CN100544723C - 含有亚叶酸钠的冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有亚叶酸钠的冻干粉针，其中含有重量百分比为5～100%的亚叶酸钠和0～95%的冻干辅料，所述辅料包括赋形剂和/或缓冲剂和/或等渗调节剂，本发明还提供了亚叶酸钠冻干粉针的制备方法及其在抗肿瘤或者辅助抗肿瘤方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种冻干药物，具体地说，是一种含有亚叶酸钠的冻干粉针制剂，该药物可用于增强和辅助抗肿瘤药物的疗效。
背景技术
亚叶酸是四氢叶酸(THF)的5-甲酰衍生物的等量消旋体。该消旋体中的生物活性物质为左旋体，称为柠胶因子或左亚叶酸。亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为体内转移“一碳基团”载体的生物反应中。L-亚叶酸(L-5甲酰四氢叶酸)快速代谢(依次为5，10-甲基四氢叶酸和5，10-亚甲基四氢叶酸)为L-5-甲基四氢叶酸。L-5-甲基四氢叶酸通过其他的途径能够可依次被代谢为5，10-亚甲基四氢叶酸，5，10-亚甲基四氢叶酸通过FADH2和NADPH辅酶的催化还原，不可逆地转化为5-甲基四氢叶酸。亚叶酸的给药能够抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂(例如甲氨喋呤)的治疗毒性；另一方面，还能增加5-氟尿嘧啶类(如5-氟尿嘧啶)在肿瘤治疗中的疗效以及降低其毒性作用，但同时给药并未显示能改变5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧5-氟尿嘧啶核苷酸后结合并抑制胸苷酸合成酶(该酶在DNA修复和复制中十分重要)。亚叶酸在体内很容易转化成另一种还原型叶酸，即5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能稳定的结合脱氧5-氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶，进而增强对该酶的抑制作用。
亚叶酸一般都是以钙盐形式做成制剂，注射用亚叶酸钙制剂一般分为冻干和水针两种，但在临床应用的过程中，人们发现，亚叶酸钙虽易溶于水，但其水溶液稳定性不好，容易产生沉淀，造成施用的不便，更重要的是，因为亚叶酸主要用在大剂量的化疗中，即和5-fu(5-氟脲嘧啶)联合使用，由于钙离子对人体心脏有副作用，大剂量施用亚叶酸钙，其中的钙离子对人体会产生副作用，因此临床上一般给药剂量最多为200mg/m2，很多情况下这个剂量对治疗或者辅助治疗(化疗)是不充足的，至少不是最佳剂量，又因为钙盐能与很多药物(例如5-fu)生产沉淀，所以在治疗(化疗)中所施用的亚叶酸钙必须单独给药，这无疑造成患者施用上的不方便，也成为用药安全上的隐患。
目前，市售产品中也出现了注射用亚叶酸钠水针制剂，该亚叶酸钠水针在其临床疗效得到了认可的同时，人们发现该水针剂型存在着放置后产品不稳定的缺陷，具体表现为在40℃、60℃的超常温和/或4500Lx的照度条件下试验，该水针制剂中有效成分的含量下降明显，有关物质(杂质)明显增加，尽管不可避免地在制备该水针剂型的过程中添加了PH缓冲剂，放置过程中PH值也明显发生变化，色泽变深等，这为药物的贮存和应用带来了系列难题。
因此，人们希望能够研发出一种可以单独或者联合给药、给药剂量宽泛、与其他药物的相容性好、稳定而且活性成分以外的辅料尽可能少的亚叶酸盐制剂。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明开发了亚叶酸钠冻干粉针，经过验证，亚叶酸钠的冻干粉针制剂溶解性好，不容易产生沉淀，尤其稳定性和相容性好，作为一种新型的冻干粉针剂其前景是非常广阔的。
亚叶酸钠化学名为N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钠盐，其分子式为C20H21Na2N7O7，分子量为517.51。
本发明的目的在于提供一种含有亚叶酸钠的冻干粉针，该药物稳定性好，可大剂量的临床用药，并且与其他药物有良好的相容性。
本发明的目的还在于提供一种含有亚叶酸钠的冻干粉针的制备方法，通过经筛选的冻干曲线进行制备，可以得到各项指标均好的亚叶酸钠冻干粉针。
为达到上述目的，本发明提供了一种含有亚叶酸钠的冻干粉针，其中含有重量百分比(干重)5～100％的亚叶酸钠和0～95％的冻干辅料。
本发明提供的上述亚叶酸钠冻干粉针为临床注射用药，实验证明，其澄明度和重溶性能均良好，可在常温下保存，溶解后不易产生重结晶，与含有亚叶酸钠水针相比，稳定性得到了大大改善。
本发明的冻干粉针辅料在该冻干粉针中优选所占的干重比例为0～50％。
在本发明的优选实施例中所述的亚叶酸钠冻干粉针，其主药为：亚叶酸钠；辅料可包括赋形剂和/或缓冲剂和/或等渗调节剂，更优选为赋形剂、等渗调节剂和/或缓冲剂。该辅料可以是本领域常规采用的冻干辅料，例如，优选地，赋形剂选自甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐和氯化钠中至少一种，缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中至少一种，等渗调节剂选自氯化钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠中至少一种；其中所述亚叶酸钠冻干粉针优选含有75～98％(干重)的亚叶酸钠和2～25％(干重)的冻干药用辅料。
经过大量的筛选实验(见表1)发现，在本发明中，针对主药为亚叶酸钠的冻干粉针，上述辅料更优选为氯化钠和/或枸橼酸钠，最优选为氯化钠。
表1.辅料的筛选实验
实验中申请人发现，亚叶酸钠在pH中性及弱碱性条件下比较稳定，所以本发明确定的处方pH值在7.0-9.0，优选为pH为8.0。而在筛选过程中发现，对本发明的主药为亚叶酸钠而言，在该处方中是否添加缓冲剂，以及所添加的缓冲剂的量对药物的pH值没有很大影响，综合考虑，本发明冻干粉针的优选实施例中所添加的辅料不包括缓冲剂(如枸橼酸钠)，本领域技术人员在此基础上可根据实际施用上的需要酌情确定是否添加缓冲剂以及其添加量。
由此可知，本发明的冻干粉针优选其重量(干重)配比为：80～90％的亚叶酸钠和10～20％的氯化钠。本发明以氯化钠作为亚叶酸钙冻干品的优选赋形剂，极大程度降低了产品中添加的辅料种类，得到的产品重溶后较好地符合生理等渗要求，临用时分别用注射用水溶解成每ml含亚叶酸钠25mg的浓度，此时的渗透压近似生理等渗点7.4个大气压，综合各项指标均达到最佳效果。
本发明的含有亚叶酸钠的冻干粉针其最优选的配比(干重)为85％的亚叶酸钠和15％的氯化钠，该配比与其他处方相比，具有外形更美观、产品更稳定，60℃高温考察下外观基本保持不变的优势，其他处方均略有收缩，或外形松散。
经实验验证，本发明亚叶酸钠冻干粉针常温下即可保存，稳定性较亚叶酸钙(冻干和水针)以及亚叶酸钠水针剂型相比得到了极大改善，方便了贮存和使用，更值得一提的是，临床上使用其钠盐(亚叶酸钠)不需要考虑象钙盐(亚叶酸钙)那样可能出现的问题，甚至临床给药剂量可以加大到500mg/m2，且可与例如5-fu之类的许多药物混合配成输液同时予以患者施用给药，其与其他药物的相容性好，这是本领域技术人员根据在先公开的技术所预料不到的。
本发明的亚叶酸钠冻干粉针可用作抗肿瘤药物或者抗肿瘤辅助药物。
为实现上述方案，本发明还提供一种含有亚叶酸钠的冻干粉针制备方法，包括用亚叶酸钠为原料药(可以市售购得或自行配制，配制方法为将亚叶酸投入NaOH水溶液中成钠盐)，制成所需比例的亚叶酸钠水溶液，在该溶液中加入辅料溶解(也可不加辅料)，调节PH值为中性，冷冻干燥(简称冻干)。
在冻干过程中，参数(冻干曲线)设定不同，得到产品性能有所差异，经筛选，本发明方法优选为：(1)配制所需浓度比例的亚叶酸钠水溶液，调PH值为中性；(2)设置冷冻曲线，将上述亚叶酸钠水溶液冷冻干燥；其中冻干曲线为将板温降至冻结温度-10～-60℃，优选-35～-55℃(如-50℃)，维持板温2-8hr；开启冷凝器，冷凝器温度达到接近冻结温度最低点(如-50℃、-55℃或-60℃)，开启真空系统抽真空，真空度3～30Pa，加热升华至0～60℃(优选30℃左右)及脱结晶水。
其中步骤(1)还包括加入辅料和/或调节PH值和/或除热源及除菌的过程。
本发明所涉及的盛装冻干粉针的容器(冻干瓶)为任意规格和型号的市售产品，罐装以及压盖等系列操作也是本领域技术人员所熟知的，不再赘述。
经试验得出，冻干过程如果采用预冻的工艺，得到的冻干产品外观更完整，整体性更好。所以本发明制备方法优选采用预冻的工艺，即冻干机板温先设为一个冷冻的温度，例如0℃～-55℃之间的任一温度，优选-35℃，然后装载样品。
在本发明的优选实施方案中，制备方法为：将亚叶酸钠直接配成溶液后，加入辅料氯化钠(亚叶酸钠∶氯化钠＝85％∶15％)溶解，用1M氢氧化钠/盐酸调节pH值7.0～9.0之间，按常规方法除去热源和过滤除菌，优选为加活性炭搅拌后过滤再用微孔滤膜或超滤除菌；冻干曲线还包括预冻、慢冻和速冻的过程(优选2～6小时)，预冻过程冻干机板温为-30℃～-40℃(优选-35℃)，装载样品，慢冻过程每小时降5℃～15℃(优选10℃)，速冻过程每小时降20-30℃，板温设定约-50℃，各过程的时间可根据装载样品量的不同而做常规调整；之后保温，待冻干机后箱的温度降至-55℃以下抽真空，真空度为5～15Pa，板温控制在-10℃～-20℃(优选-15℃)升华干燥15～30小时，直至样品没有水份存在(根据常规目测即可)，再升温至0～60℃(优选20～40℃)除去残留结晶水。
以上述制备方法生产的注射用亚叶酸钠冻干粉针的检验结果见表2。
本发明的标准参照根据注射用亚叶酸钙修订的注射用亚叶酸钠标准，其与美国药典和欧洲药典基本一致，高效液相色谱法测定有关物质和含量。
色谱条件与系统试用性试验：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，取稀释液甲醇-水(25∶75)900ml，加10％四丁基氢氧化铵溶液13ml，用2mol/L磷酸二氢钠溶液调pH值7.5±0.1，加稀释液至1000ml为流动相，检测波长为254nm。称取亚叶酸钠与10-甲酰叶酸对照品适量，加水溶解制成每1ml中分别约含500μg与10μg的溶液，进样分析，亚叶酸钠与10-甲酰叶酸的分离度应大于1.5；重复进样，亚叶酸钠峰面积与保留时间的相对标准差不得大于2.0％。
表2.三批亚叶酸钠冻干粉针的检测结果
| 批号 | 性状 | 碱度 | 有关物质 | 干燥失重 | 装量差异 | 无菌 | 细菌内毒素 | 澄明度 | 含量测定 |
| 20020901 | 微黄色疏松块状 | 7.9 | 符合规定 | 2.5％ | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 99.9％ |
| 20020902 | 微黄色疏松块状 | 7.9 | 符合规定 | 2.5％ | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 100.4％ |
| 20020903 | 微黄色疏松块状 | 8.0 | 符合规定 | 2.6％ | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 100.2 |
由此可见，本发明的产品完全符合检验标准。
稳定性研究
按照药品注册审批要求及中国药典2000年版附录XIXC的药物稳定性试验指导原则，对注射用亚叶酸钠和亚叶酸钠水针进行影响因素试验，结果如表3、4：
表3.注射用亚叶酸钠(冻干粉针，批号20020901)
表4.亚叶酸钠水针批号20020701
由上可知，注射用亚叶酸钠冻干粉针在高温60℃条件下10天，含量下降不明显，有关物质(杂质)增加不明显，pH值没有明显变化，澄明度合格；而亚叶酸钠水针，高温60℃条件下放置5天，含量明显下降，有关物质明显增加，pH值明显下降；可以看出，注射用亚叶酸钠冻干粉针比亚叶酸钠注射液稳定。
按中国药典2000年版附录XIXC的药物稳定性试验指导原则进行加速和长期试验，见表5。
表5.注射用亚叶酸钠(冻干粉针，批号20020901)
不同批号的三批样品经过进行加速和长期试验，结果与表5相似。由上可知，本发明的亚叶酸钠冻干粉针产品稳定性好，长期试验2年质量符合要求。
重溶后稳定性试验：
a.每瓶注射用亚叶酸钠(0.1g冻干粉针)加注射用水4ml溶解。
b.每瓶注射用亚叶酸钙(0.1g冻干粉针)加注射用水10ml溶解。
c.规格10ml(0.1g)的亚叶酸钙注射液(水针)。
将上溶液密闭避光放置于室温环境中，定于0，12，24，36，48小时取样考察各项指标，见表6。
表6.注射用亚叶酸钠与注射用亚叶酸钙重溶后和亚叶酸钙注射液稳定性考察结果
结论：
注射用亚叶酸钠与注射用亚叶酸钙重溶后和亚叶酸钙注射液，在密闭遮光条件下室温存放48小时，结果注射用亚叶酸钠在48小时后各项指标都合格；注射用亚叶酸钙在24小时后开始有结晶析出，澄明度不合格；亚叶酸钙注射液在24小时后有结晶析出，澄明度不合格。由此可见，亚叶酸钙的水溶液均不稳定，容易产生沉淀，而亚叶酸钠在水中溶解度好，不容易产生重结晶的现象。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
实施例1：亚叶酸钠冻干粉针的处方组成和制备
处方：亚叶酸钠 0.1093g(广东省岭南制药厂生产)
氯化钠 0.0178g
制备方法(1000瓶)：
a.将亚叶酸钠109.3g(广东省岭南制药厂生产)直接配成水溶液约1500ml，加入氯化钠17.8g，搅拌溶解得溶液①；
b.对溶液①用1M的氢氧化钠或盐酸调节pH值为7～9，优选pH值为8.0，得到溶液②，然后用注射用水稀释到所需体积(例如：2000ml)；
c.对溶液②进行除热源和无菌过滤得到溶液③，溶液②按加活性炭搅拌后过滤再用0.45μm和0.22μm两次微孔滤膜过滤方法除菌；
d.将溶液③按处方量灌装，半压塞，冻干机设定冻干曲线A或B，经冻干，真空压塞，包装，制成临床可以使用的合格制剂；
A.冻干曲线：将灌装好的样品移至冻干箱，板温降至冻结温度-10～-60℃，优选-50℃，然后设定好板温，维持约4小时；开启冷凝器，在冷凝器温度达到约-55℃时，开启真空系统抽真空，真空度达到10Pa左右，板温控制-15℃左右加热升华，直至制品没有目测水份存在，升华再升温至约30℃除去残留结晶水；
B.带有预冻工艺的冻干曲线：先将冻干机板温降到-35℃，然后将灌装好的样品移至冻干箱中，设定板温-50℃左右，约2小时，保温期间冻干机后箱的温度降至-55℃以下，开启冷凝器，在冷凝器温度达到约-55℃时，开启真空系统抽真空；使真空度达到10Pa左右，板温控制在-15℃左右加热升华(约15小时)，直至制品没有目测水份存在，升华再升温至约30℃除去残留结晶水。
产品规格可为：以亚叶酸计，每瓶(支)含量为3mg，5mg，15mg，25mg，30mg，50mg，100mg，200mg，300mg，350mg，500mg，或900mg。
产品性状：外形饱满，色泽微黄，经实验测定其溶解性和重溶性均良好。
实施例2：亚叶酸钠冻干粉针
处方：亚叶酸钠0.1093g(广东省岭南制药厂生产)。
制备方法(1000瓶)：
a.将亚叶酸钠109.3g直接配成水溶液约1500ml，得溶液①；
其他步骤同实施例1。
产品性状：易碎块状，色泽微黄，经实验测定其溶解性和重溶性均良好。
实施例3：亚叶酸钠冻干粉针
处方：亚叶酸钠 0.1093g(广东省岭南制药厂生产)
甘露醇 0.100g
碳酸氢钠 0.0274g
制备方法(1000瓶)：
a.将亚叶酸钠109.3g(广东省岭南制药厂生产)直接配成水溶液约1500ml，加入甘露醇100.0g和碳酸氢钠27.4g，搅拌溶解得溶液①；
其他步骤同实施例1。
产品性状：外形饱满，色泽微黄，经实验测定其溶解性和重溶性均良好。
实施例4：亚叶酸钠冻干粉针
处方：亚叶酸钠 0.1093g(广东省岭南制药厂生产)
乳糖 0.050g
碳酸氢钠 0.0274g
制备方法(1000瓶)：
a.将亚叶酸钠109.3g(广东省岭南制药厂生产)直接配成水溶液约1500ml，加入乳糖50.0g和碳酸氢钠27.4g，搅拌溶解得溶液①；
其他步骤同实施例1。
产品性状：外形饱满，色泽微黄，经实验测定其溶解性和重溶性均良好。
Claims (5)
1.一种含有亚叶酸钠的冻干粉针，其中含有重量百分比为75％～98％的亚叶酸钠和2％～25％的冻干辅料，所述的冻干辅料为氯化钠；该冻干粉针用下述方法制得：
(1)配制所需浓度比例的亚叶酸钠水溶液，在该溶液中加入辅料溶解，调pH值为中性；
(2)设置冻干机的冻干曲线，冷冻干燥；
其中，所述的冻干曲线包括预冻过程和冷冻过程，该预冻过程为先设定冻干机板温为-30～-40℃，然后装载样品；冷冻过程板温降至冻结温度-35～-55℃，然后维持板温2-8小时；开启冷凝器，在冷凝器温度达到接近冻结温度最低点时，抽真空，真空度3～30Pa，再加热升华及脱结晶水。
2.如权利要求1所述的冻干粉针，其中包括重量百分比为80～90％的亚叶酸钠和10～20％的氯化钠。
3.制备权利要求1或2所述的含有亚叶酸钠的冻干粉针的方法，其中包括：
(1)配制所需浓度比例的亚叶酸钠水溶液，在该溶液中加入辅料溶解，调pH值为中性；
(2)设置冻干机的冻干曲线，冷冻干燥；
其中，所述的冻干曲线为：包括预冻过程和冷冻过程，该预冻过程为先设定冻干机板温为-30～-40℃，然后装载样品；冷冻过程板温降至冻结温度-35～-55℃；然后维持板温2-8小时；开启冷凝器，在冷凝器温度达到接近冻结温度最低点时，抽真空，真空度3～30Pa，再加热升华及脱结晶水。
4.如权利要求3所述的方法，其中，冻干曲线的冷冻过程包括慢冻和速冻，慢冻过程每小时降5～15℃，速冻过程每小时降20-30℃；板温设定为-50℃之后保温，待冻干机后箱的温度降至-55℃抽真空，真空度为5～15Pa，板温控制在-10℃～-20℃升华干燥15～30小时，再升温至0～60℃除去残留结晶水。
5.如权利要求3所述的方法，其中步骤(1)还包括除热源及除菌的过程。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Lingnan Pharmaceutical Ltd. Assignor: Xu Wenkai Contract record no.: 2010440001553 Denomination of invention: Freeze-dried powder injection containing leucovorin sodium and its preparing method Granted publication date: 20090930 License type: Exclusive License Open date: 20060823 Record date: 20101229 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090930 Termination date: 20180218 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |