CN102178681B - 一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，通过该方法制备的亚叶酸钙组合物主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。一种供注射用的亚叶酸钙组合物，含有亚叶酸钙和甘露醇，其制备方法为1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇按重量比例为1:0.1～0.5置配制罐中，加注射用水，加活性炭煮沸20分钟；2）无菌过滤、分装，半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，通过该方法制备的亚叶酸钙组合物主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
背景技术
亚叶酸钙化学名称为5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐。
其结构式为：
分子式：C20H21CaN7O7·5H2O
分子量：601.61
亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。
亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH2FH4）的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。
目前市售的亚叶酸钙水针不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，亚叶酸钙本身溶解性差，采用传统配制工艺，水溶液在低温放置过程中易析出大量晶体，影响制剂含量和冻干后的复溶性，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用亚叶酸钙可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免低温结晶，改善亚叶酸钙冻干粉针剂复溶性能的技术方案。
200910001262.9公开了一种亚叶酸钙与苯丙氨酸的组合物及其制备方法的冻干粉针剂及其制备方法，亚叶酸钙与苯丙氨酸组合物虽然解决了配制时水溶性问题、但难解决复溶时可见异物和澄清度不合格的问题。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，对亚叶酸钙这种因提高稳定性需要冻干，同时低温极易析晶的药物，可以显著提高药品稳定性，减少冻干过程中出现析晶现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
本发明的发明人通过大量研究实验发现，通过对配制过程中温度和pH的控制，并且对冻干过程中升温的控制，即可有效控制药物低温析晶，同时缩短冻干时间，获得复溶性能优良的冻干制剂，大大的降低了能耗。
首先，在配置过程中，将组合物溶液调节pH值在7.0~8.0，该pH值范围有利于亚叶酸钙溶液的稳定，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，温度在80℃左右恰好能破坏亚叶酸钙的晶核，保证其在低温不会析晶，同时亚叶酸钙溶液在80℃水浴中10分钟内不发生降解；然后将溶液放置于冰浴中迅速冷却置30℃，保证亚叶酸钙不发生降解，同时温度过低会影响亚叶酸钙的过滤，所以30℃左右为最适温度。
其次，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结，通过这一过程，可以使得亚叶酸钙药液冻结成构架牢固而稳定固体。
再次，在升温升华阶段，一次性将导热油升温至35℃，本阶段突破常规阶段升温思维，将导热油一次性升至35℃，通过这一过程的大量升华，可以使固体拥有较大的升华孔道，保证水分能被充分抽走，使骨架结构尽量蓬松，提高了产品的复溶性，同时减少了升华干燥时间，大大降低了能耗。
最后，制品的最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得，此过程中，仅有极少量的吸附水存在，较高的干燥温度可以保证制品干燥更加彻底，从而具有更好的稳定性。
通过上述方法可以显著减小甚至消除了亚叶酸钙在低温析晶的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证，同时大大减少了冻干时间，减少人力物力，大大降低了能耗。
本发明提供的供注射用的亚叶酸钙组合物，具体如下：
一种供注射用的亚叶酸钙组合物，其特征在于含有亚叶酸钙和甘露醇，按照如下方法制备：
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇按重量比例为1:0.1～0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～8.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将步骤1）得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步骤2）分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种供注射用的亚叶酸钙组合物的制备方法为：
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇按重量比例为1:0.1～0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-8.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将步骤1）得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步骤2）分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种供注射用的亚叶酸钙组合物的制备方法，步骤1）配制的亚叶酸钙组合物溶液，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0。
经冻干的产品中仅含亚叶酸钙、甘露醇和pH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。
本发明供注射用的亚叶酸钙组合物及其制备方法，对亚叶酸钙这种因提高稳定性需要冻干，同时又极易在低温析出晶体的药物，可以显著减小甚至消除了亚叶酸钙在低温析晶的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。本发明大大提高了供注射用的亚叶酸钙组合物的复溶性能，制备的供注射用的亚叶酸钙组合物质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。
实施例1：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 5g
注射用水 加至 1250Kg
配制：
将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；
无菌过滤、分装：
将配制得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–15℃，持续4小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续6~8小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例2：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 10g
注射用水 加至 1250Kg
配制：
将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–15℃，持续4小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续6~8小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例3：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 15g
注射用水 加至 1250Kg
配制：
将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.8；
无菌过滤、分装：
将配制得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–15℃，持续4小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续6~8小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例4：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 20g
注射用水 加至 1250Kg
配制：
将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.0；
无菌过滤、分装：
将配制得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–15℃，持续4小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续6~8小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例5：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 25g
注射用水 加至 1250Kg
配制：
将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.5；
无菌过滤、分装：
将配制得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，第一次升温至–15℃，持续4小时，第二次升温至20℃，持续4小时，最后干燥温度为35℃，持续6~8小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例6：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 5.4g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例7：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 10g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例8：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 15g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例9：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 20g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.6，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例10：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 25g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.8，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，用冷凝器将溶液迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例11：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 27g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，用冷凝器将溶液迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例12：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 15g
注射用水 加至 1500Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，用冷凝器将溶液迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例13：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 20g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例14：
处方：
亚叶酸钙 54g
甘露醇 25g
注射用水 加至 1250Kg
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，在冰浴中迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的亚叶酸钙组合物。
实施例15：
按实施例1～14各分别制备供注射用的亚叶酸钙组合物，再分别检查pH值、复溶性、可见异物、澄清度及不容性微粒，其结果见表1。
表1 供注射用的亚叶酸钙组合物检查结果
从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例6～14）与现有技术（实施例1～5）比较，显著提高了亚叶酸钙组合物的复溶性能，在pH值、可见异物、澄清度及不容性微粒的质量控制水平上具有明显优势。
Claims (2)
1.一种供注射用的亚叶酸钙组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：
1）配制：将亚叶酸钙及甘露醇按重量比例为1:0.1～0.5置配制罐中，加注射用水，搅拌使之混合均匀，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-8.5，加入活性炭在80℃水浴锅中放置10分钟，迅速冷却至30℃后脱炭；
2）无菌过滤、分装：将步骤1）得到的亚叶酸钙溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步骤2）分装好的亚叶酸钙药液置冻干机内，以8～12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–35℃，保温60分钟使亚叶酸钙药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，一次性将导热油升温至35℃，让制品温度自由上升；
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2.根据权利要求1所述的一种供注射用的亚叶酸钙组合物的制备方法，其特征在于步骤1）配制的亚叶酸钙组合物溶液，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0。
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