CN103393688B - 一种含亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括亚叶酸钙注射剂和含有氟尿嘧啶的注射剂。使用时将亚叶酸钙注射剂静脉注射，接着用氟尿嘧啶注射剂静脉注射。
Description
技术领域
本发明涉及一种亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，具体涉及一种亚叶酸钙注射剂和含有氟尿嘧啶的注射剂的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
亚叶酸钙是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的作用是与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸盐转化。亚叶酸钙可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质合成。亚叶酸钙可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，通过相互间竞争作用，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无影响。
亚叶酸钙主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。亚叶酸钙临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。当口服叶酸疗效不佳时，也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。
氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用。
氟尿嘧啶在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻；此外，它还可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，氟尿嘧啶的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷及四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制DNA的合成。
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
从肿瘤生物学角度来看，同时连续输注5-Fu和亚叶酸，以期在整个输注过程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代谢物，以及左亚叶酸衍生物形成稳定四面体复合物所产生的效应，这也是抑制并破坏快速增殖肿瘤细胞的关键机制。
然而，临床上通常使用的亚叶酸为钙盐，亚叶酸钙活性成分是亚叶酸，钙离子没有药理作用，且对活性没有帮助。同时使用亚叶酸钙和5-Fu，会使输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞。临床上，亚叶酸钙必须与5-Fu错时给药。然而，亚叶酸钙的高钙血症、血管刺激、心脏受损及滴速受限等副作用。
临床上急需能将亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶注射剂以组合包装提供的制剂，不仅满足亚叶酸钙和氟尿嘧啶的相互促进作用，更为重要地是能很好地减少两者潜在的副作用，提高用药安全性。
发明内容
为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用特定赋形剂的亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶注射剂的联合应用，不仅完全解决了亚叶酸钙的水溶性和稳定性问题，方便临床用药，并且由于亚叶酸钙注射剂中加入了甜菊糖，比单用亚叶酸钙更能增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性及降低甲氨喋呤毒副作用。
本发明加入的甜菊糖对亚叶酸钙有良好的助溶作用，解决了其水溶性差的问题，避免引入过多的杂质，某些无机盐助溶剂的加入会使冻干粉针出现体积缩小、硬壳和脆散等现象；同时甜菊糖也有很好的膨松骨架作用，通过添加甜菊糖使得所制备的亚叶酸钙冻干粉针基本保持原来的体积，色泽均匀，易于溶解形成澄明的溶液。
实际上，发明人令人惊奇地发现，加入甜菊糖之后的亚叶酸钙的输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞的问题不仅得到意外解决，此外亚叶酸钙也减轻了的高钙血症、血管刺激、心脏受损的副作用。
本发明的目的之一，提供了一种亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，其中，亚叶酸钙选自注射剂，为含甜菊糖的无菌冻干制剂或无菌注射液，氟尿嘧啶为含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液。
本发明的目的之一，提供了一种亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶的组合应用包装，其中，亚叶酸钙注射剂为含甜菊糖的无菌冻干制剂或无菌注射液，氟尿嘧啶为含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液。
本发明提供的组合应用包装，用法为：静脉注射，作为结肠-直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用；亚叶酸钙静脉注射200mg/m2，注射时间不少于3分钟，接着用氟尿嘧啶300～400mg/m2静脉注射，每日一次，连续5日为一疗程，根据毒性反应，每隔4～5周可重复一次。
本发明提供的组合应用包装规格为亚叶酸钙注射剂每单位制剂中含亚叶酸钙以亚叶酸计3mg-0.5g，氟尿嘧啶注射剂每单位制剂中含氟尿嘧啶为40mg-0.5g。
本发明所述的亚叶酸钙注射剂为包括注射用亚叶酸钙和亚叶酸钙注射液，为亚叶酸钙加适量辅料制成的无菌冻干制剂或加适量辅料配制而成的无菌注射液。
作为具体的实施方案之一，具体规格组分包括：
（1）3mg；（2）5mg；（3）25mg；（4）30mg；（5）50mg；（6）100mg；（7）200mg；（8）300mg；（9）350mg；（10）500mg；（11）3ml：30mg；（12）5ml：50mg；（13）10ml：100mg；（14）50ml：亚叶酸50mg与氯化钠0.45g；（15）100ml：亚叶酸100mg与氯化钠0.9g；（16）100ml：亚叶酸200mg与氯化钠0.9g；（17）250ml：亚叶酸300mg与氯化钠2.25g。
本发明还提供了一种亚叶酸钙注射剂的制备方法，具体步骤为：
（1）先在配料罐中加入处方量80%的注射用水；
（2）加入处方量的亚叶酸钙和甜菊糖，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为7.0-8.0；
（3）加入总量0.03%（g/ml）的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，封口，灭菌，得亚叶酸钙注射液；或者，灌装，冷冻干燥，得注射用亚叶酸钙。
作为本发明一优选实施方案，其中制备方法中冻干粉针剂冷冻干燥工艺为：
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
本发明所述的氟尿嘧啶注射剂为含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液。
作为具体的实施方案之一，具体规格组分包括下：
（1）0.125g：（2）0.25g；（3）0.5g；（4）10ml：0.25g；（5）10ml：40mg：（6）250ml：氟尿嘧啶0.25g与氯化钠2.25g；（7）250ml：氟尿嘧啶0.5g与氯化钠2.25g；（8）100ml：氟尿嘧啶0.25g与氯化钠0.9g；（9）100ml：氟尿嘧啶0.5g与氯化钠0.9g；（10）200ml：氟尿嘧啶0.5g与氯化钠1.8g；（11）500ml：氟尿嘧啶0.5g与葡萄糖25g。
本发明还提供了一种氟尿嘧啶注射剂的制备方法，具体步骤为：
（1）先在配料罐中加入处方量80%的注射用水；
（2）加入处方量的氟尿嘧啶和其他辅料，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为8.4-9.2；
（3）加入总量0.05%（g/ml）的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，封口，灭菌，得氟尿嘧啶注射液；或者，灌装，冷冻干燥，得注射用氟尿嘧啶。
本发明通过加入甜菊糖，降低甲氨喋呤毒副作用，同时，还增加了氟尿嘧啶的抗肿瘤活性；提高了亚叶酸钙冻干粉针的水溶性，较易制成高浓度的制剂，方便临床用药；辅料用量少，可以最大可能的避免辅料之间的相互作用或者辅料对药物、人体的负面影响；本发明通过对亚叶酸钙处方和冻干工艺的改进，使所制得的亚叶酸钙冻干粉的质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性，并且亚叶酸钙的稳定性提高。同时，使得所得产品起效快，生物利用度高；剂量可控，外观优良；制作工艺简单，使用可靠、方便，安全实用，能降低生产成本，适用于实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1注射用亚叶酸钙冻干粉针的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入7200ml注射用水；
（2）加入亚叶酸钙以亚叶酸计450g和甜菊糖270g，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为7.5；
（3）加入2.7g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容9000ml，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，1ml/瓶或2ml/瓶或6ml/瓶；
（6）冷冻干燥
①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
实施例2亚叶酸钙注射液的制备
处方：
制备过程：
（1）先在配液罐中加入14400ml注射用水；
（2）加入亚叶酸钙以亚叶酸计180g和甜菊糖180g，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为7.7；
（4）加入5.4g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容18000ml，搅拌吸附30分钟；
（5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（6）灌装，3ml/支或50ml/支或10ml/支，封口，灭菌，得亚叶酸钙注射液。
实施例3氟尿嘧啶注射液的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入8000ml的注射用水；
（2）加入250g氟尿嘧啶，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.7；
（3）加入5g的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，10ml/支，封口，灭菌，得氟尿嘧啶注射液。
实施例4注射用氟尿嘧啶的制备
处方：
制备过程：
（1）先在容器中加入4000ml的注射用水；
（2）加入250g氟尿嘧啶，搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.8；
（3）加入2.5g的针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容，搅拌吸附30分钟；
（4）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
（5）灌装，5ml/瓶，冷冻干燥，得注射用氟尿嘧啶。
实施例5组合包装药物的制备
组合1：注射用亚叶酸钙冻干粉针50mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合2：注射用亚叶酸钙冻干粉针50mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
组合3：注射用亚叶酸钙冻干粉针100mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合4：注射用亚叶酸钙冻干粉针100mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
组合5：注射用亚叶酸钙冻干粉针300mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合6：注射用亚叶酸钙冻干粉针300mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
组合7：亚叶酸钙注射液3ml：30mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合8：亚叶酸钙注射液3ml：30mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
组合9：亚叶酸钙注射液5ml：50mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合10：亚叶酸钙注射液5ml：50mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
组合11：亚叶酸钙注射液10ml：100mg和氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g。
组合12：亚叶酸钙注射液10ml：100mg和注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g。
试验例1药理刺激试验
取体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔24只，随机分成六组。将新西兰兔置于固定器内，第一组腹部皮下注射本发明实施例5组合3的药品，第二组腹部皮下注射本发明实施例5组合4的药品，第三组腹部皮下注射本发明实施例5组合11的药品，第四组腹部皮下注射本发明实施例5组合12的药品，第五组腹部皮下注射本发明实施例1同样规格的注射用亚叶酸钙，第六组腹部皮下注射本发明实施例2同样规格的亚叶酸钙注射液，每只新西兰兔注射5ml,注射期间及注射后，注意观察注射部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。在末次给药24小时后，将动物处死，对注射部位进行取材，进行病理组织学检查。
试验结果：
肉眼观察：六组均未出现明显的红肿、充血、坏死等刺激反应。
病理学检查：六组皮肤组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织未见充血、水肿等形态学改变，未见炎性细胞浸润等改变。
结论：本发明组合包装产品相对于单组份应用刺激作用无明显增加。
试验例2临床疗效试验
选取某医院结肠-直肠癌治疗的患者140例，随机分成七组，每组20例，第一组静脉注射注射用亚叶酸钙冻干粉针100mg，一天一次，第二组静脉注射亚叶酸钙注射液10ml：100mg，一天一次，第三组静脉注射注射用亚叶酸钙冻干粉针100mg+氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g，一天一次，第四组静脉注射亚叶酸钙注射液10ml：100mg+氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g，一天一次，第五组静脉注射注射用亚叶酸钙冻干粉针100mg+注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g，一天一次，第六组静脉注射亚叶酸钙注射液10ml：100mg+注射用氟尿嘧啶冻干粉针0.25g，一天一次；以上注射剂均是本发明实施例的产品。
第七组静脉输注市售注射用亚叶酸钙冻干粉针（福建省闽东力捷迅药业有限公司生产，批号20121002-2）+市售氟尿嘧啶注射液10ml：0.25g（长春天诚药业有限公司生产，批号20111203），一天一次。
连续用药6天。疗效结果如下表：
表1七组患者的临床效果
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 第一组 | 20 | 10 | 2 | 8 | 60% |
| 第二组 | 20 | 11 | 3 | 6 | 70% |
| 第三组 | 20 | 13 | 5 | 2 | 90% |
| 第四组 | 20 | 14 | 3 | 3 | 85% |
| 第五组 | 20 | 12 | 6 | 2 | 90% |
| 第六组 | 20 | 14 | 4 | 2 | 90% |
| 第七组 | 20 | 12 | 3 | 5 | 75% |
表2七组患者的不良反应
| 组别 | 例数 | 高钙血症 | 血管刺激 | 心脏受损 | 总计 |
| 第一组 | 20 | 5 | 3 | 4 | 12 |
| 第二组 | 20 | 4 | 5 | 2 | 11 |
| 第三组 | 20 | 2 | 1 | 1 | 4 |
| 第四组 | 20 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 第五组 | 20 | 1 | 3 | 1 | 5 |
| 第六组 | 20 | 2 | 2 | 0 | 4 |
| 第七组 | 20 | 3 | 4 | 2 | 9 |
通过以上结果可以看出，六组患者的总有效率第三组至第六组明显高于第一组、第二组和第七组，不良反应第三组至第六组明显低于第一组、第二组和第七组；说明本发明的采用加入特定赋形剂如甜菊糖后的亚叶酸钙注射剂和氟尿嘧啶合用之后疗效更好，且显著地降低了两种活性成分已有的副作用，从而证明了本发明的创新点所在。
Claims (4)
1.一种含亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，其特征在于亚叶酸钙为注射剂，亚叶酸钙注射剂选自注射用亚叶酸钙的无菌冻干制剂；氟尿嘧啶为注射剂，选自含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液；
其中，注射用亚叶酸钙的无菌冻干制剂由以下成分制成：
2.一种含亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物，其特征在于亚叶酸钙为注射剂，亚叶酸钙注射剂选自亚叶酸钙无菌注射液；氟尿嘧啶为注射剂，选自含有氟尿嘧啶的无菌冻干制剂或无菌注射液；
其中，亚叶酸钙无菌注射液由以下成分制成：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于亚叶酸钙注射剂的规格为每单位制剂中含亚叶酸钙以亚叶酸计3mg-0.5g，氟尿嘧啶注射剂规格为每单位制剂中含氟尿嘧啶为40mg-0.5g。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备降低亚叶酸钙和氟尿嘧啶各自副作用的药物组合物中的用途。
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| 《高聚能超声刀联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期胰腺癌28例临床观察》;王增会等;《中外医学研究》;20120331;第10卷(第8期);第134页1.2节 * |
| 翟红珍等.《奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗老年晚期大肠癌患者的临床研究》.《北京医学》.2012,第34卷(第1期),第4页右栏第1段,第14页左栏. * |
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