CN1193513A - 嘧啶衍生物或其与其它疗法结合预防癌症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧啶衍生物作为药物用于预防癌症的用途。所用的嘧啶衍生物是式Ⅰ的活性化合物及其生理耐受的盐其中R1至R7具有所述的含义。

Description

嘧啶衍生物或其与其它疗法结合预防癌症的用途
本发明涉及嘧啶衍生物作为药物用于预防癌症的用途。所用的嘧啶衍生物是式I的活性化合物及其生理耐受的盐
Figure A9810554300071
其中R1 是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-SO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、二羟基-(C1-C6)-烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧羰基芳基、芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷氧基，杂芳基是吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三
    唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基；其中芳基和杂芳基彼此独立地可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、三氟甲基，或者R1是
Figure A9810554300072
其中虚线是任选的双键；   W、Q、Z彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、苯基、呋喃
基、三唑基、噻唑基、噻吩基，其中苯基、呋喃基、三唑基、噻唑基、
噻吩基彼此独立地可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、
羟基作一取代至三取代，或者R1是-(C＝O)-R6R6是H、(C1-C6)-烷基、芳基、杂芳基
杂芳基是吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
      三唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基；其中芳基和杂芳基彼
      此独立地可以被一至三个取代基取代，所述取代基选自氯、
      溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-
      SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基，或者R1是
Figure A9810554300081
R7是芳基、杂芳基
杂芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑
      基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，
      其中芳基和杂芳基彼此独立地可以被一至三个取代基取代，所
      述取代基选自氯、溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-
      C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-
      (C1-C6)-烷基；R2、R3彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基、具有1-4个烷基碳原子的(C6-C12)-芳烷基，其中芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或者R2和R3与和其键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子  基、哌嗪基或吗啉代基，其中杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、N，N-(C1-C4)-二烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷氧羰基、N，N-(C1-C4)-二烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、在其芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、在芳基上被(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基磺酰基、杂芳基羰基或杂芳基磺酰基；R4和R5彼此独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、萘基、呋喃基、其中(C6-C12)-芳基、萘基和呋喃基可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、羟基。优选的式I化合物是下列化合物及其生理耐受的盐，其中R1是氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C6-C12)-芳基；R4和R5是氢、卤素、或三氟甲基；R2、R3彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基或具有1-4个烷基碳原子的(C6-C12)-芳烷基，或者R2和R3与和其键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基，或者是被相同或不同的基团R6和R7取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基；
R6、R7是(C1-C6)-烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、
  N，N-(C1-C4)-二烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷氧羰基、N，N-(C1-C4)-
  二烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳
  基氨基甲酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、
  硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、
  氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、在芳基上被
  (C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟
  甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-
  烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、
  (C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-
  C12)-芳基磺酰基、杂芳基羰基或杂芳基磺酰基，或者取代基R6、
  R7之一是氢。特别优选的式I化合物如下，其中R1是-CH2-OH、-CH3，R4、R5是氢，R2和R3与和其键合的氮原子一起形成哌嗪基，该哌嗪基在4-位被N，N-二甲氨基磺酰基取代。
US 5138058、WO 94/07867和科技文献[例如，K.Geisen，R.Utz，H.Grotsch，H.J.Lang和H.Nimmesgern，药剂研究/药物研究44(II)(1984)：1032-1043]描述了式I化合物的许多药理学作用。例如，用式I的嘧啶衍生物治疗患糖尿病动物，显著改善了神经传导的速度。此外，用所述嘧啶类化合物治疗糖尿病大鼠时发现，肾小球过滤速度正常了，并且蛋白尿现象减少。依据文献中所述的作用，该化合物适于用作预防和治疗糖尿病、特别是预防和治疗晚期糖尿病损伤的药物。
目前出人意料地发现，上述文献和上述专利中所述的式I的嘧啶衍生物能够降低或完全抑制肿瘤的发展。因此，不加其他物质的上述化合物本身能够产生抑制特别是肿瘤形成的有益治疗作用。抗肿瘤作用的实验证据
在预先用链脲霉素处理的大鼠上对式I的嘧啶衍生物的预防肿瘤作用进行实验。链脲霉素是具有烷基化性质的甲基亚硝基脲衍生物。该物质是美国FDA(食品与药品管理委员会)批准的用于治疗胰腺转移岛癌的致瘤和细胞毒性物质。在大鼠中，单次静脉内注射链脲霉素浓缩药团将会导致急性糖尿病产生，久而久之则形成肾腺瘤和腺癌(Lit von Dr.Geisen VII-XII)。在此链脲霉素处理的大鼠模型中，用本发明的嘧啶衍生物长期治疗几乎完全制止了肾脏肿瘤的发展，而80％未处理的动物在肾脏中形成了肾癌。实验实施例：
给24只体重120-230克的雄性大鼠静脉注射60毫克/公斤硫酸链脲霉素以诱发肿瘤。注射链脲霉素6周后，给24只患糖尿病大鼠中的12只在饮水时口服50毫克/公斤剂量的2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶。
治疗288天后，终止实验，对照组的3只动物和用2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶治疗组的2只动物先于此死亡。对照组动物的肾脏重量明显高于接受2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶治疗组动物的肾脏重量。用2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶治疗的10只动物中只有1只在肾脏中长出了小扁豆大小的肿瘤。相反，对照组的9只动物中有7只长出了花生至大豆大小的肿瘤。
根据本发明，式I的嘧啶衍生物适用于制备抑制肿瘤生长和预防肿瘤发生的药物。
优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与癌症预防和癌症治疗所用疗法结合，以制备预防肿瘤病药物。
进一步优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与物理肿瘤疗法、特别是放射治疗或高温治疗结合，以制备预防肿瘤病药物。
同样优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与免疫调节剂结合，以制备预防肿瘤病药物。
另外优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与细胞钠-氢交换器抑制剂结合，以制备预防肿瘤病药物。
特别优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与增强嘧啶衍生物的作用、而其本身具有抗肿瘤形成和肿瘤生长作用的其他物质结合，以制备预防肿瘤病药物。
更优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与药物耐受的酸或产酸营养疗法结合，以制备预防肿瘤病药物。
进一步优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与生物pH调节的调节剂结合，以制备预防肿瘤病药物。
进一步优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与与碳酸脱水酶抑制剂结合，以制备预防肿瘤病药物。
此外优选的是，式I的嘧啶衍生物用于与氯-碳酸氢离子交换器的抑制剂结合，以制备预防肿瘤病药物。
最优选的是，2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶和2-羟甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶作为肿瘤治疗的嘧啶成分的用途。
甚至不添加其他物质，该嘧啶衍生物本身就能够产生抑制肿瘤生长和肿瘤形成的有益治疗作用。
优选将本文所述的较低毒性的嘧啶类化合物与在癌症治疗中可能的其他治疗形式(在某些情况下这些治疗形式毒性更大)结合，这些治疗方法或治疗药物是例如化疗法，放射疗法，免疫调节剂，高温疗法，细胞钠-质子交换器抑制剂，例如氨氯吡脒或HOE 642，对碳酸脱水酶具有抑制作用的物质，同时施用治疗上无毒且耐受的酸或与产酸营养疗法(例如，施用较大量的葡萄糖/蔗糖，例如以可乐(cola)的形式)结合。
这种结合治疗的优点在于，可以减弱和降低在采用放射、化疗或高温疗法时通常具有的较大毒性，和/或可以增强本发明嘧啶衍生物的抗肿瘤作用。

Claims (13)

1.式I的嘧啶衍生物或其生理耐受的盐在制备预防肿瘤形成药物中的用途其中R1 是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-SO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、二羟基-(C1-C6)-烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基、芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧羰基芳基、芳基-(C1-C6)-烷氧基或杂芳基-(C1-C6)-烷氧基，杂芳基是吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三
    唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基；其中芳基和杂芳基彼此独立地可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、三氟甲基，或者R1是其中虚线是任选的双键；W、Q、Z彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、苯基、呋喃
基、三唑基、噻唑基、噻吩基，其中苯基、呋喃基、三唑基、噻唑基、
噻吩基彼此独立地可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲基、
羟基作一取代至三取代，或者R1是-(C＝O)-R6R6是H、(C1-C6)-烷基、芳基、杂芳基
杂芳基是吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
      三唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基；其中芳基和杂芳基彼
      此独立地可以被一至三个取代基取代，所述取代基选自氯、
      溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-
      SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基，或者R1是
Figure A9810554300031
R7是芳基、杂芳基
杂芳基是吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑
      基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，
      其中芳基和杂芳基彼此独立地可以被一至三个取代基取代，所
      述取代基选自氯、溴、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-
      C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-
      (C1-C6)-烷基；R2、R3彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基、具有1-4个烷基碳原子的(C6-C12)-芳烷基，其中芳基可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或者R2和R3与和其键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基，其中杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、氨磺酰基、N-  (C1-C4)-烷基氨磺酰基、N，N-(C1-C4)-二烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷氧羰基、N，N-(C1-C4)-二烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、在芳基上被(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基磺酰基、杂芳基羰基或杂芳基磺酰基；R4和R5彼此独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、萘基、呋喃基、其中(C6-C12)-芳基、萘基和呋喃基可以被1或2个取代基取代，所述取代基选自氯、溴、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-S-(C1-C6)-烷基、-SO-(C1-C6)-烷基、-SO2-(C1-C6)-烷基、羟基。
2.权利要求1的式I嘧啶衍生物或其生理耐受盐的用途，其中各基团的含义如下R1 是氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C6-C12)-芳基；R4和R5是氢、卤素、或三氟甲基；R2、R3彼此独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基或具有1-4个烷基碳原子的(C6-C12)-芳烷基，或者R2和R3与和其键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基，或者是被相同或不同的基团R6和R7取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基；
R6、R7是(C1-C6)-烷基、氨磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨磺酰基、
N，N-(C1-C4)-二烷基氨磺酰基、(C1-C6)-烷氧羰基、N，N-(C1-C4)-
二烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳
基氨基甲酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、
硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、
氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、在芳基上被
(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟
甲基取代的(C6-C12)-芳基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-
烷基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、在芳基上被(C1-C4)-烷基、
(C1-C4)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基或三氟甲基取代的(C6-
C12)-芳基磺酰基、杂芳基羰基或杂芳基磺酰基，或者取代基R6、
R7之一是氢。
3.权利要求1的式I嘧啶衍生物的用途，其中各基团的含义如下R1是-CH2-OH、-CH3，R4、R5是氢，R2和R3与和其键合的氮原子一起形成哌嗪基，该哌嗪基在4-位被N，N-二甲氨基磺酰基取代。
4.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与癌症预防和癌症治疗所用疗法的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
5.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物在制备与物理肿瘤疗法、特别是放射治疗或高温治疗结合的预防肿瘤病药物中的用途。
6.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与免疫调节剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
7.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与细胞钠-氢交换器抑制剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
8.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与增强嘧啶衍生物的作用、而其本身具有抗肿瘤形成和肿瘤生长作用的其他物质的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
9.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与药物耐受的酸或产酸物质或营养剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
10.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与调节生物pH的调节剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
11.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与与碳酸脱水酶抑制剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
12.权利要求1-3中的一项或多项的式I嘧啶衍生物与氯-碳酸氢根离子交换器的抑制剂的结合在制备预防肿瘤病药物中的用途。
13.权利要求1-10中任何一项的用途，其中式I化合物是2-甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶或2-羟甲基-4-(4-N，N-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪基)嘧啶。
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