CN101239065B - 盐酸头孢吡肟与l-精氨酸混粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法。将盐酸头孢吡肟溶解于注射用水中，加入L-精氨酸，调节pH至4.0-6.0，通过0.22μm滤膜过滤，经过冻干后得到盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉产品。通过冻干所得产品混粉均一性良好，溶解速度快，产品含量、水分、pH值等主要质量指标稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法，尤其涉及通过冻干法制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的混粉产品，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢吡肟为第四代注射用头孢菌素，由美国布迈-施贵宝公司研制开发，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶稳定性高，用药耐受性好的特点。临床上用于治疗严重感染，其化学结构式如下：
盐酸头孢吡肟酸性较强，直接注射到人体内会产生疼痛。在实际应用中，盐酸头孢吡肟常与L-精氨酸按约5∶3的比例混合制成混粉，溶解后水溶液PH值在3.5-7.0之间。现有技术中公开报道的制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的方法有如下几种：
专利WO2006106529公开了盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的水溶液通过喷雾干燥得到混粉产品，此方法对设备的要求严格，不适合大规模生产。
专利WO2005094800公开了一种通过向盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的水溶液加入有机溶剂结晶出混粉产品的方法，此方法所得产品收率偏低且需要使用大量的有机溶剂。
专利US5401842、EP0587121公开了盐酸头孢吡肟二水合物与L-精氨酸通过物理混合得到混粉产品的方法；专利US5244891公开了盐酸头孢吡肟一水合物与L-精氨酸通过物理混合得到混粉产品的方法。物理混合需要特殊的混粉设备，且盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的密度、粉体流动性对混粉的均一性会产生影响。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种简单且适于工业化生产的盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉产品的制备方法。
发明概述
本发明采用冻干法制备盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉。冻干是将含水物质先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保持物质的方法。冻干法广泛应用于抗生素和其它药品的生产中，其优点在于不破坏对热不稳定的物质，冻干产品溶解速度快。
发明详述
本发明的技术方案如下：
一种盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的制备方法，其特征是将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸溶解后通过冻干工艺得到均一的产品，具体步骤如下：
(1)控温0～20℃，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸按重量比(1.65-1.70)∶1制成20-30％wt的水溶液，调节料液pH至4.0-6.0，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；
(2)在2-3小时内降温至-45～-55℃或者更低，保持2～3小时；
(3)开启真空并达到压力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，将设定温度升至-10～0℃，维持至少2小时，然后再将设定温度升至10～20℃，维持至少10小时以保证水分升华彻底；
(4)升温至30～45℃干燥至水分小于3.0％wt即得。
所述的盐酸头孢吡肟是指盐酸头孢吡肟一水合物、盐酸头孢吡肟二水合物或盐酸头孢吡肟无水物之一或者组合。
所述L-精氨酸采用直接从市场上购得的商品化L-精氨酸。
采用本发明所述方法不需要使用有机溶剂，对环境的污染很低，冻干工艺收率稳定，成本较低；且制得的冻干混粉产品均一性良好，溶解速度快，化学质量稳定，适合大规模生产需要。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明。
实施例1
控温0～5℃，向200ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟35g，溶解后加入L-精氨酸20.72g调节料液pH至4.42，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-55℃，保持2小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-10℃，维持3小时，将设定温度升至15℃，维持12小时使水分升华彻底。升温至45℃干燥3小时，检测水分为2.17％，降温至20℃，得产品54.21g。
实施例2
控温10～15℃，向70ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物14g，溶解后加入L-精氨酸8.48g调节料液pH至5.85，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-50℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至0℃，维持2小时，将设定温度升至20℃，维持10小时以保证水分升华彻底。升温至40℃干燥4小时检测水分为1.96％，降温至20℃，得产品21.69g。
实施例3
控温15～20℃，向400ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物70g，溶解后加入L-精氨酸41.52g调节料液pH至4.80，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-45℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-10℃，维持2小时，将设定温度升至10℃，维持12小时以保证水分升华彻底。升温至30℃干燥5小时检测水分为2.40％，降温至20℃，得产品108.70g。
实施例4
控温5～10℃，向90ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟二水合物17.80g，溶解后加入L-精氨酸10.47g调节料液pH至5.46，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-47℃，保持3小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-7℃，维持2小时，将设定温度升至12℃，维持11小时以保证水分升华彻底。升温至38℃干燥5小时检测水分为1.83％，降温至20℃，得产品27.80g。
实施例5
控温10～15℃，向80ml注射用水中加入盐酸头孢吡肟一水合物17.50g，溶解后加入L-精氨酸10.35g调节料液pH至4.20，通过0.22μm滤膜过滤至冻干箱中。2-3小时降温至-50℃，保持2小时。开启真空并达到0.10～0.30mbar进行真空干燥，将设定温度升至-6℃，维持2小时，将设定温度升至15℃，维持10小时以保证水分升华彻底。升温至35℃干燥5小时检测水分为2.23％，降温至20℃，得产品26.97g。
表1、本发明方法所得产品质量及2～8℃长期存放的稳定性变化
Claims (1)
1.一种盐酸头孢吡肟与L-精氨酸混粉的制备方法，步骤如下：
(1)控温0～20℃，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸按重量比1.65-1.70∶1的比例制成20-30％wt的水溶液，调节料液pH至4.0-6.0，用0.22μm滤膜过滤至冻干箱中；
所述的盐酸头孢吡肟选自盐酸头孢吡肟一水合物、盐酸头孢吡肟二水合物或盐酸头孢吡肟无水物之一或者组合；
(2)2-3小时降温至-45～-55℃，保持2～3小时；
(3)开启真空并达到压力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，将设定温度升至-10～0℃，维持至少2小时，然后再将设定温度升至10～20℃，维持至少10小时以保证水分升华彻底；
(4)升温至30～45℃干燥至水分小于3.0％wt即得。
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