JP2007507443A - ピリミジン−２−アミン誘導体およびａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
を有するＡ２Ｂアデノシンレセプターの新規な強力かつ選択性のアンタゴニスト、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を対象とする。
【化１】
を有するＡ２Ｂアデノシンレセプターの新規な強力かつ選択性のアンタゴニスト、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を対象とする。
Description
本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターの新規なアンタゴニストに関する。これらの化合物は、喘息、アレルギー性疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患、真性糖尿病および自己免疫疾患のようなｓｓＡ２Ｂアデノシンレセプターの拮抗作用によって改善を受け得ることが知られている疾病および障害の処置、予防または抑制に有用である。
アデノシンは、Ｇタンパク質共役レセプターファミリーのメンバーである特定の細胞膜レセプターを介していくつかの生理作用を調節する。４つの異なるアデノシンレセプターが確認されており、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３に分類されている。
Ａ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプ(Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402参照)は、多様なヒトおよびネズミ組織で確認され、血管の緊張、平滑筋の増殖、脈管形成、肝臓のグルコース生産、内臓の運動、腸の分泌、および肥満細胞の脱顆粒の調節に関与している。
アデノシンレセプターの活性化が介在する生理作用という点で、最近、いくつかのＡ２Ｂレセプターアンタゴニストが、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患および／または真性糖尿病の処置または予防を目的に開示されている。例えば、ＷＯ０３／０６３８００、ＷＯ０３／０４２２１４、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０２／４２２９８、ＥＰ１２８３０５６、ＷＯ０１／１６１３４、ＷＯ０１／０２４００、ＷＯ０１／６０３５０またはＷＯ００／７３３０７参照。
ある種のピリミジン−２−アミン誘導体がＡ２Ｂアデノシンレセプターの新規な強力かつ選択的なアンタゴニストであること、ひいては、これらの疾病の処置または予防に使用できることが見出された。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ａ２Ｂアデノシンレセプターの拮抗作用によって改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；および処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む、Ａ２Ｂアデノシンレセプターの拮抗作用によって改善を受け得る病態または疾病の処置方法を提供することである。
よって、本発明は式(Ｉ)
[式中、
Ｒ１は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、式(ＩＩａ)または(ＩＩｂ)：
の基から選択される単環式Ｎ含有ヘテロアリール基を表し、この式(ＩＩａ)および(ＩＩｂ)の基は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された単環式または多環式のヘテロアリール基を表す]
の新規なピリミジン−２−アミン誘導体またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩を対象とする。
Ｒ１は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、式(ＩＩａ)または(ＩＩｂ)：
Ｒ３は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された単環式または多環式のヘテロアリール基を表す]
の新規なピリミジン−２−アミン誘導体またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩を対象とする。
本明細書において、低級アルキルとは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、所望により置換された直鎖または分枝状の基を包含する。これらのアルキル基の置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基を含む。
本明細書において、低級アルコキシとは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子のアルキル部分を各々有する、所望により置換された直鎖または分枝状のオキシ含有基を包含する。これらのアルコキシ基の置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシを含む。
本明細書において、低級アルキルチオとは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子の、所望により置換された直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。これらのアルキルチオ基の置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
好ましい所望により置換されたアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオを含む。
本明細書において、環式基は、特に断りのない限り、炭素環式基および複素環式基を包含する。これらの環式基は１以上の環を含み得る。炭素環式基は芳香族であっても脂肪族であってもよく、例えば、シクロアルキル基である。また、複素環式基はヘテロアリール基を含む。
本明細書において、芳香族基とは、一般に５員〜１４員の芳香環系、例えば、５員〜６員環を包含し、これらはＯ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロ原子が存在しない場合には、その基はアリールと呼ばれ、少なくとも１つのヘテロ原子が存在する場合には、ヘテロアリール基と呼ばれる。芳香族基は単環式または多環式であり得、例えば、フェニルまたはナフチルである。芳香基または芳香性部分が２以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、アリール基とは、一般にＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基を包含し、例えば、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルである。フェニルが好ましい。アリール基が２以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、ヘテロアリール基とは、一般に、少なくとも１つの複素芳香環を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員〜１４員の環系を包含する。ヘテロアリール基は、単環、または少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であり得る。
例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基を含む。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリル基が好ましい。
ヘテロアリール基が２以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは「所望により置換されている」。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換型であってもよいし、あるいは１以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により任意の位置で置換されていてもよく、それにより、非置換型の原子、基、部分、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環で置き換えられていてもよいことを意味する。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含し、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いる場合のハロも同義である。
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸などの無機酸、および例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を含む。医薬上許容される塩基は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物および有機塩基(例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミン)を含む。
本発明の他の好ましい塩として第四級アンモニウム化合物があり、この場合、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結びついている。Ｘ−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンなどの種々の無機酸のアニオン、または例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンなどの有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。
本明細書において、Ｎ−オキシドとは、通常の酸化剤を用い、分子中に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成されるものである。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表すものである。
さらに好ましい化合物は、Ｒ２が、所望により、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表すものである。より好ましくは、Ｒ２はピリミジン−４−イル、２−メチルチオ−ピリミジン−４−イルおよびピリダジン−４−イルから選択される基を表す。
また、Ｒ３が、窒素含有６員環を含む単環式または多環式ヘテロアリール基か、あるいはその環構造内に窒素を含まない単環式５員ヘテロアリール基のいずれかを表す{なお、これらのヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}、化合物も好ましい。
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ３が、窒素含有６員環を含む単環式または多環式ヘテロアリール基を表す{なお、これらのヘテロアリール基は、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}ものである。
本発明の化合物では、Ｒ３が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、フランおよびチオフェン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される基を表すのがいっそうより好ましい。
なおより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ３は、ピリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基から選択される置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される基を表す。
なおより好ましくは、Ｒ３は、１−オキシドピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、１−オキシドピリミジン−５−イル、２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル、６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル、１,６−ナフチリジン−８−イル、イソキノリン−４−イル、キノリン−３−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イルおよびピリダジン−４−イルから選択される基を表す。なおより好ましくは、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イルおよびピリダジン−４−イルから選択される基を表す。
最も好ましくは、Ｒ１は、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}から選択される基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル(これらは全て、所望によりハロゲン原子によって置換されていてもよい)から選択される基を表す。なおより好ましくは、Ｒ１はフラン−２−イル、チエン−２−イルおよび３−フルオロフェニルから選択される基を表し、最も好ましくは、非置換フラン−２−イルおよび非置換チエン−２−イルから選択される基を表す。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ２が、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表すものである。
一般に、Ｒ２は、式(ＩＩａ)
の単環式ヘテロアリール基を表し、この式(ＩＩａ)のヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ３は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、 Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよいピリジン基を表す。
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ２が、所望により、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表すものである。Ｒ２が非置換ピリミジン−４−イルまたは非置換ピリダジン−４−イル基を表す化合物が最も好ましい。
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ１が、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イルおよびチエン−２−イル(これは全て、所望によりハロゲン原子によって置換されていてもよい)から選択される基を表し、Ｒ２がピリミジニルまたはピリダジニル基(これらは、所望により、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ基によって置換されていてもよい)を表し、かつ、Ｒ３が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン(これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい)からなる群から選択されるもの、ならびにそれらの医薬上許容される塩およびＮ−オキシドである。
Ｒ１が非置換フラン−２−イルおよび非置換チエン−２−イルから選択される基を表し、Ｒ２が非置換ピリミジン−４−イルまたは非置換ピリダジン−４−イルを表し、かつ、Ｒ３がピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン(これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい)を表す化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩およびＮ−オキシドがなおより好ましい。
本発明の特定の個々の化合物としては、
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピラジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ニコチノニトリル；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリミジン−５−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−１,６−ナフチリジン−８−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−イソキノリン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−キノリン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン；
が挙げられる。
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピラジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ニコチノニトリル；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリミジン−５−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−１,６−ナフチリジン−８−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−イソキノリン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−キノリン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン；
が挙げられる。
特に注目されるものは、
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
である。
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
である。
本発明のさらなる特徴によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＸ)(式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り)の化合物と式(ＩＩＩ)(式中、Ｒ３は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくは、臭素、ヨウ素または塩素である)
の化合物とをカップリングすることにより製造される。
この反応はパラジウムおよび／または銅によって触媒される、アミン類のアリール化のための一般法を用いて行われる(参考文献としては、Yin, J. et al. Org. Lett. 2002, 4(20), 3481およびBuchwald S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421参照)。
式(ＩＸ)の中間化合物は、対応するエタノン誘導体(ＩＶ)を二段階法で反応させることにより製造することができる。
まず、式(ＩＶ)の化合物を、室温、式(Ｖ)の未希釈のジメチルホルムアミドジアルキルアセタール(好ましくは、ジメチルアセタール)中で反応させる。次に、式(ＶＩ)の対応するジメチルアミノプロペノン誘導体を、有機溶媒、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、１５℃〜１１０℃の温度で、塩(ＶＩＩ)、例えば、ヒドロハリドまたは炭酸塩の形態のグアニジンと反応させて式(ＩＸ)の化合物を得る。
式(ＩＶ)の中間化合物は、下記スキームで示すように、メチル置換複素芳香環(Ｘ)と芳香族または複素芳香族カルボン酸エステル(好ましくは、メチルまたはエチルエステル)(ＸＩ)と反応させることにより製造することができる。
この反応は、有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基の存在下、−７０℃〜５０℃の温度で行い、式(ＩＶ)の化合物を得る。
あるいは、一般式(Ｉ)の化合物は、次のスキームに従い、対応する式(ＶＩ)のジメチルアミノプロペノン誘導体と一般式(ＶＩＩＩ)の置換グアニジンとを縮合させることにより製造することができる。
一般式(ＶＩＩＩ)のグアニジンはそれ自体公知の方法を用いて製造される(例えば、Barber, C.G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 181-184参照)。
基Ｒ１〜Ｒ３が上記の方法の条件下で化学反応を受けやすい場合または上記の方法に適合しない場合には、例えば、官能基を保護し、最終的には保護基を除去するための有機合成化学法を用いた別法を容易に行うことができる。
式(Ｉ)のピリミジン−２−アミン誘導体は、それ自体公知の方法により、医薬上許容される塩またはＮ−オキシドへと変換することができる。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機酸または無機酸で処理することによって得られる酸付加塩である。また、酸性基が存在している式(Ｉ)のピリミジン−２−アミン誘導体は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または有機塩基と反応させることにより、薬理学上許容される塩へと変換することができる。このようにして形成された酸付加塩またはアルカリ付加塩は、それ自体公知の方法を用いて、好適な表医薬上許容される対イオンと相互交換可能である。
アデノシン１レセプターサブタイプ競合的放射性リガンド結合アッセイ
ヒト組換えＡ１レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ(Ｂｅｌｇｉｕｍ)から購入した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパー(cell scraper)を用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １５ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＥＤＴＡ ０.３ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、４０.０００ｇで２５分遠心分離した。得られたペレットを同じバッファーに再懸濁し、再び２５分遠心分離した。最後に、このペレットを５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ７.５ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ２ １２.５ｍＭ、ＥＤＴＡ ０.３ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、スクロース２５０ｍＭ)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
ヒト組換えＡ１レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ(Ｂｅｌｇｉｕｍ)から購入した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパー(cell scraper)を用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １５ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＥＤＴＡ ０.３ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、４０.０００ｇで２５分遠心分離した。得られたペレットを同じバッファーに再懸濁し、再び２５分遠心分離した。最後に、このペレットを５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ７.５ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ２ １２.５ｍＭ、ＥＤＴＡ ０.３ｍＭ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、スクロース２５０ｍＭ)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
競合アッセイは、１５μｇのＡ１膜調製物、放射性リガンドとして２ｎＭの[３Ｈ]−ＤＰＣＰＸ(Ａｍｅｒｓｈａｍ)および１０μＭの非標識ＤＰＣＰＸリガンドを総量１００μｌのバッファー(Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ ｐＨ７.４、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、２Ｕ／mlのアデノシンデアミナーゼ)中、２５℃で１時間インキュベートすることで行った。サンプルを濾過し、２５０μｌのバッファー(Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ ｐＨ７.４、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ)で４回洗浄し、プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＣＮ０Ｂ５０)を用いて、同じバッファー２５０μｌ中で１５分間プレインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて３０μｌのＬＳＣ Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ(ＩＣＮ)を用い、サンプルのカウントを行った。非特異的結合としては、１０μＭ Ｒ−ＰＩＡを用いて試験した。
アデノシン２Ａレセプターサブタイプ競合的放射性リガンド結合アッセイ
ヒト組換えＡ２Ａレセプターで安定的にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞から膜を調製した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパーを用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５ｍＭ、ＥＤＴＡ ２ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、１.０００ｇで１０分遠心分離した。次に、上清を回収し、４℃、５０.０００ｇで１時間遠心分離した。最後に、ペレットを１００〜５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
ヒト組換えＡ２Ａレセプターで安定的にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞から膜を調製した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパーを用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５ｍＭ、ＥＤＴＡ ２ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、１.０００ｇで１０分遠心分離した。次に、上清を回収し、４℃、５０.０００ｇで１時間遠心分離した。最後に、ペレットを１００〜５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
競合アッセイは、５μｇのＡ２Ａ膜、放射性リガンドとして３ｎＭの[３Ｈ]−ＺＭ２４１３８５(Ｔｏｃｒｉｓ)および５０μＭの非標識ＺＭ２４１３８５リガンドを総量１００μｌのバッファー(ＴｒｉｓＨＣｌ ５０μＭ ｐＨ７.４、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、２Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼ)中、２５℃で３０分インキュベートすることで行った。次に、サンプルを濾過し、２５０μｌのバッファー(ＴｒｉｓＨＣｌ ５０μＭ ｐＨ７.４、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ)で４回洗浄し、プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＣＮ０Ｂ５０)を用いて、同じバッファー２５０μｌ中で１５分間プレインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて３０μｌのＬＳＣ Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ(ＩＣＮ)を用い、サンプルのカウントを行った。非特異的結合としては、５０μＭ ＮＥＣＡを用いて試験した。
アデノシン２Ｂレセプターサブタイプ競合的放射性リガンド結合アッセイ
組換えヒトＡ２ＢでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞に由来する膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙから購入した。競合アッセイは、放射性リガンドとして１８μｇのＡ２Ｂ膜、３５ｎＭ [３Ｈ]−ＤＰＣＰＸ(Ａｍｅｒｓｈａｍ)および４００μＭの非標識ＤＰＣＰＸリガンドを総量１００μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ６.５、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ベンズアミジン０.１ｍＭ、２Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼ)中、２５℃で３０分インキュベートすることで行った。サンプルを、２５０μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ６.５)を用いて４回濾過し、プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＢＮ０Ｂ５０)を用いて、同じバッファー２５０μｌ中で１５分間プレインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて３０μｌのＬＳＣ Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ(ＩＣＮ)を用い、サンプルのカウントを行った。非特異的結合としては、４００μＭ ＮＥＣＡを用いて試験した。
組換えヒトＡ２ＢでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞に由来する膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙから購入した。競合アッセイは、放射性リガンドとして１８μｇのＡ２Ｂ膜、３５ｎＭ [３Ｈ]−ＤＰＣＰＸ(Ａｍｅｒｓｈａｍ)および４００μＭの非標識ＤＰＣＰＸリガンドを総量１００μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ６.５、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ベンズアミジン０.１ｍＭ、２Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼ)中、２５℃で３０分インキュベートすることで行った。サンプルを、２５０μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ６.５)を用いて４回濾過し、プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＢＮ０Ｂ５０)を用いて、同じバッファー２５０μｌ中で１５分間プレインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて３０μｌのＬＳＣ Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ(ＩＣＮ)を用い、サンプルのカウントを行った。非特異的結合としては、４００μＭ ＮＥＣＡを用いて試験した。
アデノシン３レセプターサブタイプ競合的放射性リガンド結合アッセイ
ヒト組換えＡ３レセプターで安定的にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞から膜を調製した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパーを用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５ｍＭ、ＥＤＴＡ ２ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、１.０００ｇで１０分遠心分離した。次に、上清を回収し、４℃、５０.０００ｇで１時間遠心分離した。最後に、ペレットを１００〜５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
ヒト組換えＡ３レセプターで安定的にトランスフェクトしたＨｅｌａ細胞から膜を調製した。膜の調製については、組織培養プレートからセルスクレーパーを用いて細胞を回収し、１０〜１５mlのホモジナイゼーションバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５ｍＭ、ＥＤＴＡ ２ｍＭ)中に再懸濁し、ホモジナイズし、１.０００ｇで１０分遠心分離した。次に、上清を回収し、４℃、５０.０００ｇで１時間遠心分離した。最後に、ペレットを１００〜５００μｌの保存バッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４)に再懸濁し、そこで総タンパク質含量を測定した。
競合アッセイは、１００μｇのＡ３膜、放射性リガンドとして３０ｎＭ [３Ｈ]−ＮＥＣＡ(Ａｍｅｒｓｈａｍ)および５０μＭの非標識ＮＥＣＡリガンドを総量１００μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、２Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼ)中、２５℃で３時間インキュベートすることで行った。サンプルを２５０μｌのバッファー(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７.４)を用いて４回濾過し、プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＦＢＮ０Ｂ５０)を用いて、同じバッファー２５０μｌ中で１５分間プレインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターにて３０μｌのＬＳＣ Ｕｎｉｖｅｒｓｏｌ(ＩＣＮ)を用い、サンプルのカウントを行った。非特異的結合としては、１００μＭのＲ−ＰＩＡを用いて試験した。
アデノシン２Ｂレセプターサブタイプ機能的細胞ｃＡＭＰアッセイ
このアッセイは、ヒト組換えＡ２ＢレセプターでトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１および市販のＥＩＡキット(Ａｍｅｒｓａｈｍ、ＲＰＮ２２５)を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに１０.０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、プレートを５分間氷上に置き、培地を除去し、全てのウェルを１００μｌのインキュベーション培地(Ｈｅｐｅｓ ２５ｍＭ、ＤＭＥＭ−Ｆ１２)で２回すすいだ。洗浄後、ロリプラム(Rolipram)(３０μＭ)とアンタゴニストを１００μｌのインキュベーション培地中に加え、プレートを３７℃で１５分インキュベートした。次に、ＮＥＣＡを終濃度１０μＭとなるように加え、プレートを３７℃でさらに１５分インキュベートした。インキュベーション後、全てのウェルから培地を除去し、２００μｌの溶解バッファー(Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ２２５の反応液１Ｂ)を加え、プレートを軽く振盪しながら、室温で１０分インキュベートした。溶解後、１００μｌの溶解液を、抗ウサギ抗体で前処理したプレートに移し、それらのウェルに１００μｌのウサギ抗ｃＡＭＰ血清を加え、４℃で２時間インキュベートした。次に、ペルオキシダーゼ結合ｃＡＭＰを加え、プレートを４℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを１００μｌのバッファー(洗浄バッファー、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ２２５)で４回洗浄した。洗浄後、１５０μｌのペルオキシダーゼ基質をそれらのウェルに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。最後に、１００μｌの１Ｍ硫酸を加えて反応を停止し、４５０〜４９５ｎＭでＯＤを測定した。
このアッセイは、ヒト組換えＡ２ＢレセプターでトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１および市販のＥＩＡキット(Ａｍｅｒｓａｈｍ、ＲＰＮ２２５)を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに１０.０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、プレートを５分間氷上に置き、培地を除去し、全てのウェルを１００μｌのインキュベーション培地(Ｈｅｐｅｓ ２５ｍＭ、ＤＭＥＭ−Ｆ１２)で２回すすいだ。洗浄後、ロリプラム(Rolipram)(３０μＭ)とアンタゴニストを１００μｌのインキュベーション培地中に加え、プレートを３７℃で１５分インキュベートした。次に、ＮＥＣＡを終濃度１０μＭとなるように加え、プレートを３７℃でさらに１５分インキュベートした。インキュベーション後、全てのウェルから培地を除去し、２００μｌの溶解バッファー(Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ２２５の反応液１Ｂ)を加え、プレートを軽く振盪しながら、室温で１０分インキュベートした。溶解後、１００μｌの溶解液を、抗ウサギ抗体で前処理したプレートに移し、それらのウェルに１００μｌのウサギ抗ｃＡＭＰ血清を加え、４℃で２時間インキュベートした。次に、ペルオキシダーゼ結合ｃＡＭＰを加え、プレートを４℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを１００μｌのバッファー(洗浄バッファー、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ２２５)で４回洗浄した。洗浄後、１５０μｌのペルオキシダーゼ基質をそれらのウェルに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。最後に、１００μｌの１Ｍ硫酸を加えて反応を停止し、４５０〜４９５ｎＭでＯＤを測定した。
結果を表１に示す。機能的Ｋｉを次式：Ｋｉ(ｃＡＭＰ、ｎＭ)＝[ＩＣ５０／(１＋([Ｃ]／Ｋｄ))](式中、ＩＣ５０は試験化合物のＩＣ５０であり、[Ｃ]は総ＮＥＣＡ濃度であり、ＫｄはＮＥＣＡのＥＣ５０である)(Cheng Y. C. And Prusoff W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108)を用いて算出した。
式(Ｉ)の化合物がＡ２Ｂアデノシンレセプターサブタイプの強力な阻害剤であり、他のアデノシンレセプターサブタイプに対するよりも極めて選択性が高いことが表１から分かる。本発明の好ましいピリミジン−２−アミン誘導体のＡ２Ｂの阻害に対する機能的Ｋｉ値(上記定義のように判定)１００ｎＭ未満、好ましくは６０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満である。
本発明のピリミジン−２−アミン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターのアンタゴニストでの処置により改善を受け得ることが知られている疾病の処置または予防に有用である。このような疾病としては、例えば、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、網膜症、真性糖尿病、炎症、胃腸管障害、および／または自己免疫疾患がある。本発明の化合物を用いて処置または予防可能な自己免疫疾患の例としては、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶血性連鎖球菌感染後糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、硬皮症、シェーグレン症候群、特発性不妊症、および全身性紅斑性狼瘡がある。
よって、本発明のピリミジン−２−アミン誘導体およびその医薬上許容される塩、ならびにそのような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような処置を必要とする対象に有効量の本発明のピリミジン−２−アミン誘導体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ヒト身体の障害を処置する方法に使用できる。
本発明はまた、有効成分として少なくとも式(Ｉ)のピリミジン−２−アミン誘導体またはその医薬上許容される塩を、担体または希釈剤のような医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。有効成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈がされるかどうかによって、組成物の０.００１％〜９９重量％、好ましくは０.０１％〜９０重量％を占めてよい。好ましくは、これらの組成物は経口投与、局所投与、鼻腔投与、直腸投与、経皮投与または注射投与に好適な形態で構成される。
有効化合物またはそのような化合物の塩と混合して本発明の組成物を形成する医薬上許容される賦形剤はそれ自体公知であり、用いる実際の賦形剤は、とりわけ、意図する組成物投与法によって異なる。
本発明の組成物は好ましくは、注射および経口投与に適合させる。この場合、経口投与用組成物は錠剤、遅延型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体製剤(混合物、エリキシル剤、シロップまたは懸濁液など)の形態をとってもよく、全て本発明の化合物を含有し、このような製剤は当技術分野で周知の方法によって作製し得る。
これらの組成物の調製に用い得る希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに有効成分に適合する液体および固体希釈剤が挙げられる。錠剤またはカプセル剤は２〜５００mgの間の有効成分または同等量のその塩を含むのが便宜である。
経口用に適した液体組成物としては溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は有効化合物の可溶性の塩またはその他の誘導体の水溶液を、例えばシロップとするためのスクロースと組み合わせたものであり得る。懸濁液は本発明の不溶性の有効化合物またはその医薬上許容される塩を、沈殿防止剤または香味剤とともに水と組み合わせて含むものであってよい。
非経口注射用組成物は可溶性の塩から製造することができ、これらの塩は凍結乾燥品であってもなくてもよく、パイロジェンフリーの水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解すればよい。
有効用量は通常、１日当たり有効成分２〜２０００mgの範囲である。１日量は１日に１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与してよい。
本発明の化合物の合成およびその中で用いる中間体の合成は、下記実施例(１〜１１)(製造例(製造例１〜６)を含む)に示されているが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００分光光度計で記録した。融点はＢｕｃｈｉ Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８(２.１×１００mm、３.５mm)カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２７９５システムを用いて得た。検出器としては、ＥＳイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相はギ酸(０.４６ml)、アンモニア(０.１１５ml)および水(１０００ml)(Ａ)とギ酸(０.４ml)、アンモニア(０.１ml)、メタノール(５００ml)およびアセトニトリル(５００ml)(Ｂ)で、まず、２０分でＢ０％〜９５％、次に、Ｂ９５％４分とした。２回の注入の間の再平衡時間は５分とした。流速は０.４ml／分とした。注入量は５μｌとした。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０nmで処理した。
＜製造例＞
製造例１
４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
ＤＭＦ(１２ml)中、３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン(１.５４ｇ、６.３３mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５.２４ｇ、３８mmol)および塩酸グアニジン(１.８１ｇ、１９mmol)の混合物を２０時間７０℃まで加熱した後、室温まで冷却した。水を加え、沈殿を濾取し、水で十分に洗浄した。この固体を真空乾燥し、標題化合物を得た(９２０mg、６１％)。
融点：２２１.５〜２２１.８℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：７
製造例１
４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
ＤＭＦ(１２ml)中、３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン(１.５４ｇ、６.３３mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５.２４ｇ、３８mmol)および塩酸グアニジン(１.８１ｇ、１９mmol)の混合物を２０時間７０℃まで加熱した後、室温まで冷却した。水を加え、沈殿を濾取し、水で十分に洗浄した。この固体を真空乾燥し、標題化合物を得た(９２０mg、６１％)。
融点：２２１.５〜２２１.８℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：７
３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(４.５ml、３３.８mmol)中、１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン(１.５９ｇ、８.４５mmol)の懸濁液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の層間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物を赤色の油状物として得た(１.５４ｇ、７５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 2.98 (s, 6H).
ESI/MS m/e: 244 ([M+H]+, C13H13N3O2).
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(４.５ml、３３.８mmol)中、１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン(１.５９ｇ、８.４５mmol)の懸濁液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の層間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で蒸発させ、標題化合物を赤色の油状物として得た(１.５４ｇ、７５％)。
δ1H-NMR (CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 2.98 (s, 6H).
ESI/MS m/e: 244 ([M+H]+, C13H13N3O2).
１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン
Ａｒ下、０℃で、無水ＴＨＦ(８ml)中、４−メチルピリミジン(０.９３ｇ、９.９mmol)および２−フランカルボン酸エチル(１.５４ｇ、１１mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(ヘキサン中１Ｍ溶液、２０ml)をシリンジポンプによって滴下した(１時間)。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾取し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄した後、真空乾燥し、標題化合物を黄色固体として得た(１.５９ｇ、８５％)。
ESI/MS m/e: 189 ([M+H]+, C10H8N2O2).
Ａｒ下、０℃で、無水ＴＨＦ(８ml)中、４−メチルピリミジン(０.９３ｇ、９.９mmol)および２−フランカルボン酸エチル(１.５４ｇ、１１mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(ヘキサン中１Ｍ溶液、２０ml)をシリンジポンプによって滴下した(１時間)。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾取し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄した後、真空乾燥し、標題化合物を黄色固体として得た(１.５９ｇ、８５％)。
ESI/MS m/e: 189 ([M+H]+, C10H8N2O2).
製造例２
４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび２−チオフェンカルボン酸エチルから褐色がかった固体として得た(全体で８０％)。
融点：２０７〜２０８℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.22 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 256 ([M+H]+, C12H9N5S).
保持時間(分)：９
４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび２−チオフェンカルボン酸エチルから褐色がかった固体として得た(全体で８０％)。
融点：２０７〜２０８℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.22 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 256 ([M+H]+, C12H9N5S).
保持時間(分)：９
製造例３
４'−(３−フルオロフェニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび３−フルオロ安息香酸エチルから褐色がかった固体として得た(全体で４５％)。
融点：２０２.６〜２０３.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 268 ([M+H]+, C14H10FN5).
保持時間(分)：９
４'−(３−フルオロフェニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび３−フルオロ安息香酸エチルから褐色がかった固体として得た(全体で４５％)。
融点：２０２.６〜２０３.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 268 ([M+H]+, C14H10FN5).
保持時間(分)：９
製造例４
４'−(２−フリル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンおよび２−フランカルボン酸エチルからベージュ色の固体として得た(全体で５１％)。
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]+, C13H11N5OS).
保持時間(分)：６.８
４'−(２−フリル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンおよび２−フランカルボン酸エチルからベージュ色の固体として得た(全体で５１％)。
ESI/MS m/e: 286 ([M+H]+, C13H11N5OS).
保持時間(分)：６.８
製造例５
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンおよび３−フルオロ安息香酸エチルから橙色の固体として得た(全体で３０％)。
融点：１５８.７〜１５９.７℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 314 ([M+H]+, C15H12FN5S).
保持時間(分)：７
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンおよび３−フルオロ安息香酸エチルから橙色の固体として得た(全体で３０％)。
融点：１５８.７〜１５９.７℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 314 ([M+H]+, C15H12FN5S).
保持時間(分)：７
製造例６
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリダジンおよび２−フランカルボン酸エチルから橙色の固体として得た(全体で１０％)。
融点：１９５〜１９６℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.22 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：６.２
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イルピリミジン−２−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリダジンおよび２−フランカルボン酸エチルから橙色の固体として得た(全体で１０％)。
融点：１９５〜１９６℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.22 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：６.２
製造例７
４'−(３−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび３−フランカルボン酸エチルから白色固体として得た(全体で５５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.19 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.34 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：７
４'−(３−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリミジンおよび３−フランカルボン酸エチルから白色固体として得た(全体で５５％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 9.19 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.34 (s, 1H).
ESI/MS m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N5O).
保持時間(分)：７
製造例８
５−ピリダジン−４−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリダジンおよび２−チオフェンカルボン酸エチルから黄色固体として得た(全体で３０％)。
ESI/MS m/e: 256 ([M+H]+, C12H9N5S).
保持時間(分)：８
５−ピリダジン−４−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン
製造例１に記載の手順に従い、４−メチルピリダジンおよび２−チオフェンカルボン酸エチルから黄色固体として得た(全体で３０％)。
ESI/MS m/e: 256 ([M+H]+, C12H9N5S).
保持時間(分)：８
＜実施例＞
実施例１
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管(Schlenk tube)に、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)(２５.４mg、０.０４４mmol)、３−ブロモピリジン(９６.３ml、１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４５６mg、１.４mmol)、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(２６３mg、１.１mmol)およびジオキサン(５ml)を入れた。このシュレンク管に排気−アルゴンの再充填を３回繰り返し、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)[Ｐｄ２(ｄｂａ)３](１８.３mg、０.０２mmol)を加えた。排気−アルゴンの再充填を新たに３回繰り返した後、シュレンク管を封じ、１００℃の沸騰浴中に置いた。２０時間後、この混合物を冷却し、１０mlの水を加え、固体を濾取し、標題化合物を黄色がかった固体として得た(２１１mg、６７％)。
融点：１７３.６〜１７４.４℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：８
C17H12N6Oの理論値: C, 64.55; H, 3.82; N, 26.57; 実測値: C, 63.47; H, 3.78; N, 24.59
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管(Schlenk tube)に、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)(２５.４mg、０.０４４mmol)、３−ブロモピリジン(９６.３ml、１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４５６mg、１.４mmol)、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(２６３mg、１.１mmol)およびジオキサン(５ml)を入れた。このシュレンク管に排気−アルゴンの再充填を３回繰り返し、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)[Ｐｄ２(ｄｂａ)３](１８.３mg、０.０２mmol)を加えた。排気−アルゴンの再充填を新たに３回繰り返した後、シュレンク管を封じ、１００℃の沸騰浴中に置いた。２０時間後、この混合物を冷却し、１０mlの水を加え、固体を濾取し、標題化合物を黄色がかった固体として得た(２１１mg、６７％)。
融点：１７３.６〜１７４.４℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：８
C17H12N6Oの理論値: C, 64.55; H, 3.82; N, 26.57; 実測値: C, 63.47; H, 3.78; N, 24.59
実施例２
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に、ＣｕＩ(１８.５mg、０.１mmol)、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(１００mg、０.４２mmol)、５−ブロモ−２−メトキシピリジン(０.０６５ml、０.５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１１５mg、０.８４mmol)およびジオキサン(１ml)を入れた。排気−アルゴンの再充填を３回繰り返した後、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.０２４ml、０.１９４mmol)を加え、この管を封じ、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。得られた懸濁液を室温とし、水とジクロロメタンの層間に分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を濾取し、真空乾燥し、標題化合物を灰白色固体として得た(１００mg、６９％)。
融点：２１２.６〜２１３.７℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.01 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 347 ([M+H]+, C18H14N6O2).
保持時間(分)：１２
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に、ＣｕＩ(１８.５mg、０.１mmol)、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(１００mg、０.４２mmol)、５−ブロモ−２−メトキシピリジン(０.０６５ml、０.５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１１５mg、０.８４mmol)およびジオキサン(１ml)を入れた。排気−アルゴンの再充填を３回繰り返した後、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.０２４ml、０.１９４mmol)を加え、この管を封じ、反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。得られた懸濁液を室温とし、水とジクロロメタンの層間に分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を濾取し、真空乾燥し、標題化合物を灰白色固体として得た(１００mg、６９％)。
融点：２１２.６〜２１３.７℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.01 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 347 ([M+H]+, C18H14N6O2).
保持時間(分)：１２
実施例３
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および２−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(５５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および２−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(５５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
実施例４
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモ−２−フルオロピリジンから灰白色固体として得た(３３％)。
ESI/MS m/e: 335 ([M+H]+、C17H11FN6O).
保持時間(分)：１２
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモ−２−フルオロピリジンから灰白色固体として得た(３３％)。
ESI/MS m/e: 335 ([M+H]+、C17H11FN6O).
保持時間(分)：１２
実施例５
４'−(２−フリル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから灰白色固体として得た(２７％)。
ESI/MS m/e: 331 ([M+H]+, C18H14N6O).
保持時間(分)：７
４'−(２−フリル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから灰白色固体として得た(２７％)。
ESI/MS m/e: 331 ([M+H]+, C18H14N6O).
保持時間(分)：７
実施例６
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(１３％)。
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6S).
保持時間(分)：８
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(１３％)。
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6S).
保持時間(分)：８
実施例７
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例３の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(２２％)。
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+、C19H13FN6).
保持時間(分)：９
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例３の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(２２％)。
ESI/MS m/e: 345 ([M+H]+、C19H13FN6).
保持時間(分)：９
実施例８
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例３の標題化合物および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(２０％)。
ESI/MS m/e: 375 ([M+H]+, C20H15FN6O).
保持時間(分)：１４
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例３の標題化合物および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(２０％)。
ESI/MS m/e: 375 ([M+H]+, C20H15FN6O).
保持時間(分)：１４
実施例９
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例４の標題化合物および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C19H16N6O2S).
保持時間(分)：１６
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例４の標題化合物および５−ブロモ−２−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C19H16N6O2S).
保持時間(分)：１６
実施例１０
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例５の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(４８％)。
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C20H15FN6S).
保持時間(分)：１４
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例２の手順に従い、製造例５の標題化合物および３−ブロモピリジンから黄色がかった固体として得た(４８％)。
ESI/MS m/e: 393 ([M+H]+, C20H15FN6S).
保持時間(分)：１４
実施例１１
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例６の標題化合物および３−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(１５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例６の標題化合物および３−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(１５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
実施例１２
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモピリジン１−オキシドから白色固体として得た(４０％)。
融点：２０６.２〜２０６.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.46 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.69 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6O2).
保持時間(分)：８
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモピリジン１−オキシドから白色固体として得た(４０％)。
融点：２０６.２〜２０６.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.46 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.69 (d, 1H).
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6O2).
保持時間(分)：８
実施例１３
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモピリミジンから白色固体として得た(７５％)。
融点：２２７.８〜２２８.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.26 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：１０
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモピリミジンから白色固体として得た(７５％)。
融点：２２７.８〜２２８.９℃
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.26 (d, 2H), 8.85 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：１０
実施例１４
４'−(２−フリル)−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモ−５−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 347 ([M+H]+, C18H14N6O2).
保持時間(分)：１０
４'−(２−フリル)−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモ−５−メトキシピリジンから黄色がかった固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 347 ([M+H]+, C18H14N6O2).
保持時間(分)：１０
実施例１５
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモ−２−メチルピリジンから黄色固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 331 ([M+H]+, C18H14N6O).
保持時間(分)：７
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモ−２−メチルピリジンから黄色固体として得た(５０％)。
ESI/MS m/e: 331 ([M+H]+, C18H14N6O).
保持時間(分)：７
実施例１６
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピラジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(２４０mg、１mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１２mg、１.１７mmol)、２−クロロピラジン(０.０７５ml、０.８３mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(３３mg、０.０８３mmol)およびトルエン(２ml)を入れた。このシュレンク管に排気−アルゴンの再充填を３回繰り返し、酢酸パラジウム(II)(１９mg、０.０８３mmol)を加えた。排気−アルゴンの再充填を新たに３回繰り返した後、シュレンク管を封じ、１１０℃の油浴中に置いた。２０時間後、混合物を冷却し、１０mlのジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標題化合物を白色固体として得た(８８mg、３３％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：１０
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピラジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に、４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(製造例１)(２４０mg、１mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１２mg、１.１７mmol)、２−クロロピラジン(０.０７５ml、０.８３mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(３３mg、０.０８３mmol)およびトルエン(２ml)を入れた。このシュレンク管に排気−アルゴンの再充填を３回繰り返し、酢酸パラジウム(II)(１９mg、０.０８３mmol)を加えた。排気−アルゴンの再充填を新たに３回繰り返した後、シュレンク管を封じ、１１０℃の油浴中に置いた。２０時間後、混合物を冷却し、１０mlのジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標題化合物を白色固体として得た(８８mg、３３％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：１０
実施例１７
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ニコチノニトリル
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモニコチノニトリルから灰白色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 342 ([M+H]+, C18H11N7O).
保持時間(分)：１２
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ニコチノニトリル
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモニコチノニトリルから灰白色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 342 ([M+H]+, C18H11N7O).
保持時間(分)：１２
実施例１８
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリミジン−５−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモピリミジン１−オキシドから白色固体として得た(７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 9.26 (bs, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C16H11N7O2).
保持時間(分)：８
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリミジン−５−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および５−ブロモピリミジン１−オキシドから白色固体として得た(７０％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 9.26 (bs, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (m, 1H).
ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C16H11N7O2).
保持時間(分)：８
実施例１９
４'−(２−フリル)−Ｎ−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１６の手順に従い、製造例１の標題化合物および４−クロロ−２−(メチルチオ)ピリミジンから灰白色固体として得た(９８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 364 ([M+H]+, C17H13N7OS).
保持時間(分)：１３
４'−(２−フリル)−Ｎ−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１６の手順に従い、製造例１の標題化合物および４−クロロ−２−(メチルチオ)ピリミジンから灰白色固体として得た(９８％)。
δ1H-NMR (DMSO-d6): 10.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
ESI/MS m/e: 364 ([M+H]+, C17H13N7OS).
保持時間(分)：１３
実施例２０
Ｎ−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および２−(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(４０％)。
ESI/MS m/e: 423 ([M+H]+, C24H18N6O2).
保持時間(分)：１６
Ｎ−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および２−(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリジンから灰白色固体として得た(４０％)。
ESI/MS m/e: 423 ([M+H]+, C24H18N6O2).
保持時間(分)：１６
実施例２１
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン
１０％水酸化パラジウム(II)および水素バルーンを用いた、テトラヒドロフラン(４ml)中での実施例２０の標題化合物(１２５mg)の触媒的水素化により、灰白色固体として得た(１１％)。４８時間後、触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
δ1H-NMR (CD3OD): 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.60 (bs, 1H).
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6O2).
保持時間(分)：８
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン
１０％水酸化パラジウム(II)および水素バルーンを用いた、テトラヒドロフラン(４ml)中での実施例２０の標題化合物(１２５mg)の触媒的水素化により、灰白色固体として得た(１１％)。４８時間後、触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
δ1H-NMR (CD3OD): 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.60 (bs, 1H).
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6O2).
保持時間(分)：８
実施例２２
４'−(２−フリル)−Ｎ−１,６−ナフチリジン−８−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および８−ブロモ−１,６−ナフチリジンから暗黄色固体として得た(９５％)。
ESI/MS m/e: 368 ([M+H]+, C20H13N7O).
保持時間(分)：１１
４'−(２−フリル)−Ｎ−１,６−ナフチリジン−８−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および８−ブロモ−１,６−ナフチリジンから暗黄色固体として得た(９５％)。
ESI/MS m/e: 368 ([M+H]+, C20H13N7O).
保持時間(分)：１１
実施例２３
４'−(２−フリル)−Ｎ−イソキノリン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および４−ブロモイソキノリンからベージュ色の固体として得た(３０％)。
ESI/MS m/e: 367 ([M+H]+, C21H14N6O).
保持時間(分)：９
４'−(２−フリル)−Ｎ−イソキノリン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および４−ブロモイソキノリンからベージュ色の固体として得た(３０％)。
ESI/MS m/e: 367 ([M+H]+, C21H14N6O).
保持時間(分)：９
実施例２４
４'−(２−フリル)−Ｎ−キノリン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモキノリンから黄色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 367 ([M+H]+, C21H14N6O).
保持時間(分)：１４
４'−(２−フリル)−Ｎ−キノリン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例１の標題化合物および３−ブロモキノリンから黄色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 367 ([M+H]+, C21H14N6O).
保持時間(分)：１４
実施例２５
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例７の標題化合物および３−ブロモピリジンからベージュ色の固体として得た(３５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例７の標題化合物および３−ブロモピリジンからベージュ色の固体として得た(３５％)。
ESI/MS m/e: 317 ([M+H]+, C17H12N6O).
保持時間(分)：７
実施例２６
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例７の標題化合物および５−ブロモピリミジンからベージュ色の固体として得た(４２％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：９
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例７の標題化合物および５−ブロモピリミジンからベージュ色の固体として得た(４２％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：９
実施例２７
Ｎ−ピリミジン−５−イル−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および５−ブロモピリミジンから黄色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C16H11N7S).
保持時間(分)：１１
Ｎ−ピリミジン−５−イル−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および５−ブロモピリミジンから黄色固体として得た(６０％)。
ESI/MS m/e: 334 ([M+H]+, C16H11N7S).
保持時間(分)：１１
実施例２８
Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および３−ブロモピリジン１−オキシドから灰白色固体として得た(３５％)。
ESI/MS m/e: 349 ([M+H]+, C17H12N6OS).
保持時間(分)：９
Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン
実施例１の手順に従い、製造例２の標題化合物および３−ブロモピリジン１−オキシドから灰白色固体として得た(３５％)。
ESI/MS m/e: 349 ([M+H]+, C17H12N6OS).
保持時間(分)：９
実施例２９
５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例８の標題化合物および３−ブロモピリジンから暗黄色固体として得た(７５％)。
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6S).
保持時間(分)：８
５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例８の標題化合物および３−ブロモピリジンから暗黄色固体として得た(７５％)。
ESI/MS m/e: 333 ([M+H]+, C17H12N6S).
保持時間(分)：８
実施例３０
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例６の標題化合物および５−ブロモピリミジンから黄色固体として得た(３３％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：９
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン
実施例１の手順に従い、製造例６の標題化合物および５−ブロモピリミジンから黄色固体として得た(３３％)。
ESI/MS m/e: 318 ([M+H]+, C16H11N7O).
保持時間(分)：９
組成物例１
下記処方に従って、各１００mgの４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(有効成分)を含有する５０,０００カプセルを作製した。
下記処方に従って、各１００mgの４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(有効成分)を含有する５０,０００カプセルを作製した。
手順
上記の成分を６０メッシュの篩にかけ、適当な混合機にかけ、５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
上記の成分を６０メッシュの篩にかけ、適当な混合機にかけ、５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物例２
下記処方に従い、各５０mgの４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(有効成分)を含有する５０,０００錠を作製した。
下記処方に従い、各５０mgの４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン(有効成分)を含有する５０,０００錠を作製した。
手順
これらの粉末を全て、０.６mm開口のスクリーンにかけた後、適当な混合機で２０分間混合し、９mmディスクと平滑面取りパンチ(flat develled punches)を用い、３００mg錠剤へと打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
これらの粉末を全て、０.６mm開口のスクリーンにかけた後、適当な混合機で２０分間混合し、９mmディスクと平滑面取りパンチ(flat develled punches)を用い、３００mg錠剤へと打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
Claims (22)
- 式(Ｉ)：
Ｒ１は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、式(ＩＩａ)または(ＩＩｂ)：
Ｒ３は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換された単環式または多環式のヘテロアリール基を表す]
の化合物またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩。 - Ｒ３が、窒素含有６員環を含む単環式または多環式ヘテロアリール基か、あるいはその環構造内に窒素を含まない単環式５員ヘテロアリール基のいずれかを表す{なお、これらのヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３が、窒素含有６員環を含む単環式または多環式ヘテロアリール基を表す{なお、これらのヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ３が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、フランおよびチオフェン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、ピリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
- Ｒ３が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、ピリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル{これらは全て、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'' (ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している)からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい}から選択される基を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１がフェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イルおよびチエン−２−イル(これらは全て所望によりハロゲン原子によって置換されていてもよい)を表す、請求項８に記載の化合物。
- Ｒ１が非置換フラン−２−イルおよび非置換チエン−２−イルから選択される基を表す、請求項９に記載の化合物。
- Ｒ２が、所望により、ハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ(Ｒ''')Ｃ(Ｏ)−Ｒ'、−Ｎ(Ｒ''')−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''{ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、各々独立に水素原子または直鎖もしくは分枝状の所望により置換された低級アルキル基を表すか、またはＲ'およびＲ''は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成している}からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２が、所望により、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオ基によって置換されていてもよいピリミジニルまたはピリダジニル基を表す、請求項１１に記載の化合物。
- Ｒ２が非置換ピリミジン−４−イルまたは非置換ピリダジン−４−イル基を表す、請求項１２に記載の化合物。
- Ｒ１が非置換フラン−２−イルおよび非置換チエン−２−イルから選択される基を表し、Ｒ２が非置換ピリミジン−４−イルまたは非置換ピリダジン−４−イルを表し、Ｒ３が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノリン、ナフチリジンおよびピリジン−２(１Ｈ)−オン{これらは全て、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキル、オキソ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルコキシ、直鎖または分枝状の所望により置換された低級アルキルチオおよびシアノ基からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい}からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
- ４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(６−フルオロピリジン−３−イル)−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリジン−３−イル−４'−チエン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−(メチルチオ)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イルピリミジン−２−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(６−メチルピリジン−３−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−ピラジン−２−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ニコチノニトリル；
４'−(２−フリル)−Ｎ−(１−オキシドピリミジン−５−イル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−[６−(ベンジルオキシ)ピリジン−３−イル]−４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−{[４'−(２−フリル)−４,５'−ビピリミジン−２'−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−１,６−ナフチリジン−８−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−イソキノリン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(２−フリル)−Ｎ−キノリン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリジン−３−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
４'−(３−フリル)−Ｎ−ピリミジン−５−イル−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
Ｎ−(１−オキシドピリジン−３−イル)−４'−(２−チエニル)−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン；
５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−４−(２−チエニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(２−フリル)−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン；
の１つである、請求項１に記載の化合物。 - 式(ＩＸ)(式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り)の化合物が式(ＩＩＩ)(式中、Ｒ３は上記で定義された通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくは、臭素、ヨウ素または塩素である)
- アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用によって改善を受け得る病態または疾病の処置に用いる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬上許容される希釈剤または担体と混合した、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- Ａ２Ｂアデノシンレセプターの拮抗作用によって改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記の病態または疾病が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項１９に記載の使用。
- Ａ２Ｂアデノシンレセプターの拮抗作用によって改善を受け得る病態または疾病に罹患している対象を治療する方法であって、該対象に有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記の病態または疾病が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項２１に記載の方法。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010534634A (ja) * | 2007-07-26 | 2010-11-11 | ノバルティス アーゲー | 炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ES2270715B1 (es) * | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
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| ES2303776B1 (es) * | 2006-12-29 | 2009-08-07 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
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| CA2685588A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Cropscience Sa | Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives |
| KR101218926B1 (ko) | 2007-08-22 | 2013-01-04 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물 |
| BRPI0815572A2 (pt) * | 2007-08-22 | 2015-02-18 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de quinases |
| EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
| EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
| EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
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| AU2011346567A1 (en) | 2010-12-21 | 2013-07-25 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as Vps34 inhibitors |
| US20200345725A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-11-05 | Omeros Corporation | Methods and Compositions for Treating Cancer |
| CN112592346B (zh) | 2019-07-30 | 2022-04-26 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 一种a2a和/或a2b抑制剂中间体的制备方法 |
| CN111825698B (zh) | 2019-07-30 | 2021-10-15 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 腺苷受体拮抗剂 |
| CN115477653B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-04-09 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1283056A1 (en) * | 2000-04-26 | 2003-02-12 | Eisai Co., Ltd. | Medicinal compositions promoting bowel movement |
| WO2003035639A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US42891A (en) * | 1864-05-24 | Improvement in water-engines | ||
| US23763A (en) * | 1859-04-26 | Method of adjusting the knives of rotary cutter-heads for planing wood | ||
| US275038A (en) * | 1883-04-03 | Ors to themselves | ||
| US176399A (en) * | 1876-04-18 | Improvement in boxes for packing crackers | ||
| US22106A (en) * | 1858-11-23 | Truss-bridge | ||
| GB9309573D0 (en) * | 1993-05-10 | 1993-06-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5686470A (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| US6641549B2 (en) * | 2001-02-05 | 2003-11-04 | Bsn Medical, Inc. | Custom-moldable support for patellar tendinitis |
| US20050043315A1 (en) * | 2002-01-02 | 2005-02-24 | Hideo Tsutsumi | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2003
- 2003-10-02 ES ES200302275A patent/ES2229928B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-21 UY UY28529A patent/UY28529A1/es not_active Application Discontinuation
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1283056A1 (en) * | 2000-04-26 | 2003-02-12 | Eisai Co., Ltd. | Medicinal compositions promoting bowel movement |
| WO2003035639A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010534634A (ja) * | 2007-07-26 | 2010-11-11 | ノバルティス アーゲー | 炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用なピリミジン誘導体 |
Also Published As
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