CN108309945B - 注射用硫酸多黏菌素b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用硫酸多黏菌素B的制备方法，本发明制备的注射用硫酸多黏菌素B辅料仅为注射用水，注射用硫酸多黏菌素B的规格为50万单位，通过本发明工艺制备的注射用硫酸多黏菌素B质量及稳定性显著提高，不溶性微粒数量显著降低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及注射用硫酸多黏菌素B的制备方法。
背景技术
多粘菌素系由多粘芽胞杆菌（bacilluspolymyxa）产生的一组多肽类抗生素。多粘菌素B供药用，常用其硫酸盐。多粘菌素B性质：白色或淡黄色粉末。易溶于水，微溶于醇。pH=5.7-7.5时稳定，在碱性环境中不稳定，多粘菌素B对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。临床上主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等，硫酸多粘菌素B对革兰氏阴性细菌具有强效的杀灭作用，特别是对NDM-1细菌(超级细菌)具有高度的体外敏感性，因而备受关注。由于多粘菌素B是一组合物，成分较复杂，并且粘度较高，在水溶液中冻结后无固定的熔点，对冻干工艺要求较高，现有技术产品最终成品外观塌陷、质量不稳定，并且不溶性微粒较多，容易引起药物不良反应。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种注射用硫酸多黏菌素B冻干制备工艺，可以显著提高的注射用硫酸多黏菌素B质量及稳定性，降低不溶性微粒数量。
本发明提供的技术方案是：
将62～77g的硫酸多黏菌素B加注射用水至1000ml，经冻干工艺制备成注射用硫酸多黏菌素B冻干粉针，注射用硫酸多黏菌素B冻制备的规格为：50万单位，规格按中国药典2015版注射用硫酸多黏菌素B标准以多黏菌素B单位计算。
本发明注射用硫酸多黏菌素B制备方法包括以下步骤：
（1）将62～77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃～－23℃冷冻箱内，保持3～4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5～2.0℃/h）至－12℃～－7℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
本发明除了使用注射用水作为溶剂未使用任何辅料，降低了药品的使用安全风险。本发明经过大量试验及研究获得了硫酸多黏菌素B的冻干工艺，该冻干工艺对提高硫酸多黏菌素B的稳定性起到了意想不到的效果。
以下列出部分筛选试验中部分参数筛选用于说明本发明：
1、冻干工艺的选择
冻干溶液的浓度一般在4%～25%（g/ml）之间为宜，最佳浓度在10%～15%，本发明因为未使用辅料来提高产品质量和降低安全风险，因此最大浓度在7%左右，并不在冻干溶液的最佳浓度范围内，为了克服这一困难，经过大量试验，对真空度、升华升温温度、干燥温度、干燥时间进行选择终于研究出可以生产出外形、质量合格的冻干制剂。
1.1 真空度的选择
冻干工艺中真空度一般控制在13Pa～26Pa，结合本发明药物性质和药液浓度较低的特点，真空度不宜过高，我们对真空度进行了筛选，试验结果见表1：
表1真空度比较试验结果
| 工 艺 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 预冻（3h） | －28℃ | －28℃ | －28℃ | －28℃ |
| 真空度（Pa） | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 升华 | －12℃ | －12℃ | －12℃ | －12℃ |
| 冻干情况 | 外观塌陷 | 成形良好 | 药物飞散 | 冻干熔化 |
由表1试验结果可以看出：由于本组合物的特性和药物浓度较低，因此在冻干过程中对真空度的要求很高，经过大量试验，我们发现在真空度的14Pa的情况下，本药物的冻干粉针成形良好。（以上筛选过程中升华升温速度≤1℃/h。）
1.2升华升温速度的选择
冻干工艺中升华过程中升温速度的快慢也是影响冻干质量的主要因素。在真空度的选择过程中，我们主要考查了不同真空度的冻干的影响，为了不干扰试验，将升温速度定为较低的≤1℃/h。在此我们结合本发明组合物的特点，对升华升温速度进行了研究，试验结果见表2：
表2升华升温速度比较试验结果
| 升温温度 | 1℃/h | 1.5℃/h | 2.0℃/h | 2.5℃/h |
| 预冻（3h） | －28℃ | －28℃ | －28℃ | －28℃ |
| 真空度（Pa） | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 升华 | －12℃ | －12℃ | －12℃ | －12℃ |
| 冻干情况 | 成形良好 | 成形良好 | 成形良好 | 喷瓶 |
由表2试验结果可以看出：在升温速度≤2.0℃/h时，冻干成形良好，复溶性好，在升温速度≥2.5℃/h时，出现喷瓶现象，因此在保证冻干质量，并且提高生产效率的前提下，将升华升温速度定为1.5～2.0℃/h。
1.3干燥温度、时间的选择
冻干工艺中干燥温度一般不超过40℃，结合本药物的特点将干燥温度定为38℃，对干燥时间进行了研究，试验结果见表3：
表3 干燥时间比较试验结果
| 干燥时间（h） | 3 | 5 | 7 | 9 | 11 |
| 性状 | 白色疏松块状 | 白色疏松块状 | 白色疏松块状 | 白色疏松块状 | 白色疏松块状 |
| 干燥失重（%） | 7.52 | 5.26 | 2.51 | 2.50 | 2.51 |
由表3试验结果可以看出：当干燥7小时后水分几乎没有变化，在保证质量并且提高效率的前提下，将干燥时间定为7小时。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将62g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5℃/h）至－12℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例2 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将62g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－23℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2.0℃/h）至－7℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例3 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将62g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.8℃/h）至－10℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例4 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将70g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5℃/h）至－12℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例5 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将70g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－23℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2.0℃/h）至－7℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例6 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将70g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.8℃/h）至－10℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例7 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃冷冻箱内，保持3小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.5℃/h）至－12℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例8 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－23℃冷冻箱内，保持4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（2.0℃/h）至－7℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
实施例9 注射用硫酸多黏菌素B的制备（规格：50万单位）
（1）将77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤1中的溶液经0.22μm滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量（约1ml），分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－25℃冷冻箱内，保持3.5小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，匀速升温（1.8℃/h）至－10℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
将以上实施例1、实施例4、实施例7样品进行影响因素试验，分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表4、表5：
表4 60℃试验结果
表5 强光（4500lx±500lx）试验结果
结果表明：实施例1、实施例4、实施例7在上述各种试验条件下放置10天，本发明药物组合物的各项指标均无明显变化，质量稳定。本发明其他实施例也做了相同的试验，取得了相似的结果。
将本发明实施例7与市售品进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表6：
表6 长期试验结果
结论：本发明制备的样品各项指标非常稳定，较现有技术有显著提高，特别是不溶性微粒保持很低水平，降低了用药的风险。本发明其他实施例也做了相同的试验，取得了相似的结果。
Claims (1)
1.注射用硫酸多黏菌素B的制备方法，包括以下步骤：
（1）将62～77g硫酸多黏菌素B的加入600ml注射用水中搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
（2）将步骤（1）中的溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，分装半加塞得分装液；
（3）冻干：
①预冻：将分装液置于预先降温至－28℃～－23℃冷冻箱内，保持3～4小时；
②升华：开启真空装置，调节真空度为14Pa，以1.5～2.0℃/h速度匀速升温至－12℃～－7℃，在此温度保持10小时；
③干燥：匀速升温至38℃，干燥7小时，检测合格后包装入库，即得注射用硫酸多黏菌素B。
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