CN110339172B - 注射用曲克芦丁及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及注射用曲克芦丁及其制备方法，本发明得到的注射用曲克芦丁质量好、稳定性高，大大提高了注射用曲克芦丁临床使用的有效性及安全性。

Description

注射用曲克芦丁及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用曲克芦丁及其制备方法。
背景技术
曲克芦丁是芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。曲克芦丁临床应用广泛，常用剂型包片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中注射剂因为生物利用度高，起效快临床使用更为广泛，但是曲克芦丁稳定性较差，对pH值变化较为敏感，目前制备得到的曲克芦丁注射剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦丁含量下降较为明显，不利于曲克芦丁的临床应用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种注射用曲克芦丁及其制备方法，可以显著提高的注射用曲克芦丁质量及稳定性。
本发明提供的技术方案是：
注射用曲克芦丁 规格：0.3g
Figure 10000252375015
本发明注射用曲克芦丁制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、曲克芦丁依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃～－20℃冷冻箱内，保持2～3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为17Pa，匀速升温（2.5～3.0℃/h）至－10℃～－6℃，在此温度保持8小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。
本发明经过大量试验及研究获得了注射用曲克芦丁辅料组成及冻干工艺，该辅料组成及冻干工艺对提高曲克芦丁的稳定性起到了意想不到的效果。本领域常识，对本发明处方的同比例放大或缩小，属于本发明技术方案的实质和范围。
以下列出部分筛选试验中部分参数筛选用于说明本发明：
1、辅料的选择：
经本专利申请发明人大量研究意外发现，采用本发明处方量的枸橼酸钠作为辅料，不仅在较少的用量下，可以显著提高曲克芦丁的稳定性，同时在规定的使用范围内正好起到了调节PH值的作用，而且可使冻干前后的PH值保持相对稳定，有利于保持曲克芦丁稳定。试验结果见表1：
表1不同处方量枸橼酸钠比较试验结果
处方 1 2 3 4
曲克芦丁 30g 30g 30g 30g
枸橼酸钠 0.4 g 0.6 g 0.8 g 0.9 g
注射用水 加至 200ml 200ml 200ml 200ml
性状 冻干状 冻干状 冻干状 冻干状
冻干前pH 6.02 6.05 6.07 6.08
冻干后pH 5.78 5.80 6.06 5.79
0天含量 99.6% 99.0% 100.1% 100.4%
60℃ 10天含量 96.4 % 95.7% 100.0% 97.4%
2、冻干工艺的选择
冻干制剂的冻干工艺对产品质量也有决定性的影响，为了进一步提高产品的稳定性，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格、稳定性高的冻干制剂。
2.1 真空度的选择
冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本发明药物性质和药液及浓度特点，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表2：
表2真空度比较试验结果
工艺 1 2 3 4
预冻（2.5h） －30℃ －30℃ －30℃ －30℃
真空度（Pa） 16 17 18 19
升华 －10℃ －10℃ －10℃ －10℃
冻干情况 外观塌陷 成形良好 药物飞散 冻干熔化
由表2试验结果可以看出：在真空度的17Pa的情况下，本药物的冻干粉针成形良好。（以上筛选过程中为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤2℃/h。）
2.2升华升温速度的选择
冻干工艺中升华过程中升温速度的快慢也是影响冻干质量的主要因素。在真空度的选择过程中，我们主要考查了不同真空度的冻干的影响，为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤2℃/h。在此我们结合本发明组合物的特点，对升华升温速度进行了研究，试验结果见表3：
表3升华升温速度比较试验结果
升温温度 2℃/h 2.5℃/h 3.0℃/h 3.5℃/h
预冻（2.5h） －30℃ －30℃ －30℃ －30℃
真空度（Pa） 17 17 17 17
升华 －10℃ －10℃ －10℃ －10℃
冻干情况 成形良好 成形良好 成形良好 喷瓶
由表3试验结果可以看出：在升温速度≤3.0℃/h时，冻干成形良好，在升温速度≥3.5℃/h时，出现喷瓶现象，因此在保证冻干质量，并且提高生产效率的前提下，将升华升温速度定为2.5～3.0℃/h。
2.3干燥温度、时间的选择
冻干工艺中干燥温度一般不超过38℃，结合本药物的特点将干燥温度定为38℃，对干燥时间进行了研究，试验结果见表4：
表4 干燥时间比较试验结果
干燥时间（h） 2 4 6 8 10
性状 浅黄色疏松块状 浅黄色疏松块状 浅黄色疏松块状 浅黄色疏松块状 浅黄色疏松块状
水分（%） 6.42 4.34 1.42 1.40 1.39
由表4试验结果可以看出：当干燥6小时后水分几乎没有变化，在保证质量并且提高效率的前提下，将干燥时间定为6小时。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 注射用曲克芦丁的制备（规格：0.3g）
Figure 10000252528093
本发明注射用曲克芦丁制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、曲克芦丁依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持2小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为17Pa，匀速升温（2.5℃/h）至－10℃，在此温度保持8小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。
实施例2 注射用曲克芦丁的制备（规格：0.3g）
Figure 10000252548656
本发明注射用曲克芦丁制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、曲克芦丁依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－20℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为17Pa，匀速升温（3.0℃/h）至－6℃，在此温度保持8小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。
实施例3 注射用曲克芦丁的制备（规格：0.3g）
Figure 10000252564859
本发明注射用曲克芦丁制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、曲克芦丁依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持2.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为17Pa，匀速升温（2.8℃/h）至－8℃，在此温度保持8小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。
将本发明实施例1制备的注射用曲克芦丁与市售品进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表5：
表5 长期试验结果
Figure 707577DEST_PATH_IMAGE002
结论：本发明制备的样品各项指标非常稳定，较现有技术有显著提高，降低了用药的风险。本发明其他实施例也做了相同的试验，取得了相似的结果。
将本发明实施例1制备的注射用曲克芦丁与市售品进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6：
表6 加速试验结果
Figure 624717DEST_PATH_IMAGE004
结论：本发明制备的样品各项指标非常稳定，较现有技术有显著提高，降低了用药的风险。本发明其他实施例也做了相同的试验，取得了相似的结果。

Claims (1)

1.注射用曲克芦丁，其特征在于：由300g曲克芦丁、8g枸橼酸钠，注射用水加至2000ml制备而成，制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的枸橼酸纳、曲克芦丁依次加入1200ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至2000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－30℃～－20℃冷冻箱内，保持2～3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为17Pa，以2.5～3.0℃/h的速度匀速升温至－10℃～－6℃，在此温度保持8小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥6小时，检测合格后包装入库，即得注射用曲克芦丁。
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