JP2010522214A - アデノシンレセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン - Google Patents
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Abstract
化学式(I)の化合物であり、式中、R1、R2およびR3が本明細書に定義されるとおりであり、その薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体を含む、化合物。薬学的に受容可能な担体と組み合わせた本発明の化合物を含む組成物、ならびにその使用に関する方法も、開示される。本発明の化合物は、様々な障害または状態(特にアデノシン(特にA2A)レセプターの阻害が有益となるもの)を治療するために、一般に用いられ、この障害または状態としては、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアなどが挙げられる。
Description
本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニスト、特にA2Aアデノシンレセプターサブタイプのアンタゴニスト、当該化合物を含む医薬組成物、および、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気および障害の治療における当該化合物の使用に関する。このような病気および障害には、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、アルツハイマー病およびジスキネジア等の運動障害が含まれる。
アデノシンの効果は、これまでに同定され、Gタンパク質結合レセプターファミリーに属するレセプターA1、A2A、A2BおよびA3として分類される、少なくとも四つの特異的細胞膜レセプターにより媒介される。A1およびA3レセプターは、アデニル酸シクラーゼを阻害する、Gタンパク質に対する結合により、細胞cAMPレベルをダウンレギュレートする。これに対して、A2AおよびA2Bレセプターは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、cAMPの細胞内レベルを増加する、Gタンパク質に結合する。アデノシンは、これらのレセプターをとおして、様々な生理機能を調節する。
したがって、心血管系において、A1レセプターの活性化が、虚血および低酸素の影響から心臓組織を保護する。A1−レセプター誘導性抗アドレナリン反応を増強し、急性心筋虚血症および上室性不整脈の治療においても有用でありうる、A2Aレセプターの拮抗作用によっても、同様の保護効果が生成される(非特許文献1;非特許文献2)。さらに、A2Bアデノシンレセプターサブタイプ(非特許文献3)が、血管緊張の制御および血管平滑筋の成長の調節に関わると思われる。
腎臓においては、アデノシンが二相性作用を及ぼし、高濃度で血管拡張を、低濃度で血管収縮を誘導する。したがってアデノシンは、A1レセプターアンタゴニストにより改善されうる一定の形態の急性腎不全の病因に関与する(非特許文献4;非特許文献5)。
アデノシンは、免疫系の生理病理にも関わる。それは、A2Bおよび/またはA3レセプターにより、活性化されたヒトマスト細胞の脱顆粒を誘導できる。したがって、A2Bおよび/またはA3アンタゴニストが、マスト細胞脱顆粒を防ぎ、したがって、A2Bおよび/またはA3レセプターの活性化およびマスト細胞脱顆粒により誘導される病態の治療、防止または抑制において有用である。これらの病態には、喘息、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症(scleroderm)関節炎、他の自己免疫性疾患および炎症性腸疾患が含まれるがこれに限られない。
さらに、呼吸器系では、アデノシンが気管支収縮を誘導し、気道炎症を調節し、好中球走化を促進する。したがって、アデノシンアンタゴニストが、喘息の治療において特に有用であろう。
胃腸および代謝系においては、A2Bアデノシンレセプターサブタイプが(非特許文献3)、肝臓におけるグルコース生産、腸緊張の調節、ならびに腸分泌に関わるようである。したがって、A2Bアンタゴニストは、真性糖尿病および肥満の治療においても有用でありうる。
中枢神経系においては、アデノシンは、強力な内因性神経修飾物質であり、シナプス前部の多くの神経伝達物質の放出を制御し、したがって運動機能、睡眠、不安、痛みおよび精神運動活動に関わる。全てのアデノシンレセプターサブタイプが脳に存在し、A1およびA2Aサブタイプは特異的に分布する。前者は主に海馬および皮質に見られ、後者は主に線条体に見られる。アデノシンA2Aレセプターは、中型有棘ニューロンの活性を調節する可能性がある、線条体のGABAの放出を調節する。
したがって、A2Aレセプターアンタゴニストは、パーキンソンおよびハンチントン病等の神経変性運動障害(Tuite P,等、J.Expert Opin Investig Drugs.2003;12:1335−52;Popoli P.等、J Neurosci.2002;22:1967−75)、下肢静止不能症候群等のジストニア(Happe S,等、Neuropsychobiology.2003;48:82−6)、アルツハイマー病(Dall’Igna,等、Experimental Neurology,2007;241−245)、および神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア(Jenner P.J Neurol.2000;247 Suppl2:1143−50)のための有用な治療でありうる。
パーキンソン病の治療においては、A2Aアンタゴニストが、単一療法としてだけではなく、L−DOPAおよび/または以下の薬物の一つ以上と組み合わせて投与される場合に有用でありうる:ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチル基転移酵素阻害剤、およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
さらに、A2Aアンタゴニストは、神経保護剤として(Stone TW.等、Drug.Dev.Res.2001;52:323−330)、および睡眠障害の治療において(Dunwiddie TV等、Ann.Rev.Neurosci.2001;24:31−55)、治療的可能性を有しうる。
一定の4−アミノピリミジン誘導体が、A2Aアデノシンレセプターの新規の強力なアンタゴニストであり、したがって、アデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる治療または防止において使用されうることが、現在分かっている。
本発明のさらなる目的は、同化合物を調製する方法;有効な量の同化合物を含む医薬組成物;アデノシンレセプターの拮抗作用、特にA2Aアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療のための薬物の製造における、化合物の使用;アデノシンレセプターの拮抗作用、特にA2Aアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病状または病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物、および以下の薬物の一つ以上との当該化合物の組み合わせの投与を含む方法;を提供することである:L−DOPA、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
Norton GR等、Am J Physiol.1999;276(2 Pt 2):H341−9
Auchampach JA,Bolli R.Am J Physiol.1999;276(3 Pt 2):H1113−6
Feoktistov,I.等、Pharmacol.Rev.1997,49,381−402
Costello−Boerrigter LC,等、Med Clin North Am.2003 Mar;87(2):475−91
Gottlieb SS.,Drugs.2001;61(10):1387−93
本発明は、簡単にいうと、一般的にアデノシンレセプターアンタゴニスト、ならびにその調製および使用のための方法、および同を含む医薬組成物を目的とする。特に、本発明のアデノシンレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造(I)を有する化合物:
本発明の化合物は、様々な障害または状態、特にアデノシン(特にA2A)レセプターの阻害が有益となるものを治療するために、一般に用いられうる。したがって、別の実施形態においては、虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアを含む(がこれに限られない)、様々な病気または状態の一つ以上を治療するための方法が開示される。
本発明の方法は、本発明の一つ以上の化合物を、典型的に医薬組成物の形で、それを必要とする動物(本明細書においてヒトを含めて「患者」とも称される)に対して、有効な量投与するステップを一般に伴う。したがって、さらに別の実施形態では、本発明の一つ以上の化合物および薬学的に受容可能な担体および/または希釈剤を含む組成物が開示される。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載を参照すれば明らかとなる。そのために、一定の方法、化合物および/または組成物をより詳細に説明する、様々な参考文献が本明細書に記載され、それらは、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
上述のように、本発明は、アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用な化合物を一般に目的とする。本発明の化合物は、以下の構造を有する(I):
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり;
R2は、フェニルまたはピリジルであり、フェニルまたはピリジル環が1〜4つのR4基により置換される、フェニルまたはピリジルであるか;あるいは
R2は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環がR5により選択的に置換される、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり;
R3は、H、R7、COR7、CONR7R8、またはCOOR7であり;
R4はそれぞれ、ハロゲン、−(X)m−(O)n−(Y)p−R5、または−(X)m−(O)n−(Y)p−NR5R6の群より選択され;
R5およびR6のそれぞれは独立して、水素、低級アルキル、低級C2−6アルコキシ、低級C2−6アルコキシアルキル、低級C2−6ヒドロキシアルキル、シアノ、C(O)−C1−C6アルキルまたはC(O)O−C1−C6アルキルであるか;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−C(O)−C1−C6アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり;
R8は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)−C1−C6アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)−C1−C6アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか;あるいは
R7およびR8は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し;
XおよびYのそれぞれは独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり;
mは、各出現において、0または1であり;
nは、各出現において、0または1であり;
pは、各出現において、0または1である。
本発明の他の態様は:a)医薬的に有効な量の当該化合物を含む医薬組成物、b)アデノシンレセプターの拮抗作用、特にA2Aアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療のための薬物の製造における、当該化合物の使用、c)アデノシンレセプターの拮抗作用、特にA2Aアデノシンレセプターの拮抗作用により改善されうる病気の治療方法であり、治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物の投与、および当該化合物と以下の薬物の一つ以上の組み合わせの投与を含む、方法を提供することである:L−DOPA、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンデカルボキシラーゼの阻害剤、カテコール−O−メチル基転移酵素阻害剤およびモノアミンオキシダーゼの阻害剤。
本明細書で使用されるところの、低級アルキルという用語は、1〜8つの炭素原子を有する、選択的に置換された、直鎖または分枝アルキルラジカルを包含する。典型的には、低級アルキル基は、1〜6つまたは1〜4つの炭素原子を有する。当該アルキル基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
低級アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが含まれる。
本明細書で使用されるところの、低級アルコキシという用語は、1〜8つ、典型的には1〜6つ、より典型的には1〜4つの炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、選択的に置換された直鎖または分枝(brached)オキシ含有ラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシまたは2−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書で使用されるところの、低級アルキルチオという用語は、1〜8つの、典型的には1〜6つの、より典型的には1〜4つの炭素原子の、選択的に置換された、直鎖または分枝(brached)アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。当該アルコキシ基における置換基の典型例は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノである。
選択的に置換された低級アルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオまたは2−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
本明細書で使用されるところの、「アシル」という用語は、アルキル基が置換または非置換でありうる、化学式アルキル−C(=O)−により表される基をさす。
本明細書で使用されるところの、環状基という用語は、特に明記しない限り、炭素環式および複素環式ラジカルを包含する。環式ラジカルは、一つ以上の環を含みうる。炭素環式ラジカルは、芳香族または脂環式、例えばシクロアルキルラジカルでありうる。複素環式ラジカルは、ヘテロアリールラジカルも含む。
本明細書で使用されるところの、芳香族基という用語は、O、SおよびNより選択される一つ以上のヘテロ原子を含みうる、5−または6−員環等、典型的に5−から14−員の芳香族環系を包含する。ヘテロ原子が存在しない場合、ラジカルはアリールラジカルと呼ばれ、少なくとも一つのヘテロ原子が存在する場合には、ヘテロアリールラジカルと呼ばれる。芳香族ラジカルは、単環式または多環式、例えばフェニルまたはナフチル等でありうる。芳香族ラジカルまたは部分が、2つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
本明細書で使用されるところの、アリールラジカルという用語は、典型的に、C5−C14単環式または多環式のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アンスラニルまたはフェナントリル等を包含する。アリールラジカルが2つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
本明細書で使用されるところの、ヘテロアリールラジカルという用語は、少なくとも一つの芳香族複素環を含み、O、SおよびNより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に5−から14−員環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二以上の融合された環でありうる。
ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールラジカルが、2つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
本明細書で使用されるところの、複素環ラジカルという用語は、少なくとも一つの複素環を含み、O、SおよびNより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、典型的に5−から14−員環系を包含する。複素環ラジカルは、単一の環、または、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む二つ以上の融合された環でありうる。複素環ラジカルは、芳香族であり得るが、その場合にはヘテロアリールラジカルであり、または、非芳香族でありうる。
芳香族複素環(すなわち、ヘテロアリール)の例は、上に提供される。非芳香族複素環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、[1,4]オキサゼパニルおよびチアゼパニルが含まれる。
本明細書で使用されるところの、シクロアルキルという用語は、飽和された、選択的に置換された炭素環式ラジカル、および、特に明記しない限り、典型的に3〜7つの炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを包含する。当該シクロアルキル基における好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基およびアミノ基より選択される。
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるのが好ましい。シクロアルキルラジカルが、2つ以上の置換基を担持するときには、置換基は同じであり、または異なりうる。
本明細書で使用されるところの、本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環の一部は、「選択的に置換される」。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換であるか、または、一つ以上、例えば1、2、3または4つの置換基により、任意の位置において置換され、これにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合される水素原子が、化学的に許容可能な原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換されうることを意味する。二つ以上の置換基が存在する場合には、各置換基が同じであり、または異なりうる。
「選択的に置換された」構造の置換基には、以下の置換基の一つ以上、典型的には一〜四つ、より典型的には一〜二つが含まれうるがこれに限られない:アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキル、アリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド(例えばCONH2、CONHアルキルおよびCONHジアルキルおよびリバースNCOHまたはNCOアルキル)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、およびCF3。
本明細書で使用されるところの、ハロゲン原子という用語は、典型的にフッ素、塩素、またはブロム原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロという用語は、同じ意味を有する。
本明細書で使用されるところの、薬学的に受容可能な塩という用語は、薬学的に受容可能な酸または塩基の塩類を包含する。薬学的に受容可能な酸類には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に受容可能な塩基類には、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物類および有機塩基類、例えばアルキルアミン類、アリールアルキルアミン類および複素環式アミン類が含まれる。
本発明による他の好ましい塩類は、当量のアニオン(X−)がN原子の正電荷に結びついている第四アンモニウム化合物である。X−は、例えば塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の様々な鉱酸類のアニオン、または、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩等の有機酸のアニオンでありうる。X−は、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、琥珀酸塩またはトリフルオロ酢酸塩より選択されるアニオンであるのが好ましい。X−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩であるのがより好ましい。
本明細書で使用されるところの、N−オキサイドは、都合の良い酸化剤を用いて、分子において存在する第三塩基性アミンまたはイミンから形成される。
本発明の一実施形態では、化学式(I)の化合物において、R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を表す。
本発明の一実施形態によれば、R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上の置換基により選択的に置換される、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミジアゾリル(imidiazolyl)、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリル基の群より選択されるヘテロアリール基を表す。
本発明の一実施形態では、R1は、以下より選択されるヘテロアリール基を表す:
R2がピリジルである本発明の一実施形態においては、R4は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択されるメンバーであり、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゼパニル、ピペラジニルおよびアゼチジニルが、一つ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシルにより選択的に置換される。本発明のそのような一実施形態においては、R2は、以下より選択される群により置換されるピリジルを表す:
R2がフェニルである本発明の一実施形態においては、R4は、フェニル環に対して、または、炭素原子により連結された複素環基である。本発明のそのような一実施形態においては、R2は、以下より選択される基により置換されるフェニルを表す:
本発明の一実施形態では、R3は、以下より選択される基を表す:
R1が炭素原子によりピリミジン環に連結された単環式または多環式ヘテロアリール基であり、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である、化学式(I)の化合物、および特に化学式(VIII)または(IX)の化合物は、スキーム1に示すように得られる。
スキーム1
化学式(II)のカルボキシアミジンを、マロン酸ジエチルと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムtertブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式(III)のピリミジン−4,6−ジオールが得られる。
得られた化学式(III)のピリミジン−4,6−ジオールを、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させて、化学式(IV)の4,6−ジクロロピリミジン化合物が得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル−エチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
80℃〜140℃の温度での、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中のアンモニアと化学式(IV)の4,6−ジクロロピリミジン化合物の反応から、化学式(V)の6−クロロピリミジン−4−アミンが生じる。
化学式(V)の化合物は、化学式(VI)の化合物を、オキシ塩化リン、五塩化リンまたはそれらの混合物等の塩素化剤と、オキシ塩化リン、ベンゼンまたはトルエン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させることによっても得られる。選択的に、ジメチルアニリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在が、この反応ステップにおいて必要でありうる。
次に、化学式(VI)の6−アミノピリミジン−4−オル化合物は、化学式(II)のカルボキシアミジンの、シアノ酢酸エチルとの反応により得られる。メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムtertブトキシド等の塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応が行われる。
化学式(V)の6−クロロピリミジン−4−アミンは、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式(VII)の化合物が得られる。化学式(VII)の化合物は、アミン(V)の無水物との、80℃〜160℃の温度での反応によっても調製されうる。
化学式(VII)の化合物が、R2が置換されたピリジルまたはフェニル基である化学式R2−Mの化合物と反応させられて、化学式(I)の特別な場合である、化学式(VIII)の化合物が得られる。Mは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
化学式(VIII)の化合物は、本発明により、50℃〜100℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中における、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応により、化学式(IX)の化合物に転換されうる。
あるいは、室温から溶媒の沸点までの温度での、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中での、塩酸または硫酸等の鉱酸との反応によっても、化学式(VIII)の化合物から本発明の化学式(IX)の化合物が得られる。
上の反応の逆も可能である。すなわち、化学式(IX)の化合物が、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基により、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度でアシル化されて、化学式(VIII)の化合物が得られる。化学式(VIII)の化合物は、化学式(IX)の化合物の、無水物との、80℃〜160℃の温度での反応によっても調製されうる。
化学式(IX)の化合物は、R2が置換されたベンゼンまたはピリジル基である式R2−Mの化合物との反応により、化学式(V)の化合物から直接に得ることもできる。Mはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
化学式(IX)の化合物は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、80℃〜140℃の温度での、化学式(X)のクロロピリミジン化合物の、アンモニアとの反応によっても得られる。
次に、化学式(X)の化合物は、化学式(IV)のジクロロピリミジン化合物の、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物との選択的モノカップリングにより、得られる。Mはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
R1およびR1”がHまたは小さなアルキルであり、Xが小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換されるNまたは炭素である、化学式(I)の化合物、および、特に化学式(XIII)または(XV)の化合物は、スキーム2に示すように得られる。
スキーム2
化学式(XIV)の化合物は、化学式(XII)の6−クロロピリミジン−4−アミン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中における、室温から溶媒の沸点までの温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式(XIV)の化合物は、80℃〜160℃の温度での、アミン(XII)の無水物との反応によっても調製されうる。
得られた化学式(XIV)の6−クロロピリミジン−4−アミンを、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物と反応させて、化学式(XV)の化合物が提供されるが、これは、本発明による化学式(I)の化合物の特定の場合である。Mは、ホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
化学式(XV)の化合物は、化学式(XIII)の4−アミノピリミジン化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化によっても、得られる。化学式(XV)の化合物は、80℃〜160℃の温度での、化学式(XIII)の化合物の無水物との反応によっても調製されうる。
化学式(I)の化合物の特定の場合である化学式(XIII)のアミン化合物は、化学式(XII)の化合物の、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物との反応により得られる。Mはホウ素、スズ、シリコン、または亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
あるいは、化学式(XIII)のアミン化合物は、50℃〜100℃の温度での、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水またはテトラヒドロフラン等の溶媒中での、ナトリウム、カリウムまたは水酸化リチウムとの反応による、化学式(XV)の化合物の加水分解により得られる。加水分解は、室温〜溶媒の沸点の温度で、水、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の溶媒中において、塩酸または硫酸等の鉱酸によっても実行されうる。
R1’およびR1”がHまたは小さなアルキルであり、Xが、小さなアルキルまたはハロゲンにより選択的に置換される窒素または炭素である、化学式(I)の化合物、および、特に化学式(XVIII)の化合物は、スキーム3に示されるように得られる。
スキーム3
化学式(XVII)の化合物は、OXONE(登録商標)、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等のoxidazing剤の存在下での、化学式(XVI)の化合物のスルホンへの酸化により得られる。そして、スルホン中間物を、60℃の温度で、NMP等の溶媒の存在下で無水ヒドラジンと反応させ、室温〜60℃の温度で適切なジカルボニル化合物と反応させる。
得られた化学式(XVII)の6−クロロピリミジンを、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物と反応させて、本発明の化学式(I)の化合物の特定の場合である、化学式(XVIII)の化合物が産出される。Mはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
R1’およびR1”がH、小さなアルキルまたはハロゲンである、化学式(I)の化合物、および、特に化学式(XX)および(XXI)の化合物は、スキーム4に示すように得られる。
スキーム4
得られた化学式(XIX)の6−クロロピリミジン−4−アミンを、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物と反応させて、本発明の化学式(I)の化合物の特定の場合である化学式(XX)の化合物が産出される。Mは、ホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
化学式(XXI)の化合物は、化学式(XX)の化合物から、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、室温〜溶媒の沸点の温度での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。本発明の化学式(I)の化合物の特定の場合である化学式(XXI)の化合物は、80℃〜160℃の温度での、化学式(XX)のアミンの無水物との反応によっても調製されうる。
化学式(XXII)の化合物は、化学式(XIX)の6−クロロピリミジン−4−アミン化合物から、室温〜溶媒の沸点の温度での、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはピリジン等の溶媒中での、酸塩化物およびピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基によるアシル化により得られる。化学式(XXII)の化合物は、80℃〜160℃の温度での、アミン(XIX)の無水物との反応によっても調製されうる。
得られた化学式(XXII)の6−クロロ2−ピラゾロピリミジンを、R2が置換されたフェニルまたはピリジル基である化学式R2−Mの化合物と反応させて、本発明の化学式(I)の化合物の特定の場合である化学式(XXI)の化合物が産出される。Mはホウ素、スズ、シリコンまたは亜鉛等の適切な金属であり、それぞれの場合において追加的なリガンドにより適切に置換される。好適な連結金属基には、ボロン酸またはエステルが含まれる。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトルエン等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切な遷移金属触媒の存在下で、50℃〜140℃の温度で行われる。
化学式(I)の化合物の特定の場合である化学式(XXIII)のカルバメートは、スキーム6に示すように調製されうる。
スキーム6
化学式(XXIII)のカルバメートは、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒中での、ピリジン等の塩基の存在下での、−50℃〜50℃の温度での、化学式(VIII)の化合物のトリホスゲンまたはホスゲンとの反応後、化学式HO−R6のアルコールとの反応によっても得られる。
R2のフェニル基がヒドロキシルまたはアルコキシ基により置換される、化学式(I)の化合物の特定の場合である、化学式(XXIV)および(XXV)の化合物は、スキーム7に示すように調製されうる。
スキーム7
化学式(XXIV)の化合物を、化学式HO−R5のアルコールと反応させて、化学式(XXV)の化合物が得られる。反応は、テトラヒドロフランまたはトルエン等の溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートの存在下で、周囲温度で行われる。
G1〜G5の一つが窒素原子であり得、残りが選択的に置換された炭素原子である、化学式(XXVII)および(XXVIII)の化合物は、化学式(I)の化合物の特別な場合であり、スキーム8に示すように調製されうる。
スキーム8
G基の一つが窒素である場合には、化学式(XXVI)の化合物が、DMF、DMA、NMP、ジオキサン、DMSOまたはトルエン等の溶媒中での、選択的にトリエチルアミン等の塩基の存在下での、約100℃〜250℃の間の温度での、構造HNR4R5のアミン(またはその酸付加塩)との反応により、化学式(XXVII)および(XXVIII)の化合物の混合物に転換されうる。反応は、マイクロ波照射下で行われうる。
G基の一つが窒素である場合、または、G基の全てが炭素である場合には、化学式(XXVI)の化合物が、DMF、DMA、ジオキサン、NMP、またはトルエン等の溶媒中での、適切な遷移金属触媒系の存在下での、構造HNR4R5のアミン(またはその酸付加塩)との反応により、化学式(XXVII)および(XXVIII)の化合物の混合物に転換されうる。好適な触媒系には、ヨウ化銅(I)、プロリン、および炭酸カリウムからなる触媒系(J.Org.Chem.,2005,70,5164)、またはパラジウム(II)酢酸塩等のパラジウム種、1,1’−BINAP等のキレートリガンド、および炭酸セシウム等の塩基からなる触媒系が含まれる。
化学式(XIII)の化合物は、スキーム9に示すようにも調製されうる。
スキーム9
次に、化学式(XXX)の化合物が、エタノール等の溶媒中での、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド等の塩基の存在下での、約60℃〜約100℃の温度での、チオ尿素との反応により、化学式(XXXI)のチオピリミジノンに転換される。
化学式(XXXII)のメチルチオ化合物は、約0℃〜約50℃の温度での、ナトリウム水溶液または水酸化カリウム中での、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルとの反応により、化学式(XXXI)の化合物から得られる。
化学式(XXXIII)のメチルスルホン化合物は、OXONE(登録商標)、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、過酸または過ホウ酸ナトリウム等の適切な酸化剤を用いた、化学式(XXXII)の化合物の酸化により得られる。いくつかの場合には、R2基の酸化が同時に生じうる。このような酸化は、アミノまたはピリジン基の、対応するN−オキシドへの酸化を含み、後のヒドラジン除去のステップにおいて逆転されうる。
化学式(XXXIII)のスルホン化合物が、室温〜80℃の温度での、エタノールまたはNMP等の溶媒の存在下での、選択的にピリジン等の塩基の存在下での、ヒドラジンとの反応により、化学式(XXXIV)のヒドラジン誘導体に転換されうる。前のステップでR2基の酸化が生じている場合においては、ヒドラジン処置が、酸化R2機能を減少する役割をし、化学式(XXXII)の化合物に存在する元のR2機能を回復する。
化学式(XXXIV)の化合物は、室温〜約100℃の間の温度での、エタノールまたはジオキサン等の溶媒中での、適切なジカルボニル化合物による処置により、化学式(XIII)の化合物に転換される。
R1が炭素原子を介してピリミジン環に結合された化学式(IX)の化合物は、スキーム10に示されるように、化学式(II)のアミジン塩の、化学式(XXX)のエナミノニトリルとの反応によっても得られる。
スキーム10
化学式(XXXVI)の化合物は、化学式(I)の化合物の特別な場合であり、スキーム11に示すように調製されうる。
スキーム11
化学式(XXXIX)の化合物は、化学式(I)の化合物の特別な場合であり、スキーム12に示すように調製されうる。
スキーム12
化学式(XXXXIII)の化合物は、化学式(I)の化合物の特別な場合であり、スキーム13に示すように調製されうる。
スキーム13
定義された基R1〜R7が、先に説明されたプロセスの条件下で化学反応し易く、または、当該プロセスに不適の場合には、標準的手法により従来の保護基が使用されうる。例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、’Protective Groups in Organic Chemistry’,3rd Edition,John Wiley & Sons(1999)を参照。脱保護が、化学式(I)の化合物の合成の最終ステップを形成してもよい。
薬理活性
アデノシンA2Aレセプター結合アッセイ
レセプタークローニング
ヒトA2Aレセプターのコード配列が、ポリメラーゼ連鎖反応法により、ヒト脳cDNAライブラリから増幅された。アンプリコンが、pcDNA5/FRT/V5−His−TOPO発現ベクター(Invitrogen)にクローニングされ、ABI3100自動化シーケンサ(Applied Biosystems)を用いて配列が確認された。発現コンストラクトが、Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、Flp−In HEK細胞(Invitrogen)にトランスフェクションされた。ヒトA2Aレセプターを安定して発現する細胞が、完全DMEM中1mg/mlハイグロマイシンを用いて選択された。
アデノシンA2Aレセプター結合アッセイ
レセプタークローニング
ヒトA2Aレセプターのコード配列が、ポリメラーゼ連鎖反応法により、ヒト脳cDNAライブラリから増幅された。アンプリコンが、pcDNA5/FRT/V5−His−TOPO発現ベクター(Invitrogen)にクローニングされ、ABI3100自動化シーケンサ(Applied Biosystems)を用いて配列が確認された。発現コンストラクトが、Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、Flp−In HEK細胞(Invitrogen)にトランスフェクションされた。ヒトA2Aレセプターを安定して発現する細胞が、完全DMEM中1mg/mlハイグロマイシンを用いて選択された。
膜調製
溶解バッファー(50mM Tris−HCl pH7.4,5mM EDTA,10mM MgCl2)中に細胞を再懸濁し、氷上で30分間、900psiの圧力で、N2下で破壊(Parr Cell disruption bomb,cat.4639)後、分画遠心分離することにより、ヒトA2AレセプターでトランスフェクションされたFlp−In HEK細胞から、粗製膜が調製された。得られた粗製膜ペレットが、アッセイバッファー(50mM Tris HCl pH7.4,1mM EDTA,10mM MgCl2)中に再懸濁された。膜タンパク質濃度が、Bradfordアッセイにより決定され、アリコートが−80℃で貯蔵された。
溶解バッファー(50mM Tris−HCl pH7.4,5mM EDTA,10mM MgCl2)中に細胞を再懸濁し、氷上で30分間、900psiの圧力で、N2下で破壊(Parr Cell disruption bomb,cat.4639)後、分画遠心分離することにより、ヒトA2AレセプターでトランスフェクションされたFlp−In HEK細胞から、粗製膜が調製された。得られた粗製膜ペレットが、アッセイバッファー(50mM Tris HCl pH7.4,1mM EDTA,10mM MgCl2)中に再懸濁された。膜タンパク質濃度が、Bradfordアッセイにより決定され、アリコートが−80℃で貯蔵された。
結合アッセイ
膜アリコート(5〜10μgタンパク質)が、10μg/ml Adenosine Deaminase(Type IV Calf Spleen,Sigma)の存在下で、室温で30分間プレインキュベートされた。そして、膜が、1.0nM[3H]−ZM241385(27.40Ci/mmol Tocris R1036)で、様々な濃度の競合リガンドの存在下で、90分間インキュベートされた。余剰(1μM)のCGS15943の存在下で、非特異的結合が決定された。0.5%ポリエチレンイミンで前処理されたUniFilter GF/Cフィルタプレート(PerkinElmer)上にPackard96−ウェルセルハーベスタを用いた高速真空濾過により、結合および遊離リガンドが分離された。そして、フィルタプレートが、3x200μlの50mM Tris HCl、50mM NaCl pH7.4で洗浄された。結合放射性リガンドが、TopCount−NXT(Packard)を用いたシンチレーション計数により決定された。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.San Diego,CA)またはActivityBase(IDBS,Guildford,Surrey,UK)を用いた、非線形、最小二乗法曲線近似アルゴリズムにより、結合データが分析された。Cheng−Prusoff式(Cheng,Y,Prusoff,W.H.Biochem.Pharm.22:3099−3108,1973.)を用いて、IC50値からKi値が計算された。
膜アリコート(5〜10μgタンパク質)が、10μg/ml Adenosine Deaminase(Type IV Calf Spleen,Sigma)の存在下で、室温で30分間プレインキュベートされた。そして、膜が、1.0nM[3H]−ZM241385(27.40Ci/mmol Tocris R1036)で、様々な濃度の競合リガンドの存在下で、90分間インキュベートされた。余剰(1μM)のCGS15943の存在下で、非特異的結合が決定された。0.5%ポリエチレンイミンで前処理されたUniFilter GF/Cフィルタプレート(PerkinElmer)上にPackard96−ウェルセルハーベスタを用いた高速真空濾過により、結合および遊離リガンドが分離された。そして、フィルタプレートが、3x200μlの50mM Tris HCl、50mM NaCl pH7.4で洗浄された。結合放射性リガンドが、TopCount−NXT(Packard)を用いたシンチレーション計数により決定された。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.San Diego,CA)またはActivityBase(IDBS,Guildford,Surrey,UK)を用いた、非線形、最小二乗法曲線近似アルゴリズムにより、結合データが分析された。Cheng−Prusoff式(Cheng,Y,Prusoff,W.H.Biochem.Pharm.22:3099−3108,1973.)を用いて、IC50値からKi値が計算された。
A2A膜アッセイ:
Scatchard AnalysisによりZM241385で測定されたKd=0.3±0.2nM;Bmax=33±8pmol/mg
結合Ki=0.25±0.04nM。
Scatchard AnalysisによりZM241385で測定されたKd=0.3±0.2nM;Bmax=33±8pmol/mg
結合Ki=0.25±0.04nM。
A2Aレセプター結合親和性に関して、本発明のA2Aレセプターアンタゴニストは、10μM未満のKiを有しうる。本発明の一実施形態においては、A2Aレセプターアンタゴニストは1μM未満のKiを有する。
本発明の化合物は、アデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療により改善されうる病気、特にA2Aアデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療(treatement)により改善されうる病気の治療または防止において有用でありうる。このような病気には、例えば虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、鼻炎、蕁麻疹を含むがこれに限られないアレルギー性反応、強皮症(scleroderma)関節炎、他の自己免疫性疾患、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群等のジストニア、神経遮断薬およびドーパミン作働薬の長期使用によるもの等のジスキネジア、および睡眠障害が含まれる。
したがって、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩類、および、このような化合物および/またはその塩類を含む医薬組成物が、有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む、人体の障害の治療方法において使用されうる。
本発明は、担体または希釈剤等の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、少なくとも化学式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分として含む、医薬組成物も提供する。活性成分は、製剤の性質、および適用前にさらなる希釈が行われるかにより、0.001%〜99重量%、好ましくは0.01%〜90重量%の組成物を含みうる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮、注射可能な投与に適切な形に作られうる。
本発明の組成物を形成するために、活性化合物またはこのような化合物の塩類と混合される薬学的に受容可能な賦形剤は、それ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ、組成物の予定される投与方法に依存する。
本発明の組成物は、注射可能および経口投与のために構成されるのが好ましい。この場合には、経口投与のための組成物は、いずれも本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または、混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液等の液体製剤の形をとりうる。このような製剤は、従来技術で周知の方法により作られうる。
組成物の製剤において使用されうる希釈剤には、活性成分に適合する液体および固体希釈剤が、必要に応じて着色剤および香味剤とともに、含まれる。錠剤またはカプセルは、2〜500mgの活性成分または当量のその塩を都合よく含みうる。
経口使用のために構成される液体組成物は、溶液または懸濁液の形でありうる。溶液は、シロップ剤を形成する、可溶塩または活性化合物の他の誘導体の水溶液と、例えばスクロースでありうる。懸濁液には、懸濁剤または香味剤と合わせた、本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩と水が含まれうる。
注射剤のための組成物は、可溶塩から調製されうるが、これは冷凍乾燥されても、またはされなくてもよく、パイロジェンフリー水性媒体または他の適切な非経口注射用流体に溶解されうる。
有効量は通常、一日につき活性成分2〜2000mgの範囲である。一日の投与量は、一日一回以上の治療、好ましくは1〜4回の治療において投与されうる。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。実施例は、例示のみを目的とするものであり、制限する意図を有しない。
試薬、出発物質、および溶媒が、民間のサブライヤーから購入されてそのまま用いられた。濃度は、Buechi回転蒸発装置を用いた減圧下での蒸発をさす。反応生成物が、記載の溶媒系でのシリカゲル(40〜63μm)上のフラッシュクロマトグラフィにより、必要に応じて精製された。分光学的データは、Varian Mercury300MHz SpectrometerおよびBruker Avance500MHz分光計で記録された。
分析HPLC−MS方法1
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分で水中5%アセトニトリルから水中95%アセトニトリルまで、2分間95%を維持。アセトニトリルおよび水はともに0.025%TFAを伴う。
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分で水中5%アセトニトリルから水中95%アセトニトリルまで、2分間95%を維持。アセトニトリルおよび水はともに0.025%TFAを伴う。
分析HPLC−MS方法2
プラットフォーム:Dionex:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex CX18 4.6x50mm;
HPLC勾配:9.86分間95%0.04%NH4OH/H2Oから90%0.04%NH4OH/ACN、12.30分ラン
分析HPLC−MS方法3
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、2.5分で水中10%アセトニトリルから水中90%アセトニトリルまで、1分間90%を維持。アセトニトリルおよび水はともに0.025%TFAを伴う。
プラットフォーム:Dionex:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex CX18 4.6x50mm;
HPLC勾配:9.86分間95%0.04%NH4OH/H2Oから90%0.04%NH4OH/ACN、12.30分ラン
分析HPLC−MS方法3
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、2.5分で水中10%アセトニトリルから水中90%アセトニトリルまで、1分間90%を維持。アセトニトリルおよび水はともに0.025%TFAを伴う。
分析HPLC−MS方法4
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(230nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:溶媒Cは水中6mM蟻酸アンモニウム、溶媒Dはメタノール中25%アセトニトリル。勾配は、6.43分で5%D(95%C)から95%D(5%C)、95%Dで1.02分維持後、戻し5%Dでl.52分維持。
プラットフォーム:Agilent 1100シリーズ:オートサンプラ、UV検出器(230nMおよび254nM)、MS検出器(APCI)装備;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi−Max RP,2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:溶媒Cは水中6mM蟻酸アンモニウム、溶媒Dはメタノール中25%アセトニトリル。勾配は、6.43分で5%D(95%C)から95%D(5%C)、95%Dで1.02分維持後、戻し5%Dでl.52分維持。
中間体1:6−クロロ−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
中間体2:N−[6−クロロ−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体3:N−[6−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体4:N−[6−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体5:N−[6−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物1−1および1−2:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−ピロリジン−l−イル−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミドおよびN−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
化合物1−3および1−4:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−l−イル)−6−(4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[l,2’]ビピリジニル−6’−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミドおよび2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
化合物1−5および1−6:N−(2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−{6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イル)−アセトアミドおよび2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−{6−[(2−メトキシエチル)−メチルアミノ]−ピリジン−2−イル}−ピリミジン−4−イルアミン
化合物1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、および1−6の調製のために上に記載される方法に従って、適切な中間体を、R2置換基を表す適切なアミンと反応させることにより、表1の化合物が調製された。いくつかの場合には、TFA塩産物が、重炭酸ナトリウム水溶液からの抽出により遊離塩基に転換され、いくつかの場合には、得られた遊離塩基が、エーテル中塩化水素溶液での処置によりヒドロクロリド塩に転換された。
化合物2−3:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物2の特徴づけデータが、表2に示される:
中間体7:6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
中間体8:6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
中間体9:3−アミノ−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−アクリロニトリル
中間体10:4−アミノ−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−チオン
中間体11:2−メチルスルファニル−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
中間体12:2−メタンスルホニル−6−[6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イル]−ピリミジン−4−イルアミン
中間体13:2−ブロモ−6−(モルホリン−4−イル)ピリジン
中間体14:2−ブロモ−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン:
中間体15:2−ブロモ−6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン
中間体8(代替合成法):6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
中間体16:6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニトリル
中間体17:5−メチル−2−フランカルボキシアミジン(HCl)
化合物3−1:2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
化合物1−3(代替合成法):N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物1−4(代替合成法):2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イル)−ピリミジン−4−イルアミン
化合物1−7(代替合成法):N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物4−1:2−(ピリジン−2−イル)−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル−アミン
化合物4−2:2−(5−メチルフラン−2−イル)−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル−アミン
化合物5−1:N−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物5−2:N−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物5−3:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物7−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物8−1:N−[6−(4−アミノ−ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物9−1:N−[6−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体18:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(3−フルオロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物10−1:N−{2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−[3−フルオロ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド
表4の化合物は、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物10−1の方法に従って中間体18から調製された。産物が、水(0.05%TFA)中5〜65%アセトントリル(acetontrile)を用いたHPLC/MSにより精製されて、TFA塩類として最終化合物が得られた。
化合物10−3:N−{2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−[3−フルオロ−5−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド
化合物10−14:N−(2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−{3−フルオロ−5−[(S)−1−(2−メトキシ−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−ピリミジン−4−イル)−アセトアミド
中間体19:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
表5の化合物は、中間体18の代わりに中間体19を用い、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物10−1の方法に従って調製された。水(0.05%TFA)中5〜65%アセトニトリルを用いたHPLC/MSによる精製により、TFA塩類として最終化合物が得られた。
表6の化合物は、中間体18の代わりに中間体20を用い、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンの代わりに適切なアルコールを用いて、化合物10−1の方法に従って調製された。水(0.05%TFA)中5〜65%アセトニトリルを用いたHPLC/MSによる精製により、TFA塩類として最終化合物が得られた。
中間体22:メタンスルホン酸3−[6−アセチルアミノ−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−ベンジルエステル
化合物13−1:N−{2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−[3−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド
化合物13−2:N−{2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−[3−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド
中間体23:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(3−ホルミル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
表7の化合物は、以下の手順により調製された:メタノール(1ml)中の中間体23(50mg,0.15mmol)および適切なアミン(0.30mmol,2eq)の溶液が、5分間撹拌された後、ピリジン−ボラン錯体(0.3mmol,2eq)が加えられた。混合物が、16時間室温で撹拌された。水(0.05%TFA)中15〜75%アセトニトリルを用いたHPLC/MSによる精製により、TFA塩として最終産物が得られた。
化合物15−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体25:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メトキシ−5−ホルミル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物16−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メトキシ−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物17−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−イソキノリン−5−イル−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物18−1および19−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミドおよびN−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−エチル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物20−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メチル−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロ−イソキノリン−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
中間体26:7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体27:7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体28:7−[6−アセチルアミノ−2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物21−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物22−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
化合物23−1:N−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−6−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ピリミジン−4−イル]−アセトアミド
当然のことながら、本発明の特定の実施形態が、例示のために本明細書に説明されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更がなされうる。したがって本発明は、添付の請求の範囲による場合を除き、制限されない。
Claims (20)
- 化学式(I):
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環であり;
R2は、フェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジル環が、1〜4つのR4基により置換されるか;あるいは
R2は、イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環であり、前記イソキノリン、ジヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン環が、R5により選択的に置換され;
R3は、H、R7、COR7、CONR7R8、またはCOOR7であり;
R4が、各出現において、ハロゲン、−(X)m−(O)n−(Y)p−R5、または−(X)m−(O)n−(Y)p−NR5R6の群より選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級C2−6アルコキシ、低級C2−6アルコキシアルキル、低級C2−6ヒドロキシアルキル、シアノ、C(O)−C1−C6アルキルまたはC(O)O−C1−C6アルキルであるか;あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、および−C(O)−C1−C6アルキルの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し;
R7は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される低級アルキルであり;
R8は、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)−C1−C6アルキルまたは低級アルケニルの群より選択され、前記低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(O)−C1−C6アルキル、および低級アルケニル基が、一つ以上の低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、またはシアノにより選択的に置換されるか;あるいは
R7およびR8は、それぞれが結合する窒素とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキル、およびシアノの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される複素環を形成し;
XおよびYはそれぞれ独立して、低級アルキル、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであり;
mは、各出現において、0または1であり;
nは、各出現において、0または1であり;
pは、各出現において、0または1である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、溶媒和化合物または立体異性体。 - R1が、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニルの群より選択され、前記ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チアゾリルおよびピリジニル基が、低級アルキルおよびハロゲンの群より選択される一つ以上のメンバーにより選択的に置換される、請求項1に記載の化合物、
- R1が、二つの低級アルキル基により選択的に置換されるピラゾリル、または、一つの低級アルキル基より選択的に置換されたフラニルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、フラン−2−イルおよび5−メチル−2−フラン−イルの群より選択される、請求項3に記載の化合物。
- R1が、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イルまたは5−メチル−フラン−2−イルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、COR7である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、低級アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R7が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項7に記載の化合物。
- R7が、メチルである、請求項8に記載の化合物。
- R2が、1〜4つのR4基により置換されるピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1つのR4基により置換されるピリジルである、請求項10に記載の化合物。
- R4が、−(X)m−(O)n−(Y)p−R5であり;
mが、0であり;
nが、0であり;
pが、1であり;
Yが、飽和複素環である、
請求項11に記載の化合物。 - R2が、1〜4つのR4基により置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、2つのR4基により置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 一方のR4が、−(X)m−(O)n−(Y)p−R5であり
mが、0であり;
nが、0であり;
pが、1であり;
Yが、飽和複素環であり;
他方のR4が、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、
請求項14に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項7に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 虚血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再潅流傷害、自己免疫性疾患、嗜癖、物質濫用、日中の過剰な眠気、炎症性腸疾患、喘息、真性糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアおよびジスキネジアの群より選択される状態を有する対象を治療する方法であり、請求項16に記載の医薬組成物を、必要な対象に投与することを含む、方法。
- 前記状態が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニアまたはジスキネジアである、請求項19に記載の方法。
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