JP2009539889A - スピロシクロピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物、その製造方法および使用 - Google Patents

スピロシクロピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物、その製造方法および使用 Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）により表わされる化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類、およびそれらの製造方法または鎮痛薬の調製のための使用。式中：Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；Ａは、結合、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基であり；Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、スピロシクロ構造のいずれかの位置に結合しており；ｎおよびｍは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ｍとｎが同時にゼロであることはなく；ＢおよびＤは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキレンであり；Ｙは、−ＣＨＲ４−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、および置換または非置換フェニレンから選択され、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６飽和もしくは不飽和アルキル、メチルまたはエチルを表わし、これらは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールで置換されており；Ｘ−は、医薬的に許容できる有機または無機アニオンである。これらの化合物は、ムスカリン受容体（Ｍ−受容体）および／またはニコチン性アセチルコリン受容体（Ｎ−受容体）のアゴニストまたはアンタゴニストとして使用できる。これらの化合物は良好な鎮痛作用をもち、耽溺性などの副作用をもたない。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ムスカリン受容体（Ｍ−受容体）アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／またはニコチン性アセチルコリン受容体（Ｎ−受容体）アゴニストもしくはアンタゴニストに関する。特に、本発明は鎮痛活性をもつスピロシクロピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物、それらの製造方法および使用に関する。
背景技術
臨床において一般的な疾患である疼痛は３タイプに分けられる：身体痛、炎症痛および神経痛。現在、臨床的に用いられている鎮痛薬には主に２つのカテゴリー、すなわち非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびアヘン製剤が含まれる。
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、急性および慢性の疼痛を治療するために広く用いられている。それらはアヘン製剤の佐剤としても使用できる。一般に用いられている非ステロイド系抗炎症薬には、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトドラックおよびアセトアミノフェンが含まれる。残念ながらＮＳＡＩＤは消化管刺激および潰瘍など、ある種の副作用を示す。
臨床において、非ステロイド系抗炎症薬が疼痛を完全には鎮静できない場合、それらをアヘン製剤と併用する。モルヒネおよびコデインなどの慣用されるアヘン製剤は、中等度ないし重度の疼痛を治療することができる。アヘン製剤は有効な鎮痛作用をもつが、耽溺性、耐薬性および呼吸抑制などそれらの重篤な副作用のため、それらの臨床適用は厳格に規制されている。
最近、本発明者らは中国特許出願ＣＮ０１１４２１１１．８に式Ｉ〜ＩＶにより表わされるピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物を開示した；これらは、有効な鎮痛作用をもち、ＮＳＡＩＤまたはアヘン製剤のような副作用をもたない新規化合物である。それらの構造を下記に示す：
Figure 2009539889
前記の特許出願に基づき、本発明において本発明者らは、良好な鎮痛機能をもち、耽溺性のない、スピロシクロ構造をもつ一連の新規なピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物をさらに見いだした。
発明の詳細な記述
本発明の目的は、卓越した鎮痛活性などの副次的作用をもち、耽溺性のない、スピロシクロ構造をもつ一連の新規なピペラジン類の第四級アンモニウム塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法および使用を提供することである。
本発明は、一般式（Ｉ）により表わされる下記の化合物：
Figure 2009539889
またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類を提供する：
式中：
Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ａは、結合、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素またはメチルであり、スピロシクロ構造のいずれかの位置に結合しており；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ただしｍとｎが同時にゼロであることはなく；
ＢおよびＤは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
Ｙは、独立して−ＣＨＲ４−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、および置換または非置換フェニレンよりなる群から選択され、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６飽和もしくは不飽和アルキル、メチルまたはエチルを表わし、これらは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｘ−は、医薬的に許容できる有機または無機アニオンである。
本明細書中で用語”置換ヘテロアリール”はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環または６員環、好ましくは１個以上の窒素原子をもつヘテロアリール、たとえばピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニル、より好ましくはピリジルおよびピリダジニルを表わす。
本発明化合物において、Ｒ１が置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、用語”置換”はモノ置換またはポリ置換されていること、好ましくはパラ−またはメタ−位で置換されていることを表わす。前記の”置換基”はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルよりなる群から選択される。用語”ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を表わす；用語”アルキル”は飽和炭化水素基を表わす；用語”アルコキシ”は炭素原子が酸素原子で置換されたアルキルを表わす；好ましくは、Ｒ１基について”アルキル”または”アルコキシ”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシ、より好ましくは１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルコキシ、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、メトキシまたはエトキシを表わす。用語”アルコキシカルボニル”は、合計２〜６個の炭素原子を含む基、好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表わす。
本発明化合物において、Ａが結合、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基である場合、用語”炭化水素基”は”鎖状炭化水素基”を表わし、これには直鎖または分枝鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン；好ましくは、直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン；より好ましくは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレン、たとえば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、または直鎖部分に１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニレン、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−が含まれる。Ａは、特に好ましくは結合、エチレンまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
本発明化合物において、Ｒ１が置換もしくは非置換換ヘテロアリールである場合、Ａは好ましくは結合である。
本発明化合物において、”Ｒ１−Ａ−”は、好ましくはｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｍ−エトキシカルボニル−フェニル、ｍ−メトキシカルボニル−フェニル、ｍ−アミノフェニル、ｏ−ニトロフェニル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、クロロピリジル（たとえば４−クロロ−３−ピリジル−１−イル）、メチルピリダジニルまたはクロロピリダジニル（たとえば４−クロロ−２，３−ピリダジン−１−イル）を表わす。
本発明化合物において、基ＢおよびＤはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。
本発明化合物において、Ｙは独立して−ＣＨＲ４−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、および置換または非置換フェニレンよりなる群から選択され、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６飽和もしくは不飽和アルキル、メチルまたはエチルを表わし、これらは置換または非置換アリールまたはヘテロアリールで置換されている；好ましくはＲ４はＨ、または１〜３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、より好ましくはＨ、メチルまたはエチルを表わす。Ｙが置換または非置換フェニレン、好ましくはｏ−フェニレンである場合、置換基は−ＮＯ２、−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｅｔなどよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｅｔ）−、または非置換フェニレンよりなる群から選択される。好ましくは、ｍおよびｎは両方とも１である。
Ｙ基の定義に述べた用語”置換”はモノ−またはポリ−置換を表わし、置換基はＲ１において記載したものと同じ定義をもつ。
本発明化合物において、対イオンとしてのＸ−は、医薬的に許容できるアニオン、特に医薬的に許容できる酸、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、スルホン酸、リン酸など；または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、メチルスルホン酸またはトルエンスルホン酸などにより形成されるアニオンから選択される。好ましくは、Ｘ−はハロゲンアニオン、特に塩素アニオンまたは臭素アニオンを表わす。
好ましくは、本発明化合物は下記よりなる群から選択される：
３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］−ベンゾ［８，９］ウンデカンクロライド；
３−メチル−９−ベンジル−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−ニトロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−メトキシフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−フルオロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−ニトロフェニル）エチル−３−チオ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
８−（４−クロロ−２，３−ピリダジニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド；
８−（β−フェニルエチル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド；
３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンクロライド；
９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
８−（ｐ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
３−（ｐ−ニトロフェニル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンブロマイド；
８−フェニル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｐ−メトキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−フルオロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−シアノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（４−クロロ−３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−アミノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
８−（ｍ−メトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
２，４−ジメチル−９−アリル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−γ−フェニルプロピル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−シンナミル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
２，４−ジメチル−９−（２−ピリジル）−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
８−（ｍ−ニトロフェニル）−７−メチル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；および
２，４，７−トリメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド。
本発明の他の目的は、本発明化合物の製造方法を提供することである。本発明化合物は化学技術分野の常法により、好ましくは本発明化合物を製造するための下記の方法により製造できる：
方法１：
（１）触媒の存在下に、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を溶媒中で４０〜１４０℃において反応させて化合物（Ｃ）を製造する；その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；触媒は無機塩基または有機塩基である：
Figure 2009539889
（２）得られた生成物（Ｃ）を０〜８０℃の温度で塩素化して化合物（Ｄ）を得る；その際、塩素化に際して使用する溶媒は非プロトン溶媒であり、使用する塩素化剤は塩化チオニル、三塩化リンおよび五塩化リンよりなる群から選択される：
Figure 2009539889
（３）触媒の存在下に、化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ）を溶媒中で４０〜１４０℃において反応させて目的化合物（Ｉ）を製造する：
Figure 2009539889
その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；触媒は無機塩基または有機塩基である。
方法１の工程（１）において、使用する溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択される。その際、”アルコール類”は、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびグリコールなどである；”ケトン類”は、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトンなどである；”ニトリル類”は、たとえばアセトニトリルなどである；”塩素化炭化水素”は、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタンなどである；”ベンゼン系溶媒”は、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどである。溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルムまたはジクロロメタン、より好ましくはエタノールである。
方法１の工程（１）において、使用する”触媒”は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などよりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンなどよりなる群から選択される有機塩基である。好ましくは、塩基触媒は炭酸ナトリウムである。
方法１の工程（１）において、反応温度は好ましくは８０℃である。
方法１の工程（２）において、使用する溶媒は非プロトン溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエンなど、好ましくはクロロホルムであり；塩素化剤は好ましくは塩化チオニルであり；反応温度は好ましくは５０℃である。
方法１の工程（３）において、使用する溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択される。その際、”アルコール類”は、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびグリコールなどである；”ケトン類”は、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトンなどである；”ニトリル類”は、たとえばアセトニトリルなどである；”塩素化炭化水素”は、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタンなどである；”ベンゼン系溶媒”は、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどである。溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタンまたはグリコール、より好ましくはエタノールである。
方法１の工程（３）において、使用する”触媒”は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などよりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンなどよりなる群から選択される有機塩基である。好ましくは、塩基触媒は炭酸水素ナトリウムである。
方法１の工程（３）において、反応温度は好ましくは８０℃である。
方法２：
本発明は、本発明化合物を製造するための第２方法をも提供する。この方法は下記の工程を含む：
（１）触媒の存在下に、化合物（Ｆ）：
Figure 2009539889
とＲ１−Ａ−Ｘの化合物（Ｂ）を溶媒中で反応させて中間化合物（Ｇ）を製造する；Ｒ１−Ａ−Ｘが非芳香族ハロゲン化物である場合、反応温度は４０〜１４０℃であり、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され、触媒は各種の無機塩基または有機塩基であり；Ｒ１−Ａ−Ｘが芳香族ハロゲン化物である場合、反応温度は−２０〜１４０℃であり、溶媒はプロトン溶媒であり、触媒はヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）および酸化銅（Ｉ）よりなる群から選択され、無機塩基を同時に添加し、無機塩基はリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムよりなる群から選択される：
Figure 2009539889
（２）触媒の存在下に、得られた化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）：
Ｘ−Ｂ−Ｙ−Ｄ−Ｘ Ｈ
を４０〜１４０℃の温度で溶媒中において反応させて、目的化合物（Ｉ）を製造する；その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；使用する触媒は無機塩基または有機塩基である。
方法２の工程（１）において、式（Ｂ）の出発物質が非芳香族ハロゲン化物である場合、使用する溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択される。その際、”アルコール類”は、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびグリコールなどである；”ケトン類”は、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトンなどである；”ニトリル類”は、たとえばアセトニトリルなどである；”塩素化炭化水素”は、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタンなどである；”ベンゼン系溶媒”は、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどである。溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルムまたはジクロロメタン、より好ましくはエタノールである。使用する”触媒”は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などよりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンなどよりなる群から選択される有機塩基である。好ましくは、塩基触媒は炭酸ナトリウムである。反応温度は好ましくは約８０℃である。
方法２の工程（１）において、式（Ｂ）の出発物質が芳香族ハロゲン化物である場合、使用する溶媒はプロトン溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリコールまたはグリセロール、より好ましくはイソプロパノールである。触媒は好ましくはヨウ化銅（Ｉ）であり、無機塩基、好ましくはリン酸カリウムを同時に添加する。反応温度は好ましくは約２０℃である。
方法２の工程（２）において、使用する溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択される。その際、”アルコール類”は、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびグリコールなどである；”ケトン類”は、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトンなどである；”ニトリル類”は、たとえばアセトニトリルなどである；”塩素化炭化水素”は、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタンなどである；”ベンゼン系溶媒”は、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどである。溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタンまたはグリコール、より好ましくはエタノールである。
方法２の工程（２）において、使用する”触媒”は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などよりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンなどよりなる群から選択される有機塩基である。好ましくは、塩基触媒は炭酸水素ナトリウムである。
方法２の工程（２）において、反応温度は好ましくは８０℃である。
方法１および方法２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｙ、Ｄ、ｎおよびｍは前記のとおり定義される。
方法１および方法２により得られる化合物の精製は、化学技術分野の常法、たとえば再結晶により実施できる。再結晶のための溶媒系は、酢酸エチル−エタノール、アセトン−エタノール、酢酸エチル−メタノール、アセトン−メタノール、アセトン−水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどから選択され、好ましくは酢酸エチル−エタノールである。
本発明の他の目的は、有効成分としての一般式（Ｉ）の化合物、および場合により医薬的に許容できるキャリヤーを含む、鎮痛用医薬組成物を提供することである。必要であれば、組成物中の有効成分の含量は０．１〜９９％であり、残りは医薬的に許容できるキャリヤーである。
本発明組成物は、各種の医薬製剤、たとえば経口製剤、注射剤、直腸投与用製剤、局所投与用製剤、たとえば錠剤、丸剤、分散用散剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、膣または直腸投与用の固形坐剤、局所投与用のパッチ剤などを得るための医薬分野の常法により調製できる。好ましくは、製剤は注射剤、経口製剤、または経皮局所投与用製剤、より好ましくは対応する徐放性製剤および制御放出製剤である。
医薬組成物およびその各種製剤は、医薬分野の常法により調製できる。
適切な製剤を調製するために、必要であれば医薬キャリヤーを添加する。医薬キャリヤーには、各種の医薬助剤、たとえば賦形剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、着香剤、色素などが含まれる。
適切な製剤および用量は、疾患のタイプ、重症度、および患者の状態、たとえば性別、年齢、体重などに従って決定され、通常は成人について１〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日である。
本発明の第３の目的は、鎮痛薬の製造における一般式（Ｉ）で表わされる化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類の使用を提供することであり、これには実際に適用するために前記物質を医薬製剤に調製する際の使用が含まれる。
本発明の第４の目的は、その必要がある患者に療法有効量の一般式（Ｉ）で表わされる化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび医薬的に許容できる塩類を投与することを含む、鎮痛方法を提供することである。
一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび医薬的に許容できる塩類は、良好な鎮痛活性をもち、耽溺性はない。それは将来、広い用途および利用性をもつであろう。
発明を実施するための最良の形態
以下の例は、本発明化合物、その製造方法および使用をさらに説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の精神に従った置換または修飾がいずれかも保護の範囲に含まれることは当業者には理解されるであろう。
実施例１：３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−１）；
Figure 2009539889
５０ｍｌの丸底フラスコに、２５ｍｌのエタノールを添加し、次いで０．５０ｇのＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）フェニルエチルアミン、０．１８ｇのヘキサヒドロピリジンを添加し、次いで１．５０ｇの粉砕ＮａＨＣＯ３を撹拌下で添加した。反応混合物を８０℃で６時間、反応が完了するまで還流した。反応生成物を濾過し、ＮａＨＣＯ３を除去し、得られた粗生成物を濃縮した。生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、白色フレーク状結晶０．５６ｇを９３．５％の収率で得た。融点２２１〜２２５℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮ２・Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６５．２６％；Ｈ，９．３４％；Ｎ，８．９５％；測定値：Ｃ，６５．６０％；Ｈ，９．２８％；Ｎ，８．７０％。
実施例２：３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−２）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）フェニルエチルアミンとＮ−メチルピペラジンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．５４ｇの白色クラスター状結晶を８５．８％の収率で得た。融点１９４℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＮ３・３Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６１．２６％；Ｈ，９．２５％；Ｎ，１２．６１％；測定値：Ｃ，６１．３２％；Ｈ，９．１１％；Ｎ，１２．５２％。
実施例３：３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］−ベンゾ［８，９］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−３）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−３を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）フェニルエチルアミンとテトラヒドロイソキノリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．５７ｇの白色粉末を８１．９％の収率で得た。融点２０２〜２０４℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２・９Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６６．８８％；Ｈ，８．２３％；Ｎ，７．４３％；測定値：Ｃ，６７．００％；Ｈ，７．６４％；Ｎ，７．３０％。
実施例４：３−メチル−９−ベンジル−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−４）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−４を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンジルエチルアミンとＮ−メチルピペラジンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．１５ｇの白色粉末を５１．６％の収率で得た。融点１８０℃（分解）。
Figure 2009539889
実施例５：２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−ニトロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−５）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−５を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−ニトロフェニルエチルアミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．４４ｇの黄褐色粉末状結晶を得た。融点２８８〜２９４℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３について計算：理論値：Ｃ，５８．４５％；Ｈ，７．６３％；Ｎ，１１．３６％；測定値：Ｃ，５８．７５％；Ｈ，７．６７％；Ｎ，１１．３１％。
実施例６：３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−６）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−６を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）フェニルエチルアミンと４−メチルヘキサヒドロピリジンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．５３ｇの白色粉末を８４．５％の収率で得た。融点２３０℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１８Ｈ２９ＣｌＮ２・Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６６．１３％；Ｈ，９．５６％；Ｎ，８．５７％；測定値：Ｃ，６６．１２％；Ｈ，９．４０％；Ｎ，８．５８％。
実施例７：２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−メトキシフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−７）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−７を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−メトキシフェニルエチルアミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３５５．２１。分析：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６２．７１％；Ｈ，８．８６％；Ｎ，７．７０％；測定値：Ｃ，６２．６８％；Ｈ，８．９８％；Ｎ，７．３８％。
実施例８：２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−フルオロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−８）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−８を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｍ−フルオロフェニルエチルアミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３４４．１９。分析：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６３．０５％；Ｈ，８．２３％；Ｎ，８．１７％；測定値：Ｃ，６３．１０％；Ｈ，８．１２％；Ｎ，８．０５％。
実施例９：２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−ニトロフェニル）エチル−３−チオ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−９）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−９を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｍ−ニトロフェニルエチルアミンと２，６−ジメチル−チオモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３８７．１６。分析：Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについて計算：理論値：Ｃ，５６．０２％；Ｈ，７．３１％；Ｎ，１０．８９％；測定値：Ｃ，５６．２０％；Ｈ，７．１２％；Ｎ，１１．０５％。
実施例１０：２，４−ジメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−１０）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１０を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−フェニルエチルアミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．８３ｇの白色粉末を８３．８％の収率で得た。融点２２０℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ・１．１Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６２．７２％；Ｈ，９．１２％；Ｎ，８．１３％；測定値：Ｃ，６２．５０％；Ｈ，９．１２％；Ｎ，８．０５％。
実施例１１：８−（４−クロロ−２，３−ピリダジニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド（ＬＸＭ−１１）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１１を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。３，６−ジクロロピリダジンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、１．６０ｇの白色粉末を９５．６％の収率で得た。融点２２０℃。
Figure 2009539889
実施例１２：８−（β−フェニルエチル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド（ＬＸＭ−１２）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１２を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−フェニルエチルアミンとテトラヒドロピロールを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．７１ｇの白色粉末を８３．１％の収率で得た。融点２２０℃（分解）。
Figure 2009539889
実施例１３：３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンクロライド（ＬＸＭ−１３）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１３を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−フェニルエチルアミンとアザ−シクロヘプタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．７９ｇの白色粉末を８４．０％の収率で得た。融点２２０℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１８Ｈ２９ＣｌＮ２・０．５Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６８．０１％；Ｈ，９．５１％；Ｎ，８．８１％；測定値：Ｃ，６７．９７％；Ｈ，９．７０％；Ｎ，８．７３％。
実施例１４：９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−１４）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１４を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−フェニルエチルアミンとモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．７５ｇの白色粉末を８３．１％の収率で得た。融点２２０℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６２．８３％；Ｈ，８．５７％；Ｎ，９．１６％；測定値：Ｃ，６２．８９％；Ｈ，８．５１％；Ｎ，９．１８％。
実施例１５：８−（ｐ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−１５）；
Figure 2009539889
８．１０ｇのｐ−ニトロ−ブロモベンゼンを、５０ｍｌのイソプロパノールを入れた２５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、次いで７．００ｇの無水ピペラジンを添加した。１５．００ｇの無水Ｋ３ＰＯ４および４ｍｌのグリコールを添加し、次いで２．００ｇのＣｕＩを触媒として窒素雰囲気下で添加した（窒素雰囲気の非存在下で小規模反応を実施した結果は、収率が低いことを示した；ＣｕＩが酸化されたためと思われる）。反応混合物を窒素雰囲気下で２日間還流した。粗生成物を濾過し、濃縮した。濃縮物をクロロホルム／水で抽出した。クロロホルム抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物のより高い極性と出発物質のより低い極性に基づいて、抽出液をカラム−クロマトグラフィーにより異なる比率の石油エーテル：酢酸エチル：エタノールの勾配溶離で精製し、溶出液を濃縮してＮ−４−ニトロ−フェニルピペラジンを黄色固体として得た（４．１０ｇ，４９．４％の収率）。融点：１２６〜１２８℃（文献：１３０〜１３２℃）
０．８１ｇのＮ−４−ニトロ−フェニルピペラジンおよび０．８８ｇの１，４−ジブロモブタンを、２５ｍｌのエタノールを入れた５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、３．００ｇの無水ＮａＨＣＯ３を摩砕して撹拌しながら添加した。反応混合物を８０℃で６時間、反応が完了するまで還流した。粗生成物を濾過し、ＮａＨＣＯ３を除去し、濃縮した。濾液を酢酸エチルで洗浄すると、粗生成物１．１４ｇが８５．２％の収率で得られた。この生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、白色粉末を得た。融点２７８〜２８０℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，４８．８８％；Ｈ，５．９２％；Ｎ，１２．２１％；測定値：Ｃ，４８．７３％；Ｈ，６．２８％；Ｎ，１１．９４％。
実施例１６：８−（ｍ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−１６）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１６を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−ニトロ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．８０ｇの黄色粉末状結晶を９６．６％の収率で得た。融点２４６〜２４９℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ３・０．２Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，４８．６２％；Ｈ，５．９５％；Ｎ，１２．１５％；測定値：Ｃ，４８．４２％；Ｈ，５．７４％；Ｎ，１１．９９％。
実施例１７：３−（ｐ−ニトロフェニル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンブロマイド（ＬＸＭ−１７）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１７を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｐ−ニトロ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモヘキサンを反応させた。粗生成物が４５％の収率で得られた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、黄色のフレーク状結晶を得た。融点２５５〜２５７℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２・Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，５１．９０％；Ｈ，６．５３％；Ｎ，１１．３５％；測定値：Ｃ，５１．８７％；Ｈ，６．６８％；Ｎ，１１．００％。
実施例１８：８−フェニル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−１８）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１８を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。１．２８ｇの粗生成物が９３．１％の収率で得られた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、白色粉末を得た。融点２０８〜２０９℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２・０．３Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，５５．５６％；Ｈ，７．１９％；Ｎ，９．２６％；測定値：Ｃ，５５．５５％；Ｈ，６．９１％；Ｎ，９．２６％。
実施例１９：８−（ｐ−メトキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−１９）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１９を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｐ−メトキシ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。１．０３ｇの粗生成物が８９．８％の収率で得られた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、桃色のフレーク状結晶を得た。融点２０１〜２０３℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，５５．０５％；Ｈ，７．０８％；Ｎ，８．５６％；測定値：Ｃ，５５．００％；Ｈ，７．０７％；Ｎ，８．５５％。
実施例２０：８−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２０）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２０を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−ヒドロキシ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３１４．０８。分析：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，５３．６８％；Ｈ，６．７６％；Ｎ，８．９４％；測定値：Ｃ，５３．８０％；Ｈ，６．８７％；Ｎ，８．７５％。
実施例２１：８−（ｍ−フルオロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２１）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２１を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−フルオロ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３１６．０８。分析：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ２について計算：理論値：Ｃ，５３．３４％；Ｈ，６．４０％；Ｎ，８．８９％；測定値：Ｃ，５３．４０％；Ｈ，６．１７％；Ｎ，８．７５％。
実施例２２：８−（ｍ−シアノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２２）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２２を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−シアノ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３２３．０８。分析：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３について計算：理論値：Ｃ，５５．９１％；Ｈ，６．２６％；Ｎ，１３．０４％；測定値：Ｃ，５６．００％；Ｈ，６．４７％；Ｎ，１３．１５％。
実施例２３：８−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２３）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２３を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−エトキシカルボニル−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３７０．１１。分析：Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２について計算：理論値：Ｃ，５５．２９％；Ｈ，６．８２％；Ｎ，７．５９％；測定値：Ｃ，５５．４０％；Ｈ，７．０７％；Ｎ，７．５５％。
実施例２４：８−（４−クロロ−３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２４）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２４を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。２−クロロ−ヨードピリジンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３３３．０４。分析：Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３について計算：理論値：Ｃ，４６．９４％；Ｈ，５．７６％；Ｎ，１２．６３％；測定値：Ｃ，４７．００％；Ｈ，５．６７％；Ｎ，１２．５５％。
実施例２５：８−（３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２５）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２５を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。３−ヨードピリジンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：２９９．０８。分析：Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ３について計算：理論値：Ｃ，５２．３６％；Ｈ，６．７６％；Ｎ，１４．０９％；測定値：Ｃ，５２．４０％；Ｈ，６．８７％；Ｎ，１４．０５％。
実施例２６：８−（ｍ−アミノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２６）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２６を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−アミノ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３１３．１０。分析：Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ３について計算：理論値：Ｃ，５３．８５％；Ｈ，７．１０％；Ｎ，１３．４６％；測定値：Ｃ，５４．００％；Ｈ，７．０７％；Ｎ，１３．５５％。
実施例２７：８−（ｍ−メトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−２７）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−２７を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。ｍ−アセトキシ−ヨードベンゼンをピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３５６．０９。分析：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２について計算：理論値：Ｃ，５４．０９％；Ｈ，６．５３％；Ｎ，７．８９％；測定値：Ｃ，５４．００％；Ｈ，６．５７％；Ｎ，７．６５％。
実施例２８：２，４−ジメチル−９−アリル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−２８）；
Figure 2009539889
この化合物を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリルアミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、１．３４ｇの白色粉末を４３．８％の収率で得た。融点２３６℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，５９．８７％；Ｈ，９．６６％；Ｎ，１０．７４％；測定値：Ｃ，５９．６２％；Ｈ，９．６１％；Ｎ，１０．６０％。
実施例２９：２，４−ジメチル−９−γ−フェニルプロピル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−２９）；
Figure 2009539889
実施例１に記載した方法と同様に、この化合物を試薬Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−フェニルプロピルアミンおよび２，６−ジメチルモルホリンから同様にして合成した。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．２０ｇの白色粉末を３８％の収率で製造した。融点２２０℃（分解）；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６７．３３％；Ｈ，９．２２％；Ｎ，８．２７％；測定値：Ｃ，６７．２９％；Ｈ，９．１２％；Ｎ，８．１１％。
実施例３０：２，４−ジメチル−９−シンナメニル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−３０）；
Figure 2009539889
実施例１に記載した方法と同様に、化合物ＬＸＭ−３０を試薬Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）シンナメニルアミンおよび２，６−ジメチルモルホリンから同様にして合成した。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．５９ｇの白色粉末を製造した。融点２６６〜２６８℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ・０．４Ｈ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６６．３２％；Ｈ，８．７３％；Ｎ，８．１４％；測定値：Ｃ，６６．５７％；Ｈ，８．９０％；Ｎ，７．７０％。
実施例３１：２，４−ジメチル−９−（２−ピリジル）−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−３１）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−３１を実施例１に記載した方法と同様な方法により合成した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−ピリジニルエタミンと２，６−ジメチルモルホリンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して、０．３１ｇの桃色粉末を得た。融点２４７℃；
Figure 2009539889
分析：Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６２．６６％；Ｈ，８．６６％；Ｎ，１２．８９％；測定値：Ｃ，６２．３８％；Ｈ，８．６３％；Ｎ，１２．６８％。
実施例３２：８−（ｍ−ニトロフェニル）−７−メチル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド（ＬＸＭ−３２）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−３２を実施例１５に記載した方法と同様な方法により合成した。３−ヨード−ニトロベンゼンを２−メチル−ピペラジンと反応させると中間体が得られ、次いでこの中間体と１，４−ジブロモブタンを反応させた。粗生成物をエタノール／酢酸エチルで再結晶して目的生成物を得た。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３５７．３。分析：Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２について計算：理論値：Ｃ，５０．５７％；Ｈ，６．２２％；Ｎ，１１．７９％；測定値：Ｃ，５０．４０％；Ｈ，６．３７％；Ｎ，１２．０５％。
実施例３３：２，４，７−トリメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド（ＬＸＭ−３３）；
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−３３を実施例１０に記載した方法と同様な方法により合成した。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３４０．１。分析：Ｃ１９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏについて計算：理論値：Ｃ，６７．３３％；Ｈ，９．２２％；Ｎ，８．２７％；測定値：Ｃ，６７．４０％；Ｈ，９．３７％；Ｎ，８．０５％。
実施例３４：カプセル剤の調製
１０ｍｇの化合物ＬＸＭ−１０を粉砕して粉末にし、それらを硬カプセルに入れてカプセル剤を調製した。
実施例３５：カプセル剤の調製
Figure 2009539889
化合物ＬＸＭ−１０、乳糖、プレゲル化デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムそれぞれを標準６５メッシュふるいでふるい分け、次いでそれらを保存した。前記物質をランクインクリースバイディグリー法（ｒａｎｋ−ｉｎｃｒｅａｓｅ ｂｙ ｄｅｇｒｅｅ ｍｅｔｈｏｄ）に従って他の助剤と均一に混合し、６５メッシュふるいで３回ふるい分け、Ｎｏ．３のカプセルに入れた。
以下の例は医薬実験に関する。ｗｉｎｄｏｗｓ用ＳＰＳＳ １３．０を用いて結果を平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で示した。腹部収縮試験およびホルマリン試験または繰り返し測定値についてデータを一元ＡＮＯＶＡにより分析し、ホットプレート試験およびテイルスイング（尾の振り、ｔａｉｌ−ｓｗｉｎｇ）試験に続く最小有意差検定についてＡＮＯＶＡにより分析した。統計的有意性はＰ＜値０．０５により示された。
実施例３６：本発明化合物の鎮痛薬スクリーニング試験
下記の試験による本発明の代表的化合物の鎮痛活性に関する評価
１．実験法（酢酸誘発苦悶試験）
雌雄半分ずつのＫｕｎｍｉｎｇマウスをランダムに各グループ８匹のグループに分けた。下記のグループを定めた：生理食塩水（ＮＳ）対照グループ：生理食塩水を皮下注射（ｓ．ｃ．）により投与した；試験グループ：本発明のピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物３１．０ｕｍｏｌ／ｋｇを皮下注射により投与した。すべての薬物を使用前に生理食塩水に溶解した。薬物を０．１ｍｌ／１０ｇの用量で注射した。３０分後、０．２ｍｌの０．６％酢酸を各マウスに腹腔内注射した。２〜３分後、苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）反応、たとえば腹部収縮、身体や後足の伸張、および腰の持上げなどが起きた。酢酸注射の５分後、苦悶回数を１０分間計数した。次式（１）により阻害率％を判定した。
阻害率％＝［（対照グループの苦悶回数−薬物注射グループの苦悶回数）／対照グループの苦悶回数］×１００％ （１）
２．実験結果
代表的なスピロシクロモノピペラジン類の第四級アンモニウム塩が酢酸により誘発された疼痛に及ぼす鎮痛活性を表１に示した。
Figure 2009539889
実施例３７：ＬＸＭ−１０の医薬実験
化合物ＬＸＭ−１０を被験物質として用いて、さらにそれらの鎮痛活性および本発明化合物の機序を多重実験法により調べた。結果を以下に示す：
（Ｉ）ホットプレート試験
１．実験法
ホットプレートの温度を５５℃に調整した。後足のリッキング（舐め、ｌｉｃｋｉｎｇ）および跳躍（ｊｕｍｐｉｎｇ）を観察指標とし、動物をホットプレートに乗せた時点から前記反応が観察されるまでの時間を不応時間として記録した。不応時間を３回測定し、それらの平均値をベースライン不応（ＢＬ）の基礎閾値として計算した。不応時間が４秒未満または１０秒を越えるマウスを試験から除いた。残りのマウスを各グループ１０匹の８グループに分けた。下記のグループを定めた：生理食塩水対照グループ（ＮＳ）：生理食塩水を投与した（ｓ．ｃ．）；モルヒネ対照グループ（Ｍｏｒ）：モルヒネを１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（ｓ．ｃ．）；および化合物ＬＸＭ−１０グループ：化合物ＬＸＭ−１０を０．７５、１．５、３．０、６．０、１２．０および２４．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（ｓ．ｃ．）。すべての薬物を使用前に生理食塩水に溶解した。薬物を０．１ｍｌ／１０ｇの用量で注射した。ＬＸＭ−１０の投与後、１．０、１．５、２．０および３．０時間目に不応時間を測定した。皮膚の熱傷を避けるために、カットオフ時間を３０秒に設定した。次式（２）により疼痛閾値上昇率％（ＰＴＥ％）を判定した。
ＰＴＥ％＝［（薬物注射グループの不応時間−対応する時点の対照グループの不応時間）／対応する時点の対照グループの不応時間］×１００％ （２）
ＬＸＭ−１０がこの基準で鎮痛薬として有効であったかどうかの判定：この化合物のピーク時点で化合物ＬＸＭ−１０の各グループの不応時間が対応する時点の生理食塩水対照グループの不応時間より大きかった；標準偏差のプラス３倍。各グループの有効率％を計算し、データを換算し、次いで式（３）および（４）に従い、計算のための一般法を用いて鎮痛薬のＥＤ５０および９５％信頼区間を計算した。
Figure 2009539889
式中：Ｘｍは最大用量の対数値を表わし、ｉはグループ区間を表わし、ΣＰは各グループの有効率の和を表わし、ΣＰ２は各グループの有効率の二乗の和を表わし、ｎは実験グループ数を表わす。
２．実験結果
実験結果を図１に示す。生理食塩水対照グループとの比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録した。ＬＸＭ−１０の作用開始時間は１．０時間目であり、２．０時間目にピークに達し、３．０時間目まで持続した。疼痛閾値上昇率％は、２．０時間目にそれぞれ１．５、３．０、６．０および１２．０ｍｇ／ｋｇで４７．５％、５４．８％、７９．２％および１２６．８％であり、ある程度の用量−効果関係を示した。ＥＤ５０値は３．２ｍｇ／ｋｇ、９５％信頼区間（１．８〜５．４）ｍｇ／ｋｇである。
（ＩＩ）酢酸誘発苦悶試験
１．実験法
この実験は実施例３６の実験に従って実施された。
２．実験結果
実験結果を図２に示した。生理食塩水対照グループとの比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録した。図２に示すように、疼痛阻害率は％皮下投与後、０．５時間目に１．５、３．０、６．０および１２．０ｍｇ／ｋｇで６３．４％、７８．８％、７９．２％および５５．６％であり、ある程度の用量−効果関係を示した。
（ＩＩＩ）ホルマリン試験
１．実験法
雌雄半分ずつ６０匹のＩＣＲマウスをランダムに各グループ１０匹の６グループに分けた。下記のグループを定めた：生理食塩水（ＮＳ）対照グループ：生理食塩水をｓ．ｃ．により投与した；アスピリン対照グループ：アスピリンをｉ．ｇ．により３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した；モルヒネ対照グループ：モルヒネを１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（ｓ．ｃ．）；ならびに化合物ＬＸＭ−１０グループ：化合物ＬＸＭ−１０を０．７５、１．５、３．０および６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（ｓ．ｃ．）。すべての薬物を使用前に生理食塩水に溶解した。薬物を０．１ｍｌ／１０ｇの用量で注射した。投与の３０分後、動物に２０ｕｌの２．５％ホルマリン溶液を右前足に投与した。直ちに、第１相反応としてリッキング（舐め）時間を０〜５分の間、記録した。２０分後、第２相反応としてリッキング（舐め）時間を２０〜２５分の間、記録した。次式（５）により疼痛阻害率％を判定した。
疼痛阻害率％＝［（生理食塩水対照グループのリッキング時間−薬物注射グループのリッキング時間）／生理食塩水対照グループのリッキング時間］×１００％ （５）
２．実験結果
ＬＸＭ−１０がホルマリン誘発疼痛に及ぼす作用を図３に示した。ＬＸＭ−１０（ｓ．ｃ．）投与後、第１相のリッキング時間に対するＬＸＭ−１０の明らかな作用はみられなかったが、第２相のリッキング時間は有意に短縮された。疼痛阻害率％はそれぞれ６７．０％、６９．６％および５０．０％であり、ある程度の用量−効果関係を示した；
その際、生理食塩水対照グループ／ＮＳグループ／生理食塩水対照グループ間のいずれかのランダム比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録した。
実施例３８：本発明化合物の鎮痛活性に関する機序試験
化合物ＬＸＭ−１０を被験物質として用いて前記のホットプレート試験により機序を調べた。
１．オピオイド受容体に対するＬＸＭ−１０の作用
ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）（Ｎａｌ）がＬＸＭ−１０の鎮痛活性に及ぼす影響を図４に示した。この結果は、ＬＸＭ−１０の鎮痛作用がナロキソンにより遮断されないことを示した；これは、ＬＸＭ−１０の鎮痛活性がオピオイド受容体とは無関係であることを指摘した。図４において”Ｖｅｌ”は生理食塩水グループを表わす；ＢＬは基礎不応時間を表わす；対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊＊Ｐ＜０．０１を記録し、対応する時点でのＮＳグループ／Ｍｏｒグループ間の比較により＋＋Ｐ＜０．０１を記録した。
２．ニコチン受容体に対するＬＸＭ−１０の作用
メカミラミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）（Ｍｅｃ）およびヘキサメトニウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ）（Ｈｅｘ）がＬＸＭ−１０の鎮痛活性に及ぼす影響を図５および図６に示した。これらの結果は、ＬＸＭ−１０の鎮痛作用がメカミラミンおよびヘキサメトニウムにより用量依存性で遮断されることを示した；これは、ＬＸＭ−１０の鎮痛活性が末梢ニコチン受容体の拮抗に依存することを指摘した。図５においてＢＬは基礎不応時間を表わす；Ｍｅｃ（１）、Ｍｅｃ（２）およびＭｅｃ（３）は３種類の異なる用量（１．０、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇ）の異なる実験結果を表わす。対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録し、対応する時点でのＮＳ／ＬＸＭ−１０グループ間の比較により＋Ｐ＜０．０５および＋＋Ｐ＜０．０１を記録した。
図６においてＢＬは基礎不応時間を表わす；Ｍｅｃ（１）、Ｍｅｃ（２）およびＭｅｃ（３）は３種類の実験用量（１．０、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇ）の異なる実験結果を表わす。対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録し、対応する時点でのＮＳ／ＬＸＭ−１０グループ間の比較により＋Ｐ＜０．０５および＋＋Ｐ＜０．０１を記録した。
３．ムスカリン受容体に対するＬＸＭ−１０の作用
アトロピン（Ａｔｒ）およびメチルアトロピン（Ａｍｎ）がＬＸＭ−１０の鎮痛活性に及ぼす影響を図７および図８に示した。これらの結果は、ＬＸＭ−１０の鎮痛作用がアトロピンおよびメチルアトロピンにより用量依存性で遮断されることを示した；これは、ＬＸＭ−１０の鎮痛活性が末梢ムスカリン受容体の拮抗に依存することを指摘した。図７においてＢＬは基礎不応時間を表わす；Ａｔｒ（１）、Ａｔｒ（２）およびＡｔｒ（３）は３種類の異なる用量（１．０、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇ）の異なる実験結果を表わす。対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録し、対応する時点でのＮＳ／ＬＸＭ−１０グループ間の比較により＋Ｐ＜０．０５および＋＋Ｐ＜０．０１を記録した。。図８においてＢＬは基礎不応時間を表わす；Ａｍｎ（１）、Ａｍｎ（２）およびＡｍｎ（３）は３種類の異なる用量（１．０、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇ）の異なる実験結果を表わす。対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１を記録し、対応する時点でのＮＳ／ＬＸＭ−１０グループ間の比較により＋Ｐ＜０．０５および＋＋Ｐ＜０．０１を記録した。
４．α２−アドレナリン受容体に対するＬＸＭ−１０の作用
ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）（Ｙｏｈ）がＬＸＭ−１０の鎮痛活性に及ぼす影響を図９に示した。この結果は、ＬＸＭ−１０の鎮痛作用がヨヒンビンンにより遮断されないことを示した；これは、ＬＸＭ−１０の鎮痛活性がα２−アドレナリン受容体とは無関係であることを指摘した。
図９においてＢＬは基礎不応時間を表わす；Ｙｏｈ（１）、Ｙｏｈ（２）およびＹｏｈ（３）は３種類の異なる用量（１．０、２．５および５．０ｍｇ／ｋｇ）の異なる実験結果を表わす。対応する時点でのＮＳ／ＮＳグループ間の比較により＊＊Ｐ＜０．０１を記録した。
実施例３９：ＬＸＭ−１０の毒性および副作用の評価
以下のすべての試験は化合物ＬＸＭ−１０を用いて常法により実施された。
１．化合物ＬＸＭ−１０の耽溺性試験
化合物ＬＸＭ−１０を被験化合物として用いた際に、マウスはそれぞれ６．０、１２．０、２４．０または４４５．０ｍｇ／ｋｇの用量で尾の立上げ応答（ｔａｉｌ−ｅｒｅｃｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示さなかった。マウスは平隠かつ正常である。
２．ＬＸＭ−１０に関する急性毒性
化合物ＬＸＭ−１０のＬＤ５０値は５１４．０ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）、９５％信頼区間（４９５．４〜５３０．８）ｍｇ／ｋｇである。
３．マウスの運動協調機能に対するＬＸＭ−１０の作用
表２に示すように、化合物ＬＸＭ−１０はマウスの運動協調機能に有意に作用しなかった。筋弛緩作用がＬＸＭ−１０の鎮痛作用に及ぼす影響も除外された；
Figure 2009539889
＊＊Ｐ＜０．０１：生理食塩水対照グループ（ＮＳ）と比較。
４．マウスの自発運動に対するＬＸＭ−１０の作用
表３に示すように、化合物ＬＸＭ−１０はマウスの自発運動に有意に作用しなかった；
Figure 2009539889
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１：生理食塩水対照グループ（ＮＳ）と比較。
５．マウスの体温に対するＬＸＭ−１０の作用
表４に示すように、化合物ＬＸＭ−１０はマウスの体温に有意に作用しなかった；
Figure 2009539889
＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１：生理食塩水対照グループ（ＮＳ）と比較。
前記の結果から下記の結論が得られた：
・化合物ＬＸＭ−１０は、化学物質誘発性および熱誘発性の疼痛において、用量依存性および時間依存性で明らかな鎮痛活性を生じた；
・ＬＸＭ−１０の鎮痛活性は、末梢のニコチン受容体およびムスカリン受容体の拮抗に依存していた；
・ＬＸＭ−１０の鎮痛活性は、オピオイド受容体またはα２−アドレナリン受容体とは無関係であり、これにより耽溺性またはある種の有害反応が避けられる；
・ＬＸＭ−１０は明らかな毒性および副作用を示さなかった；これは耽溺性をもたず、かつマウスの運動協調、自発運動および体温に有意に作用しなかった；
・ＬＸＭ−１０の機序試験に基づいて本発明者らは、作用部位Ｆが末梢系に存在し、ＬＸＭ−１０の鎮痛活性を発生させるにはニコチン受容体およびムスカリン受容体の同時拮抗が必要であろうと提唱する。
以上の結論から、ＬＸＭ−１０により代表されるスピロシクロモノピペラジン類の第四級アンモニウム塩化合物は確実な鎮痛活性を示すと演繹できる。それらの機序は新規である。これらの化合物は毒性および副作用が低く、耽溺性をもたない。したがって、これらの化合物により耽溺性のない新規な鎮痛薬が開発されると予想できる。
ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０（皮下）の鎮痛活性。 酢酸により誘発した苦悶試験におけるＬＸＭ−１０の鎮痛活性。 ホルマリン誘発疼痛におけるＬＸＭ−１０の鎮痛活性。 ＬＸＭ−１０の鎮痛作用に対するナロキソンの影響。 ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０の鎮痛作用に対するメカミラミンの影響。 ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０の鎮痛作用に対するヘキサメトニウムの影響。 ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０の鎮痛作用に対するアトロピンの影響。 ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０の鎮痛作用に対するアトロピンメチルナイトレートの影響。 ホットプレート試験におけるＬＸＭ−１０の抗侵害受容作用に対するヨヒンビンの影響。

Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ）により表わされる化合物：
    Figure 2009539889
     またはそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類
    ［式中：
    Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ａは、結合、または飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基であり；
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して水素、またはメチルであり、スピロシクロ構造のいずれかの位置に結合しており；
    ｎおよびｍは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ただしｍとｎが同時にゼロであることはなく；
    ＢおよびＤは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
    Ｙは、独立して−ＣＨＲ４−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４−、および置換または非置換フェニレンよりなる群から選択され、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６飽和もしくは不飽和アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールで置換されたメチルまたはエチルを表わし；
    Ｘ−は、医薬的に許容できる有機または無機アニオンである］。
  2. Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルまたは置換ヘテロアリールであり、１個以上の置換基を含み；置換基はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；その際、アルキルまたはアルコキシは１〜６個の炭素原子を含む直鎖基または分枝鎖基であり、アルコキシカルボニルは合計２〜６個の炭素原子を含む基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、置換もしくは非置換換ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環または６員環、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニル、より好ましくはピリジルまたはピリダジニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＡはＣ１−Ｃ３飽和直鎖アルキレン、または直鎖部分に３個の炭素原子を含む分枝鎖もしくは直鎖アルキレンであり；Ｒ１が置換もしくは非置換換ヘテロアリールである場合、Ａは結合である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１−Ａ−基は、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｍ−エトキシカルボニル−フェニル、ｍ−メトキシカルボニル−フェニル、ｍ−アミノフェニル、ｏ−ニトロフェニル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、クロロピリジル、メチルピリダジニルまたはクロロピリダジニルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｍおよびｎは両方とも１であり；ＢおよびＤは、それぞれ独立して−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選択され；Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｅｔ）−、および非置換ｏ−フェニレンよりなる群から選択され；Ｘ−はハライドアニオン、好ましくはクロライドアニオンまたはブロマイドアニオンである、請求項１に記載の化合物。
  7. 化合物が下記のものである、請求項１に記載の化合物：
    ３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．５］−ベンゾ［８，９］ウンデカンクロライド；
    ３−メチル−９−ベンジル−３，６，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−ニトロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ３−メチル−９−（β−フェニルエチル）−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−β−（ｐ−メトキシフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−フルオロフェニル）エチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−β−（ｍ−ニトロフェニル）エチル−３−チオ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ８−（４−クロロ−２，３−ピリダジニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド；
    ８−（β−フェニルエチル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンクロライド；
    ３−（β−フェニルエチル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンクロライド；
    ９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ８−（ｐ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−ニトロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ３−（ｐ−ニトロフェニル）−３，６−ジアザスピロ［５．６］ドデカンブロマイド；
    ８−フェニル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｐ−メトキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−ヒドロキシフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−フルオロフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−シアノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（４−クロロ−３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（３−ピリジル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−アミノフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ８−（ｍ−メトキシカルボニルフェニル）−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；
    ２，４−ジメチル−９−アリル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−γ−フェニルプロピル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−シンナミル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ２，４−ジメチル−９−（２−ピリジル）−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド；
    ８−（ｍ−ニトロフェニル）−７−メチル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカンブロマイド；および
    ２，４，７−トリメチル−９−β−フェニルエチル−３−オキソ−６，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンクロライド。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を製造するための、下記を含む方法：
    （１）触媒の存在下に、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を溶媒中で４０〜１４０℃において反応させて化合物（Ｃ）を製造する；その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；触媒は無機塩基または有機塩基である：
    Figure 2009539889
     （２）得られた生成物（Ｃ）を０〜８０℃の温度で塩素化して化合物（Ｄ）を得る；その際、塩素化に際して使用する溶媒は非プロトン溶媒であり、使用する塩素化剤は塩化チオニル、三塩化リンおよび五塩化リンよりなる群から選択される：
    Figure 2009539889
     （３）触媒の存在下に、化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ）を溶媒中で４０〜１４０℃において反応させて目的化合物（Ｉ）を製造する：
    Figure 2009539889
     その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；触媒は無機塩基または有機塩基である。
  9. 工程（１）および（３）において、反応温度は８０℃であり；使用する溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタンおよびグリコールよりなる群から選択され、好ましくはエタノールであり；触媒は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンおよびイソプロパノールアミンよりなる群から選択される有機塩基であり；触媒は好ましくは、それぞれ工程（１）においては炭酸ナトリウム、工程（３）においては炭酸水素ナトリウムであり；工程（２）において、溶媒はクロロホルムであり、塩素化剤は塩化チオニルであり、反応温度は５０℃である、請求項８に記載の方法。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を製造するための、下記を含む方法：
    （１）触媒の存在下に、化合物（Ｆ）：
    Figure 2009539889
     とＲ１−Ａ−Ｘの化合物（Ｂ）を溶媒中で反応させて中間化合物（Ｇ）を製造する；Ｒ１−Ａ−Ｘが非芳香族ハロゲン化物である場合、反応温度は４０〜１４０℃であり、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され、触媒は各種の無機塩基または有機塩基であり；Ｒ１−Ａ−Ｘが芳香族ハロゲン化物である場合、反応温度は−２０〜１４０℃であり、溶媒はプロトン溶媒であり、触媒はヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）および酸化銅（Ｉ）よりなる群から選択され、無機塩基を同時に添加し、無機塩基はリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムよりなる群から選択される：
    Figure 2009539889
     （２）触媒の存在下に、得られた化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）：
    Ｘ−Ｂ−Ｙ−Ｄ−Ｘ Ｈ
    を４０〜１４０℃の温度で溶媒中において反応させて、目的化合物（Ｉ）を製造する；その際、溶媒はアルコール類、ケトン類、ニトリル類、塩素化炭化水素、ベンゼン系溶媒、ＤＭＳＯおよびＤＭＦよりなる群から選択され；使用する触媒は無機塩基または有機塩基である。
  11. 工程（１）において、化合物（ＩＩＩ）が非芳香族ハロゲン化物である場合、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルムおよびジクロロメタンよりなる群から選択され、好ましくはエタノールであり；触媒は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンよりなる群から選択される有機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムであり；反応温度は８０℃であり；化合物（ＩＩＩ）が芳香族ハロゲン化物である場合、プロトン溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリコールおよびグリセロールよりなる群から選択され、好ましくはイソプロパノールであり；触媒はヨウ化銅（Ｉ）であり、リン酸カリウムを同時に添加し；工程（２）において、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタンおよびグリコールよりなる群から選択され、好ましくはエタノールであり；触媒は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩よりなる群から選択される無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはイソプロパノールアミンよりなる群から選択される有機塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムであり；反応温度は８０℃である、請求項２０に記載の方法。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む鎮痛用医薬組成物であって、有効成分として式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類を含み、場合により医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物。
  13. 鎮痛薬としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容できる塩類、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
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