CN1302810C - 含α1受体阻断剂作为活性成分的视神经保护药物 - Google Patents

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Abstract

本发明发现了α1受体阻断剂的一个新的药理作用。对α1受体阻断剂的新药理作用研究结果显示，该受体阻断剂具有保护视神经的作用。因此，α1受体阻断剂可望用作治疗主要包括正常眼压青光眼、视网膜血管闭塞、糖尿病性视网膜病、缺血性视神经病、黄斑变性、色素性视网膜炎和利伯氏病的视网膜疾病的视神经保护药物。

Description

含α1受体阻断剂作为活性成分的视神经保护药物
技术领域
本发明涉及一种含α1受体阻断剂作为活性成分的视神经保护药物。
背景技术
人类的视神经由大约1,000,000根视神经纤维组成。现在认为当30％的纤维紊乱时，静态视野计能够检测到异常；当50％的纤维紊乱时，会对视野造成影响并被动态视野计检测到。视神经纤维是由视网膜神经节细胞的轴突组成，延长至外侧膝状体核。解剖学和生理学上将视网膜神经结细胞分成几种类型。从这些种类的视网膜神经结细胞延伸出来的轴突具有各自不同的形态和功能。视神经紊乱的发生基本是因为轴突运输的紊乱。轴突运输在筛板部分发生紊乱。轴突运输的紊乱意味着视神经细胞的死亡。有人提出这种死亡涉及到调亡(Journal of the eye，16(6)833-841)。当视神经细胞紊乱时，发生视野紊乱和各种视网膜紊乱，最后可能导致丧失视觉。因此需要开发用于保护视神经细胞和预防该细胞死亡的视神经保护药物。
因为α1受体阻断剂与肾上腺素α1受体结合抑制神经传递，α1受体阻断剂被用作抗高血压药物。布那唑嗪作为一种α1受体阻断剂，可以作为抗高血压药物在市场上购得。日本专利2610619号公开了布那唑嗪具有降低眼内压的作用，用于治疗高眼内压。此外，JP-B-7-23302公开了将布那唑嗪应用于滴眼剂中的制剂。此外，有报告特拉唑嗪(WO 95/31200)、哌唑嗪(USP 4197301号)和达哌唑(JP-A-54-157576)作为α1受体阻断剂具有降低眼内压的作用。
通常认为青光眼是由于眼内压升高所引起的疾病，它在视神经的视乳头处引起视神经纤维的机能性障碍，包括发生视乳头倒位和视网膜神经纤维缺损，最终引起视野紊乱。在青光眼的研究工作领域中，主要研究通过抑制眼内压升高来间接防止视野紊乱的方法。
现在认为如果发现能够有效保护视神经细胞的药物，就可以直接预防视野紊乱。
最近，一种不涉及眼内压升高但涉及视乳头改变和视野改变的疾病引起人们的关注。该疾病被称为正常眼压青光眼。虽然眼内压持续位于正常范围内(小于或等于21mmHg)，但由于视神经紊乱，正常眼压青光眼是引起视野损伤的疾病。即使治疗这种正常眼压青光眼，也需要降低眼内压，使用降眼压药物。如果能够发现可以保护视神经的药物，该药物就可以直接用来治疗或预防视野紊乱，因此可能是更有效的药物。所以，需要开发具有这些效果的药物。
另外，对于视网膜疾病，其中视网膜血液循环障碍占有特别重要的位置。视网膜血液循环障碍引起氧气和营养供应不足，从而视网膜神经结细胞死亡。视网膜血液循环障碍的典型症状包括例如视网膜血管闭塞伴视网膜静脉或视网膜动脉堵塞或狭窄、作为视网膜剥离的一种病因的糖尿病性视网膜病和引起视觉功能障碍发生的缺血性视神经病。有人提出视网膜神经结细胞的死亡与黄斑变性、其它视网膜疾病如色素性视网膜炎和利伯氏病的发生或症状有密切关系。
如上所述，保护视神经细胞使直接治疗或预防视野紊乱成为可能。此外，这种保护是预防或治疗多种视网膜疾病的有用措施。
如上所述，已知α1受体阻断剂具有降低眼内压的作用。但是，没有任何有关α1受体阻断剂在视神经保护方面效果的报告。此外，也没有关于α1受体阻断剂对主要包括例如正常眼压青光眼、视网膜血管闭塞、糖尿病性视网膜病、缺血性视神经病、黄斑变性、色素性视网膜炎和利伯氏病的视网膜疾病有何种影响的报告。
如上所述，α1受体阻断剂对视神经的保护作用还不为人们所知。因此，关于α1受体阻断剂对神经保护作用的研究是很有意义的课题。
发明内容
因此，本发明人进行了关于α1受体阻断剂和视神经保护作用之间关系的研究。随后，本发明人发现α1受体阻断剂具有保护视神经细胞的显著作用。
本发明涉及一种含α1受体阻断剂作为有效成分的视神经保护药物。
此外，本发明涉及治疗或预防由于视神经细胞紊乱引起的疾病的方法，包括给予所需患者有效量的α1受体阻断剂，以及α1受体阻断剂在制备用于治疗或预防视神经细胞紊乱所引起疾病的药物中的应用。
在本发明中，具有阻断α1受体作用的化合物包括例如布那唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地尔、多沙唑嗪、曲马唑嗪、达哌唑、阿夫唑嗪、坦洛新和KRG-3332。
在这些α1受体阻断剂中，优选化学结构中具有碱性杂环的α1受体阻断剂。碱性杂环指环上至少具有一个氮原子并且是碱性的杂环。在这种碱性杂环中，更优选具有两个氮原子的饱和杂环。具体地讲，饱和杂环包括例如咪唑烷、哌嗪和高哌嗪。化学结构具有碱性杂环的α1受体阻断剂包括布那唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、萘哌地尔、多沙唑嗪、曲马唑嗪和达哌唑。
这些药物可以是与无机酸和有机酸形成的盐的形式。这些盐的实例包括例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和草酸盐。
在开发和研究α1受体阻断剂作为青光眼治疗药物的过程中，本发明人意外发现α1受体阻断剂具有保护视神经细胞的作用。因此获得了本发明。根据Kashii等的方法(IOVS.1994，vol.35，no.2 685-695)，本发明人研究了它们对加入谷氨酸引起培养的大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用，以及它们对去除血清引起培养的大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用。  (详细资料在下面药理实验中描述)。本发明人随后发现α1受体阻断剂可以有效抑制这些神经细胞的死亡，可能是潜在的保护视神经的重要药物。
根据本发明，α1受体阻断剂可以口服或肠胃外给药。其剂型包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、滴眼剂和注射剂。特别优选滴眼剂和注射剂。它们可以利用常规技术配制。
具体的讲，可以使用例如JP-B-7-23302和WO 95/31200中描述的配方和可商业获得的配方。
以滴眼剂为例详细描述配制方法。根据需要使用等渗制剂例如氯化钠和浓甘油，缓冲剂例如硼酸、硼砂、磷酸钠和乙酸钠，表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、和聚氧乙烯硬化蓖麻油，稳定剂例如柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠，防腐剂例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯，来制备这种滴眼剂。pH值在眼用制剂可接受的范围内。优选pH值在4到8范围内。使用常用基质如白凡士林和液体石蜡可以制备眼膏。
根据患者的症状、年龄等适当地选择剂量。对于口服给药，可以每天一次或分多次服用0.1到100mg的剂量。每天0.0001到1w/v％、优选0.001到0.1w/v％的滴眼剂，一次或分多次滴眼。
本发明的α1受体阻断剂可以与其它降低眼内压的药物联合使用。
作为一个实例，下面显示药理实验的结果。该实例是为了更好的理解本发明，而不是对本发明的限制。
本发明的最佳实施方式
实施例
[药理实验]
为了研究α1受体阻断剂保护视神经细胞的作用，用下文中的方法研究以下作用：(1)对加入谷氨酸引起的培养大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用，和(2)对去除血清引起的培养大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用。
(1)α1受体阻断剂对加入谷氨酸引起的培养大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用
从大鼠胚胎(大小为孕18天)中取出并分离视网膜细胞，然后在含10％胎牛血清的Eagle氏基本培养基中、在涂布聚乙烯亚胺的塑料盖片上培养7天(37℃，5％CO2/95％空气)。在第八天和以后，细胞在含10％马血清的Eagle氏基本培养基中培养。在培养的第六天，加入阿糖胞苷(10μM)抑制非神经元细胞生长。在培养的第十一天，细胞在补充谷氨酸(1mM)和一种α1受体阻断剂的无血清Eagle氏基本培养基中培养10分钟。然后，将细胞转移到不含谷氨酸和α1受体阻断剂的无血清Eagle氏基本培养基中培养1小时。随后，通过台盼蓝染色排除法测定毒性。具体地讲，细胞用1.5％的台盼蓝溶液染色10分钟，用10％中性福尔马林溶液固定，用生理盐水漂洗。然后用相差显微镜进行细胞计数。被台盼蓝染色的细胞定义为死亡细胞，而不被染色的细胞定义为活细胞。基于活细胞对总细胞(200或更多)的比例确定培养细胞的生存率。仅加入1mM谷氨酸的组和同时加入1mM谷氨酸与α1受体阻断剂的组分别被定义为“仅加入1mM谷氨酸组”和“加入1mM谷氨酸+α1受体阻断剂组”。将这些结果与由没有处理的组“未处理组”计算所得相应比率进行比较。在这个实验中，盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪和盐酸萘哌地尔用作α1受体阻断剂。实验结果分别显示在表1到4中。表中显示了平均值。
表1
盐酸布那唑嗪的作用
  培养视网膜神经细胞的生存率(％)
未处理组(6)   82.4
仅加入1mM谷氨酸组(7)   41.8
加入1mM谷氨酸+10μM盐酸布那唑嗪组(7)   55.2
加入1mM谷氨酸+100μM盐酸布那唑嗪组(5) 55.9
()中的数字指每组的例数。
表2
盐酸哌唑嗪的作用
  培养视网膜神经细胞的生存率(％)
未处理组(6)   75.6
仅加入1mM谷氨酸组(7)   52.7
加入1mM谷氨酸+1μM盐酸哌唑嗪组(7)   65.2
加入1mM谷氨酸+10μM盐酸哌唑嗪组(6)   67.1
()中的数字指每组的例数。
表3
盐酸特拉唑嗪的作用
  培养视网膜神经细胞的生存率(％)
未处理组(7)   68.7
仅加入1mM谷氨酸组(7)   48.6
加入1mM谷氨酸+0.01μM盐酸特拉唑嗪组(7)   69.8
加入1mM谷氨酸+0.1μM盐酸特拉唑嗪组(7)   70.7
()中的数字指每组的例数。
表4
盐酸萘哌地尔的作用
  培养视网膜神经细胞的生存率(％)
未处理组(7)   69.9
仅加入1mM谷氨酸组(7)   47.9
加入1mM谷氨酸+0.1μM盐酸萘哌地尔组(7)   59.2
加入1mM谷氨酸+10μM盐酸萘哌地尔组(7)   68.9
()中的数字指每组的例数。
(2)α1受体阻断剂对去除血清引起的培养大鼠胚胎视网膜神经细胞死亡的作用
从大鼠胚胎(大小为孕18天)中取出并分离视网膜细胞，然后在含10％胎牛血清的Eagle氏基本培养基中、在涂布聚赖氨酸的玻璃盖片上培养7天(37℃，5％CO2/95％空气)。在第八天和以后，细胞在含10％马血清的Eagle氏基本培养基中培养。在培养的第六天，加入阿糖胞苷(10μM)抑制非神经元细胞的生长。在培养的第十天，细胞在无血清Eagle氏基本培养基中或补充10μM盐酸布那唑嗪的无血清Eagle基本培养基中培养24小时。随后，通过台盼蓝染色排除法测定毒性。具体地讲，细胞用1.5％的台盼蓝溶液染色10分钟，用10％中性福尔马林溶液固定，用生理盐水漂洗。然后用相差显微镜进行细胞计数。被台盼蓝染色的细胞定义为死亡细胞，而不被染色的细胞定义为活细胞。基于活细胞对总细胞(200或更多)的比例，确定培养细胞的生存率。此外，使用TUNEL法，对由于去除血清而增加的TUNEL阳性细胞(调亡细胞)以及TUNEL阴性细胞(活细胞)计数，计算TUNEL阳性细胞对总细胞的比率。无血清Eagle氏基本培养基培养组和加入α1受体阻断剂的无血清Eagle氏基本培养基培养组被分别定义为“去除血清组”和“去除血清+加入α1受体阻断剂组”。将这些结果与由“未处理组”计算的相应比率进行比较。表5显示了使用盐酸布那唑嗪作为α1受体阻断剂的实验结果。表中的数字表示平均值。
表5
  培养视网膜神经细胞的生存率(％)     TUNEL阳性细胞的比率(％)
未处理组(5)   79     6
去除血清组(5)   64     27
去除血清+加入10μM盐酸布那唑嗪组(5) 80 13
()中的数字指每组的例数。
如表1到5显示的结果所示，α1受体阻断剂具有明确地抑制培养视网膜神经细胞死亡(调亡)的作用。因此，作为保护视神经细胞例如视网膜神经结细胞药物的α1受体阻断剂，可以作为预防或治疗主要包括例如正常眼压青光眼、视网膜血管闭塞、糖尿病性视网膜病、缺血性视神经病、黄斑变性、色素性视网膜炎和利伯氏病的视网膜疾病的药物。
工业实用性
药理实验结果显示，α1受体阻断剂例如布那唑嗪具有保护视神经的作用，可以作为治疗主要包括正常眼压青光眼、视网膜血管闭塞、糖尿病性视网膜病、缺血性视神经病、黄斑变性、色素性视网膜炎和利伯氏病的视网膜疾病的药物。因此，本发明提供了一种含α1受体阻断剂作为活性成分的视神经保护药物。

Claims (4)

1、布那唑嗪、哌唑嗪、萘哌地尔、多沙唑嗪、曲马唑嗪或达哌唑在制备用于治疗或者预防视神经细胞紊乱引起的眼病的药物中的应用。
2、根据权利要求1的应用，其中视神经细胞紊乱引起的眼病是正常眼压青光眼。
3、根据权利要求1的应用，其中视神经细胞紊乱引起的眼病是视网膜血管闭塞、糖尿病性视网膜病、缺血性视神经病、黄斑变性、色素性视网膜炎或利伯氏病。
4、布那唑嗪、哌唑嗪、萘哌地尔、多沙唑嗪、曲马唑嗪或达哌唑在制备用于治疗或者预防视神经细胞紊乱引起的视野紊乱的药物中的应用。
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