ES2303776B1 - Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents
Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2303776B1 ES2303776B1 ES200603309A ES200603309A ES2303776B1 ES 2303776 B1 ES2303776 B1 ES 2303776B1 ES 200603309 A ES200603309 A ES 200603309A ES 200603309 A ES200603309 A ES 200603309A ES 2303776 B1 ES2303776 B1 ES 2303776B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- imidazo
- pyridin
- dihydro
- adenosine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 10
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 title description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940123053 Adenosine A2b receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- HRBLCOBRUGRNID-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=C1)C=2C(=CN=CC=2F)F)=NC2=C1NC(=O)N2 HRBLCOBRUGRNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 tosylate salt Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- GBDPJFBNOKJQTR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-6-(3-fluoropyridin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=C1)C=2C(=CN=CC=2)F)=NC2=C1NC(=O)N2 GBDPJFBNOKJQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJSRLERAZHWJSM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropyridin-4-yl)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=C1)C=2C(=CN=CC=2)Cl)=NC2=C1NC(=O)N2 VJSRLERAZHWJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JBKNJZNWMPFXTA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C(C(=C1)C=2C(=CN=CC=2F)F)=NC2=C1NC(=O)N2 JBKNJZNWMPFXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- KEMZLNDVIGZFBW-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C=1N=C2NC(=O)NC2=CC=1C1=CC=NC=C1 KEMZLNDVIGZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JXXWJMUPNZDILL-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical class C1=CC=NC2=NC(=O)N=C21 JXXWJMUPNZDILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DFNNRKBVNKFLKO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(2-fluorophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1Br DFNNRKBVNKFLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSQMYXKCMBETPF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-6-(2-fluorophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound FC=1C=NC=C(F)C=1C=1C=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=1C1=CC=CC=C1F GSQMYXKCMBETPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRFWGWSNGVVJOZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-6-(2-fluorophenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC(C=2C(=CN=CC=2F)F)=C1C1=CC=CC=C1F YRFWGWSNGVVJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHNFPDMOCJODP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropyridin-4-yl)-6-(2-fluorophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=C(Cl)C=1C=1C=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=1C1=CC=CC=C1F OYHNFPDMOCJODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUQPPIRIMBORZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropyridin-4-yl)-6-(2-fluorophenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C=1N=C(N)C(N)=CC=1C1=CC=NC=C1Cl QWUQPPIRIMBORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFZKJQMJGXOISR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 AFZKJQMJGXOISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUHCNOCVBRNNJM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-5-(3-fluoropyridin-4-yl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound C=1C=NC=C(F)C=1C=1C=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC=1C1=CC=CC=C1F OUHCNOCVBRNNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZDZZULHWLRXHV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-5-(3-fluoropyridin-4-yl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C=1N=C(N)C(N)=CC=1C1=CC=NC=C1F KZDZZULHWLRXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUWRRLUCWJCPMF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1Cl VUWRRLUCWJCPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008477 smooth muscle tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Derivados de
5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
útiles como antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}. La
presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor de
adenosina A_{2B} de fórmula (I) en la que todos los radicales se
definen en la memoria. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos
conocidos por ser susceptibles de mejora por acción antagonista del
receptor de adenosina A_{2B}, tales como asma, enfermedades
alérgicas, inflamación, aterosclerosis, hipertensión, trastornos
del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación celular,
diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes.
Description
Derivados de
5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
útiles como antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas del receptor de adenosina A_{2B}. Estos compuestos
son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades
y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejora por acción
antagonista del receptor de adenosina A_{2B}, tales como asma,
enfermedades alérgicas, inflamación, aterosclerosis, hipertensión,
trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación
celular, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula varias funciones
fisiológicas a través de receptores de la membrana celular
específicos, que son miembros de la familia de receptores acoplados
a la proteína G. Se han identificado y clasificado cuatro
receptores de adenosina diferenciados: A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y
A_{3}.
El subtipo de receptor de adenosina A_{2B}
(véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997,
49, 381-402) se ha identificado en una
diversidad de tejidos humanos y murinos y está implicado en la
regulación del tono vascular, crecimiento del músculo liso,
angiogénesis, producción de glucosa hepática, movimientos del
intestino, secreción intestinal y desgranulación de células cebadas
o mastocitos.
A la vista de los efectos fisiológicos mediados
por la activación del receptor de adenosina se han descrito
recientemente varios antagonistas de receptor A_{2B} para el
tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfermedades
alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por reperfusión,
isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del
tracto gastrointestinal, enfermedades de proliferación celular y/o
diabetes mellitus. Véase, por ejemplo los documentos WO03/063800,
WO03/042214, WO 03/035639, WO02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO
01/02400, WO01/60350, WO 00/73307 o WO 2005/100353.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
imidazopiridinona son nuevos potentes antagonistas del receptor de
adenosina A_{2B}, así como muy selectivos frente a los subtipos
de receptores de adenosina A_{1}, A_{2A} y A_{3} y, por tanto,
se pueden usar en el tratamiento o prevención de estas
enfermedades.
Se requiere selectividad frente al receptor
A_{1} para evitar cualquier efecto secundario resultante del
bloqueo de este receptor como estimulación del sistema nervioso
central, secreción gástrica, diuresis y arritmias (Fozard JR
& mccarthy C. currr Opin Invest Drugs 2002, 3(1):
69-77; Barnes P. Am J Respir Crit Care Med 2003,
167: 813-818).
Garantizar selectividad frente al receptor de
adenosina A_{2A} es importante en el contexto del asma debido a
los efectos antiinflamatorios descritos mediados por este receptor
(revisado en Lappas CM, Sullivan GW, Linden J. Expert Opin
Investig Drugs. 2005, 14(7):797-806),
mientras que la selectividad frente al receptor A_{3} evita
interferencias con sus posibles funciones en la protección cardíaca
y prevención de tumores (revisado en Jacobson KA &
Zhan-Guo G. Nature Reviews 2006, 5:
247-264).
Otros objetos de la presente invención son
proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estados patológicos o
enfermedades susceptibles de mejora por la acción antagonista del
receptor de adenosina A_{2B}; y procedimientos de tratamiento de
estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejora por la
acción antagonista del receptor de adenosina A_{2B} que
comprenden la administración de los compuestos a un sujeto que
necesite el tratamiento.
Así, la presente invención se refiere al uso de
nuevos derivados de imidazopiridinona de fórmula (I)
en la que G^{1} se selecciona de
los grupos consistentes en átomos de flúor y cloro, G^{2} se
selecciona de los grupos consistentes en hidrógeno, átomos de flúor
y cloro y G^{3} se selecciona de los grupos consistentes en
átomos de flúor y cloro y sus sales farmacéuticamente aceptables o
sus
N-óxidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido
farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y
nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico,
fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
N-óxido se forma a partir de aminas o iminas básicas terciarias
presentes en la molécula, usando un agente oxidante
conveniente.
En una realización de la presente invención
G^{3} es un átomo de flúor.
En otra realización de la presente invención
G^{2} es un átomo de flúor.
En una realización todavía más preferida de la
presente invención G^{1} es un átomo de flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
5-(2-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Hidrocloruro de
6-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(sal tosilato)
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos de fórmula general
(I) siguiendo el esquema de síntesis representado en el esquema
1.
Esquema
1
Se preparan compuestos de fórmula general (VIII)
en varias etapas comenzando con la halogenación de derivados de
6-halopiridina (III) usando reaccionantes tales como
bromo o N-halosuccinimida en disolventes apróticos polares
tales como DMF y a temperaturas que varían desde 0ºC a 100ºC,
proporcionando
5,6-dihalo-2-aminopiridinas
(no mostradas). Estos productos se someten a su vez a nitración en
un proceso en dos etapas que conlleva la nitración del grupo amino
en una mezcla de ácido sulfúrico y nítrico en un intervalo de
temperatura que varía de -10ºC a 0ºC seguida por una transposición
promovida por ácido sulfúrico del grupo nitro para producir
compuestos de fórmula (II).
El acoplamiento de tipo Suzuki regioselectivo de
(II) con un derivado de ácido bórico o borato usando un catalizador
de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo
de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
paladio(II) - diclorometano (1:1) en disolventes tales como
tolueno o dioxano en presencia de una solución acuosa de una base
tal como carbonato sódico o de cesio y a una temperatura de 25ºC a
110ºC proporciona compuestos de fórmula general (VI).
Los compuestos de fórmula (IV) se preparan a
partir de compuestos de fórmula general (V) usando el procedimiento
de acoplamiento de Suzuki general descrito antes. La bromación
usando condiciones similares a las usadas en la preparación de (II)
proporciona compuestos de fórmula general (VI).
Un nuevo acoplamiento de tipo Suzuki usando (VI)
con un derivado de ácido bórico o borato correspondiente en
condiciones de procedimiento convencionales para reacciones
catalizadas por Pd descritas antes proporciona las
2-amino-3-nitropiridinas
(VII). La reducción del grupo nitro usando condiciones
convencionales de hidrogenación en presencia de hidrógeno y usando
paladio sobre carbón como catalizador proporciona los derivados
diamina (VIII).
El tratamiento de (VIII) con agentes de
carbonilación tales como carbonildiimidazol en disolventes
apróticos polares tales como dimetilformamida y calentamiento a
temperaturas de 50ºC a 200ºC proporciona los compuestos
imidazopiridinona (I).
También se pueden preparar compuestos de fórmula
general (I) siguiendo el esquema de síntesis representado en el
esquema 2.
Esquema
2
Los aldehídos de fórmula (IX) se hacen
reaccionar con los derivados halometilo de fórmula (X) para
proporcionar cetonas de fórmula (XIII) bien a través de intermedios
cianohidrina o en un proceso en dos etapas que conlleva la adición
de un derivado organometálico de fórmula (X), con preferencia un
derivado de magnesio o de cinc, seguido por la oxidación del
alcohol resultante usando agentes oxidantes tales como óxido de
manganeso (IV).
De forma alternativa, se pueden obtener cetonas
de fórmula (XIII) por condensación de ésteres etílicos de fórmula
(XI) con compuestos de fórmula (XII). Esta reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de una base orgánica tal como
bis(trimetilsilil)amida de litio a temperaturas que
varían de -10ºC a aproximadamente 50ºC en un disolvente aprótico
orgánico, preferiblemente tetrahidrofurano o éter dietílico.
Se pueden hacer reaccionar cetonas de fórmula
(XIII) con dialquil acetal de N,N-dimetilformamida puro tal
como dimetilacetal, a una temperatura que varía desde temperatura
ambiente hasta 150ºC proporcionando dimetilamino \alpha,\beta
cetonas insaturadas de fórmula (XIV) que se pueden convertir en
2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilos
de fórmula (XV) por ciclación en presencia de cianoacetamida usando
alcóxidos tales como metóxido sódico en disolventes apróticos
polares tales como dimetilformamida y a temperaturas que varían de
50ºC a 150ºC. Estos compuestos se pueden convertir en los
2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XVI) por
tratamiento de la piridona (XV) resultante con agentes clorantes
tales como POCl_{3}, PCl_{5} o PhPOCl_{2} o usando una
combinación de tales reaccionantes.
Se pueden hacer reaccionar
2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XVI) con una
solución saturada de amoniaco en un disolvente orgánico,
preferiblemente etanol, a una temperatura que varía de 25ºC a 150ºC
para proporcionar compuestos de fórmula (XVII). La hidrólisis de
compuestos (XVII) en ácido carboxílico de fórmula (XVIII) se puede
conseguir con una base tal como hidróxido potásico en disolventes
acuosos u orgánicos tales como etilenglicol y a una temperatura de
50ºC a 200ºC. De forma alternativa, esta conversión se puede
conseguir calentando (XVII) en un medio ácido acuoso tal como ácido
sulfúrico acuoso 6M. Los compuestos (XVIII) se pueden someter a
transposición de Curtius mediante la formación de una azida de
acilo usando reaccionantes tales como azida de difenilfosforilo (o
azida de sodio con ácido activado) en un disolvente orgánico
compatible con estas condiciones de reacción (por ejemplo, dioxano)
y calentando luego la mezcla de reacción a una temperatura de 50ºC
a 200ºC, con formación in situ del anillo imidazopiridinona
objetivo proporcionando compuestos de fórmula (I).
En el Esquema 3 se representan procedimientos de
síntesis general alternativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
La cianopiridina (XVI) reacciona con aminas
protegidas convenientemente, tales como
4-metoxibencilamina o
2,4-dimetoxibencilamina, en presencia de una base
tal como trietilamina en un disolvente adecuado como etanol con o
sin la influencia de radiación de microondas a temperaturas que
varían de 60-200ºC para dar derivados sustituidos de
tipo (XIX). La hidrólisis de compuestos (XIX) se puede conseguir
con una base tal como hidróxido potásico en disolventes acuosos u
orgánicos tales como etilenglicol y a una temperatura que varía de
50ºC a 200ºC. Estos compuestos se pueden someter a transposición de
Curtius mediante formación de una azida de acilo usando
reaccionantes tales como azida de difenilfosforilo (o azida de
sodio con ácido activado) en un disolvente orgánico compatible con
estas condiciones de reacción (por ejemplo, dioxano), calentando
luego la mezcla de reacción a una temperatura de 50ºC a 200ºC, con
formación in situ del anillo imidazopiridinona objetivo
proporcionando compuestos de fórmula (XXI). El tratamiento de
compuestos de tipo (XXI) con una base adecuada, tal como hidruro
sódico o carbonato potásico, en un disolvente aprótico polar, tal
como dimetilformamida o dimetil sulfóxido, seguido por la adición
de un agente alquilante tal como un bromuro de alquilo o yoduro de
alquilo seguida por la eliminación del grupo protector de amina
usando, por ejemplo, un ácido como ácido trifluoracético en
presencia de un aceptor de cationes como tioanisol a temperaturas
que varían de 0-100ºC da lugar a moléculas de tipo
(I).
Las imidazopiridinonas de fórmula (I) se pueden
convertir en sales con diferentes aniones farmacéuticamente
aceptables mezclando una solución de la imidazopiridinona base libre
en dioxano con el ácido correspondiente al anión y agitando la
mezcla durante un período de tiempo de 0,5 a 4 horas. La mezcla se
diluye entonces con éter dietílico y se filtra. El sólido se seca
sobre CaSO_{4} sólido a vacío durante 8 a 24 h.
Para receptores A_{1} se llevó a cabo un
ensayo de unión por filtración con ^{3}H-DPCPX 2
nM, R-PIA no marcado 100 mM, membranas de células
CHO transfectadas con receptor A, humano (Euroscreen
ES-010-C) y se incubó 90 minutos a
temperatura ambiente en Hepes 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2}
10 mM y 2 U/ml de adenosina desaminasa.
Para receptores A_{2A} la tecnología de unión
fue SPA (Amhersham) con ^{3}H-ZM241385 3,3 nM,
NECA no marcada 50 mM, membranas con células HeLa transfectadas con
receptor A_{2A} humano, se incubó 1 hora a temperatura ambiente
con 1 mg de microesferas YSi-WGA en TrisHCl 50 mM pH
7,4, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, 2 U/ml de adenosina
desaminasa.
Para A_{2B}, se llevaron a cabo ensayos de
competencia en ensayo de unión por filtración, incubando en placas
de 96 pocillos de polipropileno (nº 267245, NUNC) que contienen 2
\mul de solución de DMSO al 1%, compuesto de ensayo o 5'NECA 100
\muM (SIGMA E-2387) para la unión no específica,
100 \mug de A_{2B}-membranas preparadas a partir
de células HEK293 que expresan de forma estable el receptor
A_{2B} humano (Euroscreen
ES-013-C) y
[^{3}H]-DPCPX 35 nM (TRK1064, 128Ci/mmol,
Amersham), en un volumen total de 200 \mul de tampón A + 2 Ul/ml
de adenosina desaminasa, durante 60 minutos a temperatura
ambiente.
Para receptores A_{3}, en ensayo de unión por
filtración, ^{3}H-NECA 30 nM,
R-PIA 100 mM no marcada, 100 mg de membranas de
células HeLa transfectadas con receptor A_{3} humano, se incubó 3
horas a temperatura ambiente en TrisHCl 50 mM pH 7,4, EDTA 1 mM,
MgCl_{2} 5 mM, 2 U/ml de adenosina desaminasa.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado de
acuerdo con el ensayo descrito antes y han mostrado ser inhibidores
extremadamente potentes del subtipo de receptor de adenosina
A_{2B} que poseen un valor funcional de K_{i} para la inhibición
de A_{2B} (determinado como se ha definido antes) menor que 2,0
nM. Estos también han mostrado una alta selectividad sobre otros
subtipos de receptor de adenosina tales como el receptor de
adenosina A_{1}, el receptor de adenosina A_{2A} y el receptor
de adenosina A_{3}.
Los derivados de imidazopiridinona de la
invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades
conocidas por ser susceptibles de mejora por el tratamiento con un
antagonista del receptor de adenosina A_{2B}. Tales enfermedades
son, por ejemplo, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas,
inflamación, lesión por reperfusión, isquemia de miocardio,
aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus,
inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal y/o enfermedades
autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que se pueden
tratar o prevenir usando los compuestos de la invención son
enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoimmune, enfermedad de
Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de
Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus
dependiente de la insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave,
pénfingo vulgar, anemia perniciosa, glomerulonefritis
postestreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia,
síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso
sistémico.
Por consiguiente, los derivados de
imidazopiridinona de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho
compuesto y/o sus sales, se pueden usar en un procedimiento de
tratamiento de trastornos del cuerpo humano o de animales que
comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento
una cantidad eficaz de derivado de imidazopiridinona de la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado de imidazopiridinona de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o
diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en
peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición
dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a
realizar una dilución posterior antes de la aplicación. Con
preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada
para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea
inyectable o por inhalación.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo o sales de dicho compuesto, para
formar las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del procedimiento deseado de administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a la administración oral o inyectable. En este
caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la
forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada,
comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación,
soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco o
preparaciones líquidas tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, todos conteniendo el compuesto de la invención; tales
preparaciones se pueden preparar por procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un
agente de suspensión o un agente aromatizante.
Se pueden preparar composiciones para inyección
parenteral a partir de sales solubles, que pueden o no estar
secadas por aspersión y que pueden disolverse en medios acuosos
apirógenos u otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las dosis eficaces normalmente varían en el
intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por
día. La dosis diaria se puede administrar en uno o más tratamientos,
con preferencia 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención y
los intermedios para usar en la misma se ilustran por los
siguientes Ejemplos (1 a 3) que incluyen el Ejemplo de preparación 1
que no limita el alcance de la invención en modo alguno.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300. Las
separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters
2795 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm).
Como detectores se usaron un espectrómetro de masas Micromass ZMD
que usaba ionización ES y un detector Diode Array Waters 996. La
fase móvil fue ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua
(1000 ml) (A) y ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol
(500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B): inicialmente desde 0% a 95% de
B en 20 minutos, y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de
reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue
0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas
de Diode Array se procesaron a 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se cargó un tubo Schlenk recerrable en horno con
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(5,00 g, 28,81 mmol), ácido
(2-fluorofenil)bórico (6,05 g, 43,22 mmol),
dioxano (288 ml) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio
(43,22 ml, 86,43 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de
evacuación-rellenado con argón, y se añadió complejo
de dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
diclorometano (1,41 g, 1,73 mmol). Después de tres nuevos ciclos de
evacuación-rellenado con argón, se tapó el tubo
Schlenk y se colocó en un baño de aceite a 90ºC. Después de 16
horas, la mezcla se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo
bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionando el compuesto
del epígrafe (5,59 g, 83%) como un sólido amarillo.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,48 (d, 1H), 7,99 (dt, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,32-7,12 (m, 3H), 1,60 (s, 2H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 234 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{8}FN_{3}O_{2})
Etapa
2
Se añadió N-bromosuccinimida (0,42 g,
2,35 mmol) en porciones a una solución agitada enfriada a 0ºC de
6-(2-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
(0,50 g, 2,15 mmol) en DMF (11 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 16 horas, la solución se vertió en agua y hielo.
El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y
se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,58 g, 86%) como
un sólido amarillo.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,70 (s, 1H), 7,55-7,16 (m, 4H), 1,60 (s, 2H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 312 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{7}BrFN_{3}O_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó a 180ºC durante 1 hora en un
sintetizador de microondas Biotage Iniciator un mezcla de
5-bromo-6-(2-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
(Intermedio 1) (1 g, 3,20 mmol),
3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina
(1,36 g, 3,52 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino) paladio
(II) (0,23 g, 0,32 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,12 g, 0,64 mmol)
en dioxano (11 ml).
La mezcla se filtró a través de Celite® y la
torta de filtro se lavó con dioxano. El disolvente se evaporó y el
residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) proporcionando el compuesto
del epígrafe (1,62 g, 38%) como un sólido amarillo.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,49-7,32 (m, 2H), 7,20 (dt, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,91 (ddd, 1H), 1,60 (s, 2H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 329 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{10}F_{2}N_{4}O_{2})
Etapa
B
Se agitó en atmósfera de hidrógeno una
suspensión de
3'-fluoro-2-(2-fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
(1,62 g, 4,93 mmol) y paladio al 20% sobre carbón (0,32 g) en
etanol (55 ml). Después de 3 horas, la mezcla se filtró a través de
Celite® y la torta del filtro de lavó con etanol. El filtrado
combinado y las aguas de lavado se evaporaron proporcionando el
compuesto del epígrafe como un sólido (1,41 g, 96%).
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,27 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 299 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{12}F_{2}N_{4})
Etapa
C
Se añadieron secuencialmente Et_{3}N (42
\mul, 0,30 mmol) y carbonildiimidazol (49 mg, 0,30 mmol) a una
solución de
3'-fluoro-2-(2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(46 mg, 0,15 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 80ºC. Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida
y el residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) proporcionando el
compuesto del epígrafe (35 mg, 71%) como un sólido.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,35 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,92 (ddd, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 325 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{10}F_{2}N_{4}O)
Etapa
A
Se cargó un tubo Schlenk recerrable con
5-bromo-6-(2-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
(Intermedio 1) (200 mg, 0,64 mmol),
3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
(460 mg, 1,92 mmol), dioxano (6,4 ml) y una solución acuosa 2M de
carbonato de cesio (0,96 ml, 1,92 mmol). El tubo Schlenk se sometió
a tres ciclos de evacuación-rellenado con argón y se
añadió complejo de dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)
y diclorometano [PdCl_{2}dppf.DCM] (0,052 g, 0,06 mmol). Después
de tres nuevos ciclos de evacuación-rellenado con
argón, se selló el tubo Schlenk y la mezcla se agitó y calentó en
un baño de aceite hasta 95ºC. Después de 20 horas, la mezcla se
enfrió y se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó
con dioxano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el
residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua.
La fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 3:2) proporcionando el compuesto del
epígrafe (120 mg, 54%) como un sólido.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H) 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,44-7,28 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 1,26 (s, 1H)
- \quad
- ESI/MS m/e: 345 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{10}CIFN_{4}O_{2})
Etapa
B
Se disolvió
3'-cloro-2-(2-fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
(119 mg, 0,35 mmol) en EtOH (3,5 ml) y HCl concentrado (220
\mul). Se añadió hierro metálico (98 mg, 1,75 mmol) a la
suspensión y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 2 h.
Seguidamente, la suspensión se filtró a través de Celite® y el
disolvente se eliminó a vacío. Se añadió NaHCO_{3} (20 ml de una
solución acuosa al 4% p/p) al residuo y la fase acuosa se extrajo
con AcOEt (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (acetato de etilo/TEA al 1%) proporcionando el
compuesto del epígrafe (44 mg, 40%) como un sólido.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 315 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{12}CIFN_{4})
Etapa
C
Se añadieron secuencialmente Et3N (39 \mul,
0,28 mmol) y carbonildiimidazol (45 mg, 0,28 mmol) a una solución
de
3'-cloro-2-(2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(44 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 80ºC. Después de 18 horas el disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5)
proporcionando el compuesto del epígrafe (40 mg, 83%) como un
sólido.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,50 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,97-6,87 (m, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 341 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{10}CIFN_{4}O)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó a 150ºC durante 6 horas en un
sintetizador de microondas Biotage Initiator una mezcla de
5-bromo-6-(2-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
(Intermedio 1) (0,90 g, 2,88 mmol),
3,5-difluoro-4-tributilestananilpiridina
(1,16 g, 2,88 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino) paladio
(II) (0,20 g, 0,29 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,11 g, 0,58 mmol)
en dioxano (15 ml). La mezcla se filtró a través de Celite® y la
torta del filtro se lavó con dioxano. El disolvente se evaporó y el
residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 8:2) proporcionando el compuesto
del epígrafe (0,53 g, 53%) como un producto amarillo.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 1,66 (s, 2H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 347 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{9}F_{3}N_{4}O_{2})
Etapa
B
Se disolvió en EtOH (10 l) y HCl concentrado (2
ml)
3',5'-difluoro-2-(2-fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
(0,55 g, 1,59 mmol). Se añadió a la suspensión cloruro de estaño
(II) dihidratado (1,25 g, 5,55 mmol) y la mezcla se calentó hasta
80ºC durante 3 h. Se ajustó el pH hasta 10 con hidróxido sódico
sólido 6N y el EtOH se eliminó a vacío. Se añadió H_{2}O al
producto bruto y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,45 g, 90%), que se usó
sin purificación adicional.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): 8,21 (s, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,89 (t, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 317 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}F_{3}N_{4})
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadieron secuencialmente Et_{3}N (88
\mul, 0,63 mmol) y carbonildiimidazol (103 mg, 0,64 mmol) a una
solución de
3',5'-difluoro-2-(2-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
(100 mg, 0,32 mmol) en THF (1,6 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC. Después de 18 h el disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5)
proporcionando el compuesto del epígrafe (83 mg, 77%) como un
sólido.
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (DMSO): 11,73 (s ancho, 1H), 11,29 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (t, 1H).
- \quad
- ESI/MS m/e: 343 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{9}F_{3}N_{4}O).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 4N (0,15 ml, 0,6 mmol) a una
solución de
6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(Ejemplo 3) (75 mg, 0,22 mmol) en dioxano (2 ml). La mezcla se
agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (5
ml) y se filtró. El sólido se secó sobre CaSO_{4} sólido al vacío
durante 12 h proporcionando la sal del epígrafe (72 mg, 87%).
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (DMSO): 11,74 (s ancho, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,46 (s ancho, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,02 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido p-toluensulfónico
monohidratado (45 mg, 0,24 mmol) a una solución de
6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(Ejemplo 3) (80 mg, 0,23 mmol) en dioxano (2 ml). La mezcla se
agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (5
ml) y se filtró. El sólido se secó sobre CaSO4 sólido al vacío
durante 12 horas proporcionando la sal del epígrafe (88 mg,
71%).
- \quad
- \delta RMN de ^{1}H (DMSO): 11,73 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,49-7,01 (m, 8H), 6,92 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo de composición
1
Se prepararon de acuerdo con la siguiente
formulación 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de
6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(ingrediente activo):
Se tamizaron los ingredientes anteriores a
través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador
adecuado y se llenaron en 50.000 cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
2
Se prepararon de acuerdo con la siguiente
formulación 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 50 mg de
6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(ingrediente activo):
Todos los polvos se hicieron pasar a través de
una malla con una abertura de 0,6 mm, luego se mezclaron en un
mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron formando
comprimidos de 300 mg usando discos de 9 mm y punzones biselados
planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de
aproximadamente 3 minutos.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
- \quad
- G^{1} se selecciona de los grupos consistentes en átomos de flúor y cloro;
- \quad
- G^{2} se selecciona de los grupos consistentes en hidrógeno, átomos de flúor y cloro; y
- \quad
- G^{3} se selecciona de los grupos consistentes en átomos de flúor y cloro
y sus sales farmacéuticamente
aceptables u óxidos de
amina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que G^{3} es un átomo de flúor.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que G^{2} es un átomo de flúor.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que G^{1} es un átomo de flúor.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es uno de:
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-Fluorofenil)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Hidrocloruro de
6-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
6-(3,5-Difluoropiridin-4-il)-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(sal tosilato).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de un estado
patológico o enfermedad susceptible de mejora por acción
antagonista del receptor de adenosina A_{2B}.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el
estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción,
enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, lesión por
reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación,
trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de proliferación
celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200603309A ES2303776B1 (es) | 2006-12-29 | 2006-12-29 | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
CN200780048186A CN101675048A (zh) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | 可用作A2B腺苷受体拮抗剂的5-苯基-6-吡啶-4-基-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮衍生物 |
AT07846763T ATE496918T1 (de) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | Als a2b-adenosinrezeptorantagonisten geeignete 5- phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-2h-imidazoä4, - büpyridin-2-onderivate |
PCT/EP2007/010162 WO2008080461A1 (en) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | 5-phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives useful as a2b adenosine receptor antagonists |
JP2009543351A JP2010514709A (ja) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | A2Bアデノシン受容体アンタゴニストとして有用な5−フェニル−6−ピリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン誘導体 |
EP07846763A EP2125804B1 (en) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | 5-phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives useful as a2b adenosine receptor antagonists |
US12/521,133 US20100105723A1 (en) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | 5-PHENYL-6-PYRIDIN-4-YL-1,3-DIHYDRO-2H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES USEFUL AS A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
DE602007012313T DE602007012313D1 (de) | 2006-12-29 | 2007-11-23 | Als a2b-adenosinrezeptorantagonisten geeignete 5-phenyl-6-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-2h-imidazoä4,5-büpyridin-2-onderivate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200603309A ES2303776B1 (es) | 2006-12-29 | 2006-12-29 | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2303776A1 ES2303776A1 (es) | 2008-08-16 |
ES2303776B1 true ES2303776B1 (es) | 2009-08-07 |
Family
ID=38326173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200603309A Expired - Fee Related ES2303776B1 (es) | 2006-12-29 | 2006-12-29 | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100105723A1 (es) |
EP (1) | EP2125804B1 (es) |
JP (1) | JP2010514709A (es) |
CN (1) | CN101675048A (es) |
AT (1) | ATE496918T1 (es) |
DE (1) | DE602007012313D1 (es) |
ES (1) | ES2303776B1 (es) |
WO (1) | WO2008080461A1 (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
ES2274712B1 (es) | 2005-10-06 | 2008-03-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados imidazopiridina. |
CN102127070A (zh) * | 2010-01-15 | 2011-07-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并环衍生物 |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8669368B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US9145433B2 (en) * | 2012-10-05 | 2015-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | GDF-8 inhibitors |
SE538737C2 (sv) | 2014-03-20 | 2016-11-08 | Scania Cv Ab | Förfarande för att styra en hybriddrivlina, fordon med en sådan hybriddrivlina, datorprogram för att styra en hybriddrivlina, samt en datorprogramprodukt innefattande programkod |
CN113166109B (zh) * | 2018-12-28 | 2024-01-02 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
WO2020146795A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Omeros Corporation | Methods and compositions for treating cancer |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9309573D0 (en) * | 1993-05-10 | 1993-06-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5686470A (en) * | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
NZ516260A (en) * | 1999-07-02 | 2004-08-27 | Eisai Co Ltd | Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus |
NZ523998A (en) * | 2000-08-11 | 2005-07-29 | Eisai Co Ltd | 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs |
TWI330183B (es) * | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
AU2003245700A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
ES2229928B1 (es) * | 2003-10-02 | 2006-07-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirimidin-2-amina. |
ES2241496B1 (es) * | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
ES2270715B1 (es) * | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
ES2274712B1 (es) * | 2005-10-06 | 2008-03-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados imidazopiridina. |
-
2006
- 2006-12-29 ES ES200603309A patent/ES2303776B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-23 DE DE602007012313T patent/DE602007012313D1/de active Active
- 2007-11-23 AT AT07846763T patent/ATE496918T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-23 WO PCT/EP2007/010162 patent/WO2008080461A1/en active Application Filing
- 2007-11-23 CN CN200780048186A patent/CN101675048A/zh active Pending
- 2007-11-23 EP EP07846763A patent/EP2125804B1/en active Active
- 2007-11-23 US US12/521,133 patent/US20100105723A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-23 JP JP2009543351A patent/JP2010514709A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2125804B1 (en) | 2011-01-26 |
CN101675048A (zh) | 2010-03-17 |
WO2008080461A1 (en) | 2008-07-10 |
DE602007012313D1 (de) | 2011-03-10 |
JP2010514709A (ja) | 2010-05-06 |
EP2125804A1 (en) | 2009-12-02 |
US20100105723A1 (en) | 2010-04-29 |
ATE496918T1 (de) | 2011-02-15 |
ES2303776A1 (es) | 2008-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2303776B1 (es) | Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b. | |
ES2274712B1 (es) | Nuevos derivados imidazopiridina. | |
AU2020203967B2 (en) | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
ES2241496B1 (es) | Nuevos derivados de piridina. | |
ES2270715B1 (es) | Nuevos derivados de pirazina. | |
CA3079019C (en) | Process for the preparation of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile | |
AU2014347275B2 (en) | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses | |
ES2251867B1 (es) | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. | |
ES2314690T3 (es) | Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la map quinasa p38. | |
ES2251866B1 (es) | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. | |
ES2753260T3 (es) | Derivados de bencimidazoles tricíclicos fusionados como moduladores de la actividad del TNF | |
CA2822003C (en) | Imidazopyridines as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
JP2009539889A (ja) | スピロシクロピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物、その製造方法および使用 | |
AU2002224086B8 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
ES2515240T3 (es) | Derivados de 1H-pirazolo[4,3-c]isoquinoleínas, su preparación y su aplicación en terapéutica | |
CN116600811A (zh) | 作为rho-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物 | |
WO2023109802A1 (zh) | 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途 | |
WO2022211812A1 (en) | Antiviral heterocyclic compounds | |
AU2004283990A1 (en) | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
BR112016010172B1 (pt) | Compostos de piridila substituída por alquil- amida úteis no tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune e composição farmacêutica que os compreende |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20080816 Kind code of ref document: A1 |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180912 |