CN114656480A - 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、或式（Ⅰ）所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物、药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上所接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型噻吩并嘧啶类衍生物或其盐、异构体、其制备方法及其药物组合物在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病中的用途，尤其在治疗和/或预防呼吸系统疾病、神经系统疾病中的用途。
背景技术
瞬时受体势（Transient Receptor Potential，TRP）通道是一种非选择性阳离子通道。依据TRP序列同源性可将哺乳动物中的TRP离子通道分为７个亚家族即TRPC（7个成员）、TRPM（8个成员）、TRPV（6个成员）、TRPA（锚蛋白，ANKTM1，唯一成员）、TRPＭL（3个成员）、TRPP（5个成员）和TRPN。TRP家族参与多种细胞功能，包括感知觉和信号转导。其中，TRPA1受体与温度、疼痛感、痛觉过敏和神经性炎症有关。
TRPA1广泛存在于三叉神经、背根、结状神经节中，表达于Aδ和C纤维的初级感觉神经元上。在非神经细胞上也有表达，如内耳毛细胞、肠嗜铬细胞、血管内皮细胞、牙髓成纤维细胞角质细胞、胰岛细胞等。该通道能被低于17℃的伤害性冷刺激、一系列的化学物质刺激及炎症介质激活，产生钙离子内流为主的跨膜电压变化，参与有害性冷刺激的冷觉形成，并具有调控炎症反应、细胞凋亡坏死及介导疼痛的作用。最新研究表明TRPA1的受体也是咳嗽的"开关"。因此TRPA1受体的激活与多种疾病有关，如对疼痛、神经痛、哮喘、气道炎症、支气管收缩和咳嗽显示出显著治疗作用。
其中，咳嗽是临床上最常见的症状之一。2006年，中国广州地区1087名大学生调查显示，咳嗽发生率为10.9%，其中慢性咳嗽发生率为3.3%，推测社区人群将更高。目前没有批准用于治疗慢性咳嗽的药物。常用镇咳治疗剂有可待因，右美沙芬等，但中枢镇咳药经常发生便秘和嗜睡等副作用。而疼痛是人类最常见的痛苦之一，也是临床中最常见、患者最难忍受的症状之一。世界疼痛的发病率大约为35～45%，老年人的发病率较高，约为75%～90%。治疗药物主要有两类，一类为COX抑制剂（镇痛作用弱，安全性相对高），一类为阿片受体激动（镇痛作用强，具有便秘、成瘾性和呼吸抑制作用），各有优缺点，还未能满足临床需求。另外，大约 16% 的糖尿病患者会出现疼痛性糖尿病神经病变。用于治疗疼痛性 DPN 的药物主要包括三环类抗抑郁药、选择性 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类药物和抗癫痫药。且可用的治疗方案并不能完全缓解，也不是对所有患者都有效，只有大约三分之一的患者可以获得 50% 以上的疼痛缓解。因此，TRPA1拮抗剂是多种疾病潜在治疗药物，且疼痛、哮喘、咳嗽等领域有很大的未满足的临床需求。
TRPA1拮抗剂目前临床在研品种只有两个，临床2期的ISC-17536（糖尿病周围神经病变、疼痛、呼吸系统疾病）和临床1期的LY-3526318（疼痛）。ISC-17536在抑制通过TRPA1的钙电流时的IC50值约为70 nM。在欧洲开展的难治性咳嗽的临床研究中最终未达到终点，以失败告终，LY-3526318对TRPA1的拮抗作用IC50为5～6uM，活性弱。因此，临床上更需要对TRPA1高活性的拮抗剂，为患者提供活性更高，更安全的药物选择机会，开发TRPA1拮抗剂有很大的市场价值和学术价值。
发明内容
本发明化合物为一种新型的噻吩并嘧啶类化合物，多数实施例化合物在动物体内表现出良好的止咳作用和TRPA1的体外亲和力。在小鼠止咳实验中，口服给予60mg/kg本发明化合物时，均具有极强的止咳作用，与模型组相比，具有统计学意义。
一方面，本发明涉及式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
环A选自取代或未取代5元杂环、取代或未取代7～12元芳香杂环、或取代或未取代苯；优选取代或未取代5元杂环、或取代或未取代苯；
R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环烷基、—(CH2)fNR2R3、—O-(CH2)fNR2R3、—C(=O)fNR2R3或羧基，其中：
f选自1至4的整数；
每个R2独立的选自氢或低级烷基；
每个R3独立的选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。
进一步地，上述式（I）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，结构限定如下：
环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的1,2,3-三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；
R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的3～10元环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、或取代或未取代的杂环烷基。
进一步地，上述R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：
X选自：O、NH或CHR7；
每个R4、R5、R6、R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；
另外地或可替代地，连接至同一个环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成氧代基（即：=O）或C3～C7螺环基；并且另外地或可替代地，连接到不同环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6一起时形成的所述环具有4～7个环原子，包括0～3个环杂原子；
n选自0至4的整数；
a选自0至3的整数；
b、c独立的选自0至2的整数；
m、p独立的选自1至3的整数；
q、r独立的选自0至3的整数。
进一步地，上述R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自由1至2个R8取代的以下环：
其中，每个R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。
更进一步地，上述R8选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基；优选地，上述R8选自由以下组成的组：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述环A的取代基包括但不限于：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。
更进一步地，上述环A地取代基选自：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、取代或未取代芳基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
进一步地，上述式（I）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，示例性化合物如下：
进一步地，本发明化合物还包括上述化合物的几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物或前药。
进一步地，上述化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物或前药中的氢可被一个或多个氘所取代。
进一步地，本发明提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物，所述组合物还包含药学上可接受的辅料。
进一步地，本发明提供上述化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化合物、代谢产物或前药在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，上述与TRPA1受体相关的疾病选自呼吸系统疾病或神经系统疾病；优选呼吸系统疾病。
更进一步地，上述与TRPA1受体相关的疾病选自咳嗽、哮喘、疼痛或睡眠呼吸暂停；优选咳嗽。
术语解释：
上述“烷基”包括直链和支链烷基。
上述“低级烷基”为：C1～C16直链或支链烷基。
上述“低级烷氧基”、“低级烷氨基”、“低级烷硫基”、“低级烷酰胺基”中的“关于烷基部分的定义同上述“低级烷基”。
上述“C1～C6烷基”：指碳原子数为1至6个的直链或支链烷基，示例性地如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊烷基、异戊烷基、正己烷基、异己烷基。
上述“C1～C6烷氧基”、“C1～C6烷胺基”中的烷基部分与上述“C1～C6烷基”相同。
上述“C1～C3全氟烷基”中的“全氟”指烷基碳原子上的氢全被氟取代。如三氟甲基、—CF2CF3、—CHCF3CF3、—CF2CF2CF3。
上述“C1～C3全氟烷氧基”中的“全氟”定义同上。
上述“取代或未取代的”中的“取代基”在没有特别说明情况下选自：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代烷氨基、取代或未取代烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；优选地，“取代基”选自：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代C1～C6烷基。
上述“C1～C16”指示含有碳原子数为1至16。其他类似写法做类似解释。
上述“3～10元环氨基”为：环原子数为3至10的含氮杂环；所述杂环包括但不限于单环、桥环，所述杂原子数至少1个，杂原子全为N，或者包含N和S和/或O。作为R1取代基的一部分，该部分优选为5～8元环氨基；更优选为5～6元环氨基；最优选为5元环氨基。
上述“卤素”为：氟、氯、溴。
上述“药学上可接受的盐”包括但不限于有机酸盐或无机酸盐；所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1,5-萘二磺酸、三氟乙酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、氢溴酸等。
上述“溶剂化物”包括但不限于有机溶剂或无机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、庚烷等。
上述“水合物”包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物等。
上述“氮氧化物”包括但不限于母核上任一或者至少一个氮原子被氧化形成N→O键。
上述“药学上可接受的辅料”包括但不限于药学上可接受附加剂，包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、粘合剂、稀释剂、助流剂等。
上述“药物组合物”包括但不限于活性成分与药学上可接受的辅料通过本领域常规制备手段做成一定剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂、微粒、气雾剂、膏剂等。给药途径包括但不限于口服、静脉注射等。
有益效果：本发明相对现有技术，具有更好的止咳作用，且安全性更高。
具体实施方式
以下将结合实施例和实验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
实施例1：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备：
步骤1：N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
25ml三口瓶中加入2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酸（200mg，0.79mmol），5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（142mg，0.79mmol），乙腈（2ml），NMI（194mg，2.36mmol），搅拌溶解，分批加入TCFH（296mg，1.18mmol），室温反应过夜。反应结束加入EA，水萃取洗涤，有机相干燥浓缩干，过硅胶柱得到197mg产物，收率60.1%。
ESI-MS:m/z=417.9(M+H)+。
步骤2：（S）-2-（2-甲基吡咯烷-1-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶的制备
50ml三口瓶中加入2-氯嘧啶-5-硼酸频哪酯（1.0g，4.16mmol），(S)-2-甲基吡咯烷（0.35g，4.16mmol），DMF（10ml），冷却至-5℃，搅拌滴加入DIEA（1.65g，12.5mmol），滴加完毕，室温反应过夜。反应结束加入EA，水萃取洗涤，有机相干燥浓缩干得到产品1.0g，收率83.3%，直接用于下一步。
质谱显示产物的硼酸信号：ESI-MS:m/z=208.1(M+H)+。
步骤3：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(5-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
25ml三口瓶中加入N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺（121mg，0.29mmol），（S）-2-（2-甲基吡咯烷-1-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶（125.7mg，0.43mmol），Pd（dppf）Cl2`CH2Cl2(46mg，0.056mmol)，DMF（1.5ml），水（0.5ml），碳酸铯（281.6mg，0.87mmol），N2置换三次后加热至95℃反应，反应6h。反应结束，加入EA，水萃取洗涤，有机相干燥浓缩干。硅胶层析柱纯化，收集产物，浓缩干得到58mg黄色固体产物，收率40.1%，纯度为97.3%。
ESI-MS:m/z=499.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.20 (s, 1H), 8.78(s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.07 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H),2.08 (m,3H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.24 (d, 3H)。
实施例2：N-(4-(2-(氮杂戊烷-嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
步骤1：4-(2-(氮杂戊烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-2-胺的制备
25ml三口瓶中加入（S）-2-（2-甲基吡咯烷-1-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶（209mg，0.69mmol），4-溴噻唑-2-胺（124mg，0.69mmol），Pd（Ph3P）4（80mg，0.069mmol），碳酸钾（286mg，2.07mmol），二氧六环（3ml），水（0.6ml），N2置换三次后加热至105℃反应，反应6～8h。反应结束，加入EA，水萃取洗涤，有机相干燥浓缩干，过硅胶柱得到97mg黄色油状产物，收率51.0%。
ESI-MS: m/z = 276.1(M+H) +。
步骤2：N-(4-(2-(氮杂戊烷-嘧啶-5-基)噻唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
25ml反应瓶中加入2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d ]嘧啶-5-基)乙酸（136mg，0.54mmol），4-(2-(氮杂戊烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-2-胺（149mg，0.54mmol），HOBT（146mg，1.08mmol），干燥吡啶（2ml），分批加入EDCI（206mg，1.08mmol），室温搅拌反应过夜。反应结束，加入EA，水萃取，洗涤，有机相干燥浓缩干，硅胶层析柱纯化，收集产物，浓缩干得到87mg黄色固体产物，收率31.5%，纯度98.42%。
ESI-MS:m/z=512.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.38 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H),1.78 – 1.64 (m, 4H), 1.63 – 1.49 (m, 4H)。
实施例3：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(5-甲基-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑乙酰胺的制备
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤1中4-溴噻唑-2-胺替换为等摩尔的4-溴-5-甲基噻唑-2-胺，（S）-2-（2-甲基吡咯烷-1-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶替换为等摩尔的(S)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶，步骤2方法相同，得到黄色固体状的标题化合物，二步反应收率：31.8%，纯度为98.07%。
ESI-MS: m/z =512.2(M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.75 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.07(s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.48 (s,3H),2.08 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.24 (d, 3H)。
实施例4：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤1中4-溴噻唑-2-胺替换为等摩尔的间溴苯胺，（S）-2-（2-甲基吡咯烷-1-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶替换为(S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶，步骤2方法相同，得到标题化合物，二步反应收率：27.3%，纯度为97.42%。
ESI-MS: m/z =545.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.35 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.06 (t,1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.07 (s, 2H),4.50 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.72 (m, 1H)。
实施例5：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(5-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2中(S)-2-甲基吡咯烷替换为等摩尔的(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷，得到黄色固体状的标题化合物，收率：38.1%，纯度为98.9%。
ESI-MS: m/z = 553.1(M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.16(s, 1H),8.87 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),5.12(t, 1H),4.07(s, 2H),3.70(m, 2H),3.47(s, 3H),3.16(s, 3H),2.10(m, 4H)。
实施例6：N-(4-(2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛坦-8-基)嘧啶-5-基)-5-甲基噻唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1中5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-溴噻唑-2-胺，步骤2中(S)-2-甲基吡咯烷替换为等摩尔的3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，得到8-(5-(2-(2-(2-(1,3-二甲基-2,4-二氧杂环-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲基噻唑-4-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到标题化合物，收率：51.9%，纯度为98.68%。
ESI-MS: m/z = 539.2(M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.06 (s, 1H),8.75 (s, 2H), 7.07 (s, 1H),6.32 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.12 –3.05 (m, 1H), 3.08 – 3.03 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.05 – 1.78(m, 4H), 1.67 (d, 3H)。
实施例7：N-(2-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-D]嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1中5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-溴噻唑-2-胺，步骤2中(S)-2-甲基吡咯烷替换为等摩尔的2-(叔丁氧羰基)-2,5-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，得到5-(5-(5-(2-(2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到标题化合物，收率：54.2%，纯度为98.14%。
ESI-MS: m/z =496.1(M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.36 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.07 (s,1H),4.43 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) 3.16 – 3.02 (m,4H), 2.71 – 2.63 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.04 (d, 1H)。
实施例8：N-(4-(2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)嘧啶-5-甲氧唑-2-基)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并嘧啶-5-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1中5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-溴噻唑-2-胺，步骤2中(S)-2-甲基吡咯烷替换为等摩尔的6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，得到6-(5-(2-(2-(2-(1,3-二甲基-2,4-二氧杂环-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-甲氧唑-4-嘧啶基)-3,6-二氮杂环[3.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯，用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到标题化合物，收率：56.8%，纯度为98.97%。
ESI-MS: m/z = 509.2(M+H) +。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.36 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.07 (s,1H), 4.43 (m, 2H), 4.07 (s, 2H),3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H) 3.16 – 3.02 (m,4H), 2.71 – 2.63 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.04 (d, 1H), 1.67 (d, 3H)。
实施例9：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(5-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑乙酰胺的制备
中间体（S）-5-氟-4-（2-（2-甲基吡咯烷-1-基）嘧啶-5-基）噻唑-2-胺的制备
10ml反应瓶加入（S）-4-（2-（2-甲基吡咯烷-1-基）嘧啶-5-基）噻唑-2-胺（200mg，0.77mmol），乙腈（2.5ml），降温至-25℃，加入Selectfluor（328mg，0.92mmol），TLC监测至原料反应完，反应结束，加入水，DCM萃取，分层，浓缩干有机相。硅胶层析柱纯化（PE：EA=8：2→1：2），收集产物，浓缩干得到70mg产物，收率32.5%。
ESI-MS:m/z=280.1(M+H)+。
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤2中4-(2-(氮杂-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-2-胺替换为等摩尔的（S）-5-氟-4-（2-（2-甲基吡咯烷-1-基）嘧啶-5-基）噻唑-2-胺，得到标题化合物，收率：40.9%，纯度为97.44%。
ESI-MS: m/z = 516.1(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.21 (s, 1H), 8.77(s, 2H), 7.07 (s, 1H),4.07 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.77 – 3.67 (m, 1H), 3.62 – 3.51 (m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.01 – 1.83 (m, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 1H), 1.64 – 1.53(m, 1H), 1.20 (d, 3H)。
实施例10：2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1中5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺替换为等摩尔的4-溴噻唑-2-胺，步骤2中(S)-2-甲基吡咯烷替换为等摩尔的盐酸哌啶，得到黄色固体状的标题化合物，收率：50.8%，纯度为97.26%。
ESI-MS: m/z = 498.1(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.50 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.38 (s,1H), 7.07(s, 1H), 4.07(s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.70– 1.54 (m, 6H)。
实施例11：2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(4-(2-氟嘧啶-5-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤1中1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氮杂戊烷嘧啶替换为等摩尔的2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶，得到标题化合物，收率：56.5%，纯度为98.44%。
ESI-MS: m/z = 433.1(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.31 (s, 1H),9.03 (s, 2H), 7.39 (s, 1H),7.07 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。
实施例12：2-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-D]嘧啶-5-基)-N-(4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-2-基)乙酰胺的制备
制备方法同实施例2的制备方法，将步骤1中1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-基)氮杂戊烷替换为等摩尔的2-三氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)嘧啶，得到标题化合物，收率：60.9%，纯度为98.95%。
ESI-MS: m/z = 483.0(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.31 (s, 1H),9.03 (s, 2H), 7.39 (s, 1H),7.07 (s, 1H), 4.07(s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。
对比例1：N-(4-(2,4-二氟 -3-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑 -2- 基)-2-(1,3-二甲基 -2,4-二氧 -1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d ]嘧啶 -5- 基)乙酰胺的制备
根据专利WO2013183035A2中描述方法合成，纯度：98.9%。
ESI-MS: m/z = 517.1(M+H) +。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ:3.19 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.07 (s,2H), 7.07 (s, 1H), 7.48-7.54 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.30-8.37 (q, 1H), 12.48(br s, 1H)。
对比例2：(S)-3-(3-(4-氯苄基)-4-(4-(3-氟吡啶-2-氧基)嘧啶-5-基)氨基)-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)基)-2-甲基丙酸的制备
根据专利WO2010075353A1中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z = 498.2(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (dd,1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.32 (d, 2H), 3.71-3.60 (m,2H), 3.46 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.96 – 1.82 (m, 1H), 1.87- 1.72 (m, 2H),1.56 -1.44 (m, 1H), 1.22 (d, 3H)。
试验例1：小鼠咳嗽试验
⒈试验材料
⑴供试品基本信息
实施例1～12化合物（本发明人实验室合成）、对比例1化合物（CRC17536，阳性对照药，本发明人实验室）、对比例2化合物（本发明人实验室合成）。
⑵试验试剂
生理盐水、氨水。
⒉实验动物
健康成年KM小鼠，雌雄各半，每组6只，体重28～30g左右。
⒊试验方法
⑴剂量设计及供试品使用量
目前文献报道的动物咳嗽模型多采用机械、化学和电刺激等方法刺激动物的神经和感受器，引发咳嗽。根据候选化合物的特点和已有相似靶点化合物为参考，初步选择浓氨水诱导的方法建立小鼠咳嗽造模试验。
⑵供试品的配制方法
50%氨水溶液的配制方法：量取2.5ml氨水溶于5ml的0.9%的氯化钠注射液中，充分混匀即可。
对比例1溶液配制方法：称取18mg对比例1溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
对比例2溶液配制方法：称取18mg对比例2溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
实施例溶液配制方法：称取18mg实施例溶于3ml0.5%CMC-Na溶液，充分混匀，配置成6mg/ml的溶液。
⑶实验操作方法
每组取6只KM小鼠：对比例1组、对比例2组、实施例组、溶媒组。对比例1组、对比例2组、实施例组小鼠分别灌胃给予对比例1化合物（60mg/kg）、对比例2化合物（60mg/kg）、实施例化合物（60mg/kg），溶媒组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液。给药30min后，分别将小鼠置于500ml烧杯，烧杯中放入1枚棉球（重量为100±5mg），棉球内含有50%氨水0.3ml。观察小鼠3min内出现典型咳嗽的次数（典型咳嗽动作：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声）。
⒋结果与讨论
⑴结果判断标准
①咳嗽判定标准：
咳嗽的表现为：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声。
②用秒表计时，记录小鼠3min内咳嗽次数（次），用软件进行统计学分析，各组数据采用均数±标准差统计描述，进行多组间单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
⑵结果讨论
实施例化合物60mg/kg给药30min后小鼠咳嗽的咳嗽次数如下表所示：
注：（1）*表示与模型组相比， P<0.05；**表示与模型组相比，P<0.01；#表示与对比例1组相比， P<0.05；（2）对比例1组、实施例1组代表该组使用的化合物分别是对比例1化合物、实施例1化合物，其它作类似解释。
如上表所示，本发明的多个实施例化合物与模型组相比，咳嗽次数有明显减少，并且实施例1组、实施例3组、实施例4、实施例5组、实施例9、实施例10组的化合物与对比例1组化合物相比，咳嗽次数显著减少，与对比例2组化合物相比，咳嗽次数也减少，且具有统计学意义。
试验例2：大鼠肝毒性血清生物标志物研究
⒈试验材料
供试品：实施例1、2、4、5、9、10、12组化合物、对比例2化合物（本发明人实验室合成）；
试验试剂：0.5%CMC-Na溶液（批号：G1226001）。
⒉实验动物
健康成年SD大鼠，体重180～200g，周龄6～9周，全雌，每组6只。
⒊试验方法
⑴供试品的配制方法
实施例1组化合物及对比例化合物配制方法：精密称取适量药物，加入0.5%CMC-Na，超声、涡漩混匀；配制成12.5mg/ml的药物浓度。
⑵实验操作方法
健康成年SD大鼠，每组6只，禁食过夜(自由饮水)后，先颈静脉采空白血清各200微升供血生化检测用，采血结束后分别尾静脉注射给药，单次给药50mg/kg，给药后观察每只大鼠毒性反应情况和死亡情况并记录，给药后24h，再次颈静脉采血检测血生化指标（AST、ALT），采血结束后大鼠放回饲养笼继续观察给药后的情况。
⒋结果与讨论
统计各组大鼠给药前和给药后的血生化指标如下表所示：
由上表可知，实施例1、2、4、5、9、12组的鼠给药前后血生化指标（AST、ALT）均未有明显变化，而对比例2组给药后24h的血生化指标（AST、ALT）相对于给药前分别增加了4.22倍、9.52倍。说明本发明的实施例1、2、4、5、9、12化合物不会导致肝毒性，其安全性明显优于对比例2化合物。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
环A选自取代或未取代5元杂环、取代或未取代7～12元芳香杂环、或取代或未取代苯；优选地，环A选自取代或未取代5元杂环、或取代或未取代苯；
R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环烷基、—(CH2)fNR2R3、—O-(CH2)fNR2R3、—C(=O)fNR2R3或羧基，其中：
f选自1至4的整数；
每个R2独立地选自氢或低级烷基；
每个R3独立地选自氢、低级烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（Ⅰ）中：
环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的1,2,3-三氮唑、或取代或未取代的1,2,4三氮唑；优选地，环A选自取代或未取代的苯、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的异噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻二唑、或取代或未取代的噁二唑；
R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的3～10元环氨基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、或取代或未取代的杂环烷基。
3.如权利要求1～2任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自以下环：
X选自：O、NH或CHR7；
每个R4、R5、R6、R7独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基；
另外地或可替代地，连接至同一个环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成氧代基团（即：=O）或C3～C7螺环基团；并且另外地或可替代地，连接到不同环碳的两个R4、或两个R5、或两个R6取代基可一起形成环，其中两个R6一起时形成的所述环具有4～7个环原子，包括0～3个环杂原子；
n选自0至4的整数；
a选自0至3的整数；
b、c独立的选自0至2的整数；
m、p独立的选自1至3的整数；
q、r独立的选自0至3的整数。
4.如权利要求3所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、C1～C6烷基，或自由地选自由1至2个R8取代的以下环：
其中，每个R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代低级烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代杂环、取代或未取代低级烷氨基、取代或未取代低级烷酰胺基、取代或未取代酯基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基、C1～C3全氟烷氧基或羧基。
5.如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述R8选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷胺基、C3～C6环状烷基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基；优选地，所述R8选自由以下组成的组：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C3全氟烷基或C1～C3全氟烷氧基。
6.如权利要求1～5任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是：
7.如权利要求1～6任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物中的氢可被一个或多个氘所取代。
8.权利要求1～7任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的辅料。
9.权利要求1～8任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与TRPA1受体相关的疾病的药物中的应用。
10.如权利要9所述的应用，其特征在于，所述与TRPA1受体相关的疾病选自呼吸系统疾病；优选地，所述与TRPA1受体相关的疾病选自咳嗽、哮喘、疼痛或睡眠呼吸暂停。
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