CN112691107B - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物,包括:氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱。该药物组合物具有药理学上的协同治疗作用,表现在预防、治疗或减轻结直肠癌。实验结果表明,提供给患者上述药物组合物可以提高患者依从性、使患者服药方便,降低医疗费用,具有较好的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域,尤其涉及一种药物组合物及其应用。
背景技术
结直肠癌(CRC)是美国的第三大癌症,在中国也是最常见的癌症之一,分别为第三和第五。大量证据表明,基因突变、表观遗传修饰、慢性炎症、饮食、生活方式和肠道微生物群是CRC的关键危险因素。CRC以晚期多见,且预后较差,尽管在过去的几十年里已经做出了很大的努力,但是CRC发展的确切分子机制仍然不清楚。Wnt信号通路的突变激活是CRC发生发展的关键,大约有90%的CRC患者的Wnt信号通路的关键成分发生突变,最常见的是APC突变和β-catenin突变。许多研究表明,β-catenin/TCF4信号的异常活化与许多肿瘤息息相关,特别是CRC。因此,在Wnt信号通路中β-catenin及其下游元件是治疗CRC的重要靶点,但目前尚无针对这一信号机制的有效药物。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种药物组合物及其应用,对于消化道肿瘤具有较好的抑制作用。
为达到上述目的,本发明提供了一种药物组合物,包括:
氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱。
本发明优选的,所述氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱的质量比为(0.5~3):(0.5~4):(1~5):(1~5)。
进一步优选的,所述氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱的质量比为(1~2):(1~3):(1~2):(1~3)。
在本发明的一些具体实施例中,所述氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱的质量比为2:2:2:1,1:2:2:1,2:1:2:1,或者以上述数值为上限值或下限值的范围值。
本发明中,所述叶酸或其衍生物中的叶酸衍生物包括但不限于叶酸钙、叶酸镁、叶酸钠、5-甲基-4氢叶酸、5-甲基-4氢叶酸钙、5-甲基-4氢叶酸镁、5-甲基-4氢叶酸钠、亚叶酸、亚叶酸钙、亚叶酸镁、亚叶酸钠、左旋亚叶酸、左旋亚叶酸钙、左旋亚叶酸镁、左旋亚叶酸钠中的一种或多种。
本发明还提供了一种复方制剂,包括:
a)氯喹那多;
b)叶酸或其衍生物;
c)氟尿嘧啶;
d)甜菜碱;
e)药学上可接受的辅料。
本发明优选的,所述氯喹那多的单位剂量为0.1~200mg;更优选为1~200mg;进一步优选为5~200mg。具体可以选自5、10、50、100、150、200mg,或以上述数值为上限值或下限值的任意区间。
本发明优选的,所述叶酸或其衍生物的单位剂量为0.1~100mg;更优选为0.1~50mg;进一步优选为1~50mg。具体可以选自1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50mg,或以上述数值为上限值或下限值的任意区间。
本发明优选的,所述氟尿嘧啶的单位剂量为10~100mg;更优选为10~60mg。具体可以选自10、20、30、40、50、60mg,或以上述数值为上限值或下限值的任意区间。
本发明优选的,所述甜菜碱的单位剂量为10~1000mg;更优选为100~300mg。具体可以选自100、150、180、200、250、260、300mg,或以上述数值为上限值或下限值的任意区间。
本发明优选的,所述叶酸衍生物为叶酸钙、叶酸镁、叶酸钠、5-甲基-4氢叶酸、5-甲基-4氢叶酸钙、5-甲基-4氢叶酸镁、5-甲基-4氢叶酸钠、亚叶酸、亚叶酸钙、亚叶酸镁、亚叶酸钠、左旋亚叶酸、左旋亚叶酸钙、左旋亚叶酸镁、左旋亚叶酸钠中的一种或多种。
本发明中,所述单位剂量指药品最小单元所含主药的量;如一片,一颗胶囊,一袋颗粒中所含的药品的重量。例如,当所述复方制剂为片剂时,所述单位剂量的单位是mg/片。
本发明优选的,所述复方制剂的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂或口服液。
本发明对上述辅料的种类并无特殊限定,本领域技术人员可以根据具体剂型自行选择。
本发明优选的,所述辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的一种或多种。
本发明对上述辅料的种类并无特殊限定,可以为本领域技术人员熟知的适用辅剂种类。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的稀释剂包括但不限于乳糖、淀粉、糊精。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、交联CCNa、淀粉。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的粘合剂包括但不限于淀粉、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的助流剂包括但不限于滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的润滑剂包括但不限于聚乙二醇、月桂硫酸镁。
在本发明的一些具体实施例中,所述复方制剂中的矫味剂包括但不限于甜橙香精、阿斯巴甜、阿拉伯胶。
上述辅料的用量可以自行调整,本发明并无特殊限定。
本发明提供了上述药物组合物或上述复方制剂,在制备用于预防、治疗或减轻消化道肿瘤的药物中的用途。
本发明优选的,所述消化道肿瘤为结直肠癌。
本发明通过研究发现:氟尿嘧啶在体内经酶转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷,与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合,使该酶的活性受到抑制,使胸腺嘧啶核苷生成减少,导致DNA的合成受阻;此外,还可以转变为三磷酸尿嘧啶核苷,以伪代谢物形式掺入RNA中,从而干扰肿瘤细胞正常生理功能,进一步影响蛋白质的合成。氟尿嘧啶在体内的活性代谢物5-氟尿嘧啶脱氧核苷、叶酸的代谢物甲基四氢叶酸与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三连复合物,阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥,从而抑制肿瘤细胞的DNA的合成。氟尿嘧啶对增值细胞具有明显的杀灭作用,对S期细胞特别明显,但同时又可延缓G1期细胞向S期转移。
加入叶酸和甜菜碱后,四种组分形成了很好的协同增效作用,可以更加高效的治疗消化道肿瘤,如结直肠癌。
叶酸的添加符合我国国情,相对于西方,我国的中餐烹饪习惯容易破坏蔬菜中的水溶性维生素,其次我国很大一部分人群存在叶酸等B族维生素的缺乏。
并且复方制剂可以提高患者的服药依从性,避免漏服。在多种药物联合使用情况下,这一点尤为重要。同时本发明提供的复方制剂降低了氟尿嘧啶的用量,减轻了副作用,使患者的依从性更好。
与现有技术相比,本发明提供了一种药物组合物,包括:氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱。该药物组合物具有药理学上的协同治疗作用,表现在预防、治疗或减轻结直肠癌。实验结果表明,提供给患者上述药物组合物可以提高患者依从性、使患者服药方便,降低医疗费用,具有较好的市场前景。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的药物组合物及其应用进行详细描述。
实施例1复方片剂的制备
处方如下:(1000片)
制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,备用。称取氯喹那多50g、氟尿嘧啶100g、甜菜碱300g、羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g均匀混合形成混合物料,将处方量叶酸溶于10%聚维酮水溶液(叶酸能完全溶解即可,10%聚维酮水溶液用量不宜过多),与上述混合物料充分混合再加不含叶酸的10%聚维酮水溶液适量,制软材,30目制粒,40~50℃干燥3h;20目整粒,加入约1.2wt%硬脂酸镁,混匀,测定含量,压片,即得。制备过程中全程注意避光。成品检验合格后,铝塑包装。避光保存。制成的复方片剂中每片含叶酸10mg、氯喹那多50mg、氟尿嘧啶100mg、甜菜碱300mg。
实施例2~11制备复方片剂
制备方法同实施例1,具体铺料用量见表2,十种复方的组成成分及含量见表1。
表1复方的组成成分及含量
表2复方辅料种类及用量
注:10%聚维酮根据温度和湿度调整用量,使软材适合制粒,即可。
实施例12制备复方胶囊
处方如下:(1000粒)
制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,备用。称取氯喹那多50g、氟尿嘧啶100g、甜菜碱300g、乳糖150g、羧甲基淀粉钠20g均匀混合形成混合物料,将处方量叶酸溶于10%聚维酮水溶液(叶酸能完全溶解即可,10%聚维酮水溶液用量不宜过多),与上述混合物混合再加不含叶酸的10%聚维酮水溶液适量,制软材,30目制粒,60℃干燥3h;20目整粒,水分控制在2.0%以内,加入处方量的硬脂酸镁,混匀,测定含量,装入胶囊,即得。制备过程中全程注意避光。成品检验合格后,铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方胶囊中每粒含叶酸10mg、氯喹那多50mg、氟尿嘧啶100mg、甜菜碱300mg。
实施例13~22
制备方法同实施例12,十种复方的组成成分及含量见表3,复方具体辅料用量见表4。
表3复方的组成成分及含量
表4复方辅料种类及用量
实施例23制备复方颗粒
处方如下:(1000袋)
制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,备用。称取氯喹那多50g、氟尿嘧啶100g、甜菜碱300g、阿拉伯胶2g、羧甲基淀粉钠20g、用等量递加法混合均匀形成混合物料,将处方量叶酸溶于10%聚维酮水溶液(叶酸能完全溶解即可,10%聚维酮水溶液用量不宜过多),与上述混合物料混合再加不含叶酸的10%聚维酮水溶液和1wt%聚乙二醇适量,制软材,30目制粒,60℃干燥2h;整粒,水分控制在2%以下,将干燥后的颗粒与处方量的甜橙香精,阿斯巴甜混合均匀,测定含量,装入铝袋,即得。制备规程中全程注意避光。制成的复方颗粒中每袋含叶酸10mg、氯喹那多50mg、氟尿嘧啶100mg、甜菜碱300mg。
实施例24~33
制备方法同实施例23,10种复方的组成成分及含量见表5,具体辅料用量见表6。
表5复方的组成成分及含量
表6复方辅料种类及用量
药理实验一
组合物在APCmin/+小鼠体内发挥抗肿瘤作用
APCmin/+转基因小鼠由于APC基因失活,会导致小肠和结肠的腺瘤增生,诱发结肠癌。因此,为了研究组合物在动物体内的抗肿瘤活性,我们用APCmin/+转基因小鼠模型来评估该组合物在体内对结直肠癌的抑制效应。
将100只9周龄的APCmin/+转基因小鼠随机分成10组,每组10只。每组分别注射不同的剂量的药物,每周注射2次,连续不间断注射5周,然后对小鼠实施安乐死,解刨其胃肠道,观察小鼠体内肿瘤体积和数量。结果见表7。
表7组合物在APCmin/+小鼠体内发挥抗肿瘤作用结果
结果分析:①大鼠中单独注射同等剂量的生理盐水、氯喹那多、叶酸、氟尿嘧啶、甜菜碱;注射氯喹那多和氟尿嘧啶的大鼠肿瘤细胞体积明显的缩小、数量明显减小,其他两组细胞数量与生理盐水组比较无明显变化,说明氟尿嘧啶和氯喹那多对肿瘤细胞有明显的抑制作用。②在6组和10组中氯喹那多和氟尿嘧啶剂量均相等但加入叶酸和甜菜碱后细胞体积缩小和重量减少相比较效果更加明显,9组中叶酸与甜菜碱组合没有抑制肿瘤细胞的作用,说明甜菜碱+叶酸+氯喹那多+氟尿嘧啶的明显的抑制肿瘤的作用不是简单的效果相加,而确有协同作用。③第6组、7组、8组说明在叶酸和甜菜碱参与下氯喹那多+氟尿嘧啶的剂量之和小于单独使用氟尿嘧啶的量时就可达到同等效果,显示出该组合物的有益效果。
药理实验二
组合物在CRC移植瘤模型中发挥抗肿瘤作用
裸鼠异种移植肿瘤模型也常常用于评估药物在动物体内的效应。将100只大鼠随机分成10组,每组10只,我们将5×106个HCT116结肠癌细胞皮下注射到裸鼠背部右侧,每隔3天观察裸鼠肿瘤生长情况,记录肿瘤大小。当肿瘤体积生长到大约50mm3时,分别腹腔注射各组项下的溶液,每隔三天注射一次,不间断注射3周,记录肿瘤大小,3周后处死大鼠,取出肿瘤组织称重。结果见表8。
表8组合物在CRC移植瘤模型中发挥抗肿瘤作用结果
结果分析:①大鼠体内单独注射同等剂量的生理盐水、氯喹那多、叶酸、氟尿嘧啶、甜菜碱;注射氯喹那多和氟尿嘧啶的大鼠肿瘤细胞重量明显的减少、体积明显缩小,其他两组细胞数量与生理盐水组比较无明显变化,说明氟尿嘧啶和氯喹那多对肿瘤细胞有明显的抑制作用。②在6组和10组中氯喹那多和氟尿嘧啶剂量均相等但加入叶酸和甜菜碱后细胞体积缩小和重量减少相比较效果更加明显,9组中叶酸与甜菜碱组合没有抑制肿瘤细胞的作用,说明甜菜碱+叶酸+氯喹那多+氟尿嘧啶的明显的抑制肿瘤的作用不是简单的效果相加,而确有协同作用。③第6组、7组、8组说明在叶酸和甜菜碱参与下氯喹那多+氟尿嘧啶的剂量之和小于单独使用氟尿嘧啶的量时就可达到同等效果,显示出该组合物的有益效果。
药理实验三
组合物在克隆形成实验中抑制CRC细胞的增殖。
为了评估组合物对CRC细胞的增殖的影响,我们进行了克隆形成实验。取10个6孔细胞培养板,细胞培养板中每孔分别平铺大约500个SW480、HCT116、HT29和DLD1细胞,每个板用下表中各组项下溶剂处理7天。结果见表9。
表9组合物在克隆形成实验中抑制CRC细胞的增殖结果
结果分析:①单独使用同等浓度的生理盐水、氯喹那多、叶酸、氟尿嘧啶、甜菜碱处理CRC细胞;经氯喹那多和氟尿嘧啶处理的CRC细胞数量有明显的减少,其他两组细胞数量与生理盐水组比较无明显变化,说明氟尿嘧啶和氯喹那多对肿瘤细胞有明显的抑制作用。②在6组和10组中氯喹那多和氟尿嘧啶剂量均相等但加入叶酸和甜菜碱后细胞个数明显减少,9组叶酸与甜菜碱组合没有抑制肿瘤细胞的作用,说明甜菜碱+叶酸+氯喹那多+氟尿嘧啶的明显的抑制肿瘤的作用不是简单的效果相加,而确有协同作用。③第6组、7组、8组说明在叶酸和甜菜碱参与下氯喹那多+氟尿嘧啶的剂量之和小于单独使用氟尿嘧啶的量时就可达到同等效果,显示出该组合物的有益效果。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种药物组合物,包括:
氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱;
所述氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱的质量比为(0.5~3):(0.5~4):(1~5):(1~5)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述氯喹那多、叶酸或其衍生物、氟尿嘧啶和甜菜碱的质量比为(1~2):(1~3):(1~2):(1~3)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述叶酸衍生物为叶酸钙、叶酸镁、叶酸钠、5-甲基-4氢叶酸、5-甲基-4氢叶酸钙、5-甲基-4氢叶酸镁、5-甲基-4氢叶酸钠、亚叶酸、亚叶酸钙、亚叶酸镁、亚叶酸钠、左旋亚叶酸、左旋亚叶酸钙、左旋亚叶酸镁、左旋亚叶酸钠中的一种或多种。
4.一种复方制剂,包括:
a)氯喹那多;
b)叶酸或其衍生物;
c)氟尿嘧啶;
d)甜菜碱;
e)药学上可接受的辅料;
所述氯喹那多的单位剂量为0.1~200mg;
所述叶酸或其衍生物的单位剂量为0.1~100mg;
所述氟尿嘧啶的单位剂量为10~100mg;
所述甜菜碱的单位剂量为10~1000mg。
5.根据权利要求4所述的复方制剂,其特征在于,
所述氯喹那多的单位剂量为1~200mg;
所述叶酸或其衍生物的单位剂量为0.1~50mg;
所述氟尿嘧啶的单位剂量为10~100mg;
所述甜菜碱的单位剂量为10~1000mg。
6.根据权利要求4所述的复方制剂,其特征在于,其剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂或口服液。
7.根据权利要求4所述的复方制剂,其特征在于,所述叶酸衍生物为叶酸钙、叶酸镁、叶酸钠、5-甲基-4氢叶酸、5-甲基-4氢叶酸钙、5-甲基-4氢叶酸镁、5-甲基-4氢叶酸钠、亚叶酸、亚叶酸钙、亚叶酸镁、亚叶酸钠、左旋亚叶酸、左旋亚叶酸钙、左旋亚叶酸镁、左旋亚叶酸钠中的一种或多种。
8.权利要求1~3任一项所述的药物组合物或权利要求4~7任一项所述的复方制剂,在制备用于预防、治疗或减轻消化道肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途,其特征在于,所述消化道肿瘤为结直肠癌。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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