质量稳定。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的醋酸地加瑞克和右旋糖酐70，用降温至10℃左右的注射用水定容至总量，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，保温时间120min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至-12.0，用时约90min，保温时间为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为240min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
实施例2：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺：同实施例1
实施例4：
处方
制备工艺：同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺：
称取处方量的甘露醇和醋酸钠，加90%的注射用水，搅拌溶解均匀，再加入处方量的醋酸地加瑞克，搅拌溶解，用0.5mol/L醋酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，搅拌混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-40℃，保温时间180min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至--16.0℃，用时约90min，保温时间为900min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至25℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为360min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
对比实施例2：
处方
制备工艺：
称取处方量的醋酸钠，加90%的注射用水，搅拌溶解均匀，再加入处方量的醋酸地加瑞克，搅拌溶解，用0.5mol/L醋酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，搅拌混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，保温时间120min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至-12.0，用时约90min，保温时间为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为240min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
对比实施例3：
处方
制备工艺：
称取处方量的醋酸钠，加90%的注射用水，搅拌溶解均匀，再加入处方量的醋酸地加瑞克，搅拌溶解，用0.5mol/L醋酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，搅拌混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：冻干曲线：
1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-40℃，保温时间180min；
2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至--16.0℃，用时约90min，保温时间为900min；
3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至25℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为360min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
对比实施例4：
处方
制备工艺：
称取处方量的醋酸地加瑞克和甘露醇，用降温至10℃左右的注射用水定容至1000ml，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：同实施例1
对比实施例5：
处方
制备工艺
称取处方量的醋酸地加瑞克和右旋糖酐70，用降温至10℃左右的注射用水定容至1000ml，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：同实施例1
对比实施例6：
处方
制备工艺
称取处方量的醋酸地加瑞克和右旋糖酐70，用降温至10℃左右的注射用水定容至1000ml，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：同实施例1
对比实施例7：
处方
制备工艺：
称取处方量的醋酸地加瑞克、甘露醇和吐温20，用降温至10℃左右的注射用水定容至1000ml，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
冻干曲线：同实施例1
验证实施例
加速试验考察
将本发明实施例1～4与对比实施例1～7所得成品制剂置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、6、12月取样考察复溶前后外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1影响因素试验（高温60℃）考察结果
综上所述：实施例产品明显优于对比实施例产品，本发明处方工艺简单，便于操作，可以在实际生产中推广。

Claims (8)

1.一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物，其特征在于，由活性成分醋酸地加瑞克和右旋糖酐70组成。
2.根据权利要求1所述的注射用醋酸地加瑞克冻干组合物，其特征在于，所述的右旋糖酐70和活性成分醋酸地加瑞克的质量比为0.50~0.75:1。
3.根据权利要求1、2所述的注射用醋酸地加瑞克冻干组合物，其特征在于，所述的右旋糖酐70和活性成分醋酸地加瑞克的质量比为0.625:1。
4.一种制备注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的方法，步骤如下：
称取处方量的醋酸地加瑞克和右旋糖酐70，用注射用水定容至总量，搅拌溶解混匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
5.根据权利要求4所述一种制备注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的方法，其特征在于，其活性成分醋酸地加瑞克的浓度为10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml。
6.根据权利要求4、5所述一种制备注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的方法，其特征在于优选活性成分醋酸地加瑞克浓度为20mg/ml、30mg/ml。
7.根据权利要求4、5、6所述一种制备注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的方法，其特征包括冷冻干燥方法如下：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-50～-40℃之间，时间约90~150min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将主干燥温度升至-14.0~-10.0℃，用时约60～120min，保温时间约480min～720min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至15~25℃，用时约90~150min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约210～270min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
8.根据权利要求4、5、6、7所述一种制备注射用醋酸地加瑞克冻干组合物的方法，其特征包括冷冻干燥方法优选如下：
1).预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-45℃，时间120min；
2).升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr，将主干燥温度升至-12℃，用时约90min，保温时间为600min；
3).再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃，用时120min，将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间为240min，得注射用醋酸地加瑞克冻干组合物。
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