CN102361874A - 作为trpa1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物 - Google Patents

作为trpa1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102361874A
CN102361874A CN2010800134701A CN201080013470A CN102361874A CN 102361874 A CN102361874 A CN 102361874A CN 2010800134701 A CN2010800134701 A CN 2010800134701A CN 201080013470 A CN201080013470 A CN 201080013470A CN 102361874 A CN102361874 A CN 102361874A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
thf
dioxo
thiazoles
ethanamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800134701A
Other languages
English (en)
Inventor
萨钦·孙达尔拉·乔德阿里
亚伯拉罕·托马斯
尼沙·帕拉格·帕蒂尔
尼利马·坎拉特卡-乔希
因德拉尼尔·穆霍帕拉艾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ichnos Sciences SA
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals SA filed Critical Glenmark Pharmaceuticals SA
Publication of CN102361874A publication Critical patent/CN102361874A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及作为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂的新型呋喃并嘧啶二酮衍生物。特别地，本文描述的化合物适于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供制备本文描述的化合物的方法、合成用的中间体、药物组合物以及治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

Description

作为TRPA1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物
相关申请
本申请要求享有2009年3月23日提交的印度专利申请No.665/MUM/2009、2009年9月23日提交的No.2213/MUM/2009和2009年12月16日提交的No.2906/MUM/2009以及2009年4月21日提交的美国临时申请No.61/171,355、2009年10月15日提交的No.61/251,994和2010年1月12日提交的No.61/294,470的权益，在此并入它们的内容作为参考。
技术领域
本专利申请涉及作为TRPA1调节剂的具有瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的呋喃并嘧啶二酮衍生物。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)通道或受体是疼痛受体。它们被分为7个亚族：TRPC(经典，canonical)、TRPV(香草素，vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP(多囊素，polycystin)、TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ANKTM1)和TRPN(NOMPC)家族。TRPC家族基于序列功能相似性可以分为4个亚族(i)TRPC1、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前TRPV家族具有6个成员。与TRPV1、TRPV2、TRPV3或TRPV4相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPA1与TRPV3最密切相关，并且与TRPV5和TRPV6相比，与TRPV1和TRPV2更密切相关。TRPM家族具有8个成员。组成包括以下成员：创始成员TRPM1(melastatin或LTRPC1)、TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)、TRPM7(TRP-PLIK、ChaK(1)、LTRPC7)、TRPM6(ChaK2)、TRPM2(TRPC7或LTRPC2)、TRPM8(TRP-p8或CMR1)、TRPM5(MTR1或LTRPC5)和TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPML家族由粘脂蛋白构成，其包括TRPML1(mucolipin 1)、TRPML2(mucolipin 2)和TRPML3(mucolipin 3)。TRPP家族由两组通道构成：被预测具有6次跨膜结构域的通道和具有11次跨膜结构域的通道。TRPP2(PKD2)、TRPP3(PKD2L1)、TRPP5(PKD2L2)都被预测具有6次跨膜结构域。TRPP1(PKD1，PC1)、PKD-REJ和PKD-1L1都被认为具有11次跨膜结构域。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是ANKTM1。
据认为，TRPA1在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感测外周损伤并传输疼痛信号。TRPA1是膜结合的并且最有可能作为异源二聚体电压门控通道。据认为，其具有特定的二级结构，其N-末端装填有大量的锚蛋白重复序列，并被认为形成弹簧样的结构。TRPA1被各种有害刺激激活，包括冷的温度(在17℃下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及环境刺激物(MacPherson L.J.等人，Nature，2007，445；541-545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸，形成共价连接的加成物而激活TRPA1离子通道。在组织炎症/损伤期间产生的各种内源性分子已被确定为TRPA1受体的病理激活体。这些包括由于在炎症期间造成的氧化应激而产生的过氧化氢、烯醛4-HNE(一种细胞内脂质过氧化产物)和环戊烯酮前列腺素15dPGJ2(在炎症/过敏性反应中从PGD2产生)。TRPA1也以受体依赖性方式由在组织损伤期间在外周末梢释放的舒缓激肽(BK)激活。
TRPA1和其他TRP受体之间的区别在于，TRPA1配体结合持续数小时，因而生理反应(例如，疼痛)大大延长。因此，为使亲电子试剂解离，需要有效的拮抗剂。
WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、WO2007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206记载了TRP通道作为治疗疼痛和相关病症的标靶。
在努力发现用于治疗急性和慢性疼痛的更好镇痛剂以及研发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗时，需要对于TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍的更有效和更安全的治疗性治疗。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0000093885570000021
(I)
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2，可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CH2)nNRxRy和(CH2)nNHCORx；
R3选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；
Z1和Z2独立地是氧或CRa；条件是Z1或Z2之一总是氧且另一个是CRa；
L是连接基，选自-(CRxRy)n-、-O-(CRxRy)n-、-C(O)-、-NRx-、-S(O)mNRx-、-NRx(CRxRy)n-和-S(O)mNRx(CRxRy)n；
Ra选自氢、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx和ORx；
U选自-(CRxRy)n-、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5元杂环或者取代或未取代的6元杂环，所述5元杂环选自噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，所述6元杂环选自嘧啶、吡啶和哒嗪；
V选自氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或可选择地，U和V一起可以形成任选包含选自O、S和N的一个或多个杂原子的任选取代的3～7元饱和或不饱和的环状环；
Rx和Ry每一个独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基；和
‘m’和‘n’每一个独立地选自0～2。
根据一个实施方案，提供一种式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000093885570000041
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2，可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、(CH2)nNRxRy和(CH2)nNHCORx；
Ra选自氢、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx和ORx；
U选自-(CRxRy)n-、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5元杂环或者取代或未取代的6元杂环，所述5元杂环选自噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，所述6元杂环选自嘧啶、吡啶和哒嗪；
V选自氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或可选择地，U和V一起可以形成任选包含选自O、S和N的一个或多个杂原子的任选取代的3～7元饱和或不饱和的环状环；
Rx和Ry每一个独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基；和
‘m’和‘n’每一个独立地选自0～2。
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。
根据一个实施方案，具体提供的是其中Ra是氢或(C1-C4)烷基的式(Ia)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Ia)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的5元杂环的式(Ia)的化合物，优选噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑或噻二唑，并且取代基是烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基或取代或未取代的苯基。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的6元杂环的式(Ia)的化合物，优选吡啶。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的芳基的式(Ia)的化合物，优选苯基。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是-CH2-CH2-连接基的式(Ia)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’和‘V’稠合形成任选地被一个或多个卤素取代的苯并噻唑环的式(Ia)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘V’是取代或未取代的芳基的式(Ia)的化合物，优选苯基。在该实施方案中，苯基上的取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、烷基(例如，异丁基或叔丁基)、卤代烷基(例如，CF3)、烷氧基(例如，OCH3、OCH2CH(CH3)2、OCH2C(CH3)3或OCH2CH2CH(CH3)2)、卤代烷氧基(例如，OCHF2、OCF3、OCH2CF3或OCH2CH2CF3)和环烷基烷氧基(例如，环丙基甲氧基)。
根据一个实施方案，提供一种式(Ib)的化合物：
Figure BDA0000093885570000051
或其药学上可接受的盐，
其中，
U、V、R1、R2和Ra是按上述定义的。
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。
根据一个实施方案，具体提供的是其中Ra是氢或(C1-C4)烷基的式(Ib)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Ib)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘U’是取代或未取代的5元杂环的式(Ib)的化合物，优选噻唑。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中‘V’是取代或未取代的芳基的式(Ib)的化合物，优选苯基。在该实施方案中，苯基上的取代基可以是一个或多个并且独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、烷基(CH2CH(CH3)2)、卤代烷基(例如，CF3)和卤代烷氧基(例如，OCHF2、OCF3或OCH2CF3)。
根据一个实施方案，提供一种式(Ic)的化合物：
Figure BDA0000093885570000061
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和Ra，可以相同或不同，每一个独立地是氢或(C1-C4)烷基；和
R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基。
以下实施方案说明本发明，而不意图将要求保护的范围限制于所例示的具体实施方案。
根据一个实施方案，具体提供的是其中Ra是氢或(C1-C4)烷基的式(Ic)的化合物，例如甲基。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R1和R2是甲基的式(Ic)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R4、R5、R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、异丁基、2，2-二甲基丙氧基、异丁氧基、3-甲基丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟丙氧基和环丙基甲氧基的式(Ic)的化合物。
根据另一个实施方案，具体提供的是其中R8是氢的式(Ic)的化合物。
根据一个实施方案，具体提供的是其中R9是氢或(C1-C4)烷基的式(Ic)的化合物。
特别可以预期的是，根据本专利申请中记载的方法测量，式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物关于TRPA1活性的IC50小于250nM，优选地，小于100nM，更优选地，小于50nM。
应该理解，式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)在结构上包括本文所描述种类的化学结构可预期的所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。
本文中使用作为TRPA1调节剂的本发明化合物，因为对于一种TRP亚型比其他亚型选择性更大，例如，对于TRPA1比TRPC6、TRPV5、TRPV6、TRPM8、TRPV1、TRPV2、TRPV4和/或TRPV3中的一种或多种选择性大2倍、5倍、10倍，更优选大至少20、40、50、60、70、80或至少100或者甚至1000倍。
根据另一个方面，本专利申请提供一种药物组合物，其含有至少一种本文描述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本文描述的化合物。本专利申请描述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)组合或由载体稀释，或封装在胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。
本发明的化合物可以作为含有例如0.1～99.5％(更优选地，0.5～90％)的活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。最终剂量取决于接受治疗的病症、给予途径以及患者的年龄、体重和病情，并由医生确定。
本发明的化合物可用于制造用来治疗本文公开的任何疾病的药物。本文描述的化合物和药物组合物用于调节TRPA1受体，其中调节被认为与各种疾病状态相关。
本发明的化合物可以单独给予或与其他治疗剂联合给予。例如，TRPA1调节剂与一种或多种消炎剂、抗粉刺剂、抗皱剂、抗瘢痕剂、抗银屑病剂、抗增殖剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗偏头痛剂、角质层分离剂或头发生长抑制剂共同给予。
根据另一个方面，本专利申请还提供一种在有需要的受试者中抑制TRPA1受体的方法，包括给予所述受试者其量可有效地抑制所述受体的一种或多种本文描述的化合物。
具体实施方式
定义
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有1～8个碳原子的仅由碳和氢原子组成且不具有不饱和度的直链或支链的烃链基团，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1～6个碳原子的烷基链。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烷基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“烯基”是指具有2～约10个碳原子的含有碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂肪族烃基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烯基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“炔基”是指具有2～约12个碳原子的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基(具有2～约10个碳原子的基团是优选的)，例如，乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有炔基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“烷氧基”是指结合到与核心结构连接的氧原子上的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。除非有相反说明或描述，本文描述的所有烷氧基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指视情况而被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基和烷氧基按上述定义的。术语“卤代”在本文中与术语“卤素”可交替使用，是指F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、4，4，4-三氟丁基、4，4-二氟环己基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基等。“卤代烷氧基”的例子包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1-溴乙氧基等。除非有相反说明或描述，本文描述的所有“卤代烷基”和“卤代烷氧基”都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“环烷基”是指3～约12个碳原子的非芳香单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基的例子包括但不限于全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基、桥接环基团或螺双环基团(例如，螺(4，4)壬-2-基)。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基都可以是取代或未取代的。
术语“环烷基烷基”是指具有3～约8个碳原子的直接连接到烷基上的含有环状环的基团。环烷基烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类基团的非限制性例子包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基烷基都可以是取代或未取代的。
术语“环烷基烷氧基”用于指被环烷基取代的烷氧基，其中‘烷氧基’和‘环烷基’是按上述定义的(在最广泛方面或在优选方面)。环烷基烷氧基的例子包括环丙基甲氧基、1-或2-环丙基乙氧基、1-、2-或3-环丙基丙氧基、1-、2-、3-或4-环丙基丁氧基、环丁基甲氧基、1-或2-环丁基乙氧基、1-、2-或3-环丁基丙氧基、1-、2-、3-或4-环丁基丁氧基、环戊基甲氧基、1-或2-环戊基乙氧基、1-、2-或3-环戊基丙氧基、1-、2-、3-或4-环戊基丁氧基、环己基甲氧基、1-或2-环己基乙氧基和1-、2-或3-环己基丙氧基。优选地，‘环烷基烷氧基’是(C3-6)环烷基-(C1-6)烷氧基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烷基烷氧基都可以是取代或未取代的。
术语“环烯基”是指具有3～约8个碳原子的具有至少一个碳-碳双键的含有环状环的基团，如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有环烯基都可以是取代或未取代的。
术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳香体系，其中这些环可以稠合。如果这些环稠合，则这些环中的一个环必须是完全不饱和的并且稠环可以是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合”是指第二个环通过使两个相邻原子与第一个环共用(即，共享)而存在(即，连接或形成)。术语“稠合(fused)”相当于术语“稠合(condensed)”。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚和联苯基。除非有相反说明或描述，本文描述的所有芳基都可以是取代或未取代的。
术语“芳烷基”是指直接结合在按上述定义的烷基上的按上述定义的芳基，例如，-CH2C6H5或-C2H4C6H5。除非有相反说明或描述，本文描述的所有芳烷基都可以是取代或未取代的。
术语“杂环环”是指由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1～5个杂原子构成的稳定的3-至15-元环基团。为了本发明的目的，杂环环基团可以是单环、双环或三环环系，可以包括稠合、桥接或螺环系并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可以任选地被季铵化；而且环基团可以是部分或完全饱和的(即，杂环或杂芳基)。这类杂环环基团的例子包括但不限于吖丁啶基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲哚嗪基、萘啶基、全氢化氮杂环庚烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噁唑啉基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑啉基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基、噁二唑基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基。杂环环基团可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环环都可以是取代或未取代的。
术语“杂环基”是指按上述定义的杂环环基团。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环基都可以是取代或未取代的。
术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基上的杂环环基团。杂环基烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂环基烷基都可以是取代或未取代的。
术语“杂芳基”是指芳香族杂环环基团。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂芳基都可以是取代或未取代的。
术语“杂芳烷基”是指直接连接到烷基上的杂芳基。杂芳烷基可以在烷基中的任何碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。除非有相反说明或描述，本文描述的所有杂芳烷基都可以是取代或未取代的。
除非另有规定，本文中使用的术语“取代”是指用以下取代基中的任一个或多个或任何组合来取代：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COORx′、-C(O)Rx′、-C(S)Rx′、-C(O)NRx′Ry′、-C(O)ONRx′Ry′、-NRx′CONRy′Rz′、-N(Rx′)SORy′、-N(Rx′)SO2Ry′、-(＝N-N(Rx′)Ry′)、-NRx′C(O)ORy′、-NRx′Ry′、-NRx′C(O)Ry′、-NRx′C(S)Ry′、-NRx′C(S)NRy′Rz′、-SONRx′Ry′、-SO2NRx′Ry′、-ORx′、-ORx′C(O)NRy′Rz′、-ORx′C(O)ORy′、-OC(O)Rx′、-OC(O)NRx′Ry′、-Rx′NRy′C(O)Rz′、-Rx′ORy′、-Rx′C(O)ORy′、-Rx′C(O)NRy′Rz′、-Rx′C(O)Ry′、-Rx′OC(O)Ry′、-SRx′、-SORx′、-SO2Rx′和-ONO2，其中Rx′、Ry′和Rz′独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳烷基或取代或未取代的杂环环。
术语“治疗”状态、障碍或病症包括：(a)预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)减轻疾病，即，造成所述状态、障碍或病症或它的至少一种临床或亚临床症状消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其他动物，如家畜(例如，家庭宠物，包括猫、狗)和非家畜(例如，野生动物)。
“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时化合物的量足以使这种治疗有效。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性而变化。
本专利申请中描述的化合物可以形成盐。构成本专利申请一部分的药学上可接受的盐的非限制性例子包括无机碱的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。
本发明的某些化合物，包括式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，能够以立体异构体形式存在(例如，非对映异构体和对映异构体)。本发明包括这些立体异构体形式(包括非对映异构体和对映异构体)和它们的混合物。本发明化合物的各种立体异构体形式可以通过本领域已知的方法相互分离，或者可以通过立体专一性或不对称合成获得给定的异构体。本文描述的化合物的互变异构形式和混合物也是可预期的。
药物组合物
本专利申请的药物组合物含有至少一种本文描述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物含有其量足以抑制受试者(例如，人)中TRPA1的本文描述的化合物。通过下述分析可以测量落入式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)内的化合物的抑制活性。
本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)组合或由载体稀释，或封装在胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。
药物组合物可以通过本领域已知的技术制备。例如，活性化合物可以与载体混合或由载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、香袋、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是用作活性化合物的媒介、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如，在香袋中。
药物组合物可以是常规的形式，例如，胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部应用的产品。
治疗方法
本发明的化合物和药物组合物可以被给予以治疗可通过抑制TRPA1而治疗的任何障碍、病症或疾病。例如，本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗或预防由TRPA1受体的活性介导或与其相关的以下疾病、病症和障碍：疼痛、慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、化疗诱发的神经病变、眼部刺激、支气管红肿、皮肤刺激(特应性皮炎)、冻疮(冻伤)、痉挛、紧张症、全身僵硬症、帕金森病、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性障碍、食管炎、食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。治疗效果与TRPA1的抑制之间的连接关系记载在例如Story，G.M.等人，Cell，2003，112，819-829；McMahon，S.B.和Wood，J.N.，Cell，2006，124，1123-1125；Voorhoeve，P.M.等人，Cell，2006，124，1169-1181；Wissenbach，U，Niemeyer，B.A.和Flockerzi，V.Biology of the Cell，2004，96，47-54中；本文引用这些参考文献。
疼痛可以是急性或慢性的。虽然急性疼痛通常是自限性的，然而慢性疼痛持续3个月或更长时间，这可能会导致患者的个性、生活方式、功能性能力和生活的整体质量发生重大变化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook ofMedicine；J.C.Bennett & F.Plum(eds.)，第20版，1996，100-107)。疼痛的感觉可以由任意数量的物理或化学刺激触发，介导对这种有害刺激的反应的感觉神经元被称为“伤害感受器”。伤害感受器是由各种各样的有害刺激激活的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，包括化学、机械、热和质子(pH＜6)形式的刺激。伤害感受器是感知身体遭受损害的部位并对其响应的神经。它们发出组织刺激、即将发生的伤害或者实际伤害的信号。当被激活时，它们向大脑传输疼痛信号(经由外周神经以及脊髓)。
慢性疼痛可以分为伤害感受性或神经性的。伤害感受性疼痛包括组织损伤诱发的疼痛以及与关节炎相关的炎性疼痛。神经性疼痛由对外周或中枢神经系统的感觉神经的损害所引起，并且由异常体感处理维持。疼痛通常是相当局部化的，并持续和经常伴随着疼痛或悸痛特点。内脏痛是涉及内部器官的伤害感受性疼痛的亚型。它往往是偶发的和不良局部化的。伤害感受性疼痛通常是有时间限制的，这意味着在组织损伤愈合时，疼痛通常消退(关节炎是一种显著例外，因为它是没有时间限制的)。
通用制备方法
用于证实本发明实施方案的通式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物以及具体例子可以通过以下方案1-8中所示的方法制备。然而，本领域技术人员根据本文描述的方法应该能够通过类似技术制备这些化合物，而不会脱离本发明的精神和范围。此外，在以下合成方案中，如果提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，则应该理解，可以使用其他适合的酸、碱、试剂、偶联剂等，并且这些也包括在本发明的范围内。通过使用通用反应路线得到的化合物可能是不够纯的。通过使用本领域技术人员已知的纯化有机化合物的任何方法可以纯化这些化合物，例如，结晶或者使用合适比例的不同溶剂的硅胶或氧化铝柱色谱法。所有可能的立体异构体也预期在本发明的范围内。
用于合成通式(I)的呋喃并嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案1，其中Z1、Z2、R1、R2、R3、U、V和L是按上述定义的。在适合的偶联剂如1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和碱存在下，在适合的溶剂中，式(1)的化合物(其中R是氢或烷基)与式(2)的胺发生偶联反应，生成式(3)的化合物。在碱存在下，在适合的溶剂中，式(3)的化合物与适合的式(4)的烷化剂发生选择性N-烷基化，生成通式(I)的化合物，其中X是卤素。
方案1
用于合成式(Ia)的呋喃并[2，3-d]嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案2，其中Ra是氢以及U、V、R1和R2是按上述定义的。在适合的碱如氢化钠存在下，在适合的溶剂如THF中，式(5)的1，3-二烷基巴比妥酸衍生物与氯乙酰氯衍生物(6)发生偶联反应，生成作为中间体的5-(氯乙酰基)-6-羟基-1，3-二烷基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，经在三乙胺存在下环化，生成式(7)的呋喃并[2，3-d]嘧啶三酮。类似技术由Strekowski，L.等人，J.Heterocyclic Chem.2001，38，359-363报道。式(7)的呋喃并[2，3-d]嘧啶三酮化合物通过与乙酸乙酯的锂盐(从干乙酸乙酯和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂[LiHMDS]制备)反应，然后脱水，并在酸性条件下异构化，转化成通式(8)的化合物的呋喃并[2，3-d]嘧啶二酮酯。通过使用适合的碱(例如，氢化钠)，在适合的溶剂(例如，甲苯、四氢呋喃)中，使通式(8)的化合物与适宜的式(2)的胺直接偶联，生成通式(Ia)的化合物。可选择地，通式(Ia)的化合物可以按两步制备：通过在碱性条件下使式(8)的化合物水解，得到羧酸(9)，然后使用适合的偶联剂(例如，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐[BOP])，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，与通式(2)的胺偶联，生成通式(Ia)的化合物。
方案2
Figure BDA0000093885570000152
可选择地，通式(9)的羧酸中间体可以按方案3制备。因此，在适合的溶剂中，氰基甲基锂与式(7)的呋喃并[2，3-d]嘧啶三酮(其中Ra是氢或烷基)反应，生成式(10)的呋喃并[2，3-d]嘧啶基乙腈。该中间体经在酸性条件下水解，生成用于合成通式(Ia)的化合物所需的式(9)的中间体。
方案3
Figure BDA0000093885570000161
如方案4所示，式(8a)的呋喃并[2，3-d]嘧啶二酮酯也可以通过中间体(7)的Wittig反应来制备，其中Ra是氢或烷基。因此，在适合的碱如氢化钠、叔丁醇钾或正丁基锂存在下，在适合的溶剂(例如，四氢呋喃、二甲亚砜)中，中间体(7)与膦酸基乙酸三甲酯反应，生成式(11)的酯。然后，酯(11)在酸性条件下异构化，得到用于制备式(Ia)代表的本发明化合物的式(8a)的中间体。
方案4
Figure BDA0000093885570000162
用于制备通式(8b)的中间体的另一种技术示于方案5。因此，使用BrZnCH2CO2R(其中R是烷基)(从Zn和BrCH2CO2R制备)，使中间体(7)(其中Ra是氢或烷基)发生Reformatsky反应，然后甲醇中间体原位脱水，生成中间体(12)。在酸性条件下中间体(12)的双键异构化，生成酯中间体(8b)。
方案5
Figure BDA0000093885570000163
用于合成式(Ic)的化合物(其中Ra是氢或甲基以及R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9是按上述定义的)的通用技术示于方案6。通过使用适合的碱(例如，氢化钠)，在适合的溶剂(例如，甲苯、四氢呋喃)中，使通式(8)的化合物与适宜的式(23)的胺直接偶联，生成通式(Ic)的化合物。可选择地，通式(Ic)的化合物可以按两步制备：通过在碱性条件下使式(8)的化合物水解，得到羧酸(9)，然后使用适合的偶联剂(例如，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐[BOP])，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，与通式(23)的胺偶联，生成通式(Ic)的化合物。
方案6
用于合成式(Ib)的呋喃并[3，4-d]嘧啶基乙酰胺的通用技术示于方案7，其中Ra、U、V、R1和R2是按上述定义的。可以根据由Press，J.B.等人，Eur.J.Med.Chem.1989，24，627-630报道的过程从2-甲基呋喃-3，4-二甲酸二烷基酯开始制备式(13)的5-甲基-4H-呋喃并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮。用式R1-NH2的烷基胺处理式(13)的中间体，通过开环反应得到脲衍生物(14)。在适合的溶剂中，使用1，1′-羰基二咪唑(CDI)，使中间体(14)环化，然后经由中间体(15)在适合的溶剂存在下用R2X烷基化，生成式(16)的3，5-二烷基呋喃并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。用强碱如氢化钠或正丁基锂使中间体(16)去质子化，并与碳酸二烷基酯反应，得到酯(17)。在适合的碱如氢化钠存在下，在适合的溶剂如干甲苯或二甲苯存在下，使式(17)的酯与适宜的式(2)的胺发生偶联反应，生成通式(Ib)的化合物。
方案7
Figure BDA0000093885570000181
用于从苯甲酸衍生物合成式(23)的取代的2-氨基-4-芳基噻唑(其中R4、R5、R6、R7、R8和R9是按上述定义的)的通用技术示于方案8。因此，在催化量的DMF存在下，在干二氯甲烷中，使用草酰氯使式(18)的苯甲酸转化成相应的式(19)的酰氯。在适合的碱如三乙胺存在下，通过用式(20)的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理，使式(19)的酰氯转化成相应的式(21)的Weinerb酰胺。将甲基碘化镁加到式(21)的Weinreb酰胺上，生成式(22)的苯乙酮衍生物。
可以通过两种技术(方案8)使式(22)的苯乙酮衍生物转化为式(23)的2-氨基-4-芳基噻唑。在第一种情况下，苯乙酮转化成相应的苯甲酰甲基溴，然后在适合的溶剂如四氢呋喃中在回流条件下与硫脲反应。可选择地，式(22)的苯乙酮衍生物可以通过在回流乙醇中与硫脲及碘反应一步转化成2-氨基-4-芳基噻唑(23)(Carroll，K.等人，J.Am.Chem.Soc.1950，3722和Naik，S.J.；Halkar，U.P.，ARKIVOC 2005，xiii，141-149)。
方案8
Figure BDA0000093885570000182
实验
除非另有说明，处理包括在括号内表明的有机相和水相之间分配反应混合物、分离各层和用硫酸钠干燥有机层、溶剂的过滤和蒸发。除非另有提到，纯化包括利用硅胶色谱技术的纯化，一般使用适合极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。在括号内表明不同的洗脱剂体系的使用。以下缩写用在本文中：DMSO-d6：六氘代二甲亚砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；J：耦合常数，单位为Hz；RT或rt：室温(22-26℃)。Aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.或eq.：当量。
中间体
中间体1
(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000093885570000191
步骤1  将(2Z)-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-亚基)乙酸乙酯或(5-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4，5，6-六氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯：无水THF(50.0ml)冷却到-78℃。在氮气气氛中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)的溶液(1.0M，THF中，4.692g，28.038mmol)。然后，加入干乙酸乙酯(2.358g，26.763mmol)，生成的混合物在相同温度下搅拌1h。将1，3-二甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2，4，5(1H，3H，6H)-三酮(5.0g，25.489mmol)在THF和二氯甲烷(1∶3，80.0ml)的混合物中的溶液滴加到上述溶液中，生成的混合物在-78℃下搅拌2.5h。然后，反应混合物用1N HCl(75.0ml)酸化。温度逐渐升高，直到到达室温，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤(50.0ml)，用无水Na2SO4干燥，过滤。减压蒸发滤液，得到的残余物通过柱色谱法纯化，使用氯仿中的2％甲醇，得到2.1g(2Z)-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5(6H)-亚基)乙酸乙酯，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.45(s，3H)，4.17(q，J＝7.5Hz，2H)，6.37(s，1H)。通过增大氯仿中的甲醇量进一步纯化，得到750mg(5-羟基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4，5，6-六氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯，淡棕色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.54(s，3H)，4.08(s，2H)，4.27(q，J＝7.5Hz，2H)，4.77(s，1H)；APCI-MS(m/z)267.09(M+H)+。
步骤2(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯：将步骤1中间体(1.1g，4.131mmol)和冰乙酸(20.0ml)的混合物回流4h。真空蒸发过量的酸，溶剂蒸发后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿中的2％甲醇，得到930mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，3.18(s，3H)，3.41(s，3H)，3.68(s，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，7.58(s，1H)；APCI-MS(m/z)267.13(M+H)+。
中间体2(359-NPP-182)
(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸
向中间体1(150mg，0.563mmol)在THF(2.0ml)和水(1.0ml)的混合物中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(36mg，0.845mmol)。混合物在室温下搅拌30min。溶剂蒸发后得到的残余物用1N HCl酸化(pH 4)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并乙酸乙酯萃取物，用水洗涤(2×15ml)，干燥(Na2SO4)。减压蒸发溶剂，得到70mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.19(s，3H)，3.50(s，3H)，3.60(s，2H)，7.56(s，1H)，12.43(br s，1H)；APCI-MS(m/z)239.06(M+H)+。
中间体3(359-NPP-186)
(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
Figure BDA0000093885570000202
根据中间体1中所述的程序，通过在第一步中使用1，3，6-三甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2，4，5(1H，3H，6H)-三酮(5.0g，23.788mmol)代替1，3-二甲基呋喃并[2，3-d]嘧啶-2，4，5(1H，3H，6H)-三酮，制备标题化合物，得到1.565g产物，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.52(s，3H)，3.64(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；APCI-MS(m/z)281.05(M+H)+。
中间体4(394-NPP-003)
(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酸
Figure BDA0000093885570000211
按中间体2中所述的，使用LiOH(34mg，0.802mmol)在THF(4.0ml)和水(1.0ml)的混合物中的溶液，使中间体3(150mg，0.535mmol)皂化，得到60mg标题化合物，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.17(s，3H)，3.39(s，3H)，3.55(s，2H)，12.32(br s，1H)；APCI-MS(m/z)253.09(M+H)+。
制备2-氨基-4-芳基噻唑的通用程序：
方法1
在0℃下向苯乙酮衍生物(1.0equiv.)在冰乙酸(5vol.)中的溶液中加入液溴(1.0equiv.)，反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。经浓缩得到的粗产物溶解在干THF(10vol.)中，加入硫脲(2.0equiv.)，回流过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠溶液洗涤，有机层用1N HCl处理，使胺形成盐。过滤收集沉淀出的盐。然后，用饱和NaHCO3溶液处理盐，再生成胺。混合物用二氯甲烷萃取(2×50ml)，合并有机萃取物，用水和盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到2-氨基-4-芳基噻唑衍生物。
方法2
将苯乙酮衍生物(1.0equiv.)、硫脲(2.0equiv.)和碘(1.0equiv.)在干乙醇(5vol.)中的溶液回流24h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离各层。有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，除去碘。乙酸乙酯溶液用1N HCl处理，过滤收集沉淀出的盐。按上面方法1中所述再生成游离胺。
所有2-氨基-4-芳基噻唑衍生物均通过方法1或方法2从适宜的芳烷基酮开始制备。选定中间体的结构信息和表征数据示于表1。
表1：选定2-氨基噻唑中间体的结构细节和1H NMR数据
Figure BDA0000093885570000221
Figure BDA0000093885570000231
Figure BDA0000093885570000241
Figure BDA0000093885570000251
还应该注意到，通过以下方法1或方法2，从适宜的氟化苯甲酸或氟化苯乙酮开始，使用方案8中所示的技术，可以制备几种氟取代的2-氨基-4-芳基噻唑。这种氨基噻唑中间体的几个例子示于表2。
表2：氟取代的2-氨基-4-芳基噻唑的结构
Figure BDA0000093885570000261
Figure BDA0000093885570000271
为进一步说明制备本发明的化合物的方法，公开了以下实施例。
实施例
通用程序
方法A：
向适宜的胺(1.2equiv.)在干甲苯中的搅拌溶液中加入氢化钠(1.4equiv.)，在室温下搅拌30min后，加入呋喃并嘧啶基乙酸酯衍生物(1.0equiv.)，加热回流48h。浓缩反应混合物，得到的残余物通过加入1N盐酸酸化至pH 6.0，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)。溶剂蒸发后得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用适合的乙酸乙酯和石油醚混合物，得到目标产物。
方法B：
向呋喃并嘧啶基乙酸衍生物(1.0equiv.)在1，2-二氯乙烷(5vol.)中的搅拌溶液中加入EDCI(1.2equiv.)、HOBt(0.3equiv.)和4-二甲基氨基吡啶(0.1equiv.)，混合物在室温下搅拌10-15min。然后，加入适宜的胺(1.0equiv.)，混合物在相同温度下搅拌48h。蒸发过量的溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯和2N HCl稀释。分离两层。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚中的30％乙酸乙酯，得到目标化合物。
实施例1
N1-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000272
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(58mg，0.302mmol)、HOBt(10mg，0.075mmol)和DMAP(3.1mg，0.025mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(5ml)中，使中间体2(60mg，0.252mmol)与4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(64mg，0.252mmol)偶联，得到17mg产物，白色固体；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，3.43(s，3H)，3.74(s，2H)，7.06-7.13(m，4H)，7.60-7.73(m，5H)，10.27(br s，1H)；APCI-MS(m/z)474.40(M+H)+。
实施例2
N1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(96mg，0.504mmol)、HOBt(17mg，0.126mmol)和DMAP(5mg，0.042mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(5ml)中，使中间体2(100mg，0.420mmol)与2-(2，4-二氯苯基)乙胺(79mg，0.415mmol)偶联，得到10mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.40-3.46(m，7H)，7.28(s，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(br s，1H)；APCI-MS(m/z)410.21(M+H)+。
实施例3
N1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000282
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(60mg，0.360mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.42(s，3H)，3.87(s，2H)，7.63(s，1H)，7.95(s，1H)，12.77(br s，1H)；APCI-MS(m/z)388.99(M+H)+。
实施例4
N1-(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000291
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(83mg，0.450mmol)偶联，得到8mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.92(s，2H)，7.39(t，J＝9.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，12.85(br s，1H)；APCI-MS(m/z)407.11(M+H)+。
实施例5
N1-[4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000292
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(84mg，0.360mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(d，J＝6.3Hz，6H)，1.82-1.90(m，1H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.87(s，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.63(s，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，2H)，12.44(br s，1H)；APCI-MS(m/z)453.16(M+H)+。
实施例6
N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000301
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.705mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(75mg，0.282mmol)与4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(83mg，0.338mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.64(s，1H)，7.78-7.96(m，3H)，8.09-8.15(m，2H)，12.55(br s，1H)；APCI-MS(m/z)465.11(M+H)+。
实施例7
N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000302
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(88mg，0.360mmol)偶联，得到16mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.60-7.72(m，3H)，7.88(s，1H)，8.20-8.26(m，2H)，12.54(br s，1H)；APCI-MS(m/z)465.32(M+H)+。
实施例8
N1-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000311
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.705mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(75mg，0.282mmol)与4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(88mg，0.338mmol)偶联，得到11mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.69(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.14(M+H)+。
实施例9
N1-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000312
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(93mg，0.360mmol)偶联，得到60mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.64(m，2H)，7.82(s，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，12.52(br s，1H)；ESI-MS(m/z)481.21(M+H)+。
实施例10
N1-[4-(3-溴-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3-溴-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(98mg，0.360mmol)偶联，得到16mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.45(t，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.74(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)491.36(M-H)-。
实施例11
N1-[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000321
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(77mg，0.360mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.51(q，J＝8.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.70-7.76(m，2H)，7.87-7.96(m，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)433.06(M+H)+。
实施例12
N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000322
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(76mg，0.360mmol)偶联，得到29mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.40(s，3H)，3.86(s，2H)，7.20(t，J＝9.6Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47(s，1H)，7.61(s，1H)，8.06(q，J＝7.5Hz，1H)，12.53(br s，1H)；APCI-MS(m/z)433.05(M+H)+。
实施例13
N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000331
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(110mg，0.450mmol)偶联，得到17mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.63(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)463.20(M-H)-。
实施例14
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000332
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(118mg，0.450mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.63(s，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92-8.02(m，3H)，12.55(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.25(M-H)-。
实施例15
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000341
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(136mg，0.518mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.84(s，1H)，8.23-8.29(m，2H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.27(M-H)-。
实施例16
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000342
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(125mg，0.450mmol)偶联，得到26mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.79(s，1H)，7.97-8.05(m，2H)，12.49(br s，1H)；ESI-MS(m/z)497.24(M-H)-。
实施例17
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000343
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(21mg，0.525mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(56mg，0.210mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(70mg，0.252mmol)偶联，得到37mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.62-7.69(m，2H)，7.84(s，2H)，7.95-8.01(m，1H)，12.54(br s，1H)；ESI-MS(m/z)497.26(M+H)+。
实施例18
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000351
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(126mg，0.450mmol)偶联，得到26mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.58-7.64(m，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，12.54(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.00(M+H)+。
实施例19
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000352
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(100mg，0.360mmol)偶联，得到32mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.62(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.93-8.04(m，2H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.23(M-H)-。
实施例20
N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(94mg，0.360mmol)偶联，得到50mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.77(t，J＝6.9Hz，1H)，8.33(t，J＝7.5Hz，1H)，12.55(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.26(M-H)-。
实施例21
N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(94mg，0.360mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.60-7.68(m，2H)，7.98-8.15(m，3H)，12.54(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.24(M-H)-。
实施例22
N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000371
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(94mg，0.360mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.90(s，2H)，7.63(s，1H)，7.73(s，2H)，7.78-7.84(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)，12.56(br s，1H)；APCI-MS(m/z)483.07(M+H)+。
实施例23
N1-[4-(3-氟-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000372
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3-氟-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(95mg，0.360mmol)偶联，得到10mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.01(t，J＝73.2Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.73-7.81(m，2H)，7.85-7.91(m，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.23(M-H)-。
实施例24
N1-[4-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000373
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(99mg，0.360mmol)偶联，得到50mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.32(t，J＝73.2Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.77(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(s，1H)，12.49(brs，1H)；APCI-MS(m/z)497.16(M+H)+。
实施例25
N1-[4-(3-溴-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000381
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(24mg，0.600mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(116mg，0.360mmol)偶联，得到27mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.87(s，2H)，7.33(t，J＝73.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.77(s，1H)，7.93-7.99(m，1H)，8.26(s，1H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)541.20(M+H)+。
实施例26
N1-{4-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000382
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(101mg，0.360mmol)偶联，得到27mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(s，9H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.74(s，2H)，3.87(s，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.62(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.73(s，1H)，12.43(brs，1H)；APCI-MS(m/z)501.15(M+H)+。
实施例27
N1-{4-[3-氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000391
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(107mg，0.360mmol)偶联，得到54mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，9H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.75(s，2H)，3.87(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.62(s，1H)，7.77-7.85(m，1H)，7.95(s，1H)，12.42(brs，1H)；APCI-MS(m/z)517.10(M+H)+。
实施例28
N1-{4-[3-溴-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-溴-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(122mg，0.360mmol)偶联，得到26mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(s，9H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.75(s，2H)，3.87(s，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.62(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，12.43(br s，1H)；APCI-MS(m/z)561.06(M)+。
实施例29
N1-[4-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000401
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(118mg，0.360mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.6Hz，6H)，2.02-2.08(m，1H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.87(s，4H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.62(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，12.42(br s，1H)；APCI-MS(m/z)547.09(M)+。
实施例30
N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000402
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(105mg，0.360mmol)偶联，得到23mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.86(s，2H)，4.87(q，J＝8.7Hz，2H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.68-7.73(m，2H)，12.41(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.07(M+H)+。
实施例31
N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000411
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(111mg，0.360mmol)偶联，得到34mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.87(s，2H)，4.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.66(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，12.43(brs，1H)；APCI-MS(m/z)529.15(M+H)+。
实施例32
N1-{4-[3-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000412
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(127mg，0.360mmol)偶联，得到53mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.87(s，2H)，4.90(q，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.66(s，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，12.43(brs，1H)；APCI-MS(m/z)571.27(M-H)-。
实施例33
N1-[4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000421
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(83mg，0.360mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.88-8.00(m，1H)，12.53(br s，1H)；APCI-MS(m/z)451.18(M+H)+。
实施例34
N1-[4-(2，3，4-三氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000422
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(2，3，4-三氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(100mg，0.429mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.39(M-H)-。
实施例35
N1-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000423
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(100mg，0.375mmol)与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(126mg，0.450mmol)偶联，得到30mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.63(s，2H)，8.33(q，J＝6.6Hz，1H)，12.54(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.39(M-H)-。
实施例36
N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000431
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(100mg，0.360mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.89(s，2H)，7.63(s，1H)，7.84(s，1H)，7.88(s，1H)，8.09(s，1H)，12.59(br s，1H)；APCI-MS(m/z)500.97(M+H)+。
实施例37
N1-{4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000432
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.751mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(100mg，0.360mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.27(t，J＝71.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.79(d，J＝9.3Hz，2H)，7.88(s，1H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)499.00(M+H)+。
实施例38
N1-{4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000441
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(112mg，0.360mmol)偶联，得到15mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，7.19(t，J＝72.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12(s，2H)，12.51(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.21(M-H)-。
实施例39
N1-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000442
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(102mg，0.360mmol)偶联，得到50mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.30(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，1.88-1.94(m，1H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.68(m，3H)，7.74(s，1H)，12.46(brs，1H)；APCI-MS(m/z)503.11(M+H)+。
实施例40
N1-{4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000451
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(102mg，0.360mmol)偶联，得到26mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.9Hz，6H)，1.93-2.04(m，1H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.86-3.93(m，4H)，7.60-7.68(m，3H)，7.73(s，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)503.29(M-H)-。
实施例41
N1-[4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000452
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(114mg，0.360mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.9Hz，6H)，2.00-2.14(m，1H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.87(s，2H)，7.63(s，1H)，7.82(s，1H)，8.00(s，2H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)537.09(M+H)+。
实施例42
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000461
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.704mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(75mg，0.282mmol)与4-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(101mg，0.338mmol)偶联，得到38mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，3.18(s，3H)，3.43(s，3H)，3.80(s，2H)，3.88(s，2H)，7.60-7.66(m，3H)，7.73(s，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)519.14(M+H)+。
实施例43
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000462
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(119mg，0.360mmol)偶联，得到16mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.67(s，2H)，3.88(s，2H)，7.63(s，1H)，7.83(s，1H)，8.00(s，2H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)551.09(M+H)+。
实施例44
N1-{4-[3-氯-5-氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000463
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氯-5-氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(113mg，0.360mmol)偶联，得到50mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，9H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.78(s，2H)，3.88(s，2H)，7.62(s，1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.85(s，1H)，12.46(br s，1H)；APCI-MS(m/z)535.26(M+H)+。
实施例45
N1-{4-[3，5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(107mg，0.358mmol)偶联，得到40mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.3Hz，6H)，1.59(q，J＝6.3Hz，2H)，1.88-1.93(m，1H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.15(d，J＝6.6Hz，2H)，7.60-7.69(m，3H)，7.75(s，1H)，12.49(br s，1H)；ESI-MS(m/z)519.11(M+H)+。
实施例46
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000472
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.704mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(75mg，0.282mmol)与4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(105mg，0.338mmol)偶联，得到28mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.85(q，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，2H)，7.80(s，1H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)531.08(M+H)+。
实施例47
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000481
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(36mg，0.900mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(123mg，0.360mmol)偶联，得到17mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.75(q，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.87(s，1H)，8.04(s，2H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)563.06(M+H)+。
实施例48
N1-{4-[3-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000482
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(30mg，0.750mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(80mg，0.300mmol)与4-[3-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(117mg，0.360mmol)偶联，得到22mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.83(q，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.80-7.92(m，3H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)545.16(M-H)-。
实施例49
N1-{4-[3，5-二氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000491
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(22mg，0.540mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体1(57mg，0.216mmol)与4-[3，5-二氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(70mg，0.216mmol)偶联，得到17mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.74-2.83(m，2H)，3.17(s，3H)，3.43(s，3H)，3.88(s，2H)，4.30-4.38(m，2H)，7.60-7.69(m，3H)，7.76(s，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)543.18(M-H)-。
实施例50
N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(11mg，0.442mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.177mmol)与4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(51mg，0.212mmol)偶联，得到32mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.78-7.86(m，3H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，12.50(brs，1H)；APCI-MS(m/z)479.14(M+H)+。
实施例51
N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000501
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.177mmol)与4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(51mg，0.212mmol)偶联，得到30mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.42(s，3H)，3.83(s，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.87(s，1H)，8.19-8.26(m，2H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.16(M+H)+。
实施例52
N1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000502
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.177mmol)与4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(55mg，0.212mmol)偶联，得到12.5mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)495.11(M+H)+。
实施例53
N1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000503
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(10mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(55mg，0.214mmol)偶联，得到30mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，12.46(br s，1H)；APCI-MS(m/z)495.11(M+H)+。
实施例54
N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000511
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.355mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(40mg，0.142mmol)与4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(42mg，0.171mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.09(M+H)+。
实施例55
N1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000512
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(52mg，0.214mmol)偶联，得到45mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.42(s，3H)，3.83(s，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.10(M+H)+。
实施例56
N1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000521
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-胺(52mg，0.214mmol)偶联，得到20mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.54(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.73(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，12.46(br s，1H)；APCI-MS(m/z)479.14(M+H)+。
实施例57
N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000522
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(18mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(46mg，0.214mmol)偶联，得到46mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝8.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，8.06(q，J＝6.9Hz，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)445.26(M-H)-。
实施例58
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000531
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.708mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(89mg，0.339mmol)偶联，得到70mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.61(t，J＝9.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.25-8.31(m，2H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.02(M-H)-。
实施例59
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000532
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(89mg，0.342mmol)偶联，得到61mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.87-8.00(m，4H)，12.54(br s，1H)；APCI-MS(m/z)533.13(M+H)+。
实施例60
N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000533
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(18mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(56mg，0.213mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.42(s，3H)，3.84(s，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.78-7.86(m，1H)，8.26(t，J＝7.8Hz，1H)，12.55(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.07(M+H)+。
实施例61
N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000541
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(35mg，0.875mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(100mg，0.357mmol)与4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(112mg，0.465mmol)偶联，得到85mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.72-7.80(m，1H)，8.33(t，J＝7.5Hz，1H)，12.53(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.13(M+H)+。
实施例62
N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000542
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(35mg，0.891mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(100mg，0.356mmol)与4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(112mg，0.429mmol)偶联，得到70mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.07(d，J＝9.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，12.52(br s，1H)；APCI-MS(m/z)495.49(M-H)-。
实施例63
N1-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000551
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(10mg，0.416mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(56mg，0.213mmol)偶联，得到17mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.69(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.39-8.45(m，1H)，12.55(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.06(M+H)+。
实施例64
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000552
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(29mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(95mg，0.342mmol)偶联，得到76mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.35(s，1H)，12.52(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.10(M+H)+。
实施例65
N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000561
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(18mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(60mg，0.214mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.83(s，1H)，8.03(s，1H)，8.23(s，1H)，8.30(s，1H)，12.52(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.07(M+H)+。
实施例66
N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000562
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(59mg，0.214mmol)偶联，得到50mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，12.53(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.13(M)+。
实施例67
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000571
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(35mg，0.890mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(100mg，0.356mmol)与4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(119mg，0.428mmol)偶联，得到123mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.60-7.69(m，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.95-8.02(m，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.26(M+H)+。
实施例68
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000572
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.708mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(95mg，0.342mmol)偶联，得到70mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.60(t，J＝9.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.00-8.06(m，2H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.15(M+H)+。
实施例69
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000573
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(29mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(96mg，0.343mmol)偶联，得到62mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.05(M+H)+。
实施例70
N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000581
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.333mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(40mg，0.142mmol)与4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(50mg，0.169mmol)偶联，得到17mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.13(s，3H)，3.39(s，3H)，3.81(s，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.12(M+H)+。
实施例71
N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000582
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.333mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(40mg，0.142mmol)与4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(50mg，0.169mmol)偶联，得到29mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.54(s，1H)，7.88(s，1H)，7.97(s，1H)，8.05(s，1H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)529.11(M+H)+。
实施例72
N1-{4-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000591
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(59mg，0.214mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.09(t，J＝72.6Hz)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.91-7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，12.46(br s，1H)；ESI-MS(m/z)511.08(M+H)+。
实施例73
N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000592
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(62mg，0.214mmol)偶联，得到75mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.82(s，2H)，4.89(q，J＝9.0Hz，2H)，7.37(t，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.80(s，1H)，12.42(br s，1H)；APCI-MS(m/z)527.15(M+H)+。
实施例74
N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000601
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(66mg，0.214mmol)偶联，得到21mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.82(s，2H)，4.92(q，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.01(s，1H)，12.42(br s，1H)；APCI-MS(m/z)543.92(M+H)+。
实施例75
N1-[4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000602
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(10mg，0.416mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(49mg，0.212mmol)偶联，得到21mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.57(s，1H)，7.67-7.77(s，1H)，7.90-7.99(m，1H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)465.06(M+H)+。
实施例76
N1-[4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000611
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.355mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(40mg，0.142mmol)与4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(39mg，0.171mmol)偶联，得到25mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.76-7.85(m，3H)，12.48(br s，1H)；APCI-MS(m/z)465.09(M+H)+。
实施例77
N1-[4-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000612
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(18mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(49mg，0.214mmol)偶联，得到45mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.57(s，1H)，7.82-7.85(m，1H)，12.50(br s，1H)；ESI-MS(m/z)465.06(M+H)+。
实施例78
N1-[4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000613
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.333mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(40mg，0.142mmol)与4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(42mg，0.170mmol)偶联，得到20mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.02(q，J＝6.9Hz，1H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)481.09(M+H)+。
实施例79
N1-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000621
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(21mg，0.534mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1，3-噻唑-2-胺(56mg，0.214mmol)偶联，得到24mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.77(s，1H)，7.85-7.96(m，2H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.06(M+H)+。
实施例80
N1-{4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000622
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(102mg，0.342mmol)偶联，得到41mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.80(s，2H)，3.82(s，2H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.74(s，1H)，12.44(br s，1H)；APCI-MS(m/z)497.07(M+H)+。
实施例81
N1-[4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000631
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(60mg，0.214mmol)偶联，得到38mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.92-2.03(m，1H)，2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.82(s，2H)，3.91(d，J＝6.3Hz，2H)，7.63(d，J＝9.3Hz，2H)，7.73(s，1H)，12.44(br s，1H)；APCI-MS(m/z)519.19(M+H)+。
实施例82
N1-[4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000632
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(18mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺(68mg，0.214mmol)偶联，得到35mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.78-3.83(m，4H)，7.82(s，1H)，8.01(s，2H)，12.45(br s，1H)；ESI-MS(m/z)551.10(M+H)+。
实施例83
N1-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000641
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(29mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(96mg，0.343mmol)偶联，得到85mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.53(t，J＝9.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.33-8.35(m，1H)，12.53(br s，1H)；APCI-MS(m/z)515.24(M+H)+。
实施例84
N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(28.5mg，0.712mmol)存在下，在干甲苯(15ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(95mg，0.342mmol)偶联，得到86mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.84(s，2H)，7.84(s，1H)，7.88(s，1H)，8.08(s，1H)，12.56(br s，1H)；APCI-MS(m/z)515.04(M+H)+。
实施例85
N1-{4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000651
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(59mg，0.212mmol)偶联，得到30mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.28(t，J＝72.3Hz，1H)，7.79(d，J＝9.9Hz，2H)，7.88(s，1H)，12.50(br s，1H)；APCI-MS(m/z)513.11(M+H)+。
使用按方法A或B中所述的类似程序，通过使2，4-二氧代呋喃并嘧啶基乙酸或其酯与选自表2的适宜的氟化2-氨基-4-芳基噻唑偶联，可以制备具有多个氟取代基的呋喃并嘧啶二酮乙酰胺的额外例子(如表3所示)。
表3：氟化呋喃并嘧啶二酮乙酰胺衍生物的额外例子
Figure BDA0000093885570000652
Figure BDA0000093885570000661
Figure BDA0000093885570000671
实施例86
N1-{4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(16mg，0.420mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.170mmol)与4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(62mg，0.200mmol)偶联，得到60mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，7.20(t，J＝72.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.12(s，2H)，12.49(br s，1H)；APCI-MS(m/z)545.12(M+H)+。
实施例87
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000673
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(29mg，0.713mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(80mg，0.285mmol)与4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(106mg，0.343mmol)偶联，得到64mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，4.87(q，J＝8.7Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)545.07(M+H)+。
实施例88
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000681
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(14mg，0.370mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(42mg，0.150mmol)与4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(62mg，0.180mmol)偶联，得到17mg产物，灰白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，4.76(q，J＝8.7Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.05(s，2H)，12.47(br s，1H)；APCI-MS(m/z)577.45(M+H)+。
实施例89
N1-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000682
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-胺(60mg，0.214mmol)偶联，得到19mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.30(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)，1.18-1.24(m，1H)，2.31(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，3.83(s，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.74(s，1H)，12.45(br s，1H)；APCI-MS(m/z)517.14(M+H)+。
实施例90
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000093885570000691
根据通用程序(方法A)制备标题化合物，包括在氢化钠(17mg，0.445mmol)存在下，在干甲苯(10ml)中，使中间体3(50mg，0.178mmol)与4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(59mg，0.214mmol)偶联，得到26mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，3.47(s，3H)，3.54(s，3H)，3.70(s，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，11.42(br s，1H)；APCI-MS(m/z)511.08(M+H)+。
实施例91
N1-[5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺
根据通用程序(方法B)制备标题化合物，包括在EDCI盐酸盐(40mg，0.214mmol)、HOBt(7mg，0.053mmol)和DMAP(2mg，0.017mmol)存在下，在1，2-二氯乙烷(5ml)中，使中间体4(45mg，0.178mmol)与5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(45mg，0.178mmol)偶联，得到13mg产物，白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，3.41(s，3H)，4.03(s，2H)，7.66-7.75(m，2H)，7.84-7.90(m，2H)，12.89(br s，1H)；APCI-MS(m/z)490.09(M)+。
药理活性
根据(a)Tóth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498；(b)McNamaraC，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，13525-13530中记载的改进程序筛选本发明的示例性实施例的TRPA1活性。可以通过本领域技术人员已知的其他方法和程序进行化合物的筛选。
使用 45 钙吸收分析筛选TRPA1拮抗剂：
作为对放射性钙的异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱导的细胞吸收的抑制，测量TRPA1受体激活的抑制。
将测试化合物溶解在100％DMSO中，制备10mM的储备溶液，然后使用含有0.1％BSA和1.8mM CaCl2的普通培养基稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5％(v/v)。表达CHO细胞的人TRPA1在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml G-418的F-12DMEM培养基中生长。表达CHO细胞的大鼠TRPA1在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml博莱霉素的F-12DMEM培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验那天获得约50,000个细胞/孔。用测试化合物处理细胞10分钟，然后加入终浓度为30μM(对于人TRPA1)和/或10μM(对于大鼠TRPA1)的AITC和5μCi/ml 45Ca+2，保持3分钟。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤和裂解细胞。在加入液体闪烁剂后，在Packard TopCount中测量裂解液中的放射性(Toth等人，Life Sciences(2003)73，487-498；McNamara CR等人，Proceedings ofthe National Academy of Sciences，(2007)104，13525-13530)。
绘制浓度响应曲线，作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应％。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC50值。
使用上述分析程序测试制备的各化合物，获得的结果针对人和大鼠分别示于表4。对于选定实施例，浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制％连同IC50(nM)详细示于表中。化合物的IC50(nM)值示于表4，其中“A”是指IC50值小于50nM，“B”是指IC50值为50.01～100.0nM，“C”是指IC50值大于100.0nM。
表4：本发明化合物的体外筛选结果

Claims (42)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0000093885560000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2，可以相同或不同，独立地选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNRxRy和(CH2)nNHCORx；
R3选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；
Z1和Z2独立地是氧或CRa；条件是Z1或Z2之一总是氧且另一个是CRa；
L是连接基，选自-(CRxRy)n-、-O-(CRxRy)n-、-C(O)-、-NRx-、-S(O)mNRx-、-NRx(CRxRy)n-和-S(O)mNRx(CRxRy)n；
Ra选自氢、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、ORx、(CRxRy)nORx、CORx、COORx、CONRxRy、S(O)mNRxRy、NRxRy、NRx(CRxRy)nORx、(CH2)nNRxRy、(CH2)nCHRxRy、NRx(CRxRy)nCONRxRy、(CH2)nNHCORx、(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx、(CH2)nNHSO2Rx、SRx和ORx；
U选自-(CRxRy)n-、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5元杂环或者取代或未取代的6元杂环，所述5元杂环选自噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，所述6元杂环选自嘧啶、吡啶和哒嗪；
V选自氢、氰基、硝基、-NRxRy、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环、杂环基烷基、-C(O)ORx、-ORx、-C(O)NRxRy、-C(O)Rx和-SO2NRxRy；或可选择地U和V一起可以形成任选包含选自O、S和N的一个或多个杂原子的任选取代的3～7元饱和或不饱和的环状环；
Rx和Ry每一个独立地选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基；和
‘m’和‘n’每一个独立地选自0～2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是氧和Z2是CRa。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z2是氧和Z1是CRa。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中Ra是氢。
5.如权利要求2或3所述的化合物，其中Ra是甲基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，其中U是杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中杂芳基是噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中芳基是苯基。
14.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)：
Figure FDA0000093885560000031
15.如权利要求14所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
17.如权利要求14～16中任一项所述的化合物，其中Ra是氢或(C1-C4)烷基。
18.如权利要求14～17中任一项所述的化合物，其中U是杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中杂芳基是噻唑、咪唑、异噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
20.如权利要求14～19中任一项所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中芳基是苯基。
22.一种具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2和Ra，可以相同或不同，每一个独立地是氢或(C1-C4)烷基；和
R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一个独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烷基烷氧基、芳基、芳烷基、联芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂环环和杂环基烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Ra是氢。
24.如权利要求22所述的化合物，其中Ra是(C1-C4)烷基。
25.如权利要求22～24中任一项所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
27.如权利要求22～26中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
28.如权利要求22～27中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
29.如权利要求22～28中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
30.如权利要求22～29中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
31.如权利要求22～29中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。
32.选自以下的化合物：
N1-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(4-异丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-三氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-溴-4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-氟-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和
N1-[4-(3-溴-4-二氟甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
33.选自以下的化合物：
N1-{4-[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-溴-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，3，4-三氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-5-氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-5-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和
N1-{4-[3，5-二氟-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
34.选自以下的化合物：
N1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和
N1-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
35.选自以下的化合物：
N1-{4-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，4，5-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3-氯-2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，5-二氟-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-[4-(3，5-二氯-4-异丁氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[2，4-二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[3，5-二氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
N1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和
N1-[5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
36.具有以下结构的化合物：
Figure FDA0000093885560000111
37.一种药物组合物，其含有选自权利要求1～35中任一项所述化合物的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或它们的混合物。
38.一种在有需要的受试者中治疗与TRPA1功能相关的疾病或病症的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求1～35或37中任一项所述的化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其中与TRPA1功能相关的疾病或病症的症状选自疼痛、慢性疼痛、复合性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、缺血症、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化症、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、COPD、炎性障碍、食管炎、食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和瘙痒症。
40.如权利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症状与慢性疼痛相关。
41.如权利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症状与神经性疼痛相关。
42.如权利要求39所述的方法，其中疾病或病症的症状与类风湿关节炎疼痛或骨关节炎疼痛相关。
CN2010800134701A 2009-03-23 2010-03-22 作为trpa1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物 Pending CN102361874A (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN665MU2009 2009-03-23
IN665/MUM/2009 2009-03-23
US17135509P 2009-04-21 2009-04-21
US61/171,355 2009-04-21
IN2213MU2009 2009-09-23
IN2213/MUM/2009 2009-09-23
US25199409P 2009-10-15 2009-10-15
US61/251,994 2009-10-15
IN2906MU2009 2009-12-16
IN2906/MUM/2009 2009-12-16
US29447010P 2010-01-12 2010-01-12
US61/294,470 2010-01-12
PCT/IB2010/000840 WO2010109329A1 (en) 2009-03-23 2010-03-22 Furopyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102361874A true CN102361874A (zh) 2012-02-22

Family

ID=42780205

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800134701A Pending CN102361874A (zh) 2009-03-23 2010-03-22 作为trpa1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物
CN201080013463.1A Active CN102361877B (zh) 2009-03-23 2010-03-23 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物
CN201310628814.5A Expired - Fee Related CN103755720B (zh) 2009-03-23 2010-03-23 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080013463.1A Active CN102361877B (zh) 2009-03-23 2010-03-23 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物
CN201310628814.5A Expired - Fee Related CN103755720B (zh) 2009-03-23 2010-03-23 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20120178766A1 (zh)
EP (3) EP2411395B1 (zh)
JP (2) JP2012521406A (zh)
KR (2) KR20110128898A (zh)
CN (3) CN102361874A (zh)
AP (1) AP2948A (zh)
AU (2) AU2010227225A1 (zh)
BR (2) BRPI1013705A2 (zh)
CA (2) CA2756535A1 (zh)
DK (3) DK2411395T3 (zh)
EA (2) EA201190138A1 (zh)
ES (3) ES2424341T3 (zh)
HK (2) HK1166073A1 (zh)
HU (1) HUE024538T2 (zh)
IL (2) IL215177A (zh)
MX (1) MX2011009822A (zh)
PE (2) PE20120834A1 (zh)
PL (3) PL2411395T3 (zh)
PT (3) PT2411395E (zh)
SG (4) SG184767A1 (zh)
SI (3) SI2411395T1 (zh)
WO (2) WO2010109329A1 (zh)
ZA (2) ZA201107649B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114656480A (zh) * 2022-04-27 2022-06-24 成都施贝康生物医药科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
CN114891003A (zh) * 2022-04-27 2022-08-12 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2411393T3 (da) 2009-03-23 2014-04-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Kondenserede pyrimidin-dionderivater som TRPA1-modulatorer
ES2424341T3 (es) 2009-03-23 2013-10-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1
CA2820448A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 2-amino-4-arylthiazole compounds as trpa1 antagonists
EP2520566A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
WO2012172475A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Treatment of respiratory disorders using trpa1 antagonists
CA2837429A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and a beta-2 agonist
WO2012176105A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and a leukotriene receptor antagonist
CA2841417A1 (en) 2011-07-25 2013-01-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and a steroid
CA2857109A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an anticholinergic agent
KR20150015488A (ko) * 2012-06-08 2015-02-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 2-아미노-4-아릴티아졸 화합물의 아미드 및 그의 염
EP2903965B1 (en) 2012-10-01 2017-03-01 Orion Corporation N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
AP2015008919A0 (en) * 2013-06-20 2015-12-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nanoparticulate formulation comprising a trpa1 antagonist
US9532988B2 (en) 2013-10-15 2017-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a TRPA1 antagonist and an analgesic agent
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
JP6573968B2 (ja) * 2014-08-11 2019-09-11 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッドＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． ＴＲＰＣ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのチエノおよびフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４［１Ｈ，３Ｈ］−ジオン誘導体
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
US10329265B2 (en) 2014-08-22 2019-06-25 Duke University TRPA1 and TRPV4 inhibitors and methods of using the same for organ-specific inflammation and itch
WO2016042501A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain
US11229628B2 (en) 2015-01-09 2022-01-25 Duke University TRPA1 and TRPV4 inhibitors and methods of using the same for organ-specific inflammation and itch
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
JP2019513749A (ja) 2016-04-07 2019-05-30 デューク ユニバーシティ 衛生化及び麻酔用のｔｒｐｖ４及びｔｒｐａ１の小分子二重阻害剤
CN110461838B (zh) * 2017-03-07 2022-05-06 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
CN109422749B (zh) * 2017-08-21 2023-01-24 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抑制单羧酸转运蛋白的嘧啶二酮衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000694A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives
WO2005077959A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pth agonists
WO2009002933A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
CN101384261A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的方法和组合物

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248231A1 (de) 1972-10-02 1974-04-11 Basf Ag 3-aminoisothiazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702001D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ509809A (en) * 1998-08-28 2002-11-26 Astrazeneca Ab Thienol[2,3-d]pyrimidinediones which exhibit immunosuppressive activity
GB0118479D0 (en) * 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004014916A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
EP1558607B1 (en) * 2002-10-30 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US6890923B2 (en) * 2002-12-16 2005-05-10 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004055054A1 (en) 2002-12-18 2004-07-01 Novartis Ag Anktm1, a cold-activated trp-like channel expressed in nociceptive neurons
SE0300119D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005019188A1 (ja) 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
WO2005089206A2 (en) 2004-03-13 2005-09-29 Irm Llc Modulators of ion channel trpa1
WO2006083005A1 (ja) * 2005-02-03 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
JP2009503107A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 アポジー・バイオテクノロジー・コーポレイション スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびそれらの使用方法
WO2007054480A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
US20070105920A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Akzo Nobel N.V. 2-(Benzimidazol-1-Yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl) acetamide derivatives
AU2006311036A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Msd Oss B.V. 2-(benzimidazol-1-yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl) acetamide derivatives useful in treatment of TRPV1 related disorders
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR065081A1 (es) * 2007-01-29 2009-05-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica
KR101373794B1 (ko) * 2007-06-25 2014-03-13 샌디스크 테크놀로지스, 인코포레이티드 저장 소자들 사이에 개별적으로 제어가 가능한 차폐 플레이트들을 갖는 비휘발성 저장장치
WO2010004390A1 (en) 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators
WO2009158719A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
PT2411397E (pt) 2009-03-23 2013-06-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de isotiazolo-pirimidinadiona como moduladores de trpa1
US8623880B2 (en) 2009-03-23 2014-01-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators
ES2424341T3 (es) 2009-03-23 2013-10-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1
AR076332A1 (es) 2009-04-21 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados heterociclicos de 5-alquinil-piridinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos para el tratamiento y/o prevencion del cancer, procesos inflamatorios, autoinmunes, y/o infecciones.
MX2012004379A (es) 2009-10-15 2012-06-01 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.
US8440710B2 (en) 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102812022B (zh) 2010-01-12 2016-02-03 Ab科学有限公司 噻唑和噁唑激酶抑制剂
SG178311A1 (en) 2010-07-13 2012-03-29 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000694A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenyldihydropyrrolopyrimidinedione derivatives
WO2005077959A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pth agonists
CN101384261A (zh) * 2005-12-22 2009-03-11 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的方法和组合物
WO2009002933A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLLEEN R. MCNAMARA,等: "TRPA1 mediates formalin-induced pain", 《PNAS》, vol. 104, no. 33, 14 August 2007 (2007-08-14), pages 030031 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114656480A (zh) * 2022-04-27 2022-06-24 成都施贝康生物医药科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途
CN114891003A (zh) * 2022-04-27 2022-08-12 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途
CN114891003B (zh) * 2022-04-27 2023-10-13 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型二氢嘧啶类化合物、中间体或盐及其制备方法和用途
CN114656480B (zh) * 2022-04-27 2024-01-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2756536C (en) 2015-10-06
ES2532386T3 (es) 2015-03-26
US9474758B2 (en) 2016-10-25
PL2411395T3 (pl) 2013-10-31
EP2411395A1 (en) 2012-02-01
SG174398A1 (en) 2011-10-28
PE20120834A1 (es) 2012-07-25
JP2012521407A (ja) 2012-09-13
SG184769A1 (en) 2012-10-30
US8987278B2 (en) 2015-03-24
HK1166073A1 (en) 2012-10-19
IL215177A0 (en) 2011-12-29
KR101524337B1 (ko) 2015-05-29
CA2756535A1 (en) 2010-09-30
EP2634191B1 (en) 2014-12-24
ES2424342T3 (es) 2013-10-01
PT2411396E (pt) 2013-06-06
IL215175A (en) 2014-01-30
KR20120004422A (ko) 2012-01-12
ES2424341T3 (es) 2013-10-01
SG184767A1 (en) 2012-10-30
AU2010227225A1 (en) 2011-09-15
EP2411395B1 (en) 2013-05-29
US8507503B2 (en) 2013-08-13
CN102361877A (zh) 2012-02-22
SG174404A1 (en) 2011-10-28
EP2411396A2 (en) 2012-02-01
US20130289054A1 (en) 2013-10-31
JP5612070B2 (ja) 2014-10-22
MX2011009822A (es) 2012-01-25
BRPI1013705A2 (pt) 2016-04-05
KR20110128898A (ko) 2011-11-30
US20150150876A1 (en) 2015-06-04
IL215177A (en) 2014-01-30
PT2634191E (pt) 2015-03-04
AU2010227230A2 (en) 2011-10-27
ZA201107650B (en) 2012-07-25
CN103755720A (zh) 2014-04-30
WO2010109329A1 (en) 2010-09-30
PL2411396T3 (pl) 2013-10-31
EP2411396B1 (en) 2013-05-29
WO2010109334A3 (en) 2010-11-25
AU2010227225A2 (en) 2011-10-06
HK1166074A1 (en) 2012-10-19
CN102361877B (zh) 2014-05-07
US20120178766A1 (en) 2012-07-12
BRPI1009381B8 (pt) 2021-05-25
CN103755720B (zh) 2016-07-06
EA022029B1 (ru) 2015-10-30
BRPI1009381B1 (pt) 2020-04-14
EP2634191A1 (en) 2013-09-04
AU2010227230A1 (en) 2011-09-22
DK2634191T3 (en) 2015-03-23
PE20120775A1 (es) 2012-06-27
ZA201107649B (en) 2012-07-25
AP2011005889A0 (en) 2011-10-31
WO2010109334A2 (en) 2010-09-30
CA2756536A1 (en) 2010-09-30
HUE024538T2 (hu) 2016-01-28
BRPI1009381A2 (pt) 2016-06-21
SI2411396T1 (sl) 2013-07-31
EA201190139A1 (ru) 2012-03-30
IL215175A0 (en) 2011-12-29
PL2634191T3 (pl) 2015-06-30
SI2411395T1 (sl) 2013-07-31
JP2012521406A (ja) 2012-09-13
AP2948A (en) 2014-07-31
DK2411395T3 (da) 2013-08-05
PT2411395E (pt) 2013-06-06
AU2010227230B2 (en) 2015-11-26
DK2411396T3 (da) 2013-08-05
US20120295924A1 (en) 2012-11-22
EA201190138A1 (ru) 2013-05-30
SI2634191T1 (sl) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102361874A (zh) 作为trpa1调节剂的呋喃并嘧啶二酮衍生物
CN102395592A (zh) 作为trpa1调节剂的异噻唑并嘧啶二酮衍生物
CN102361873B (zh) 作为trpa1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物
CN102015715A (zh) 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮
CN101918389A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2011132017A1 (en) Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl acetamide derivatives as trpa1 modulators
CN101243086A (zh) 中氮茚衍生物及其作为crth2拮抗剂的用途
WO2011114184A1 (en) Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
CN102015650A (zh) 作为5-ht5a受体拮抗剂的2-氨基喹啉衍生物
CN103492374B (zh) 吡唑烷-3-酮衍生物
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20120222

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned