CZ74698A3 - Použití derivátů pyrimidinu samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými opatřeními k prevenci rakoviny - Google Patents
Použití derivátů pyrimidinu samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými opatřeními k prevenci rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ74698A3 CZ74698A3 CZ98746A CZ74698A CZ74698A3 CZ 74698 A3 CZ74698 A3 CZ 74698A3 CZ 98746 A CZ98746 A CZ 98746A CZ 74698 A CZ74698 A CZ 74698A CZ 74698 A3 CZ74698 A3 CZ 74698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- aryl
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 37
- -1 pyrrolidino, piperidino, piperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000006550 alkoxycarbonyl aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000005007 4-aminopyrimidines Chemical class 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical class O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použití derivátů pyrimidinu samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými opatřeními k prevenci rakoviny
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů pyrimidinu jako prostředku k prevenci rakovinových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V US 5 138 058, WO 94/07867, jakož i ve vědecké literatuře (například K. Geisen, R. Utz, H. Grótsch, H. J. Lang a H. Nimmesgern, Arzneimittel-Forsch./Drug Res. 44 (II) (1994): 1032 - 1043) je popsána řada farmakologických působení sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I. Tak bylo například léčením diabetických zvířat deriváty pyrimidinu níže uvedeného obecného vzorce I dosaženo podstatného zlepšení rychlosti vedení nervy. Kromě toho byla při léčení diabetických krys těmito pyrimidiny pozorována normalizace glomerulární filtrace a snížení albuminurie. V důsledku účinků popsaných v literatuře jsou tyto sloučeniny vhodné jako účinná léčiva k profylaxi a léčení onemocnění spojených s diabetem, zejména k profylaxi a léčení pozdních diabetických poškození.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že deriváty pyrimidinu níže uvedeného obecného vzorce I, popsané ve výše uvedené literatuře a patentových dokumentech, jsou schopné snižovat nebo zcela inhibovat vývoj nádorů. Uvedené sloučeniny jsou tedy i samotné a bez přidání jiných látek schopné způsobovat příznivou terapeutickou inhibici zejména vzniku nádorů.
Používanými deriváty pyrimidinu jsou účinné látky ·· ·· ·· ·· · ♦ W W * w V • · ··· · · 00 • · 0« · 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999 999 99 99 9999 obecného vzorce I
ve kterém
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-SO-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-S02-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dihydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části nebo heteroarylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, kde heteroarylem je pyridylová, furylová, tetrahydrofurylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle na sobě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom • * • 9 · ·
9 chloru, atom bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo R1 představuje skupinu
ve které přerušovaná přítomnou dvojnou vazbu, čára představuje popřípadě symboly W, Q, a Z nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou, furylovou, triazolylovou, thiazolylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž fenylová, furylová, triazolylová, thiazolylová a thienylová skupina mohou být nezávisle na sobě jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethýlovou skupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 představuje skupinu -(C=O)-Re,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde heteroarylovou skupinou je pyridylová, furylová, tetrahydrofurylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle na sobě substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom • · chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
kde heteroarylovou skupinou je pyridylová, furylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová, benzothiazolylová, benzofuranylová, benzothienylová nebo chinolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle na sobě substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylový zbytek může být substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který ···· ·· ·· e· ♦ · · · · · · · · • « ··· · · · · • · · · · · · ·· · · · « · < · ♦ · ··· jsou navázány, azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu, přičemž tyto heterocykly mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až δ atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S02-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarbamoylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituované v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, arylkarbonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituované v arylové části alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku substituované v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, heteroarylkarbonylové skupiny a heteroarylsulfonylové skupiny, a
- 6 ·· · · > · symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, naftylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, naftylová skupina a furylová skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a hydroxyskupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, symboly R4 a R5 představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu,
9999 «9
99
9*9· · • · ♦ ♦
9999
9 9 *
9 99
piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu substituovanou stejnými nebo rozdílnými skupinami R6 a R7, a symboly Rs a R7 znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylove části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N, N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarbamoylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbamoylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, karbamoylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, hetero • · · · · ·
- 8 arylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, nebo jeden ze substituentů R6 a R7 znamená atom vodíku, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje hydroxymethylovou nebo methylovou skupinu, symboly R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, a symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, piperazinoskupinu, kterážto piperazinoskupina je substituována v poloze 4 N,N-dimethylaminosulfonylovou skupinou.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální důkaz protinádorového působení
Profylaktické působení derivátů pyrimidinu obecného vzorce I proti nádorům se testuje na krysách, předem ošetřených streptozotocinem. Streptozotocin je derivát methylnitrosomočoviny s alkylačními vlastnostmi. Jedná se o onkogenně a cytotoxicky působící látku, která byla odpovědnými úřady v USA (US Food and Drug Administration) povolena k léčení metastázujícího karcinomu buněk pankreatických ostrůvků. U krys vede jediná intravenosní bolusová injekce streptozotocinu k akutnímu vypuknutí diabetes mellitus a v delším časovém období k vytvoření adenomů a adenokarcinomů ledvin (literatura viz Dr. Geisen VII - XII). V tomto modelu na krysách ošetřených streptozotocinem vede chronické ošetřování deriváty pyrimidinu podle vynálezu k téměř úplnému zabránění vzniku nádorů na ledvinách, zatímco u 80 % neošetřených zvířat dochází ke vzniku adenokarconomů v ledvinách.
• · 4 4 · 4
• · 4 4 · 4 4 44 o 4 · · · ·44 * · · 4 4 · 4 4 4 44
4 9 4 4444
444 44 44 4444
Experimentální příklad samcům krys o tělesné hmotnosti 210 - 230 g bylo k indukci tvorby nádorů intravenosně aplikováno 60 mg/kg streptozotocin-sulfátu. Šest týdnů po aplikaci streptozotocinu dostávalo 12 z 24 diabetických zvířat s pitnou vodou denně perorálně 50 mg/kg 2-methyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-1-piperazino)pyrimidinu.
Po 288 dnech ošetřování byl pokus ukončen, přičemž 3 zvířata z kontrolní skupiny a 2 zvířata ze skupiny ošetřované
2-methyl-4 -(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-1-piperazino)pyrimidinem předčasně zemřela. Hmotnost ledvin kontrolních zvířat byla podstatně vyšší než hmotnost ledvin zvířat, která dostávala 2-methyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-l-piperazino)pyrimidin. Pouze u jednoho z deseti zvířat ošetřovaných 2-methyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-1-piperazino)pyrimidinem byl v ledvině vytvořen nádor velikosti čočky. Naproti tomu u sedmi z devíti kontrolních zvířat se vytvořily nádory velikosti hrášku až fazolí.
Předmětem vynálezu je tudíž použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva vhodného k inhibici růstu nádorů a k prevenci vzniku nádorů.
Výhodné je použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s terapeutikem používaným k prevenci rakoviny a léčení rakoviny.
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s fyzikálním opatřením pro léčení nádorů, zejména radioterapií nebo hypertermickou terapií.
Výhodné je rovněž použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s imunomodulátorem.
- 10 • ·· ···· ·· ·· • · ·♦ · ♦ « · · • · · · V · *· • · · · · · ···· · * · · · · · · · • ··· ♦·· · · ·· · ·
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s inhibitorem buněčného výměnného systému Na+/H+ (inhibitorem buněčného přenašeče Na+/H+) .
Obzvláště výhodné je použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I v kombinaci s dalšími látkami, které zesilují působení tohoto derivátu pyrimidinu, aniž by samy vykazovaly působení proti vzniku nádorů a růstu nádorů, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s farmakologicky přijatelnými kyselinami nebo nutričními opatřeními pro vytváření kyselin.
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s modulátory biologické regulace pH.
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s inhibitory karboanhydratasy.
Dále je výhodné použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s inhibitorem výměnného systému C1'/HCO3' (inhibitorem přenašeče C1‘/HCO3‘) .
Obzvláště výhodné je použití 2-methyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-l-piperazino)pyrimidinu a 2-hydroxymethyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-l-piperazino)pyrimidinu jako pyrimidinové složky léčiva proti rakovině.
Deriváty pyrimidinu obecného vzorce I vykazují již samotné bez přidání jiných látek příznivou terapeutickou inhibici růstu nádorů popřípadě vzniku nádorů.
Relativně nízký toxický potenciál zde popsaných • · ····
pyrimidinů lze výhodným způsobem kombinovat s jinými formami léčení, které lze používat při léčení rakoviny a které jsou v mnoha případech toxičtější, jako například s chemoterapeutickými opatřeními, s radioterapeutickými opatřeními, s imunomodulátory, s hypertermickým ošetřením, s inhibitory buněčného výměnného systému Na+/H+, jako například s amiloridem nebo HOE 642, s látkami, které vykazují inhibiční působení na karboanhydratasu, s paralelním podáváním terapeuticky netoxických a přijatelných kyselin nebo nutričním opatřením pro vytváření kyselin (jako je například podávání většího množství glukosy nebo sacharosy, například ve formě Coly).
Výhoda takového kombinovaného léčení může spočívat v tom, že lze zmírnit a omezit v dnešní době obvyklé způsoby léčení (ozařování, chemoterapie, hypertermie) nebo/a zesílit inhibiční působení derivátu pyrimidinů podle vynálezu na nádory.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 .· Použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I ve kterémR1 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku valkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-S0-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkyl-S02-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dihydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylarylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části nebo heteroarylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, kde heteroarylem je pyridylová, furylová, tetrahydrofurylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být ·* ··· ·13 nezávisle na sobě substituovány jedním nebo více substituentý vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo R1 představuje skupinuW Z ve které přerušovaná čára představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu, symboly W, Q, a Z nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou, furylovou, triazolylovou, thiazolylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž fenylová, furylová, triazolylová, thiazolylová a thienylová skupina mohou být nezávisle na sobě jednou až třikrát substituovány substituentý vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a hydroxyskupinu, nebo R1 představuje skupinu -(C=O)-Re,R€ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde heteroarylovou skupinou je pyridylová, furylová, tetrahydrofurylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být- 14 ♦ · ··· · nezávisle na sobě substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru chloru, atom bromu, nitroskupinu, zahrnujícího atom trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R1 představuje skupinuY-O-C-R HR7 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, kde heteroarylovou skupinou je pyridylová, furylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, thiazolylová, oxazolylová, benzothiazolylová, benzofuranylová, benzothienylová nebo chinolylová skupina, přičemž arylové a heteroarylové zbytky mohou být nezávisle na sobě substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylový zbytek může být substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny • · · * s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu, přičemž tyto heterocykly mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarbamoylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituované v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, arylkarbonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituované v arylové části alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku substituované v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou ·· ···· • *- 16 nebo trifluormethylovou skupinou, heteroarylkarbonylové skupiny a heteroarylsulfonylové skupiny, a symboly R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, naftylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž arylové skupiny se 6 až 12 atomy uhlíku, naftylová skupina a furylová skupina mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a hydroxyskupinu, jakož i jeho fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k prevenci vzniku nádorů.
- 2. Použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 představuje kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, symboly R4 a R5 představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aryl* · ·* ···♦ «· ·· • · · · · · · *··· • ♦ 9 9 9 9 944 • * 4« 4 · * · · · 4· • · ♦ ··· · · * ··> «44 f« ·* 9099 alkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu nebo morfolinoskupinu substituovanou stejnými nebo rozdílnými skupinami R6 a R7, a symboly R6 a R7 znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N-arylkarbamoylovou skupinu se δ až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbamoylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, karbamoylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 12 atomy • · · ·18 uhlíku, arylsulfonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, substituovanou v arylové části alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, heteroarylkarbonylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, nebo jeden ze substituentů R6 a R7 znamená atom vodíku, jakož i jeho fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k prevenci vzniku nádorů.
- 3. Použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 představuje hydroxymethylovou nebo methylovou skupinu, symboly R4 a R5 znamenají vždy atom vodíku, a symboly R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, piperazinoskupinu, kterážto piperazinoskupina je substituována v poloze 4 N,N-dimethylaminosulfonylovou skupinou, k přípravě léčiva k prevenci vzniku nádorů.
- 4. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a terapeutikum používané k prevenci rakoviny a léčení rakoviny, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 5. Použití derivátu pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění v kombinaci s fyzikálním opatřením pro léčení nádorů, zejména radioterapií nebo hypertermickou terapií.
- 6. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu ·♦ *··· obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a imunomodulátor, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 7. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a inhibitor buněčného výměnného systému Na+/H+, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 8. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a další látky, které zesilují působení tohoto derivátu pyrimidinu, aniž by samy vykazovaly působení proti vzniku nádorů a růstu nádorů, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 9. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a farmakologicky přijatelné kyseliny nebo látky nebo potraviny, ze kterých se vytváří kyseliny, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 10. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a modulátory biologické regulace pH, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 11. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a inhibitory karboanhydratasy, k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 12. Použití kombinace obsahující derivát pyrimidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a inhibitor výměnného systému C1’/HCO3', k přípravě léčiva k prevenci nádorových onemocnění.
- 13. Použití podle jednoho z nároků 1 až 10, při kterém je derivátem pyrimidinu obecného vzorce I 2-methyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-l-piperazino)pyrimidin nebo 2-hydroxymethyl-4-(4-N,N-dimethylaminosulfonyl-l-piperazino)pyrimidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19710435A DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ74698A3 true CZ74698A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=7823277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98746A CZ74698A3 (cs) | 1997-03-13 | 1998-03-11 | Použití derivátů pyrimidinu samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými opatřeními k prevenci rakoviny |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156755A (cs) |
| EP (1) | EP0864327B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10279482A (cs) |
| KR (1) | KR19980080148A (cs) |
| CN (1) | CN1193513A (cs) |
| AR (1) | AR011190A1 (cs) |
| AT (1) | ATE227129T1 (cs) |
| AU (1) | AU726089B2 (cs) |
| BR (1) | BR9800884A (cs) |
| CA (1) | CA2231765A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ74698A3 (cs) |
| DE (2) | DE19710435A1 (cs) |
| DK (1) | DK0864327T3 (cs) |
| ES (1) | ES2182161T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9800535A1 (cs) |
| PL (1) | PL325327A1 (cs) |
| PT (1) | PT864327E (cs) |
| RU (1) | RU2209629C2 (cs) |
| TR (1) | TR199800436A3 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-04-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| DE69933680T2 (de) | 1998-08-29 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6716851B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-04-06 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US6664247B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| TWI330183B (cs) * | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
| GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2005524672A (ja) | 2002-03-09 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体 |
| GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| RU2376992C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2009-12-27 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина |
| IL166241A (en) * | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0323137D0 (en) * | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses |
| WO2005058883A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Almirall Prodesfarma Ag | 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE502936T1 (de) * | 2005-04-11 | 2011-04-15 | Almirall Sa | 2, 6-di-(hetero-)aryl-4-amido-pyrimidine als adenosin-rezeptor-antagonisten |
| US20060293343A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-12-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrimidine derivatives |
| EP1934213A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-25 | Astra Zeneca AB | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
| JP2010511727A (ja) * | 2006-12-04 | 2010-04-15 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン |
| WO2008116185A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB884772A (en) * | 1958-01-16 | 1961-12-20 | Merck & Co Inc | 2-alkoxy-4-amino pyrimidines |
| DE3905364A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| AU683620B2 (en) * | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
-
1997
- 1997-03-13 DE DE19710435A patent/DE19710435A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-27 DE DE59806139T patent/DE59806139D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 DK DK98103410T patent/DK0864327T3/da active
- 1998-02-27 ES ES98103410T patent/ES2182161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 AT AT98103410T patent/ATE227129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 PT PT98103410T patent/PT864327E/pt unknown
- 1998-02-27 EP EP98103410A patent/EP0864327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 AR ARP980101097A patent/AR011190A1/es unknown
- 1998-03-11 TR TR1998/00436A patent/TR199800436A3/tr unknown
- 1998-03-11 HU HU9800535A patent/HUP9800535A1/hu unknown
- 1998-03-11 CA CA002231765A patent/CA2231765A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-11 US US09/038,156 patent/US6156755A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CZ CZ98746A patent/CZ74698A3/cs unknown
- 1998-03-12 RU RU98105512/14A patent/RU2209629C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 JP JP10060757A patent/JPH10279482A/ja active Pending
- 1998-03-12 BR BR9800884-6A patent/BR9800884A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 AU AU58350/98A patent/AU726089B2/en not_active Ceased
- 1998-03-12 KR KR1019980008179A patent/KR19980080148A/ko not_active Ceased
- 1998-03-12 CN CN98105543A patent/CN1193513A/zh active Pending
- 1998-03-13 PL PL98325327A patent/PL325327A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5835098A (en) | 1998-09-17 |
| AU726089B2 (en) | 2000-11-02 |
| PL325327A1 (en) | 1998-09-14 |
| TR199800436A2 (xx) | 1998-10-21 |
| HUP9800535A1 (hu) | 2000-11-28 |
| KR19980080148A (ko) | 1998-11-25 |
| US6156755A (en) | 2000-12-05 |
| CA2231765A1 (en) | 1998-09-13 |
| DE19710435A1 (de) | 1998-09-17 |
| DE59806139D1 (de) | 2002-12-12 |
| EP0864327A1 (de) | 1998-09-16 |
| PT864327E (pt) | 2003-03-31 |
| HU9800535D0 (en) | 1998-04-28 |
| ES2182161T3 (es) | 2003-03-01 |
| ATE227129T1 (de) | 2002-11-15 |
| AR011190A1 (es) | 2000-08-02 |
| EP0864327B1 (de) | 2002-11-06 |
| JPH10279482A (ja) | 1998-10-20 |
| BR9800884A (pt) | 1999-12-07 |
| RU2209629C2 (ru) | 2003-08-10 |
| TR199800436A3 (tr) | 1998-10-21 |
| CN1193513A (zh) | 1998-09-23 |
| DK0864327T3 (da) | 2003-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ74698A3 (cs) | Použití derivátů pyrimidinu samotných nebo v kombinaci s jinými terapeutickými opatřeními k prevenci rakoviny | |
| US20210100813A1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| CN102105152B (zh) | 包含cdks抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合 | |
| US7910580B2 (en) | Enhancement of effectiveness of 5-Fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer | |
| TW200412937A (en) | Combination chemotherapy | |
| CA2480335A1 (en) | Combined use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other antitumor agent | |
| KR20210068344A (ko) | 고시폴, 펜포르민 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CA2363973C (en) | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer | |
| CN112691107B (zh) | 一种药物组合物及其应用 | |
| US20220313652A1 (en) | Use of compound or pharmaceutically acceptable salt, dimer or trimer thereof in manufacture of medicament for treating cancer | |
| AU769882B2 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
| CA2481005C (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy | |
| CN113727719A (zh) | 血癌的新型治疗方法及新型治疗剂 | |
| CA2472160A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| JPS6231690B2 (cs) | ||
| HK40049617A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising gossypol, phenformin, and anticancer agent | |
| HK1154343B (en) | Therapeutic combination comprising a cdks inhibitor and an antineoplastic agent | |
| HK1227400B (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| HK1227400A1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |