CN105079015B - 曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种新配方的曲克芦丁冻干粉针剂，所述冻干粉针剂中各原料按重量份计为：曲克芦丁300‑1500、盐酸半胱氨酸5‑15以及2‑羟丙基‑β‑环糊精300‑1500。本发明中辅料采用盐酸半胱氨酸，有利于曲克芦丁的稳定。在药液配制过程中选用2‑羟丙基‑β‑环糊精，一方面对曲克芦丁起到保护作用，另一方面又可作为冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性，保证产品的质量。在辅料2‑羟丙基‑β‑环糊精溶液经活性炭处理后再加入曲克芦丁，避免了曲克芦丁因活性炭吸附而引起的含量降低等问题。本发明通过改进的冻干工艺，将冻干时间由26小时缩短至18‑20小时，使曲克芦丁尽快脱离非干燥状态，可以使曲克芦丁的稳定性得到保证。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地说，涉及一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
曲克芦丁，化学名称为3′,4′,7-三[O-(2-羟乙基)-5羟基黄酮-3]-芸香苷，别名为三氧乙基芦丁、托克芦丁，分子式为C33H42O19，分子量742.68。曲克芦丁能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。用于缺血性脑血管病脑血栓形成、脑栓塞所致脑梗死、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、血栓性静脉炎、静脉曲张、慢性静脉功能不全等。
采用肌内注射或静脉滴注法，用5-10％葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀释后滴注。
目前，曲克芦丁冻干粉生产流程为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装。例如，现有的生产工艺：
(1)处方组成：曲克芦丁；甘露醇；右旋糖酐；酒石酸；注射用水。
(2)按处方称取处方量的曲克芦丁，用适量注射用水溶解，得溶液①；称取处方量的甘露醇、右旋糖酐、酒石酸，加注射用水溶解，得溶液②。
(3)合并溶液①、②，充分搅拌混匀，调pH为5.0-7.0；加入活性炭，室温搅拌，脱炭、过滤，得精滤液，灌装。
(4)冷冻干燥，冻干总时间26小时，进行液压压塞，轧盖。
现有工艺存在的问题主要包括：
1、曲克芦丁为抗凝血药，水溶性大，稳定性差，用热注射用水溶解，则曲克芦丁受热对稳定性影响更大。
2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，曲克芦丁也有部分被活性炭吸附，从而使含量降低。
3、在冷冻干燥过程中冻干时间超过26小时，冻干时间越长，曲克芦丁处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进配方的曲克芦丁冻干粉针剂。
本发明的另一目的是提供上述冻干粉针剂的制备方法。
为了实现本发明目的，本发明的一种曲克芦丁冻干粉针剂，所述冻干粉针剂中各原料按重量份计为：曲克芦丁300-1500、盐酸半胱氨酸5-15以及2-羟丙基-β-环糊精300-1500。
本发明还提供所述冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取20℃以下的注射用水15000mL，调pH值5.8-6.2，向其中加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后添加1.0-1.5‰活性炭，常温搅拌15-20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解，得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足总体积至20000mL，经孔径0.22μm的除菌滤器过滤，所得滤液经分装后，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥过程：
i.预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，将分装的滤液放入冷凝器中，在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时；
ii.一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至5-8℃，保温4-5小时，进行一次干燥；
iii.二次干燥：经一次干燥后，1小时将板层升温至15-18℃，将真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温4-5小时。
前述制备方法中，步骤1)中调pH值使用的pH调节剂为5％HCL溶液或5％NaOH溶液。
对本发明的曲克芦丁冻干粉针剂进行稳定性考察：
I.稳定性加速试验
由表1可知，经6个月稳定性加速试验后，酸度、澄清度、可见异物、含量四个考察项目的指标无明显变化，均符合冻干粉针剂在国家药品标准中的规定。结果表明采用本发明生产工艺制备的曲克芦丁冻干粉针剂稳定性较好。
6个月加速实验方法：在温度40±2℃，湿度75±5％的条件下，分别于0、1、3、6月取样，检测指标为酸度、澄清度、可见异物和含量(％)。
表1稳定性加速试验结果
II含量稳定性分析
进行6个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合《中国药典》2010版中的标准。第6个月末，样品的含量变化分别为2.14％、2.27％、2.35％，平均为(2.25±0.11)％，RSD＝4.88。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。
产品全项检测结果如下：批号为100911的产品全项检测结果见表2；批号为100913的产品全项检测结果见表3、批号为100915的产品全项检测结果见表4，结果显示三批曲克芦丁冻干粉针剂产品均符合国家药品标准要求。
表2批号100911全项检测结果(0月)
表3批号100913全项检测结果(0月)
表4批号100626全项检测结果(0月)
经6个月稳定性加速试验后，检测留样样品，结果见表5-表7。
表5批号100911全项检测结果(6个月)
表6批号100913全项检测结果(6个月)
表7批号100915全项检测结果(6个月)
本发明具有以下优点：
(一)处方及配制工艺的改进
1、本发明中辅料采用盐酸半胱氨酸，有利于曲克芦丁的稳定。
2、本发明在药液配制过程中，选用2-羟丙基-β-环糊精，一方面对曲克芦丁起到保护作用，另一方面又可作为冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性，保证了产品的质量。
3、在辅料2-羟丙基-β-环糊精溶液经活性炭处理后再加入曲克芦丁，避免了曲克芦丁因活性炭吸附而引起的含量降低等问题。
(二)冷冻干燥工艺的改进
1、缩短冻干时间可使曲克芦丁尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由26小时以上缩短至18-20小时，从而使曲克芦丁的稳定性进一步得到保证。
2、由于缩短冻干时间，降低能耗达30％，同时在不增加固定资产投入的情况下，可提高生产产能30％左右，显著降低了生产成本。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法
产品批号110703；产量10000瓶。
1、处方
曲克芦丁300g、盐酸半胱氨酸5g、2-羟丙基-β-环糊精300g，注射用水加至20000ml。
2、生产工艺操作过程
取20℃以下的注射用水15000mL，调节pH值5.8-6.2(pH调节剂为:5％HCL溶液或5％NaOH溶液)，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后加入溶液体积1.0‰的活性炭，常温搅拌20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解,得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶2ml分装于5ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺
提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使曲克芦丁尽快脱离非干燥状态，可以使曲克芦丁的稳定性得到保证。本实施例通过改进冻干工艺，将冻干时间由26小时缩短至18-20小时。冷冻干燥过程如下：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时。
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至5℃，保温4小时，进行一次干燥。
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至36℃，保温4小时(冻干总时间18小时)。
(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×30盒/件。
批号110703产品的全项检测结果见表8。
表8批号110703产品的全项检测结果
实施例2曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法
产品批号110705；产量10000瓶。
1、处方
曲克芦丁600g、盐酸半胱氨酸8g、2-羟丙基-β-环糊精600g，注射用水加至20000ml。
2、生产工艺操作过程
取20℃以下的注射用水15000mL，调节pH值5.8-6.2(pH调节剂为:5％HCL溶液或5％NaOH溶液)，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后加入溶液体积1.0‰的活性炭，常温搅拌20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解,得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶2ml分装于5ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺
冷冻干燥过程如下：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时。
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至6℃，保温5小时，进行一次干燥。
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至16℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至37℃，保温4小时(冻干总时间19小时)。
(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×30盒/件。
批号110705产品的全项检测结果见表9。
表9批号110705产品的全项检测结果
实施例3曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法
产品批号110707；产量10000瓶。
1、处方
曲克芦丁1000g、盐酸半胱氨酸10g、2-羟丙基-β-环糊精1000g，注射用水加至20000ml。
2、生产工艺操作过程
取20℃以下的注射用水15000mL，调节pH值5.8-6.2(pH调节剂为:5％HCL溶液或5％NaOH溶液)，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后加入溶液体积1.0‰的活性炭，常温搅拌20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解,得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶2ml分装于5ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺
冷冻干燥过程如下：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时。
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至7℃，保温5小时，进行一次干燥。
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至17℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至37℃，保温5小时(冻干总时间20小时)。
(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×30盒/件。
批号110707产品的全项检测结果见表10。
表10批号110707产品的全项检测结果
实施例4曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法
产品批号110709；产量10000瓶。
1、处方
曲克芦丁1500g、盐酸半胱氨酸15g、2-羟丙基-β-环糊精1500g，注射用水加至20000ml。
2、生产工艺操作过程
取20℃以下的注射用水15000mL，调节pH值5.8-6.2(pH调节剂为:5％HCL溶液或5％NaOH溶液)，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后加入溶液体积1.0‰的活性炭，常温搅拌20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解,得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足体积至总量，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间产品检验合格后，按每瓶2ml分装于5ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺
冷冻干燥过程如下：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时。
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至8℃，保温5小时，进行一次干燥。
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至18℃(真空度控制在10-20Pa)保温2小时，再升温1小时至38℃，保温5小时(冻干总时间20小时)。
(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
4、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检：逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装：10瓶/盒×30盒/件。
批号110709产品的全项检测结果见表11。
表11批号110709全项检测结果
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (3)
1.一种曲克芦丁冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂中各原料按重量份计为：曲克芦丁300-1500、盐酸半胱氨酸5-15以及2-羟丙基-β-环糊精300-1500；
所述冻干粉针剂按如下方法制备：
1)取20℃以下的注射用水15000mL，调pH值5.8-6.2，向其中加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后添加1.0-1.5‰活性炭，常温搅拌15-20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解，得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足总体积至20000mL，经孔径0.22μm的除菌滤器过滤，所得滤液经分装后，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥过程：
i.预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，将分装的滤液放入冷凝器中，在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时；
ii.一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至5-8℃，保温4-5小时，进行一次干燥；
iii.二次干燥：经一次干燥后，1小时将板层升温至15-18℃，将真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温4-5小时。
2.权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，包括以下步骤：
1)取20℃以下的注射用水15000mL，调pH值5.8-6.2，向其中加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后添加1.0-1.5‰活性炭，常温搅拌15-20分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液①中，搅拌溶解，得溶液②；溶液②用20℃以下的注射用水补足总体积至20000mL，经孔径0.22μm的除菌滤器过滤，所得滤液经分装后，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥过程：
i.预冻：首先将冷凝器温度预降至-42℃以下，将分装的滤液放入冷凝器中，在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态4小时；
ii.一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至5-8℃，保温4-5小时，进行一次干燥；
iii.二次干燥：经一次干燥后，1小时将板层升温至15-18℃，将真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温1小时至36-38℃，保温4-5小时。
3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于，步骤1)中调pH值使用的pH调节剂为5％HCL溶液或5％NaOH溶液。
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