CN102015715A - 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮 - Google Patents

作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮 Download PDF

Info

Publication number
CN102015715A
CN102015715A CN2009801145081A CN200980114508A CN102015715A CN 102015715 A CN102015715 A CN 102015715A CN 2009801145081 A CN2009801145081 A CN 2009801145081A CN 200980114508 A CN200980114508 A CN 200980114508A CN 102015715 A CN102015715 A CN 102015715A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
thiazole
vinyl
methoxy
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801145081A
Other languages
English (en)
Inventor
林甘·V·S·普拉萨达铙
桑达拉尔·乔哈立·萨勤
汤马士·阿巴汗
卡拉卡·杰西·尼里麻
卡梯吉·维迪雅·G
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ichnos Sciences SA
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals SA filed Critical Glenmark Pharmaceuticals SA
Publication of CN102015715A publication Critical patent/CN102015715A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明提供瞬时受体电位类香草素(TRPV)调节剂。具体来说，本文所述化合物适用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病状和/或病症。本文还提供制备本文所述化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其医药组成物，和治疗或预防TRPV3调节的疾病、病状和/或病症的方法。

Description

作为TRPV3调节剂的稠合嘧啶酮
相关申请
本申请案主张以下印度临时申请案的权益：2008年4月23日申请的第902/MUM/2008号、2008年6月5日申请的第1201/MUM/2008号、2008年8月8日申请的第1687/MUM/2008号和2008年10月10日申请的第2174/MUM/2008号，和以下美国临时申请案的权益：2008年6月2日申请的第61/057,971号、2008年6月19日申请的第61/074,112号、2008年8月27日申请的第61/092,324号和2008年11月11日申请的第61/113,344号，所有所述申请案皆以引用的方式全文并入本文中。
技术领域
本专利申请案涉及具有瞬时受体电位类香草素3(TRPV3)活性的稠合“嘧啶酮”化合物。
背景技术
离子跨细胞膜的移动由特殊蛋白质执行。TRP通道为非选择性阳离子通道的一个大家族，其起帮助调节离子通量和膜电位的作用。TRP通道细分为6个亚家族，包括TRPV家族。TRPV3为TRP通道的TRPV类别的成员。
TRPV3为钙可渗透非选择性阳离子通道。除钙离子外，TRPV3通道还可渗透其他阳离子，例如钠。因此，TRPV3通道通过调节诸如钙离子和钠离子的阳离子的通量来调节膜电位。TRPV3受体在机制上不同于电压闸控钙通道。大体来说，电压闸控钙通道响应于膜去极化，并且开启以允许钙自细胞外介质流入，从而导致细胞内钙含量或浓度增加。相反，持久的非选择性TRP通道产生更持久的离子浓度改变，并且为配位体闸控通道(受诸如硼酸2-氨基乙氧基二苯酯[2-APB]、类香草素的化学物质和热量调节)。所述机制差异伴随有电压闸控和TRP通道之间的结构差异。因此，虽然许多不同通道用于在各种细胞类型中并响应于许多种刺激物调节离子通量和膜电位，但认识到不同离子通道间显著的结构、功能和机制差异十分重要。
TRPV3蛋白质为热敏性通道，表达于皮肤细胞(皮埃尔(Peier)等人，科学(Science)(2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑部(徐(Xu)等人，自然(Nature)(2002)，418，181-185；史密斯(Smith)等人，自然(Nature)(2002)，418，186-188)。在角质细胞株中，刺激TRPV3导致释放发炎性介体，包括白介素-1。因此，TRPV3还可在调节由发炎性刺激物的释放所引起的发炎和疼痛中起重要作用。可用于如本文所述的筛选分析中以鉴别调节TRPV3功能的特定TRPV3蛋白质包括(但不限于)人类TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3。US2004/0009537(‘537申请案)公开了对应于人类TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。举例来说，‘537申请案的SEQ ID NO 106和SEQ ID NO 107分别对应于人类核酸序列和人类氨基酸序列。‘537申请案的SEQ ID NO 108和SEQ ID NO 109分别对应于小鼠核酸序列和小鼠氨基酸序列。
已基本上确定TRPV3功能牵涉于疼痛的感知和传导中。因此，需要鉴别和制备可调节TRPV3的一或多种功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2008/140750和WO 2008/033564公开用于治疗TRPV3介导的各种疾病的TRPV3调节剂，尤其拮抗剂。
在努力发现更好止痛剂的过程中，对治疗性处理由TRPV3调节的疾病、病状和/或病症仍存在需要。
发明内容
本专利申请案涉及式(I)化合物：
Figure BPA00001249578100021
其中X为O、S或NRb；
Y为CR3或N；
环A为芳基、杂环基或杂芳基；
R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、-ORa、经取代或未经取代的烷基、烯基、卤烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R1和R3可相同或不同，且各独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；或R1和R3可连同其所连接的碳原子一起形成5至7元环，所述环可经取代或未经取代、饱和、不饱和或部分饱和，所述环可任选包含选自O、NRb或S的一或多个杂原子；
R2为芳基、杂芳基或杂环基，各自可任选经独立地选自由以下组成的群组的取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基；
Ra在每次出现时可相同或不同，且选自由以下组成的群组：氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；
Rb在每次出现时选自氢、经取代或未经取代的烷基或芳烷基；
R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
‘n’为0至5范围内的整数，包括端点；且
‘p’为0至2范围内的整数，包括端点。
应理解，式(I)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。
根据一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中X为S。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中X为NRb，其中Rb为氢或烷基，诸如甲基。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中Y为CR3，其中R3为氢、卤素、烷基或卤烷基。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中R1为氢、卤素或烷基。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中R2为经取代或未经取代的芳基，优选为苯基。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中R2为经取代或未经取代的杂芳基。在所述实施例中，R2为经取代或未经取代的吡啶基，其中取代基为卤素，诸如F或Cl。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中环A为芳基。
根据另一个实施例，特别提供式(I)化合物，其中环A为杂芳基。在所述实施例中，环A为吡啶。
根据一个实施例，提供式(II)化合物
Figure BPA00001249578100041
其中R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、-ORa、经取代或未经取代的烷基、烯基、卤烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R1和R3可相同或不同，且各独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；或R1和R3可与其所连接的碳原子一起形成5至7元环，所述环可经取代或未经取代、饱和、不饱和或部分饱和，所述环可任选包含选自O、NRb或S的一或多个杂原子；
Ra在每次出现时可相同或不同，且选自由以下组成的群组：氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；
Rb在每次出现时选自氢、经取代或未经取代的烷基或芳烷基；
R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R6在每次出现时可相同或不同，且独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基；
‘m’为0至3范围内的整数，包括端点；
‘n’为0至5范围内的整数，包括端点；且
‘p’为0至2范围内的整数，包括端点。
应理解，式(II)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。
根据一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R1和R3皆为氢。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R1和R3独立地为氢、卤素(例如，F或Cl)、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基)或卤烷基(例如，三氟甲基)。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R6为卤素(例如，F或Cl)、羟基、氰基、酰基(例如，-C(O)CH3)、经取代或未经取代的烷基(例如，叔丁基)、经取代或未经取代的烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、卤烷基(例如，三氟甲基)、卤烷氧基(例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基)、氰基烷氧基(例如，氰基丙氧基)、环烷基烷氧基(例如，环丙基甲氧基)或烷基胺(例如，-N(CH3)2)。在所述实施例中，‘m’为1或2。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中‘m’为0。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中‘n’为0。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R为卤素，诸如F或Cl；且‘n’为1。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，Ra可相同或不同，且独立地选自氢、烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异戊基或新戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、环烷基(例如，环戊基或环己基)、环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基或环己基甲基)、卤烷基(例如，二氟甲基、三氟丙基或4-氟丁基)、氰基烷基(氰基丙基)、经取代或未经取代的芳烷基(例如3-氟苯甲基)、经取代或未经取代的杂芳基烷基(例如，吡啶甲基)；且‘n’为1或2。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，-ORa取代位于2-位和3-位；且‘n’为2。
根据另一个实施例，特别提供式(II)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，-ORa取代位于3-和4-位；且‘n’为2。
根据另一个优选实施例，提供式(IIa)化合物，
Figure BPA00001249578100051
R1、R3、R6和‘m’如上文所定义；
各Ra1和Ra2可相同或不同，且选自氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；
应理解，式(IIa)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。
根据一个实施例，特别提供式(IIa)化合物，其中R1和R3皆为氢。
根据另一个实施例，特别提供式(IIa)化合物，其中R1和R3独立地为氢、卤素(例如，F或Cl)、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基)或卤烷基(例如，三氟甲基)。
根据另一个实施例，特别提供式(IIa)化合物，其中R6为卤素(例如，F或Cl)、羟基、氰基、酰基(例如，-C(O)CH3)、经取代或未经取代的烷基(例如，叔丁基)、经取代或未经取代的烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、经取代或未经取代的环烷基烷氧基(例如，环丙基甲氧基)、卤烷基(例如，三氟甲基)、卤烷氧基(例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基)、氰基烷氧基(例如，氰基丙氧基)、环烷基烷氧基(例如，环丙基甲氧基)或烷基胺(例如，-N(CH3)2)。在所述实施例中，‘m’为1或2。
根据另一个实施例，特别提供式(IIa)化合物，其中‘m’为0。
根据另一个实施例，特别提供式(IIa)化合物，其中Ra1和Ra2在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异戊基或新戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、环烷基(例如，环戊基或环己基)、环烷基烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基或环己基甲基)、卤烷基(例如，氟丁基、二氟甲基、三氟丙基或4-氟丁基)、氰基烷基(例如，氰基丙基)、经取代或未经取代的芳烷基(例如3-氟苯甲基)、经取代或未经取代的杂芳基烷基(例如，吡啶甲基)。
根据另一个更佳实施例，提供式(IIb)化合物，
Figure BPA00001249578100061
R6在每次出现时独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、经取代或未经取代的烷基、烷氧基、卤烷基或卤烷氧基；
Ra1选自经取代或未经取代的烷基、烷氧基或环烷基；
Ra2选自经取代或未经取代的烷基或卤烷基；且
‘q’为1至4的整数，包括端点。
应理解，式(IIb)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。
根据一个实施例，提供式(III)化合物，
Figure BPA00001249578100071
‘r’为0至4范围内的整数，包括端点；
其中R6a在每次出现时可相同或不同，且独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；且
R、R4、R5、‘m’、‘n’和‘p’如上文所定义；
应理解，式(III)在结构上涵盖所有几何异构体、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和可自本文所述种类的化学结构联想到的医药学上可接受的盐。
根据一个实施例，特别提供式(III)化合物，其中R6为氰基、卤烷氧基(例如，三氟甲氧基)。在所述实施例中，‘m’为1。
根据另一个实施例，特别提供式(III)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，-ORa取代位于2-位和3-位；且‘n’为2。
根据另一个实施例，特别提供式(III)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，-ORa取代位于3-位和4-位；且‘n’为2。
根据另一个实施例，特别提供式(III)化合物，其中R为-ORa。在所述实施例中，Ra独立地为氢、烷基(例如，甲基、正丁基或异戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、环烷基烷基(例如，环丙基甲基或环丁基甲基)、氰基烷基(例如，氰基丙基)或杂环烷基(例如，吡啶甲基)；且‘n’为1或2。
以下为代表性化合物，其本质上仅为说明性的而非意欲限制本发明的范围。
7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物1)、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
6-[4-(叔丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
1-{4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮、
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}-苯甲腈、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰化物、
{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物35)、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物42)、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
3-4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰化物、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-环丙基-甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-(2，3-二羟基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-(2-环丙基甲氧基-3-羟基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-(环戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基丙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环己氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2，3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-环丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-环丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
2-{(E)-2-[(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、和
2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮、或
还涵盖化合物1至化合物98的类似物、互变异构体、区域异构体、几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或医药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，特别提供式I、式II、式IIa、式IIb或式III的化合物或其盐，所述化合物或其盐以小于10,000nM或甚至小于1000nM、500nM、250nM或100nM的IC50值抑制TRPV3功能。在其他实施例中，特别提供式I、式II、式IIa、式IIb或式III的化合物或其盐，所述化合物或其盐以小于50nM的IC50值抑制TRPV3功能。
本文还提供制备本文所述化合物的方法。
附图说明
无
具体实施方式
本一专利申请案提供可用作TRPV3调节剂的稠合嘧啶酮化合物和合成所述化合物的方法。分别和个别地涵盖本文所述化合物的医药学上可接受的盐、对映异构体和非对映异构体。分别地涵盖可用于治疗TRPV3介导的疾病、病状和/或病症的含有所述化合物和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的医药组成物。
本发明由权利要求书界定，并不受下文提供的描述限制。所附权利要求书中所用的术语定义于本词汇章节，条件为如果利用表达叙述如此定义，则可以不同方式使用所述权利要求书术语。
术语“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”代表仅由碳原子和氢原子组成的烃链基，其不含不饱和性，具有一至八个碳原子，且通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”代表具有1至6个碳原子的烷基链。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有烷基皆可为经取代或未经取代的直链或分支链。
术语“烯基”代表含有2至10个碳原子且包括至少一个碳碳双键的烃链。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有烯基皆可为经取代或未经取代的直链或分支链。
术语“炔基”代表具有至少一个碳碳三键且具有2至约12个碳原子的烃基(优选为具有2至约10个碳原子的烃基)。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有炔基皆可为经取代或未经取代的直链或分支链。
术语“烷氧基”表示经由氧键联连接至分子的其余部分的烷基。此类基团的代表性实例为-OCH3和-OC2H5。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有烷氧基皆可为经取代或未经取代的直链或分支链。
术语“环烷基”表示具有3至约12个碳原子的非芳香族单环或多环系统，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环烷基的实例包括(但不限于)全氢萘基、金刚烷基和降莰基、桥联环基或螺二环基，例如螺(4，4)壬-2-基。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有环烷基皆可经取代或未经取代。
术语“环烷基烷基”代表直接连接至烷基的具有3至约8个碳原子的含环基。环烷基烷基可在烷基中产生稳定结构的任何碳原子处连接至主结构。此类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有环烷基烷基皆可经取代或未经取代。
术语“环烯基”代表具有至少一个碳碳双键的具有3至约8个碳原子的含环基，诸如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有环烯基皆可经取代或未经取代。
术语“芳基”代表具有6至14个碳原子的芳香族基，包括单环、二环和三环芳香族系统，诸如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有芳基皆可经取代或未经取代。
术语“芳烷基”代表如上文定义的直接键结至如上文定义的烷基的芳基，例如-CH2C6H5和-C2H5C6H5。
术语“杂环基”和“杂环”代表稳定的3至15元环基，其由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的一至五个杂原子组成。就本发明来说，所述杂环基可为单环、二环或三环系统，其可包括稠合环、桥联环或螺环系统，且所述杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选经氧化成各种氧化状态。另外，氮原子任选经季铵化；且环基可部分或完全饱和(即，杂环基或杂芳基)。此类杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲哚嗪基、萘啶基、全氢氮杂卓基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、二氢茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧磷杂环戊基、噁二唑基、色烷基和异色烷基。杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有杂环基皆可经取代或未经取代，包括更复杂的亚结构中所包括者。
术语“杂环基烷基”代表直接键结至烷基的杂环基。杂环基烷基可在烷基中产生稳定结构的任何碳原子处连接至主结构。
术语“杂芳基”代表芳香族杂环基。杂芳基环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。除非有与此相反的阐述或叙述，否则本文描述或主张的所有杂芳基皆可经取代或未经取代，包括更复杂的亚结构中所包括者。
术语“杂芳基烷基”代表直接键结至烷基的杂芳基环基。杂芳基烷基可在烷基中产生稳定结构的任何碳原子处连接至主结构。
除非另作说明，否则如本文所用的术语“经取代”代表具有一或多个取代基的基团或部分，所述取代基连接至所述基团或部分的结构骨架，包括(但不限于)诸如以下的取代基：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的杂芳基烷基、经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代的杂环基烷基环、经取代或未经取代的杂芳基烷基或经取代或未经取代的杂环。上述“经取代的”基团中的取代基不能进一步经取代。举例来说，当“经取代的烷基”上的取代基为“经取代的芳基”时，所述“经取代的芳基”上的取代基不能为“经取代的烯基”。
术语“治疗”病况、病症或病状包括：(a)防止或延迟受检者体内发展的所述病况、病症或病状的临床症状的出现，所述受检者可能患有或易患所述病况、病症或病状但尚未经历或显示所述病况、病症或病状的临床或亚临床症状；(b)抑制所述病况、病症或病状，即阻止或减少所述疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)缓解所述疾病，即使得所述病况、病症或病状或其至少一种临床或亚临床症状消退。
术语“受检者”包括哺乳动物(尤其为人类)和其他动物，诸如家畜(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家畜(诸如，野生动物)。
“治疗有效量”意谓一种化合物剂量：当将所述剂量投予受检者以治疗病况、病症或病状时，其足以在作为所述投予目的的受检者体内产生效果。所述“治疗有效量”将视化合物、疾病和其严重性和待治疗受检者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
本专利申请案中所描述的化合物可形成盐。形成本专利申请案的部分的医药学上可接受的盐的非限制性实例包括自无机碱获得的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。就式(I)描述的全体化合物来说，本专利申请案延及所述立体异构形式和其混合物。在现有技术教示的特定立体异构体的合成或分离范围内，可通过所属领域中已知的方法将本专利申请案的不同立体异构形式彼此分离，或可通过立体特异性合成或不对称合成来获得指定异构体。还涵盖本文所述化合物的互变异构形式和混合物。
医药组成物
本发明中提供的医药组成物包括至少一种本文所述化合物和至少一种医药学上可接受的赋形剂(诸如，医药学上可接受的载剂或稀释剂)。优选地，所涵盖的医药组成物包括足以抑制受检者体内TRPV3受体的量的本文所述化合物。
所涵盖的受检者包括例如活细胞和哺乳动物，包括人类哺乳动物。本发明的化合物可与医药学上可接受的赋形剂(诸如载剂或稀释剂)相结合，或可用载剂稀释，或可封装于可呈胶囊、药囊、纸或其他容器的形式的载体内。
合适载剂的实例包括(但不限于)水、盐水、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、或纤维素的低碳烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
载剂或稀释剂可包括持续释放物质，诸如单独或与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
医药组成物还可包括一或多种医药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或上述物质的任何组合。本发明的医药组成物可经调配，以便在使用所属领域中已知的程序投予受检者后提供活性成分的快速释放、持续释放或延迟释放。
本文所述的医药组成物可通过所属领域中已知的常规技术来制备。举例来说，活性化合物可与载剂混合，或可用载剂稀释，或可封装于可呈安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器的形式的载体内。当载剂用作稀释剂时，其可为充当活性化合物的媒剂、赋形剂或介质的固体物质、半固体物质或液体物质。活性化合物可吸附于粒状固体容器上，例如药囊中。
医药组成物可呈常规形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或用于局部施用的产品。
投予路径可为将本发明的活性化合物有效输送至适当或所要作用部位的任何路径。合适投予路径包括(但不限于)经口、经鼻、经肺、经颊、真皮下、皮内、透皮、不经肠、直肠、储积式、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼部(诸如，用眼用溶液)或局部路径(诸如，用局部软膏)。
固体经口调配物包括(但不限于)片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣药丸(含有呈粉末或颗粒形式的活性成分)、糖锭和含片。具有滑石和/或碳水化合物载剂或粘合剂等的片剂、糖衣药丸或胶囊尤其适于经口施用。液体调配物包括(但不限于)糖浆、乳液、软明胶和无菌可注射液体，诸如水性或非水性液体悬浮液或溶液。对于不经肠施用，可注射溶液或悬浮液调配物尤其合适。
液体调配物包括(但不限于)糖浆、乳液、软明胶和无菌可注射液体，诸如水性或非水性液体悬浮液或溶液。
对于不经肠施用，可注射溶液或悬浮液尤其合适，优选为具有活性化合物溶解于聚羟基化蓖麻油中的水溶液。
用于治疗本文所述的疾病和病症的化合物的合适剂量可由熟习相关技术者决定。通常基于来源于动物研究的初步证据，经由人类体内的剂量范围研究来确定治疗剂量。剂量必须足以产生所要治疗效益，而不会导致不当副作用。举例来说，TRPV3调节剂的日剂量的范围可为约0.1mg/kg至约30.0mg/kg。投予模式、剂型、合适医药赋形剂、稀释剂或载剂还可由所属领域的技术人员充分使用并进行调整。在本发明的范围内设想了所有改变和修改。
治疗方法
本发明提供适用于治疗由TRPV3调节的疾病、病状和/或病症的化合物和其医药调配物。本专利申请案进一步提供通过向有需要的受检者投予治疗有效量的本发明的化合物或医药组成物来治疗所述受检者体内由TRPV3调节的疾病、病状和/或病症的方法。
据信TRPV3调节的疾病、病状和/或病症包括(但不限于)疼痛、伤害感受性疼痛、牙痛、心肌缺血引起的心脏痛、偏头痛导致的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、手术后疼痛、神经痛导致的疼痛(例如，疱疹后神经痛或三叉神经痛)、糖尿病性神经病变导致的疼痛、牙痛和癌症痛、发炎性疼痛病状(例如，关节炎和骨关节炎)、关节痛、神经病变、神经退化、视网膜病变、神经性皮肤病症、中风、膀胱过敏、尿失禁、外阴疼痛、诸如大肠急躁症、胃食道逆流疾病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、发炎性肠病、克罗恩氏症(Crohn′s disease)、粥状泻的胃肠病症、诸如胰炎的发炎性疾病、诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病的呼吸病症、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、皮炎、诸如尿毒症瘙痒的瘙痒病状、体温升高、肌肉痉挛、呕吐、运动困难、抑郁症、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、记忆缺失、限制脑部功能、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖症、荨麻疹、光化性角化症、角膜眦疣、脱发、美尼尔氏病(Meniere′s disease)、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺肥大。由TRPV3调节的其他疾病、病状和/或病症在例如以下文献中说明：WO2007/056124；U.魏森巴赫(Wissenbach，U.)等人，细胞生物学(Biology of the cell)(2004)，96，47-54；B.尼里乌斯(Nilius，B.)等人，生理学综述(Physiol Rev)(2007)，87，165-217；D.Y.奥原(Okuhara，D.Y.)等人，治疗目标专业评述(Expert Opinion on Therapeutic Targets)(2007)，11，391-401；H.Z.胡(Hu，H.Z.)等人，细胞生理学杂志(Journal of Cellular Physiology)，(2006)，208，201-212和其中引用的参考文献，所有所述文献全文以引用的方式出于所述目的并入本文中。
制备方法
使用一般技术人员已知的技术来制备本文所述的化合物，包括通式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)和式(III)化合物和特定实例。经如由流程1至流程7所示的反应顺序来制备本文所述的化合物。还在本发明的范围内设想了所有可能的立体异构体。
用于以下反应流程的起始物质可购得或可根据所属领域的技术人员已知的方法或本文公开的方法来制备。大体来说，本发明的化合物可经由以下反应流程来制备，其中所有符号如上文所定义。
在流程1至5中描述了合成通式(I)的通用方法。通式(1)的胺可购得，或者根据所属领域中已知的方法，在诸如乙醇的极性质子性溶剂中，在回流温度下，在碘或氢溴酸和溴存在下使硫脲与经适当取代的羰基化合物反应来制备。(M.J.福尔斯(Foulis，M.J.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，(1971)，14，1075-1077；Y.菊川(Kikugawa，Y.)等人，合成(Synthesis.)，(1981)，124-125；K.田中(Tanaka，K.)等人，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)，(1991)，28，907-911；J.M.考夫曼(Kauffman J.M.)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)(2003)，68，839-853)。
流程1：
根据一个实施例，通过流程1所述的方法制备式(I)化合物。在例如乙酸、多磷酸等的合适溶剂存在下，通过与式(2)化合物(其中R′为H或烷基)反应来使通式(1)的胺转变成式(3)化合物。(C.F.H.阿伦(Allen，C.F.H.)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，(1959)，24，779-787；H.F.安德鲁(Andrew，H.F.)等人，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)，(1967)，4，577-581；I.荷耳麦兹(Hermecz，I.)等人，合成(Synthesis.)，(1984)，155-158)。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN))对式(3)中间体进行卤化得到式(4)卤化化合物(其中L为卤素)，接着，用式(5)适当硼酸对所述式(4)卤化化合物进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合(Suzuki coupling))反应得到式(6)化合物。接着，在合适极性溶剂(例如，乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，通过与适当式(7)醛进行经典的改进克乃文纳盖尔反应(Knoevenagel reaction)，使式(6)化合物转变成通式(I)化合物。
流程2：
Figure BPA00001249578100211
根据另一个实施例，通过流程2所述的方法制备式(I)化合物。在例如乙酸、多磷酸等的合适溶剂存在下，通过与式(8)化合物(其中R′为H或烷基；且L为卤素)反应来使通式(1)的胺转变成式(9)化合物(P.凡内尔(Vanelle，P.)等人，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)，(2006)，43，1225-1229)。接着，在合适溶剂(例如，乙腈、甲苯等)存在下，通过与三苯基膦(TPP)反应来使式(9)化合物转变成式(10)的相应鏻盐(其中L
Figure BPA00001249578100212
为卤离子)。在合适极性非质子性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，三乙胺、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，通过式(10)的相应鏻盐与适当式(7)醛进行经典的维蒂希反应(Wittig reaction)，制备式(11)化合物。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN)等)对式(11)中间体进行卤化得到式(12)中间体(其中L为卤素)，接着，用适当式(5)硼酸对所述式(12)中间体进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应得到通式(I)化合物。
流程3：
Figure BPA00001249578100221
根据另一个实施例，通过流程3中所述方法制备式(I)化合物。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN)等)对式(3)中间体进行卤化得到式(4)卤化化合物(其中L为卤素)，接着，用适当式(5)硼酸对所述式(4)卤化化合物进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应得到式(6)中间体。接着，在合适极性溶剂(例如，四氢呋喃)中，在合适碱(例如，二异丙胺锂(LDA)、双(三甲基硅烷)氨基锂(LHMDS)、氢化钠等)存在下，通过与适当式(7)醛反应，使式(6)化合物转变成式(13)醇。根据所属领域中已知的方法(P.菲力普华(Philipova，P.)等人，杂环化学杂志(J.Het.Chem.)，(2006)，43，1057-1063)，用合适脱水剂(例如，三氟乙酸)对所得式(13)醇进行脱水来得到通式(I)化合物。
流程4：
根据另一个实施例，通过流程4中所述方法制备式(III)化合物。在例如乙酸、多磷酸等的合适溶剂存在下，通过与式(2)化合物(其中R′为H或烷基)反应来使通式(14)胺转变成式(15)化合物(I.荷耳麦兹(Hermecz，I.)等人，合成(Synthesis.)，(1984)，155-158)。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN)等)对式(15)中间体进行卤化得到式(16)卤化化合物(其中，L为卤素)，接着，用适当式(5a)硼酸对所述式(16)卤化化合物进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应得到式(17)中间体。接着，在合适极性溶剂(例如，乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，通过与适当式(7a)醛进行经典的改进克乃文纳盖尔反应，使式(17a)中间体转变成通式(III)化合物(其中环A为苯基)。
流程5：
通过流程5中所示的方法来制备属于本发明的特定化合物。根据流程1中所述方法，通过与式(2)化合物(其中R′为H或烷基)反应来使通式(1)的胺转变成式(4)化合物。接着，用经适当取代的式(5a)芳基硼酸对式(4)化合物进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应得到式(18)化合物。接着，在合适极性溶剂(例如，乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，通过与经适当取代的式(7a)芳香族醛进行经典的改进克乃文纳盖尔反应，使式(18)化合物转变成通式(II)化合物。
或者，根据流程2中所述方法，使用经适当取代的式(7a)芳香族醛使通式(1)的胺转变成式(19)化合物。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN)等)对式(19)中间体进行卤化，随后，用经适当取代的式(5a)芳基硼酸进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应，得到通式(II)化合物。
流程6：
通过流程6中所示的方法来制备属于本发明的特定化合物。根据流程1中所述方法，通过与式(2)化合物(其中R′为H或烷基)反应来使通式(1)的胺转变成式(4)化合物。接着，用经适当取代的式(5a)芳基硼酸对式(4)化合物进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应得到式(18)化合物。接着，在合适极性溶剂(例如，乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，通过与经适当取代的式(7b)芳香族醛进行经典的改进克乃文纳盖尔反应，使式(18)化合物转变成通式(IIa)化合物。
或者，根据流程2中所述方法，使用经适当取代的式(7b)芳香族醛使通式(1)的胺转变成式(19)化合物。在合适极性非质子性溶剂(例如，乙腈、四氢呋喃等)中，用合适卤化剂(例如，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、碘和硝酸铵铈(CAN)等)对式(20)中间体进行卤化，随后，用经适当取代的式(5a)芳基硼酸进行钯(0)催化C-C偶合(例如，铃木偶合)反应，得到通式(IIa)化合物。
流程7：
此外，通过流程7中所示的方法来制备属于本发明的特定化合物。在酸性条件下(例如，48％氢溴酸和乙酸的混合物)或使用刘易斯酸(Lewis acid)(例如，三溴化硼)对通式(IIa)化合物进行O-脱烷基化，得到通式(21)的二羟基化合物。在合适极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等)中，使用合适碱(例如，碳酸钾、氢化钠、碳酸铯等)，用式Ra1X的合适烷基卤化物对式(21)化合物进行烷基化，得到式(22)化合物。接着，在合适极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜等)中，使用合适碱(例如，碳酸钾、氢化钠、碳酸铯等)，通过用式Ra2X的合适烷基卤化物进行烷基化，使式(22)化合物转变成通式(IIa)化合物。或者，在合适极性溶剂(例如，乙醇，二甲基甲酰胺，四氢呋喃等)中，在合适碱(例如，乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等)存在下，可通过经典的改进克乃文纳盖尔反应，具体来说用式(7b)的单羟基醛或二羟基醛，制备式(21)和式(22)的化合物，如流程6中所示。
实验
中间体1：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：在室温下，向2-氨基噻唑(5g，49.931mmol)于乙酸(40ml)中的经搅拌溶液中添加乙酰乙酸乙酯(9.48ml，74.843mmol)。在氮气下加热反应混合物至回流维持12小时。将反应混合物冷却至室温。所得残余物在减压下浓缩后，用饱和NaHCO3溶液碱化且用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含1％甲醇的三氯甲烷纯化，得到3.3g呈白色固体状的产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，6.15(s，1H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤2：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：在室温下，向步骤1中间体(200mg，1.206mmol)于乙醇(30ml)中的经搅拌溶液中添加4-氯苯甲醛(253mg，1.795mmol)，随后添加乙醇钠(122mg，1.795mmol)于乙醇中的溶液。在氮气下加热反应混合物至回流维持12小时。使所述反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。所得残余物分配于三氯甲烷(100ml)与水(50ml)之间。有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含2％丙酮的三氯甲烷来纯化，得到59mg呈白色固体状的产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.25(s，1H)，6.87(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)289.37(M+H)+。
步骤3：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：步骤2中间体(3.0g，0.018mmol)、碘(2.75g，0.018mmol)和硝酸铵铈(CAN)(4.93g、0.009mmol)于CH3CN(30ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温。在浓缩反应混合物后，向所得残余物中添加蒸馏水(50ml)，且在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，在真空下干燥，得到5.30g呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)289.37(M+H)+。
中间体2：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-(氯甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：2-氨基噻唑(5.0，49.993mmol)于多磷酸(40.0g)中的溶液用氯乙酰乙酸乙酯(11.176g，67.866mmol)处理，且在110℃下加热5.0小时。将反应混合物冷却至室温，且用10％NaOH水溶液调节至pH7。过滤形成的固体，且通过管柱色谱法使用含乙酸乙酯的二氯甲烷作为溶剂来纯化，得到2.6g呈褐色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.59(s，2H)，6.41(s，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)200.42(M+H)+。
步骤2：氯化5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)鏻：在室温下，向步骤1中间体(6.0g，29.90mmol)于乙腈中的经搅拌悬浮液中添加三苯基膦(8.6g，32.89mmol)。将所得反应混合物缓慢加热至回流维持30分钟。在真空中浓缩溶剂，并且残余物与二异丙基乙基醚一起搅拌且过滤。在真空下干燥固体，得到13.5g呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.96(d，J＝15.0Hz，2H)，6.15(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.60-7.74(m，15H)，7.86(br s，1H)；ESI-MS(m/z)427.33(M+H)+。
步骤3：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙基苯基]乙烯基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：向步骤2中间体(13.0g，28.08)的经搅拌悬浮液中添加NaH(1.2g，30.88)于无水DMSO(75ml)中的溶液，且搅拌0.5小时。2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(6.3g，30.88mmol)于DMSO中的溶液在室温下逐滴添加至所述溶液中且搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到7.5g呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.30-0.33(m，2H)，0.52-057(m，2H)，1.10-1.20(br m，1H)，3.72-3.90(m，5H)，6.29(s，1H)，7.00-7.11(m，3H)，7.34(d，J＝6.3Hz，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.14(d，J＝6.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)355.17(M+H)+。
步骤4：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：在室温下，向步骤3中间体(3.89g，10.72mmol)的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(2.69g，11.79mmol)于乙腈中的溶液。接着，将反应温度升至60℃，且搅拌4小时。接着，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且搅拌20分钟。过滤的固体用水洗涤且干燥，得到5.19g所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.32-0.33(m，2H)，0.54-0.56(d，J＝7.2Hz，2H)，1.22(br s，1H)，3.77-3.81(m，5H)，7.06-7.14(m，2H)，7.27-7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.57(s，1H)，7.96(d，J＝3.9Hz，1H)，8.18(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)481.45(M+H)+。
中间体3：6-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：在室温下，向2-氨基噻唑(5.0g，49.930mmol)于乙酸(40ml)中的经搅拌溶液中添加乙酰乙酸乙酯(9.746g，74.90mmol)。在氮气下将反应混合物加热至回流维持12小时。使反应混合物冷却至室温。在浓缩反应混合物后，所得残余物用碳酸氢钠的饱和溶液碱化且用乙酸乙酯(500ml)稀释。有机层用盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含1％甲醇的三氯甲烷来纯化，得到4.20g呈白色固体状的产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，6.15(s，1H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤2：6-碘-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：在室温下，根据在中间体1步骤3中所述的程序，中间体1(20g，120.463mmol)于乙腈(200ml)中的经搅拌溶液用硝酸铵铈(33g，60.233mmol)和碘(18g，72.281mmol)处理，得到35g呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)291.29(M-H)-。
步骤3：6-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：向步骤2中间体(0.300g，1.027mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中添加Pd[(C6H5)3P]4[四(三苯基膦)钯(0)](0.048g，0.042mmol)和Na2CO3(0.653g，6.162mmol)于水(4ml)中的溶液。将3，5-二氟苯基硼酸(6.5g，44.235mmol)于乙醇(6ml)中的溶液添加至反应混合物中，且使其回流1.5小时。在反应混合物完成后，在真空中浓缩溶剂，残余物分配于乙酸乙酯(200ml)与水(50ml)之间。有机层用盐水(50ml)洗涤且经由无水Na2SO4干燥，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到280mg呈灰白色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，7.53(d，J＝7.8Hz，3H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)8.02(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)276.31(M-H)-。
中间体4：4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)苯甲腈：
步骤1：7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据在中间体3步骤1中所述的程序，使2-氨基噻唑(50g，499.301mmol)、乙酰乙酸乙酯(96ml，748.885mmol)和乙酸(400ml)的溶液在一起反应，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含1％甲醇的三氯甲烷来纯化，得到40g呈白色固体状的产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，6.15(s，1H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤2：6-碘-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据在中间体1步骤3中所述的程序，使步骤1中间体(20g，120.463mmol)于乙腈(200ml)中的经搅拌溶液与硝酸铵铈(33g，60.233mmol)反应，随后与碘(18g，72.281mmol)反应，得到35g呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)291.29(M-H)-。
步骤3：4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)苯甲腈：根据中间体3步骤3中所述的程序由步骤2中间体(10g，34.234mmol)、4-氰基苯基硼酸(6.5g，44.235mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(1.62g，1.401mmol)和Na2CO3(21.7g，2.051mmol)于甲苯(250ml)、乙醇(150ml)和水(100ml)的混合物中来制备所述化合物，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到5g呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，7.53(d，J＝7.8Hz，3H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)8.02(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)265.31(M-H)-。
中间体5：7-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据在中间体3步骤3中所述的程序，在Pd[(C6H5)3P]4(1.72g，1.491mmol)和碳酸钠(23.7g，223.891mol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，通过使来自中间体4的步骤2中间体(10.9g，37.312mmol)与4-(三氟甲基)苯基硼酸(9.9g，52.241mmol)进行偶合反应来制备标题化合物，得到18.5g呈淡黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.53-7.59(m，4H)，7.58-7.80(m，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)311.28(M+H)+
中间体6：7-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据在中间体3步骤31.21g中所述的程序，在Pd[(C6H5)3P]4(92mg，0.0812mmol)和碳酸钠(1.27g，12.061mol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，通过使来自中间体4的步骤2中间体(600mg，2.001mmol)与3-(三氟甲基)苯基硼酸(585g，3.020mmol)进行偶合反应来制备标题化合物，得到18.5g呈淡黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.53-7.59(m，4H)，7.58-7.80(m，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)311.28(M+H)+。
中间体7：6-碘-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，使用来自中间体2的步骤2中间体(1.00g，2.160mmol)、(2-异丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(494mg，2.376mmol)和NaH(95mg，3.958mmol)于无水DMSO(10ml)中制备所述化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到500mg呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，2.01-2.06(m，1H)，3.69(d，J＝6.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.28(s，1H)，6.94-7.18(m，3H)，7.34(d，J＝6.3Hz，1H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝16.2Hz，1H)。
步骤2：6-碘-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：步骤1中间体(600mg，1.683mmol)的溶液根据中间体2步骤4所述的程序用N-碘代丁二酰亚胺(416g，1.851mmol)于乙腈(10ml)中处理，得到600mg呈黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，2.04-2.08(m，1H)，3.71(d，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，7.10-7.12(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，8.17(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)483.16(M+H)+。
中间体8：7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，使用来自中间体2的步骤2中间体(1.00g，2.160mmol)、[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基)]苯甲醛(527mg，2.316mmol)和NaH(92mg，2.685mmol)于无水DMSO(10ml)中制备所述化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到1.416g呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.08(s，9H)，3.56(s，2H)，3.79(s，3H)，6.26(s，1H)，7.01-7.17(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，8.11-8.16(m，1H)；ESI-MS(m/z)371.52(M+H)+。
步骤2：7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：步骤1中间体(275mg，5.816mmol)的溶液根据中间体2步骤4所述的程序用N-碘代丁二酰亚胺(143g，6.327mmol)于乙腈(10ml)中处理，得到粗产物，所述粗产物通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的三氯甲烷作为洗脱剂来纯化，得到510mg呈黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.08(s，9H)，3.58(m，2H)，3.81(m，3H)，7.07-7.12(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)；ESI-MS(m/z)497.21(M+H)+。
中间体9：6-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据在中间体3步骤3中所述的程序，在Pd[(C6H5)3P]4(1.076g，0.931mmol)和碳酸钠(14.812g，139.071mmol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，通过使来自中间体4的步骤2中间体(6.8g，23.271mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(4.95g，32.490mmol)进行偶合反应来制备标题化合物，得到5.0g呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，6.92-6.96(m，3H)，7.20-7.23(m，2H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)273.51(M+H)+。
中间体10：6-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：6-(4-羟苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：中间体9(4.8g，17.726mmol)用HBr(35ml)和乙酸(35ml)在室温下处理，接着，将反应混合物加热至回流过夜15.0g。在反应完成后，将混合物浓缩且用NaHCO3碱化且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，使用含5％CH3OH的三氯甲烷来纯化，得到3.0g所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.76-6.79(m，2H)，7.05-7.08(m，2H)，7.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(d，J＝5.1Hz，1H)，9.47(s，1H)；ESI-MS(m/z)259.50(M+H)+。
步骤2：6-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：向步骤1中间体(250mg，0.967mmol)于DMF(4ml)中的溶液中添加溴乙烷(0.147g，1.355mmol)和NaH(0.053g，1.355mmol)，且加热至80℃维持15.0小时。在反应完成后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，得到300mg呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝6.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，4.05(q，J＝6.6Hz，2H)，6.93-6.96(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)311.28(M+H)+。
中间体11：7-甲基-6-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-5-酮：
在室温下，向来自中间体10的步骤1中间体(400mg，2.712mmol)于DMF(4ml)中的溶液中添加1，1，1-三氟-2-碘乙烷(1.131g，5.413mmol)，随后，添加Cs2CO3(2.63g，8.120mmol)，且将反应温度加热至80℃维持15.0小时过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，且通过管柱色谱法使用含1％甲醇的三氯甲烷来纯化，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，4.79(q，J＝9.3Hz，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(d，J＝4.5Hz，1H)。
中间体12：4-[4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)苯氧基]-丁腈：
在室温下，向步骤1中间体(中间体10)(350mg，1.355mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加4-溴丁腈(280mg，1.897mmol)，随后，添加K2CO3(560mg，4.065mmol)，且将反应温度加热至80℃维持15.0小时过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，且通过管柱色谱法纯化，得到250mg呈白色固体状的所要化合物；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.80-3.85(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(d，J＝4.5Hz，1H)。
中间体13：6-(4-环丙基甲氧基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
在室温下，向来自中间体10的步骤1中间体(500mg，1.932mmol)于DMF(5ml)中的溶液中添加环丙基甲基溴(0.313g，2.321mmol)，随后，添加Cs2CO3(1.88g，5.770mmol)，且将反应温度加热至80℃维持15.0小时过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，且通过管柱色谱法使用含1％甲醇的三氯甲烷来纯化，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.35-0.37(m，2H)，0.59-0.61(m，2H)，1.01-1.03(m，1H)，2.19(s，3H)，3.80-3.85(m，2H)，7.09-7.11(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝4.5Hz，1H)；MS(m/z)313.25(M+H)+。
中间体14：6-[4-(二氯甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-5-酮：在室温下，步骤1中间体(中间体10)(400mg，1.548mmol)于DMF(15ml)中的溶液用Cs2CO3(1.513g，4.645mmol)处理。将反应温度升至80℃，在此温度下，向反应混合物中通入2-氯-1，1-二氟-乙烷(ClCHF2)气体直至TLC指示反应完成为止。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经由无水Na2SO4干燥，且使用管柱色谱法来纯化，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.25(s，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)309.45(M+H)+。
中间体15：7-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-5-酮：
根据在中间体3步骤3中所述的程序，在Pd[(C6H5)3P]4(1.5g，1.301mmol)和碳酸钠(20.6g，195.13mol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，通过使中间体4的步骤2中间体(9.5g，37.312mmol)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(9.5g，32.523mmol)进行偶合反应来制备标题化合物，得到7.3g呈浅黄色固体状的所要化合物；IR(KBr)3088，1658，1646，1513，1269，1160cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.42-7.4(m，4H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)327.16(M+H)+。
中间体16：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2-甲基-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤1所述的程序，自2-氨基-5-甲基噻唑(5.0g，43.710mmol)和氯乙酰乙酸乙酯(9.893g，59.561mmol)于多磷酸(40.0g)中来合成所述化合物，得到6.0g呈黑色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，4.58(s，2H)，6.39(s，1H)，7.87(s，1H)；ESI-MS(m/z)215.37(M+H)+。
步骤2：氯化2-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-鏻：根据中间体2步骤2所述的程序，用三苯基膦(2.688g，10.249mmol)于乙腈(70ml)中处理步骤1中间体(2.0g，9.317mmol)，得到3.5g所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，2.20-2.26(m，2H)，6.17(s，1H)，7.71-7.84(m，15H)；ESI-MS(m/z)441.37(M+H)+
步骤3：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-2-甲基-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，步骤2中间体(1.0g，2.096mmol)于无水DMSO(12ml)中的经搅拌悬浮液用NaH(92mg，2.306mmol)和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(475mg，2.306mmol)处理，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到600mg呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.31-0.32(m，2H)，0.53-0.55(m，2H)，0.84-0.86(s，1H)，2.42(s，1H)，3.74-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，6.25(s，1H)，7.00-7.16(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，7.80(s，1H)，8.06-8.11(m，1H)；ESI-MS(m/z)369.24(M+H)+。
步骤4：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤4所述的程序，向步骤3中间体(700mg，1.810mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(641mg，2.841mmol)且进行反应，得到600mg所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.31-0.33(m，2H)，0.53-0.56(m，2H)，1.22(br s，1H)，2.43(s，3H)，3.76-3.81(m，2H)，3.81(s，3H)，7.05-7.11(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)495.10(M+H)+。
中间体17：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-3-甲基-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-(氯甲基)-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤1所述的程序，自2-氨基-4-甲基噻唑(5.0g，43.710mmol)和氯乙酰乙酸乙酯(9.893g，59.561mmol)于多磷酸(40.0g)中来合成所述化合物，得到8.0g呈黑色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.67(s，3H)，4.53(s，2H)，6.27(s，1H)，7.05(s，1H)；ESI-MS(m/z)215.39(M+H)+。
步骤2：氯化3-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-鏻：根据中间体2步骤2所述的程序，用三苯基膦(2.688g，10.249mmol)于乙腈(70ml)中处理步骤1中间体(2.0g，9.317mmol)，得到4.0g所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，5.17-5.22(m，2H)，6.07(s，1H)，7.01(m，1H)，7.75-7.85(m，15H)；ESI-MS(m/z)441.46(M+H)+。
步骤3：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-甲基-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，步骤2中间体(1.0g，2.096mmol)于无水DMSO(12ml)中的经搅拌悬浮液用NaH(92mg，2.306mmol)和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(475mg，2.306mmol)来处理，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到260mg呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.31-0.32(m，2H)，0.53-0.55(m，2H)，1.18-1.22(m，1H)，2.66(s，3H)，3.73-3.76(m，2H)，3.79(s，3H)，6.15(s，1H)，6.97-7.13(m，4H)，7.30-7.33(m，1H)，8.07(d，J＝16.2Hz 1H)；ESI-MS(m/z)369.26(M+H)+。
步骤4：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-3-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤4所述的程序，向步骤3中间体(700mg，1.810mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(641mg，2.841mmol)且进行反应，得到600mg所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.32-0.35(m，2H)，0.52-0.58(m，2H)，1.18-1.22(m，1H)，2.64(s，3H)，3.76-3.78(m，2H)，7.01-7.14(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，8.10-8.16(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)494.99(M+H)+。
中间体18：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2，3-二甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：7-(氯甲基)-2，3-二甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤1所述的程序，自2-氨基-4，5-二甲基噻唑(5.0g，30.365mmol)和氯乙酰乙酸乙酯(6.519g，42.511mmol)于多磷酸(40.0g)中来合成所述化合物，得到10.0g呈黑色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.60(s，3H)，4.52(s，1H)，6.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)229.60(M+H)+。
步骤2：氯化2，3-二甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-鏻：根据中间体2步骤2所述的程序，用三苯基膦(2.520g，9.621mmol)于乙腈(50ml)中处理步骤1中间体(2.0g，8.746mmol)，得到4.0g所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.53(m，3H)，5.19-5.24(m，2H)，6.07-6.08(m，1H)，7.68-7.87(m，15H)；ESI-MS(m/z)455.35(M+H)+。
步骤3：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-2，3-二甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，步骤2中间体(1.0，2.00mmol)于无水DMSO(12ml)中的经搅拌悬浮液用NaH(89mg，2.240mmol)和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(462mg，2.240mmol)处理，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含2％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到600mg呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.32-0.35(m，2H)，0.54-0.58(m，2H)，1.15-1.21(m，1H)，2.26(s，3H)，2.59(s，3H)，3.73-3.75(m，2H)，3.79(s，3H)，6.13(s，1H)，6.99-7.00(m，3H)，7.29-7.31(m，1H)，8.03(d，J＝16.2Hz，1H)。
步骤4：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2，3-二甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤4所述的程序，向步骤3中间体(500mg，1.568mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(494mg，2.195mmol)且进行反应，得到600mg所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.32-0.34(m，2H)，0.54-0.56(m，2H)，1.17-1.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.58(s，3H)，3.75-3.77(m，2H)，3.80(s，3H)，7.04-7.13(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.47(d，J＝15.9Hz，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)509.01(M+H)+。
中间体19：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：步骤1：根据中间体2步骤1所述的程序，使用5-氯-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐(3.01g，17.482mmol)、多磷酸(81.0g)和氯乙酰乙酸乙酯(4.03g，24.475mmol)来制备所述化合物，得到5.1g呈褐色固体状的所要化合物；；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.55(s，2H)，6.45(s，1H)，8.31(s，1H)；ESI-MS(m/z)235.57(M+H)+。
步骤2：氯化2-氯-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-鏻：根据中间体2步骤2所述的程序，使步骤1中间体(3.01g，12.761mmol)与三苯基膦(3.68g，14.037mmol)于乙腈(75ml)中反应，得到3.4g呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.24(d，J＝16.5Hz，2H)，6.23(s，1H)，7.43-7.86(m，15H)，8.28(s，1H)；ESI-MS(m/z)461.42(M+H)+。
步骤3：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，使步骤2中间体(1.5g，3.015mmol)与NaH(于矿物油中的60％分散液，0.079g，3.317)和2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.736g，3.317mmol)于无水DMSO(20ml)中反应，得到5.5g呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，3.61(s，2H)，3.84(s，3H)，6.21(s，1H)，6.87(d，J＝6.9Hz，1H)，6.90(d，J＝15.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.15(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)405.56(M+H)+。
步骤4：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据中间体2步骤4所述的程序，使用上述步骤3中间体(0.501g，1.234mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(0.416g，1.852mmol)于乙腈(10ml)中来制备所述化合物，得到0.601g所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝15.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.35(d，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)405.56(M+H)+。
中间体20：2-氯-6-碘-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：2-氯-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，使来自中间体18的步骤2中间体(1.2g，2.412mmol)与NaH(于矿物油中的60％分散液，105mg，2.610)和(546mg，2.412mmol)于无水DMSO(10ml)中反应，得到5.5g呈白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.98-2.06(m，1H)，3.68(d，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.30(s，1H)，6.98-7.16(m，3H)，7.30-7.33(m，1H)，8.05(d，J＝16.2Hz，1H)，8.23(s，1H)。
步骤2：2-氯-6-碘-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤4所述的程序，使用上述步骤3中间体(0.360g，0.928mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(227g，1.012mmol)于乙腈(10ml)中来制备所述化合物，得到0.601g所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，2.04-2.11(m，1H)，3.72(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，7.12-7.17(m，2H)，7.29-7.31(m，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，8.15(d，J＝15.3Hz，1H)，8.26(s，1H)；ESI-MS(m/z)517.10，519.29(M+H)+。
中间体21：6-碘-7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟甲基-5H-1，3-噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：
步骤1：4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺：将3-溴-1，1，1-三氟丙酮(5.0g，26.184mmol)和硫脲(2.0g，26.184mmol)于乙醇中的溶液加热至50-55℃维持2.0小时，直至TLC指示反应完成为止。将反应混合物浓缩，且残余物用5％NaOH碱化。接着，用乙酸乙酯萃取混合物且浓缩，得到残余物，所述残余物经管柱纯化得到3.8g所要化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.43(br s，2H)；ESI-MS(m/z)169.37(M+H)+。
步骤2：7-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据中间体2步骤1所述的程序，自2-氨基-4-三氟甲基噻唑、步骤1中间体(3.70g，22.541mmol)和氯乙酰乙酸乙酯(5.194g，31.558mmol)于多磷酸(30.0g)中来合成所述化合物，得到4.0g所要化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.60(s，3H)，4.52(s，1H)，6.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)269.22(M+H)+。
步骤3：氯化5-氧代-3-三氟甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基甲基-(三苯基)鏻：根据中间体2步骤2所述的程序，用三苯基膦(2.175g，8.219mmol)于乙腈(75ml)中处理步骤2中间体(2.0g，7.472mmol)，得到4.0g呈黑色固体状的所要化合物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.20-5.25(m，2H)，6.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.36(br s，3H)，7.74-7.86(m，15H)；ESI-MS(m/z)495.15(M+H)+
步骤4：7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟甲基-5H-1，3-噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤3所述的程序，步骤3中间体(1.0，1.886mmol)于无水DMSO(10ml)中的经搅拌悬浮液用NaH(83mg，2.075mmol)和3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基-苯甲醛(460mg，2.075mmol)处理，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的石油醚来纯化，得到300mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(s，9H)，3.56(s，2H)，3.79(s，3H)，6.13(s，1H)，7.02-7.18(m，3H)，7.32-7.35(m，1H)，8.15(d，J＝15.6Hz 1H)，8.25(s，1H)；ESI-MS(m/z)439.11(M+H)+。
步骤5：6-碘-7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟-甲基-5H-1，3-噻唑并-[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体2步骤4所述的程序，向步骤4中间体(270mg，0.615mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二酰亚胺(193mg，0.862mmol)且进行反应，得到225mg所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(s，9H)，3.58(s，2H)，3.80(s，3H)，7.10-7.12(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，8.24-8.29(m，2H)；ESI-MS(m/z)565.05(M+H)+。
中间体22：4-(2-甲基-4-氧代-4H-嘧啶并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-3-基)苯甲腈：
步骤1：7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-5-酮：根据中间体3步骤1所述的程序，使1，3-苯并噻唑-2-胺(20g，0.133mmol)、乙酰乙酸乙酯(25.96g，0.199mmol)和乙酸(150ml)的溶液在一起反应，得到9g呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，6.15(s，1H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)。
步骤2：6-碘-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：根据中间体1步骤3所述的程序，使步骤1中间体(9g，41.613mmol)于乙腈(150ml)中的经搅拌溶液与硝酸铵铈(11g，20.803mmol)反应，随后与碘(6g，24.961mmol)反应，得到9g呈浅黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.15(s，3H)，7.54-7.60(m，2H)，8.00-8.07(m，1H)，8.84-8.90(m，1H)。
步骤3：4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)苯甲腈：根据中间体3步骤3所述的程序，自步骤2中间体(800mg，2.331mmol)、4-氰基苯基硼酸(480mg，8.271mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(108mg，0.093mmol)和Na2CO3(1.48g，14.023mol)于甲苯、乙醇和水的混合物中来制备所述化合物，得到呈淡黄色固体状的所要产物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，3H)，7.53-7.59(m，4H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03-8.10(m，1H)，8.80-8.90(m，1H)；ESI-MS(m/z)318.30(M+H)+。
中间体23：2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-嘧啶并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-4-酮：
通过在Pd[(C6H5)3P]4(270mg，0.233mmol)和碳酸钠(3.71g，35.07mmol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，用4-三氟甲基苯基硼酸(1.50g，8.18mmol)处理步骤2中间体(中间体22)(2.0g，5.845mmol)来制备标题化合物，得到2.27g呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)，8.00-8.03(m，2H)，8.86-8.88(m，2H)；ESI-MS(m/z)361.32(M+H)+。
中间体24：2-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-嘧啶并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-4-酮：
通过在Pd[(C6H5)3P]4(270mg，0.233mmol)和碳酸钠(3.11g，35.07mmol)存在下于甲苯、乙醇和水的混合物中，用4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.684g，8.183mmol)处理步骤2中间体(中间体22)(2.0g，5.845mmol)来制备标题化合物，得到1.5g呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，7.41-7.59(m，3H)，7.53-7.56(m，3H)，8.03-8.07(m，1H)，8.84-8.87(m，1H)；ESI-MS(m/z)377.17(M+H)+。
中间体25：2，10-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：
步骤1：1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺：向2-氨基苯并咪唑(3.0g，0.0225mol)于丙酮(30ml)中的溶液中添加KOH(6.32g，0.112mol)，随后添加碘甲烷(3.51g，0.025mol)，且在室温下搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且有机层用水、盐水洗涤且经由无水Na2SO4干燥，得到粗制残余物，所述粗制残余物经管柱纯化得到所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.47(s，3H)，6.34(br s，2H)，6.82-6.92(m，2H)，7.06-7.09(m，2H)；ESI-MS(m/z)148.49(M+H)+。
步骤2：2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：步骤1中间体(1.8g，0.0122mol)溶于POCl3(5.0ml，0.0488mol)中且用多磷酸(2g)处理，随后用乙酰乙酸乙酯处理，且在130℃下处理3.0小时。反应混合物用碳酸氢钠中和并且沉淀的固体在真空下过滤，随后进行管柱纯化，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.73(s，3H)，5.93(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.63-7.66(s，1H)，8.39-8.42(s，1H)；ESI-MS(m/z)214.48(M+H)+。
步骤3：3-碘-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：向步骤2中间体(1.2g，5.620mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中添加硝酸铵铈(1.53g，2.812mmol)，随后添加碘(0.857g，3.325mmol)且回流2.0小时。在反应完成后，蒸发溶剂，且将残余物溶解于乙酸乙酯中。合并的有机层用水、饱和NaHSO3溶液、盐水洗涤，且干燥并纯化，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，3.75(s，3H)，7.39-7.42(s，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.38-8.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)340.48(M+H)+。
步骤4：2，10-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：根据中间体3步骤3所述的程序，使步骤3中间体(1.2g，3.512mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.864g，4.212mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(0.161g，1.420mmol)、Na2CO3(2.32g)一起在甲苯(20ml)、乙醇(5ml)和水(5ml)的混合物中反应，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.78(s，3H)，7.33-7.46(m，4H)，7.52-7.57(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.40-8.43(s，1H)；ESI-MS(m/z)374.62(M+H)+。
实例
根据实例1所述的程序，使用适当中间体和适当醛来制备下表1中提及的实例1-实例9
表1：实例1-实例9的结构详情
Figure BPA00001249578100391
实例1：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
向中间体1(100mg，0.231mmol)于甲苯(20ml)和乙醇(10ml)中的经搅拌溶液中添加苯基硼酸(33mg，0.276mmol)和Pd[(C6H5)3P]4(26mg，0.023mmol)，随后添加碳酸钠(Na2CO3)(48mg，0.461mmol)于水(10ml)中的溶液。在氮气下将反应混合物加热至回流维持12小时。使反应混合物冷却至室温。蒸发后，所得残余物分配于乙酸乙酯(500ml)与水(100ml)之间。有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到5g呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，6.85(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，3H)，7.77(m，4H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8.02(d，J＝4.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)265.31(M-H)-。
实例2：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例1所述的程序，自中间体2(100mg，0.231mmol)和苯基硼酸(33mg，0.276mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(26mg，0.023mmol)和碳酸钠(48mg，0.461mmol)于甲苯(5ml)和乙醇(2ml)和水(2ml)中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过管柱色谱法纯化得到15mg所要产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.32(d，J＝4.2Hz，2H)，0.57(d，J＝7.2Hz，2H)，0.99-1.70(m，1H)，3.76-3.82(m，5H)，6.78-6.82(m，3H)，6.91-6.98(m，3H)，7.36-7.43(m，4H)，7.93(d，J＝6.5Hz，1H)，8.27(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)431.33(M+H)+。
实例3：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例1所述的程序，自中间体2(100mg，0.200mmol)和2-氟-5-砒啶基硼酸(35mg，0.24mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(9mg，0.008mmol)和碳酸钠(133mg，1.2mmol)于甲苯(5ml)和乙醇(2ml)和水(2ml)中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过管柱色谱法纯化得到76mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.28(br s，2H)，0.52-0.54(m，2H)，1.04-1.07(m，1H)，3.69-3.71(m，2H)，3.77(s，3H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.00(br s，3H)，7.29-7.31(m，1H)，7.54(br s，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.18-8.21(m，2H)；ESI-MS(m/z)450.28(M+H)+。
实例4：6-[4-(叔丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例1所述的程序，自中间体2(200mg，0.41mmol)和4-叔丁基苯基硼酸(104mg，0.580mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(20mg，0.010mmol)和碳酸钠(265mg，2.49mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备标题化合物，得到粗制残余物，所述残余物通过管柱色谱法纯化得到198mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.25(m，2H)，0.46-0.48(m，2H)，0.90-1.10(m，1H)，1.33(s，9H)，3.67(d，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.87-6.89(m，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，7.46-7.49(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.09(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)487.51(M+H)+。
实例5：1-{4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮：
根据实例1所述的程序，自中间体2(250mg，0.520mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(120mg，0.728mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(24mg，0.020mmol)和碳酸钠(331mg，3.122mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备标题化合物，得到粗制残余物，所述残余物通过管柱色谱法纯化得到181mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.24-0.26(m，2H)，0.47-0.49(m，2H)，0.9-1.10(m，1H)，2.63(s，3H)，3.68(d，J＝7.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.86-6.90(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.48-7.51(m，4H)，7.99-8.04(m，4H)，8.17(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)473.13(M+H)+。
实例6：6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例1所述的程序，自中间体2(150mg，31mmol)、4-N，N-二甲基苯基硼酸(61mg，37mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(61mg，37mmol)和碳酸钠(206mg，1.91mmol)于甲苯、乙醇和水的混合物中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到110mg产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.26-0.28(m，1H)，0.50(d，J＝7.8Hz，2H)，1.06-1.08(m，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88-6.90(m，1H)，6.97-7.04(m，3H)，7.14(d，J＝5.1Hz，2H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)474.19(M+H)+。
实例7：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
将中间体2(500mg，1.040mmol)、4-羟苯基硼酸(172mg，1.249mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(120mg，0.104mmol)和氟化铯(506mg，3.331mmol)于无水THF中的溶液加热至回流维持4.0小时。反应完成后，在真空中浓缩所述混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，且经由无水Na2SO4干燥，得到粗制残余物，所述粗制残余物使用含1％CH3OH的CHCl3来纯化，得到271mg呈黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.26-0.28(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，1.03-1.07(m，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.76(s，3H)，6.81-6.92(m，3H)，6.97-7.03(m，3H)，7.10-7.13(m，2H)，7.47(d，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)，9.57(s，1H)；ESI-MS(m/z)447.20(M+H)+。
实例8：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
将中间体3(200mg，0.719mmol)、2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(205mg，1.078mmol)和乙醇钠(98mg，1.438mmol)于乙醇(20ml)中的溶液回流15小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取残余物，用水和盐水洗涤，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到145mg呈黄色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.29-0.33(m，2H)，0.57-0.59(m，2H)，1.20-1.30(m，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.80-6.86(m，2H)，6.90-7.23(m，6H)，7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)467.31(M+H)+。
实例9：4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例8所述的程序，使用中间体4(350mg，1.304mmol)、(2-丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(354mg，1.601mmol)和乙醇钠(176mg，2.301mmol)于乙醇(25ml)中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含1％丙酮的三氯甲烷来纯化，得到260mg呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.99(m，3H)，1.45-1.52(m，4H)，3.77(s，3H)，3.80-3.85(m，2H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.01(m，3H)，7.52-7.57(m，3H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)458.12(M+H)+。
根据实例9所述的程序，使用中间体4和适当醛来制备下表2中提及的实例10-实例22
表2：实例10-实例22的结构详情
Figure BPA00001249578100421
Figure BPA00001249578100431
实例10：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，自中间体4(400mg，1.4mmol)、(3-甲氧基-2-戊氧基)苯甲醛(498mg，2.22mmol)和乙醇钠(190mg，2.8mmol)于乙醇(25ml)中来制备标题化合物，得到300mg呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-1.00(m，3H)，1.25-1.45(m，4H)，1.46-1.60(m，2H)，3.77(s，3H)，3.65-3.85(m，2H)，6.87(d，J＝16.2Hz，1H)，6.96-7.00(m，3H)，7.54-7.57(m，3H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00-8.01(m，2H)，8.09(d，J＝14.7Hz，1H)；ESI-MS(m/z)472.27(M+H)+。
实例11：4-{7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(178mg，2.604mmol)存在下，缩合中间体4(350mg，1.305mmol)与(2-异戊氧基-3-甲氧基)苯甲醛(436mg，1.961mmol)来制备标题化合物，得到256mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.3Hz，6H)，1.43(d，J＝5.7Hz，2H)，1.88(br s，1H)，3.77(s，3H)，3.85(br s，2H)，6.88(d，J＝16.2Hz，1H)，6.91-7.00(m，3H)，7.53-7.58(m，3H)，7.92-8.04(m，3H)，8.09(d，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)472.30(M+H)+。
实例12：4-{7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(178mg，2.264mmol)存在下，使中间体4(350mg，1.325mmol)与2-异丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(409mg，1.961mmol)反应来制备标题化合物，得到270mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(d，J＝3.9Hz，4H)，2.03(d，J＝7.8Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.00(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.92-8.04(m，3H)，8.14(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)470.45(M+H)+。
实例13：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，自中间体4(400mg，1.496mmol)、3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(465mg，2.094mmol)和乙醇钠(203mg，2.992mmol)于乙醇(25ml)中来制备标题化合物，得到290mg呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，9H)，3.53(s，2H)，3.77(s，3H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(br s，3H)，7.51-7.57(m，3H)，7.91-7.99(m，3H)，8.26(d，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)472.26(M+H)+。
实例14：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(178mg，2.624mmol)存在下，缩合中间体4(350mg，1.312mmol)与3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(385mg，1.833mmol)来制备标题化合物，得到243mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.47-3.53(m，2H)，3.70(s，3H)，3.78(s，3H)，3.99-4.05(m，2H)，6.79(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)460.50(M+H)+。
实例15：4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(170mg，2.506mmol)存在下，缩合中间体4(335mg，1.252mmol)与2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(339mg，1.753mmol)来制备标题化合物，得到231mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝6.6Hz，3H)，3.45-3.52(m，4H)，3.78(s，3H)，4.00-4.08(m，2H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94-7.01(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)474.45(M+H)+。
实例16：4-{7-[(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例9所述的程序，自中间体4(180mg，0.673mmol)、2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(192mg，1.010mmol)和乙醇钠(92mg，1.346mmol)于乙醇(15ml)中来制备标题化合物，得到135mg呈淡黄色固体状的产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.27(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，0.90-1.10(m，1H)，3.68(d，J＝7.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，6.96-7.00(m，3H)，7.51-7.57(m，3H)，7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01(d，J＝5.1Hz，2H)，8.17(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)456.23(M+H)+。
实例17：4-{7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过使中间体4(350mg，1.304mmol)、2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(374mg，1.713mmol)和乙醇钠(176mg，2.604mmol)在乙醇(15ml)中反应来制备标题化合物，得到240mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85(d，J＝3.9Hz，4H)，2.03(d，J＝7.8Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.00(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.92-8.04(m，3H)，8.14(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)470.45(M+H)+。
实例18：4-{7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(152mg，2.242mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体4(300mg，1.122mmol)与2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(310mg，1.683mmol)来制备标题化合物，得到181mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.60(m，6H)，1.78-1.85(m，2H)，3.78(s，3H)，4.83-4.89(m，1H)，6.80(d，J＝15.0Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.51-7.57(m，3H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)485.18(M+H)+。
实例19：4-{7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(165mg，2.484mmol)存在下，使中间体4(325mg，1.212mmol)与2-(环己基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(422mg，1.103mmol)反应来制备标题化合物，得到256mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.30(m，3H)，1.65-1.85(m，5H)，3.32-3.40(m，1H)，3.65(d，J＝6.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94-7.00(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)498.37(M+H)+。
实例20：4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(178mg，2.618mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体4(350mg，1.009mmol)与2-(3-氟苯甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(477mg，1.833mmol)来制备标题化合物，得到241mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，4.94(s，2H)，6.76(d，J＝16.2Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.38-7.44(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)526.15(M+H)+。
实例21：4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(200mg，2.939mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体4(400mg，1.496mmol)与3-甲氧基-2-(吡啶基甲氧基)苯甲醛(546mg，2.244mmol)来制备标题化合物，得到275mg呈淡黄色固体状的所要产物；IR(KBr)2837，2226，1652，1478，1270cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，4.99(s，2H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.97-7.06(m，3H)，7.30-7.36(m，1H)，7.45-7.59(m，4H)，7.80-7.88(m，3H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，8.08(d，J＝15.0Hz，1H)8.49-8.55(m，1H)；ESI-MS(m/z)493.56(M+H)+。
实例22：4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(203mg，2.990mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体4(400mg，1.496mmol)与2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(492mg，2.244mmol)来制备标题化合物，得到270mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.90(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，3.79(s，3H)，3.89-3.95(m，2H)，6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.52-7.60(m，3H)，7.93(d，J＝6.9Hz，2H)，8.00-8.08(m，2H)；ESI-MS(m/z)469.12(M+H)+。
实例23：4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}-苯甲腈：
Figure BPA00001249578100471
根据实例9所述的程序，通过在乙醇钠(178mg，2.618mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体4(350mg，1.309mmol)与烟碱醛(196mg，1.833mmol)来制备标题化合物，得到266mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.84-7.93(m，4H)，8.02(d，J＝4.8Hz，1H)，8.47(d，J＝3.9Hz，1H)，8.70(s，1H)；ESI-MS(m/z)357.32(M+H)+。
实例24：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100472
使中间体5(400mg，1.289mmol)、(2-环丙基甲氧基)苯甲醛(356mg，2.025mmol)和乙醇钠(183mg，2.108mmol)于乙醇(20ml)中的溶液回流15小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取残余物，用水和盐水洗涤，得到粗制固体，所述粗制固体通过管柱色谱法纯化得到241mg呈灰白色固体状的所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.12-0.20(m，2H)，0.27-0.32(m，2H)，0.78-0.83(m，1H)，3.74(d，J＝6.9Hz，2H)，6.90-6.97(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，2H)，7.91-7.97(m，1H)，8.00(d，J＝4.5Hz，1H)；ESI-MS(m/z)469.22(M+H)+。
使用本文所述的程序，自中间体5和适当醛，以单个步骤来制备表3中所述的实例25-实例36
表3：实例25-实例36的结构详情
Figure BPA00001249578100473
Figure BPA00001249578100481
实例25：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(175mg，2.578mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与3-甲氧基-2-丙氧基苯甲醛(375mg，1.933mmol)来制备标题化合物，得到310mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝6.6Hz，3H)，1.48(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，5H)，6.93-7.00(m，4H)，7.52-7.59(m，3H)，7.82(d，J＝7.8Hz，2H)，7.98-8.02(m，2H)；ESI-MS(m/z)487.35(M+H)+。
实例26：7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(175mg，2.578mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与2-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.922mmol)来制备标题化合物，得到271mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝6.3Hz，3H)，1.42-1.48(m，4H)，3.77(s，3H)，3.79-3.85(m，2H)，6.91-7.01(m，4H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)501.18(M+H)+。
实例27：7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(175mg，2.578mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与2-异丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.922mmol)来制备标题化合物，得到285mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d，J＝3.6Hz，6H)，1.72(br s，1H)，3.58(br s，2H)，3.77(s，3H)，6.91-7.00(m，4H)，7.53-7.58(m，3H)，7.78-7.84(m，2H)，8.00(br s，1H)，8.12(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)501.24(M+H)+。
实例28：7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(163mg，2.418mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与2-异戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.812mmol)来合成标题化合物，得到308mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.3Hz，6H)，1.42(q，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.90(m，1H)，3.77(s，3H)，3.84(t，J＝6.3Hz，2H)，6.90-7.00(m，4H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)515.52(M+H)+。
实例29：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(183mg，2.70mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.350mmol)与3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(419mg，1.890mmol)来合成标题化合物，得到290mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00(s，9H)，3.52(s，2H)，3.77(s，3H)，6.82(d，J＝15.9Hz，1H)，6.95-6.99(m，3H)，7.50(d，J＝3.9Hz 1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.81-7.83(m，2H)，8.00(d，J＝3.9Hz，1H)，8.25(m，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)515.45(M+H)+。
实例30：3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰化物：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(152mg，2.247mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(330mg，1.114mmol)与4-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)丙腈(366mg，1.671mmol)来制备标题化合物，得到222mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.85-3.91(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03-8.08(m，2H)；ESI-MS(m/z)512.18(M+H)+。
实例31：{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(175mg，2.573mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.281mmol)与(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(406mg，1.932mmol)来制备标题化合物，得到107mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.46-3.52(m，3H)，3.60-3.70(m，2H)，3.80-3.89(m，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.86-6.95(m，5H)，7.49-7.56(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.90-7.97(m，1H)，8.30-8.40(m，1H)；ESI-MS(m/z)503.43(M+H)+。
实例32：{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(350mg，1.072mmol)与(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(372mg，1.501mmol)来制备标题化合物，得到261mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝6.6Hz，3H)，3.44-3.53(m，4H)，3.77(s，3H)，4.00-4.06(m，2H)，6.79(d，J＝15.0Hz，1H)，6.88(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(d，J＝4.5Hz，2H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)515.80(M+H)+。
实例33：{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(91mg，1.310mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(210mg，0.670mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(207mg，1.00mmol)来制备标题化合物，得到106mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.25(m，2H)，0.46-0.49(m，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.76(s，3H)，6.88-6.98(m，4H)，7.51-7.59(m，3H)，7.80-7.83(m，2H)，7.99-8.01(m，1H)，8.16(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)499.36(M+H)+。
实例34：7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(163mg，2.411mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(368mg，1.603mmol)来合成标题化合物，得到310mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.86(m，5H)，1.98-2.04(m，2H)，3.77(s，3H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，6.87-7.00(m，4H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)8.14(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)513.30(M+H)+。
实例35：7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(163mg，2.411mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与2-环戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(398mg，1.813mmol)来制备标题化合物，得到296mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.60(m，6H)，1.74-1.81(m，2H)，3.77(s，3H)，4.83(s，1H)，6.85-6.99(m，4H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.30(M+H)+。
实例36：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实例24所述的程序，在乙醇钠(153mg，2.207mmol)存在下于乙醇(20ml)中，缩合中间体5(350mg，1.127mmol)与3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(411mg，1.692mmol)来合成标题化合物，得到289mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，5.00(s，2H)，6.79(d，J＝16.2Hz，1H)，6.90-6.98(m，1H)，7.05(d，J＝4.5Hz，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.72-7.84(m，3H)，7.99-8.04(m，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)，8.48-8.56(m，1H)；ESI-MS(m/z)512.18(M+H)+。
实例37：7-[(E)-2-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(183mg，2.701mmol)存在下于乙醇(20ml)中，缩合中间体5(400mg，1.350mmol)与3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(417mg，2.025mmol)来合成标题化合物，得到289mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.30(m，2H)，0.50-0.58(m，2H)，1.12-1.18(m，1H)，3.72-3.80(m，5H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)6.94-7.00(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.78-7.84(m，3H)，7.98-8.05(m，1H)；ESI-MS(m/z)499.12(M+H)+。
实例38：7-[(E)-2-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100521
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(163mg，2.418mmol)存在下于乙醇(20ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(345mg，1.602mmol)来合成标题化合物，得到297mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.35(d，J＝4.2Hz，2H)，0.64(d，J＝7.8Hz，2H)，1.30-1.38(m，1H)，3.83(s，3H)，3.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(d，J＝15.0Hz，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)；ESI-MS(m/z)499.32(M+H)+。
实例39：7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
Figure BPA00001249578100522
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(175mg 2.578mmol)存在下于乙醇(20ml)中，缩合中间体5(400mg，1.289mmol)与吡啶-3-甲醛(200mg，1.867mmol)来合成标题化合物，得到267mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.91(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.80-7.88(m，4H)，8.00-8.06(m，1H)，8.41-8.49(m，1H)，8.65-8.72(m，1H)；ESI-MS(m/z)400.25(M+H)+。
实例40：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100531
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(76mg，1.118mmol)存在下于乙醇(10ml)中，缩合中间体6(175mg，0.561mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(150mg，0.783mmol)来制备标题化合物，得到115mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.24(d，J＝4.2Hz，2H)，0.48(d，J＝5.7Hz，2H)，0.93-0.99(m，1H)，3.67(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.85-7.01(m，4H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66-7.76(m，4H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)499.13(M+H)+。
实例41：6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100532
根据实例1所述的程序，自中间体7(100mg，0.207mmol)、4-N，N-二甲基苯基硼酸(47mg，0.290mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(10mg，0.009mmol)和碳酸钠(131mg，1.244mmol)于甲苯、乙醇和水的混合物中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到75mg产物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.9Hz，6H)，1.85-1.89(m，1H)，2.95(s，6H)，3.62(d，J＝6.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82-6.92(m，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)476.46(M+H)+。
实例42：6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100541
根据实例1所述的程序，自中间体8(100mg，0.207mmol)、4-N，N-二甲基苯基硼酸(36mg，0.221mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(9mg，0.008mmol)和碳酸钠(133mg，1.244mmol)于甲苯、乙醇和水的混合物中来制备标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶管柱色谱法使用含50％乙酸乙酯的DCM来纯化，得到79mg产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，9H)，2.96(s，6H)，3.53(s，2H)，3.77(s，3H)，6.82(s，1H)，6.87-6.89(m，2H)，6.90-6.98(m，3H)，7.14-7.17(m，2H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝4.2Hz，1H)，8.16-8.21(m，1H)；ESI-MS(m/z)490.43(M+H)+。
实例43：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100542
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(174mg，2.570mmol)存在下于乙醇(10ml)中，缩合中间体9(350mg，1.283mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(371mg，1.799mmol)来制备标题化合物，得到255mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.27(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，1.03-1.05(m，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.77-3.81(m，3H)，6.89-6.91(m，2H)，6.98-7.02(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.96-8.10(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)；ESI-MS(m/z)461.39(M+H)+。
实例44：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100543
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(142mg，2.090mmol)存在下于乙醇(10ml)中，缩合中间体10(300mg，1.047mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(302mg，1.466mmol)来制备标题化合物，得到200mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.27(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，1.03-1.05(m，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.77-3.81(m，3H)，6.89-6.91(m，2H)，6.98-7.02(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.96-8.10(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)；ESI-MS(m/z)461.39(M+H)+。
实例45：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(129mg，1.90mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体11(325mg，0.95mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(255mg，1.20mmol)来合成标题化合物，得到235mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.27(br s，2H)，0.51(br s，2H)，1.04-1.06(m，1H)，3.68-3.70(m，2H)，3.77(m，3H)，4.81-4.83(m，2H)，6.89-6.98(m，4H)，7.13-7.15(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.49(br s，1H)，7.98(br s，1H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.23(M+H)+。
实例46：3-4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰化物：
Figure BPA00001249578100552
根据实例24的程序，通过在氢化钠(16mg，0.676mmol)存在下，缩合中间体12(200mg，0.614mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(27mg，0.676mmol)来合成标题化合物，得到106mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.27(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，1.02-1.06(m，1H)，2.04-2.06(m，2H)，2.66-2.71(m，2H)，3.67-3.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.07-4.08(m，2H)，6.80-6.91(m，2H)，6.96-7.03(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.12(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)514.24(M+H)+。
实例47：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-环丙基甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(204mg，3.0mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体13(475mg，1.5mmol)与(2-环丙基甲氧基-3-(2-乙氧基)乙氧基)苯甲醛(407mg，1.9mmol)来合成标题化合物，得到320mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.27-0.35(m，4H)，0.50-0.59(m，4H)，1.05(br s，1H)，1.25(br s，1H)，3.69-3.85(m，7H)，6.8-6.99(m，6H)，7.22(br s，2H)，7.49(br s，1H)，7.97(br s，1H)，8.05-8.15(m，1H)；ESI-MS(m/z)501.30(M+H)+。
实例48：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100562
根据实例23的程序，通过在乙醇钠(110mg，1.623mmol)存在下，缩合中间体14(250mg，0.811mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(234mg，1.136mmol)来合成标题化合物，得到158mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.26-0.28(m，2H)，0.49-0.51(m，2H)，1.02-1.04(m，1H)，3.69(m，2H)，3.77(s，3H)，6.93-7.08(m，4H)，7.27-7.57(m，6H)，7.99(br s，1H)，8.15(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)497.28(M+H)+。
实例49：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100563
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.071mmol)与2-环丙基甲氧基-3-氟苯甲醛(291mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到241mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23(d，J＝4.8Hz，2H)，0.48(d，J＝6.6Hz，2H)，0.95-1.05(m，1H)，3.77(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00-7.09(m，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.42-7.50(m，4H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98-8.08(m，2H)；ESI-MS(m/z)503.55(M+H)+。
实例50：7-[(E)-2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100571
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.071mmol)与2-异戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(334mg，1.501mmol)来制备标题化合物，得到280mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d，J＝6.3Hz，6H)，1.45(q，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.91(m，1H)，3.77(s，3H)，3.86(t，J＝6.6Hz，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.46-7.51(m，5H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)531.20(M+H)+。
使用类似于实例24的程序，以单个步骤，自中间体15和适当醛制备表4中所述的实例51-实例69
表4：实例51-实例69的结构详情
Figure BPA00001249578100581
实例51：7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.071mmol)与2-异丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(312mg，1.516mmol)来合成标题化合物，得到187mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.99(m，6H)，1.80-1.86(m，1H)，3.58-3.65(m，2H)，3.77(s，3H)，6.85-6.93(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.40-7.50(m，5H)，7.96-8.02(m，1H)，8.09-8.14(m，1H)；ESI-MS(m/z)517.18(M+H)+。
实例52：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(163mg，2.40mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(400mg，1.225mmol)与3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(353mg，1.50mmol)来制备标题化合物，得到320mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，3.52(s，2H)，3.77(s，3H)，6.82(d，J＝16.2Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，6.99(s，2H)，7.48(m，5H)，7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)531.35(M+H)+。
实例53：7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(166mg，2.471mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(400mg，1.225mmol)与[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯甲醛(384mg，1.716mmol)来合成标题化合物，得到291mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，3.45-3.51(m，4H)，3.78(s，3H)，4.00-4.08(m，2H)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝4.2Hz，2H)，7.40-7.48(m，4H)，7.51(d，J＝6.3Hz，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)533.25(M+H)+。
实例54：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(176mg，2.301mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体15(400mg，1.225mmol)与3-甲氧基-2-丙氧基苯甲醛(333mg，1.716mmol)来制备标题化合物，得到295mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53(q，J＝6.9Hz，2H)，3.31(s，1H)，3.77(s，3H)，3.80(s，1H)，6.91-6.99(m，4H)，7.40-7.46(m，4H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95-8.07(m，2H)；ESI-MS(m/z)503.51(M+H)+。
实例55：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.071mmol)与3-甲氧基-2-戊氧基苯甲醛(333mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到261mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝6.6Hz，3H)，1.33-1.42(m，4H)，1.50-1.58(m，2H)，3.77(s，3H)，3.83(t，J＝6.3Hz，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.40-7.47(m，4H)，7.51-7.90(m，1H)，7.95-8.02(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)；ESI-MS(m/z)531.26(M+H)+。
实例56：4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(166mg，2.471mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体15(400mg，1.225mmol)与[2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基]苯甲醛(384mg，1.716mmol)来制备标题化合物，得到321mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.67(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，3.77(s，3H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，4.42(t，J＝5.4Hz，1H)，4.58(t，J＝6.0Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.40-7.48(m，4H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，8.06-8.12(m，2H)；ESI-MS(m/z)536.00(M+H)+。
实例57：7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(166mg，2.457mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体15(400mg，1.225mmol)与2-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(337mg，1.716mmol)来合成标题化合物，得到281mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.52(m，4H)，3.77(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.40-7.46(m，4H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)517.15(M+H)+。
实例58：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(154mg，2.264mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(370mg，1.132mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(327mg，1.583mmol)来制备标题化合物，得到276mg呈淡黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.30-0.34(m，2H)，0.54-0.60(m，2H)，1.17-1.24(m，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.84-6.87(m，1H)，6.96-7.00(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)515.18(M+H)+。
实例59：7-{(E)-(2，3-二羟基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
向冷却至-75℃的实例58(0.500g，0.971mmol)于DCM中的溶液中缓慢添加BBr3于DCM中的溶液且搅拌0.5小时。接着，使反应混合物升至室温，且再搅拌2.0小时。在真空中浓缩所述混合物。残余物用饱和NaHCO3中和，且用乙酸乙酯萃取。有机层经由无水Na2SO4干燥，且蒸馏溶剂得到所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.54-6.59(m，1H)，6.67-6.73(m，2H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37-7.51(m，5H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝15.6Hz，1H)，8.87(br s，1H)，9.56(br s，1H).；ESI-MS(m/z)447.24(M+H)+。
实例60：7-{(E)-(2-环丙基甲氧基-3-羟基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
将实例59(850mg，1.9mmol)、溴甲基环丙烷(283mg，2.0mmol)和K2CO3(315mg，2.2mmol)于DMF中的溶液在60℃下加热18.0小时过夜。反应混合物用水稀释，萃取至乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，干燥，且通过管柱色谱法纯化，得到560mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)0.26(d，J＝3.6Hz，2H)，0.48(d，J＝6.9Hz，2H)，1.0-1.10(m，1H)，3.68(d，J＝6.9Hz，2H)，6.76-6.91(m，4H)，7.46-7.50(m，5H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13(d，J＝16.2Hz，1H)，9.42(s，1H)。
实例61：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
实例60(60mg，0.119mmol)于DMF(5ml)中的溶液在0℃下用NaH(6mg，0.167mmol)处理，随后添加碘乙烷(26mg，0.167mmol)。接着，使反应混合物升温至室温，接着升温至60℃并在此温度下加热1.0小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，且通过管柱色谱法使用含5％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到30mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25(d，J＝4.5Hz，2H)，0.48(d，J＝7.2Hz，2H)，0.90-1.01(m，1H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝6.6Hz，2H)，6.89-6.96(m，3H)，7.46(s，3H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝15.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.43(M+H)+。
实例62：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例61所述的程序，通过在氢化钠(7mg，0.19mmol)存在下于DMF(2ml)中，使实例60(70mg，0.130mmol)与2-溴乙基乙基醚(29mg，0.191mmol)反应来合成标题化合物，得到50mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23(d，J＝4.2Hz，2H)，0.47(d，J＝7.2Hz，2H)，0.96-0.99(m，1H)，1.118(t，J＝6.3Hz3H)，3.50(q，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.73(m，4H)，4.07(s，2H)，6.92-6.98(m，4H)，7.46(s，3H)，7.51(d，J＝4.2Hz，2H)，8.00(d，J＝3.9Hz，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)573.76(M+H)+。
实例63：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据中间体14所述的程序，使用实例60(70mg，0.13mmol)、Cs2CO3(84mg，0.26mmol)和ClCHF2气体在DMF(2ml)中制备标题化合物，得到58mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.28(m，2H)，0.51(d，J＝7.8Hz，2H)，0.80-1.10(m，1H)，3.69(d，J＝6.9Hz，2H)，6.90-7.00(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46-7.53(m，5H)，8.00(d，J＝4.2Hz，1H)，8.09(d，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)551.36(M+H)+。
实例64：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例61所述的程序，使用Cs2CO3(84mg，0.26mmol)，在DMF(2ml)中缩合实例60(70mg，0.13mmol)与溴甲基环丙烷(26mg，0.19mmol)来制备标题化合物，得到60mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.29(d，J＝3.9Hz，2H)，0.31(d，J＝3.9Hz，2H)，0.48(d，J＝6.9Hz，2H)，0.56(d，J＝7.2Hz，3H)，0.90-1.10(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)3.73(d，J＝6.9Hz，2H)，3.81(d，J＝6.3Hz，2H)6.90-6.95(m，4H)，7.46-7.52(m，5H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)555.40(M+H)+。
实例65：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例61所述的程序，通过使实例60(60mg，0.130mmol)与NaH和4-溴丁腈(28mg，0.191mmol)反应来合成标题化合物，得到50mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.26(m，2H)，0.50(d，J＝7.8Hz，2H)，0.90-1.10(m，1H)，2.04(t，J＝5.7Hz 2H)，2.65(t，J＝6.9Hz 2H)3.70(d，J＝6.9Hz，2H)，4.03(t，J＝5.1Hz 2H)，6.89-7.01(m，4H)，7.46-7.52(m，5H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.15(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)568.64(M+H)+。
实例66：7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例61所述的程序，在DMF中使用NaH(7mg，0.19mmol)，使实例60(70mg，1.3mmol)与1-溴丙烷(24mg，1.9mmol)反应来合成标题化合物，得到55mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.24-0.26(m，2H)，0.49(d，J＝7.2Hz，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.70-1.77(m，2H)，3.70(d，J＝3.9Hz，2H)，3.89-3.93(m，2H)，6.89-6.97(m，4H)，7.46-7.52(s，5H)，8.00(d，J＝4.5Hz，1H)，8.13(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)543.26(M+H)+。
实例67：7-[(E)-2-{2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.012mmol)与2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(330mg，1.501mmol)来制备标题化合物，得到292mg呈灰白色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.90(m，5H)，2.00-2.08(m，2H)，3.77(s，3H)，3.83(d，J＝6.9Hz，2H)，6.80-6.87(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.40-7.46(m，4H)，7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝3.6Hz，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.13(M+H)+。
实例68：7-[(E)-2-{2-(环戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.012mmol)与2-环戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(330mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到251mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.62(m，6H)，1.75-1.82(m，2H)，3.77(s，3H)，4.80-4.87(m，1H)，6.84-6.93(m，2H)，6.98(d，J＝4.8Hz，2H)，7.46-7.52(m，5H)，7.98(d，J＝4.2Hz，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.49(M+H)+。
实例69：7-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
通过用48％溴化氢和乙酸(1∶1)(2ml)处理实例68(38mg，0.071mmol)来制备标题化合物，得到14mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，3H)，6.71(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.91(m，4H)，7.40-7.46(m，3H)，7.51(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)9.17(br s，1H)；ESI-MS(m/z)461.35(M+H)+。
实例70：4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基丙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例61所述的程序，通过用Cs2CO3(136mg，0.421mmol)和1，1，1-三氟-3-碘丙烷(121mg，0.542mmol)处理实例69(100mg，0.210mmol)来制备标题化合物，得到所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.63(m，2H)，3.80(s，3H)，4.04-4.08(m，2H)，6.89-6.98(m，2H)，6.98-7.08(m，2H)，7.49-7.54(m，5H)，8.01-8.03(m，1H)，8.09(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)558.81(M+H)+。
实例71：7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.072mmol)与2-环己基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(372mg，1.501mmol)来制备标题化合物，得到281mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.10(m，2H)，1.18-1.25(m，3H)，1.68-1.79(m，6H)，3.60-3.68(m，2H)，3.77(s，3H)，6.81-6.88(m，2H)，6.91-6.96(m，3H)，7.40-7.46(m，5H)，7.98(d，J＝6.3Hz，1H)，8.14(d，J＝15.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)557.44(M+H)+。
实例72：7-[(E)-2-(2-环己氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.072mmol)与(2-环己氧基-3-甲氧基)苯甲醛(351mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到251mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.21(m，4H)，1.33-1.49(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，6.87(d，J＝6.3Hz，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，4H)，7.40-7.46(m，2H)，7.50(d，J＝6.3Hz，1H)，7.99(d，J＝6.3Hz，1H)，8.08(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)543.57(M+H)+。
实例73：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体15(350mg，1.072mmol)与3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(316mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到286mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33-3.40(m，3H)，3.45-3.51(m，2H)，3.78(s，3H)，3.95-4.03(m，2H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，7.00(d，J＝4.2Hz，2H)，7.45-7.52(m，5H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)518.19(M+H)+。
实例74：4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基2，2-二甲基丙氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(145mg，2.145mmol)存在下，缩合中间体15(350mg，1.012mmol)与2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(329mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到250mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.87(m，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，3.89(t，J＝6.9Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.02(s，2H)，7.46(s，4H)，7.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)；ESI-MS(m/z)528.48(M+H)+。
实例75：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100651
根据实例1所述的程序，自中间体16(100mg，0.202mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(58mg，0.283mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(90mg，0.008mmol)和碳酸钠(128mg，1.213mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备标题化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法纯化，得到60mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.22-0.27(m，2H)，0.46-0.52(m，3H)，0.98-1.01(m，1H)，2.44(s，3H)，3.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.86-6.92(m，2H)，6.99-7.00(m，2H)，7.45(m，1H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.23(M+H)+。
实例76：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100652
根据实例1所述的程序，自中间体17(100mg，0.202mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(58mg，0.283mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(90mg，0.008mmol)和碳酸钠(128mg，1.213mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备标题化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的石油醚来纯化，得到50mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.24-0.26(m，2H)，0.48-0.50(m，2H)，0.90-1.10(m，1H)，2.65(s，3H)，3.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.83(d，J＝15.6Hz，2H)，6.90-6.91(m，2H)，6.98-7.01(m，4H)，7.43(s，4H)，8.10(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)529.19(M+H)+。
实例77：7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2，3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100661
根据实例1所述的程序，自中间体18(100mg，0.196mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(56mg，0.275mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(90mg，0.009mmol)和碳酸钠(125mg，1.187mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备标题化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法使用含10％乙酸乙酯的石油醚来纯化，得到80mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.28(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)，0.90-1.01(m，1H)，2.30(s，3H)，2.59(s，3H)，3.67(d，J＝7.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.82(d，J＝15.6Hz，2H)，6.88-6.91(m，1H)，6.98-7.00(m，4H)，7.43(s，4H)，8.08(d，J＝15.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)543.19(M+H)+。
实例78：2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100662
根据实例1所述的程序，自中间体19(65mg，0.122mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(27mg，0.132mmol)，使用Pd[(C6H5)3P]4(5mg，0.004mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)中，随后使用碳酸钠(77mg，0.734mmol)于水(5ml)中来制备标题化合物，得到75mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(s，9H)，3.50(s，2H)，3.76(s，3H)，6.81(d，J＝16.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.99(d，J＝4.2Hz，2H)，7.42-7.48(m，4H)，8.18(d，J＝15.6Hz，1H)，8.26(s，1H)；ESI-MS(m/z)565.55，567(M+H)+。
实例79：2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100671
根据实例1所述的程序，自中间体19(100mg，0.181mmol)和4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸(34mg，0.210mmol)，使用Pd[(C6H5)3P]4(8mg，0.007mmol)于甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中，随后使用碳酸钠(119mg，1.110mmol)于水(2ml)中来制备标题化合物，得到120mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，9H)，2.99(s，6H)，3.54(s，2H)，3.79(s，3H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88-6.96(m，3H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.14(s，2H)；ESI-MS(m/z)524.49，526(M+H)+。
实例80：4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
Figure BPA00001249578100672
根据实例1所述的程序，自中间体19(100mg，0.181mmol)和4-氰基苯基硼酸(30mg，0.200mmol)，使用Pd[(C6H5)3P]4(9mg，0.007mmol)于甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中，随后使用碳酸钠(119mg，1.110mmol)于水(2ml)中来制备标题化合物，得到137mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，9H)，3.52(s，2H)，3.76(s，3H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，6.96-7.02(m，3H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝15.6Hz，1H)，8.28(s，1H)；ESI-MS(m/z)506.55，508(M+H)+。
实例81：2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮：
Figure BPA00001249578100673
根据实例1所述的程序，通过使中间体20(150mg，2.912mmol)、4-N，N-二甲基苯基硼酸(52mg，3.142mmol)、Pd[(C6H5)3P]4(13mg，0.001mmol)和碳酸钠(193mg，1.820mmol)在甲苯(10ml)、乙醇(3ml)和水(3ml)的混合物中进行偶合反应来制备标题化合物，得到210mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(d，J＝6.3Hz，6H)，2.06(br s，1H)，3.00(s，6H)，3.69(d，J＝6.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.78-6.84(m，3H)，6.90-7.08(m，4H)，7.20-7.26(m，1H)，7.80(s，1H)，8.19(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)510.76，512(M+H)+。
实例82：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈：
Figure BPA00001249578100681
根据实例1所述的程序，自中间体21(100mg，0.197mmol)和4-氰基苯基硼酸(35mg，0.204mmol)使用Pd[(C6H5)3P]4(8mg，0.007mmol)和碳酸钠(112mg，1.053mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(5ml)和水(4ml)中来制备所述化合物，得到粗制残余物，所述粗制残余物通过管柱色谱法使用含1％乙酸乙酯的三氯甲烷来纯化，得到70mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(s，9H)，3.53(m，2H)，3.77(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.91-7.94(m，2H)，8.24(s，1H)，8.30(s，2H)；ESI-MS(m/z)540.53(M+H)+。
使用类似于实例24的程序，自中间体22和适当醛来制备表5中所述的实例83-实例90
表5：实例83-实例90的结构详情
Figure BPA00001249578100691
实例83：4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(150mg，2.203mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(350mg，1.102mmol)与4-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)丁腈(338mg，1.543mmol)来制备标题化合物，得到281mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.93(t，J＝7.5Hz，2H)，6.84(d，J＝15.3Hz，1H)，6.98-7.06(m，3H)，7.55-7.61(m，4H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06-8.12(m，2H)，8.80-8.89(m，1H)；ESI-MS(m/z)519.24(M+H)+。
实例84：4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(146mg，2.147mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(340mg，1.072mmol)与3-甲氧基-[2-(2-甲氧基乙氧基)]苯甲醛(315mg，1.501mmol)来合成标题化合物，得到261mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，3H)，3.51(s，2H)，3.78(s，3H)，4.04(s，2H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.97-7.03(m，3H)，7.57-7.61(m，4H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-8.08(m，1H)，8.27(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43-8.49(m，1H)；ESI-MS(m/z)510.47(M+H)+。
实例85：4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24的程序，通过在乙醇钠(171mg，2.527mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(400mg，1.262mmol)与2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(395mg，1.762mmol)来制备标题化合物，得到310mg呈浅黄色固体状的所要产物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，3.50-3.56(m，4H)，3.78(s，3H)，4.04-4.10(m，2H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.01(m，3H)，7.54-7.61(m，4H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04-8.10(m，1H)，8.23(d，J＝15.6Hz，1H)，8.80-8.90(m，1H)；ESI-MS(m/z)523.67(M+H)+。
实例86：4-{2-[(E)-2-[2-环丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(150mg，2.047mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(350mg，1.102mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(341mg，1.653mmol)来合成标题化合物，得到251mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.33(m，2H)，0.50-0.54(m，2H)，1.10-1.20(m，1H)，3.71(d，J＝3.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.09(m，3H)，7.53-7.60(m，4H)，7.90-7.99(m，2H)，8.02-8.08(m，1H)，8.22(d，J＝15.6Hz，1H)，8.80-8.90(m，1H)；ESI-MS(m/z)506.27(M+H)+。
实例87：4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(107mg，1.572mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(250mg，0.783mmol)与(2-丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(229mg，1.104mmol)来合成标题化合物，得到251mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.04(m，3H)，1.53(s，4H)，3.77(s，3H)，3.85(s，2H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.09(m，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-8.09(m，1H)，8.15(d，J＝15.6Hz，1H)，8.82-8.88(m，1H)；ESI-MS(m/z)508.31(M+H)+。
实例88：4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(107mg，1.572mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(250mg，0.781mmol)与2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(215mg，1.102mmol)来合成标题化合物，得到212mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.9Hz，6H)，1.46(q，J＝6.3Hz，2H)，3.15(d，J＝5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，6.87(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95-7.09(m，3H)，7.53-7.60(m，4H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04-8.10(m，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)，8.80-8.90(m，1H)；ESI-MS(m/z)522.29(M+H)+。
实例89：4-{2-[(E)-2-[2-环丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(107mg，1.571mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(250mg，0.781mmol)与2-(环丁基甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(243mg，1.101mmol)来合成标题化合物，得到227mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.92(m，5H)，1.98-2.11(m，2H)，3.78(s，3H)，3.85(d，J＝6.0Hz，2H)6.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.56-7.62(m，4H)，7.96(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03-8.09(m，1H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)，8.80-8.89(m，1H)；ESI-MS(m/z)520.28(M+H)+。
实例90：4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(150mg，2.201mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体22(350mg，1.102mmol)与3-甲氧基-2-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(376mg，1.541mmol)来合成标题化合物，得到296mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，5.01(s，2H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98-7.06(m，3H)，7.36(t，J＝5.4Hz，1H)，7.54-7.62(m，5H)，7.88(d，J＝8.1Hz，3H)，8.00-8.08(m，1H)，8.13(d，J＝15.6Hz，1H)，8.56(d，J＝3.9Hz，1H)，8.80-8.86(m，1H)；ESI-MS(m/z)543.28(M+H)+。
使用类似于实例24的程序，自中间体23和适当醛来制备表6中所述的实例91-实例94
表6：实例91-实例94的结构详情
Figure BPA00001249578100711
实例91：2-{(E)-2-[(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(94mg，1.380mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体23(250mg，0.690mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(200mg，0.970mmol)来合成标题化合物，得到160mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.28-0.30(m，2H)，0.51-0.53(m，2H)，0.90-1.01(m，1H)，3.69(d，J＝7.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.92(d，J＝15.6Hz，2H)，6.98-7.00(m，2H)，7.56-7.64(m，4H)，7.84-7.86(m，2H)，8.06-8.08(m，1H)，8.22(d，J＝15.6Hz，1H)，8.84-8.86(m，1H)；ESI-MS(m/z)549.36(M+H)+。
实例92：2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(94mg，1.380mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体23(250mg，0.690mmol)与2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(218mg，0.970mmol)来合成标题化合物，得到178mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，3H)，3.50(br s，2H)，3.78(s，3H)，4.04(br s，2H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94-6.95(m，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.62-7.64(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)，8.05-8.07(m，1H)，8.27(d，J＝15.6Hz，1H)，8.85-8.87(m，1H)；ESI-MS(m/z)553.81(M+H)+。
实例93：2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(94mg，1.380mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体23(250mg，0.690mmol)与2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(204mg，0.970mmol)来合成标题化合物，得到178mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.91(t，J＝6.9Hz，3H)，3.48-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(br s，2H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.84-7.87(m，2H)，8.07-8.09(m，1H)，8.23(d，J＝15.6Hz，1H)，8.84-8.87(m，1H)；ESI-MS(m/z)567.21(M+H)+。
实例94：2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(94mg，1.380mmol)存在下于乙醇(15ml)中，缩合中间体23(250mg，0.690mmol)与2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(213mg，0.970mmol)来合成标题化合物，得到168mg呈浅黄色固体状的所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.85(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，3.79(s，3H)，3.89-3.90(m，2H)，6.90(d，J＝16.2Hz，1H)，6.99-7.03(m，3H)，7.55-7.64(m，4H)，7.85-7.88(m，2H)，8.04-8.09(m，2H)，8.84-8.86(m，1H)；ESI-MS(m/z)562.36(M+H)+。
实例95：2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
Figure BPA00001249578100731
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(108mg，1.593mmol)存在下，缩合中间体24(300mg，0.796mmol)与(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(230mg，1.115mmol)来合成标题化合物，得到210mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.29-0.30(m，lH)，0.51-0.54(m，2H)，1.50-1.51(m，1H)，3.15(s，3H)，3.70(d，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.88-7.00(m，4H)，7.49-7.54(m，6H)，8.01-8.06(m，1H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)，8.83-8.85(m，1H)；ESI-MS(m/z)565.25(M+H)+。
实例96：2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(90mg，1.327mmol)存在下于乙醇(10ml)中，缩合中间体24(250mg，0.663mmol)与2-(2-乙氧基-甲氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(195mg，0.929mmol)来制备标题化合物，得到167mg所要产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.37(s，1H)，3.51(br s，2H)，3.78(s，3H)，4.03(br s，2H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.00-7.02(m，2H)，7.49-7.54(m，6H)，8.05-8.06(m，1H)，8.25(d，J＝15.9Hz，1H)，8.83-8.85(m，1H)；ESI-MS(m/z)569.14(M+H)+。
实例97：2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮：
Figure BPA00001249578100741
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(105mg，1.540mmol)存在下于乙醇(10ml)中，缩合中间体24(290mg，0.770mmol)与2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(242mg，1.07mmol)来制备标题化合物，得到225mg呈黄色固体状的所要产物；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.91(t，J＝6.6Hz，3H)，3.48-3.54(m，4H)，3.78(s，3H)，4.01-4.06(m，2H)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90-6.92(m，1H)，7.00-7.01(m，2H)，7.4-7.55(m，6H)，8.05-8.06(m，1H)，8.20(d，J＝15.6Hz，1H)，8.84-8.85(m，1H)；ESI-MS(m/z)583.21(M+H)+。
实例98：2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：
根据实例24所述的程序，通过在乙醇钠(108mg，1.610mmol)存在下于乙醇(25ml)中，缩合中间体25(300mg，0.801mmol)与2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(215mg，1.010mmol)来合成标题化合物，得到粗产物，所述粗产物通过管柱色谱法纯化，得到416mg所要化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.23-0.32(m，2H)，0.49-0.56(m，2H)，1.12(br s，1H)，3.70-3.78(m，6H)，3.87(s，2H)，6.91-6.99(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.45-7.54(m，5H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝16.2Hz，1H)，8.37-8.43(m，1H)；APCI-MS(m/z)562.49(M+H)+。
药理学活性
根据A.托斯(Tóth，A.)，N.柯代伊(Kedei，N.)，Y.王(Wang，Y.)和P.M.布隆伯格(Blumberg，P.M.)生命科学(Life Sciences)(2003)，73，487-498中所描述的修改程序，针对TRPV3活性筛选本发明的说明性实例。可通过所属领域的技术人员已知的其他方法和程序来对化合物进行筛选。此类筛选方法可见于：(a)H.-Z.胡(Hu，H.-Z.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2004)，279，35741-35747；(b)G.D.史密斯(Smith，G.D.)等人，自然(Nature)(2002)，418，186-190；(c)A.M.皮埃尔(Peier，A.M.)等人，科学(Science)(2002)，296，2046-2049。
使用钙摄取分析筛选拮抗剂抑制TRPV3受体活化会导致硼酸2-氨基乙基二苯酯(2-APB)诱导的放射性钙的细胞摄取受到抑制。将测试化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中以制备20mM储备溶液，接着使用含有1.8mM CaCl2的具有DMEM/F-12的普通培养基(plain medium)稀释以得到所要浓度。所述反应中DMSO的最终浓度为0.5％(v/v)。在具有10％FBS、1％青霉素-链霉素(penicillin-streptomycin)溶液、400μg/ml G-418的DMEM/F-12培养基中培养表达人类TRPV3的CHO细胞。在分析之前24小时，在96孔板中接种细胞，以便在实验当日得到每孔约50,000个细胞。用测试化合物处理细胞10分钟，随后历时4分钟添加2-APB至最终浓度为500μM和5μCi/ml45Ca+2。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤和溶解细胞。在添加液体闪烁体后，在Packardt Top计数仪中测量溶解产物的放射性。根据不存在测试拮抗剂时获得的最大反应百分比来绘制浓度反应曲线。使用GraphPad PRISM软件通过非线性回归分析，由浓度反应曲线计算出IC50值。
使用上述分析程序测试所制备的化合物，并且所得结果在表6中给出。浓度为1.0μM和10.0μM时的抑制百分比连同所选实例的IC50(nM)值一起在表中给出。
表6列出了化合物的IC50(nM)值，其中“A”代表小于250.0nM的IC50值，“B”代表范围在250.1nM至500.0nM的IC50值，“C”代表范围在500.1nM至1000nM的IC50值，和D代表范围在1000.1nM至10,000nM的IC50值。分别涵盖IC50小于250nM、小于500nM和小于1000nM的本文中已结构公开的化合物群组。
表6：本发明化合物的活体外筛选结果
Figure BPA00001249578100751
Figure BPA00001249578100771
Figure BPA00001249578100781

Claims (55)

1.一种式(I)化合物：
Figure FPA00001249578000011
其中X为O、S或NRb；
Y为CR3或N；
环A为芳基、杂环基或杂芳基；
R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、-ORa、经取代或未经取代的烷基、烯基、卤烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R1和R3可相同或不同，且各独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；或R1和R3可与其所连接的碳原子一起形成5至7元环，所述环可经取代或未经取代、饱和、不饱和或部分饱和，所述环可任选包含选自O、NRb或S的一或多个杂原子；
R2为芳基、杂芳基或杂环基，各自任选经独立地选自由以下组成的群组的取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基；
Ra在每次出现时可相同或不同，且选自由以下组成的群组：氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基；
Rb在每次出现时选自氢、经取代或未经取代的烷基或芳烷基；
R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
‘n’为0至5范围内的整数，包括端点；且
‘p’为0至2范围内的整数，包括端点；
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IIa)：
Figure FPA00001249578000021
R1和R3可相同或不同，且各独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；或R1和R3可与其所连接的碳原子一起形成5至7元环，所述环可经取代或未经取代、饱和、不饱和或部分饱和，所述环可任选包含选自O、NRb或S的一或多个杂原子；
各Ra1和Ra2可相同或不同，且选自氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；
R6在每次出现时独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基；
R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Rb在每次出现时选自氢、经取代或未经取代的烷基或芳烷基；
‘m’为自0至3范围内的整数，包括端点；且
‘p’为0至2范围内的整数，包括端点；
或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，具有式(IIb)：
Figure FPA00001249578000031
R6在每次出现时独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、经取代或未经取代的烷基、烷氧基、卤烷基或卤烷氧基；
Ra1选自经取代或未经取代的烷基、烷氧基或环烷基；
Ra2选自经取代或未经取代的烷基或卤烷基；且
‘q’为1至4范围内的整数，包括端点；
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III)：
Figure FPA00001249578000032
R在每次出现时可相同或不同，且选自氢、硝基、氰基、卤素、-ORa、经取代或未经取代的烷基、烯基、卤烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
其中R6a在每次出现时可相同或不同，且独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH、-NR4R5、酰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、芳基、杂环基或杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-S(O)pNR4R5或-S(O)pR4；
R4和R5在每次出现时可相同或不同，且独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
‘n’为自0至5范围内的整数，包括端点；
‘p’为0至2范围内的整数，包括端点；
‘m’为自0至3范围内的整数，包括端点；且
‘r’为自0至4范围内的整数；
或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代的芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为经对位单取代的苯基，所述对位取代基为氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、叔丁基或N，N-二甲基氨基。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra1为氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra2为氢、经取代或未经取代的烷基、卤烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra1为环烷基烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ra1为环丙基甲基。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra2为烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Ra2为甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为卤化苯基或卤烷氧基苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为二氟甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代或未经取代的杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为芳基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R为卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R为-ORa。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为氢。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中烷基为甲基。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中Ra为环烷基烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环烷基烷基为环丙基甲基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CR3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R3为氢、烷基或卤烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为甲基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为三氟甲基。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素或甲基。
29.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为卤烷氧基。
30.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为三氟烷氧基。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为三氟甲氧基。
32.根据权利要求1所述的化合物，选自
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
6-[4-(叔丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
1-{4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮、
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3，5-二氟苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苯甲氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰化物、
{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、和
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或
其医药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1所述的化合物，选自：
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基丙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]-嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
4-{7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、和
6-(4-二甲基氨基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或
其医药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1所述的化合物，选自
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
3-4-{7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰化物、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-环丙基-甲氧基苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-(2，3-二羟基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-(2-环丙基甲氧基-3-羟基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{2-(环戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环己氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2，2-二甲基丙氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2，3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈、
2-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、和
4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或
其医药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1所述的化合物，选自
4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-环丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[2-环丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈、
2-{(E)-2-[(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、
2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮、和
2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4，5][1，3]噻唑并-[3，2-a]嘧啶-4-酮，或
其医药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1所述的化合物，选自：
7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}-苯甲腈、7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(4-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、
7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、和
2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，或
其医药学上可接受的盐。
37.一种7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
38.一种化合物7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
39.一种4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基丙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
40.一种7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
41.一种7-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
42.一种7-[(E)-2-{2-异戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
43.一种4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基}苯甲腈，或其医药学上可接受的盐。
44.一种7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
45.一种7-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
46.一种4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4，5]-[1，3]噻唑并-[3，2]嘧啶-3-基)苯甲腈，或其医药学上可接受的盐。
47.一种7-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，或其医药学上可接受的盐。
48.一种预防、缓解或治疗有需要的受检者体内类香草素受体介导的疾病、病症或综合症的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中与TRPV3功能相关的疾病、病症、综合症或病状的所述症状选自由以下组成的群组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、神经病性疼痛、手术后疼痛、牙痛、癌症痛、由心肌缺血引起的心脏痛、偏头痛导致的疼痛、关节痛、神经病变、神经痛、三叉神经痛神经损伤、糖尿病性神经病变、神经退化、视网膜病变、神经性皮肤病症、中风、膀胱过敏、尿失禁、外阴疼痛、诸如大肠急躁症、胃食道逆流疾病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、发炎性肠病、克罗恩氏症(Crohn′s disease)、粥状泻的胃肠病症、诸如胰炎的发炎性疾病、诸如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病的呼吸病症、皮肤、眼睛或粘膜的刺激、皮炎、诸如尿毒症瘙痒的瘙痒病状、体温升高、肌肉痉挛、呕吐、运动困难、抑郁症、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、记忆缺失、限制脑部功能、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、关节炎、骨关节炎、糖尿病、肥胖症、荨麻疹、光化性角化症、角膜眦疣、脱发、美尼尔氏病(Meniere′s disease)、耳鸣、听觉过敏、焦虑症和良性前列腺肥大。
50.一种治疗有需要的受检者的疼痛的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为手术后疼痛。
54.一种治疗有需要的受检者的神经病性疼痛的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
55.一种治疗有需要的受检者的发炎的方法，包含向所述受检者投予治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4所述的化合物。
CN2009801145081A 2008-04-23 2009-04-15 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮 Pending CN102015715A (zh)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN902/MUM/2008 2008-04-23
IN902MU2008 2008-04-23
US5797108P 2008-06-02 2008-06-02
US61/057,971 2008-06-02
IN1201/MUM/2008 2008-06-05
IN1201MU2008 2008-06-05
US7411208P 2008-06-19 2008-06-19
US61/074,112 2008-06-19
IN1687/MUM/2008 2008-08-08
IN1687MU2008 2008-08-08
US9232408P 2008-08-27 2008-08-27
US61/092,324 2008-08-27
IN2174/MUM/2008 2008-10-10
IN2174MU2008 2008-10-10
US11334408P 2008-11-11 2008-11-11
US61/113,344 2008-11-11
PCT/IB2009/005290 WO2009130560A1 (en) 2008-04-23 2009-04-15 Fused pyrimidineone compounds as trpv3 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102015715A true CN102015715A (zh) 2011-04-13

Family

ID=40775406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801145081A Pending CN102015715A (zh) 2008-04-23 2009-04-15 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8119647B2 (zh)
EP (2) EP2283017B1 (zh)
JP (1) JP5461525B2 (zh)
KR (1) KR20110005715A (zh)
CN (1) CN102015715A (zh)
AP (1) AP2010005408A0 (zh)
AU (1) AU2009239694B2 (zh)
BR (1) BRPI0910503A2 (zh)
CA (1) CA2720357A1 (zh)
EA (1) EA201001371A1 (zh)
GE (1) GEP20146026B (zh)
IL (1) IL208875A (zh)
MX (1) MX2010011028A (zh)
NZ (1) NZ595778A (zh)
WO (1) WO2009130560A1 (zh)
ZA (1) ZA201008347B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102994508A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 深圳华大基因科技有限公司 Olmsted综合征相关基因的鉴别以及与其相关的产品、方法及用途
CN114728167A (zh) * 2019-11-25 2022-07-08 安进公司 作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
US8344010B2 (en) 2008-12-26 2013-01-01 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused imidazole derivatives as TRPV3 antagonist
NZ597050A (en) 2009-06-29 2014-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
EP2549998A1 (en) * 2010-03-22 2013-01-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a pyrimidineone derivative
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
WO2012012498A2 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Pulmatrix, Inc. Use of trp channel agonists to treat infections
WO2012030645A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
IL286573B (en) 2010-09-29 2022-08-01 Pulmatrix Operating Co Inc Monovalent metallic cation dry powders for inhalation
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
BR122019020716B1 (pt) 2011-09-02 2021-02-17 Incyte Holdings Corporation heterociclilaminas como inibidores de pi3k e composição farmacêutica que as compreende
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY183637A (en) 2013-03-15 2021-03-04 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105324106A (zh) 2013-04-01 2016-02-10 普马特里克斯营业公司 噻托铵干粉
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
PT3102208T (pt) 2014-02-07 2021-04-05 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3 il)metoxi)benzaldeído
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
MD3262046T2 (ro) 2015-02-27 2021-03-31 Incyte Corp Săruri de inhibitori ai PI3K și procedee pentru prepararea lor
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
GB2548839B (en) * 2016-03-29 2021-02-24 Great Matter Pharma Ab New uses and methods
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444773A (en) * 1981-07-15 1984-04-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted thiazolo[3,2-a]pyrimidines and process for their preparation
US4609660A (en) * 1983-01-12 1986-09-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
JPS63166887A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体
WO2007056124A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223031A (en) 1978-05-05 1980-09-16 Mead Johnson & Company Azolopyrimidinones
ZA824797B (en) * 1981-07-15 1983-04-27 Erba Farmitalia Substituted thiazolo(3,2-a)pyrimidines and process for their preparation
IT1263804B (it) 1993-01-22 1996-09-03 Luso Farmaco Inst Derivati pirimidinonici fusi con eterocicli azotati ad attivita' a ii antagonista
US5703085A (en) 1994-02-23 1997-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US6323208B1 (en) 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
CZ20001709A3 (cs) 1997-11-11 2001-12-12 Pfizer Products Inc. Deriváty thienopyrimidu a thienopyridinu, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
US20040009537A1 (en) 2002-01-11 2004-01-15 Jack Roos Methods of modulating and of identifying agents that modulate intracellular calcium
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2578789A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
CN101384261B (zh) 2005-12-22 2011-12-07 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的组合物
US8980954B2 (en) 2006-04-25 2015-03-17 Stc.Unm Substituted cis- and trans-stilbenes as therapeutic agents
US7880012B2 (en) 2006-04-28 2011-02-01 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
WO2008033564A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
AR065081A1 (es) 2007-01-29 2009-05-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica
US20080194616A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008140750A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
MX2010005769A (es) * 2008-01-11 2010-11-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3.
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444773A (en) * 1981-07-15 1984-04-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted thiazolo[3,2-a]pyrimidines and process for their preparation
US4609660A (en) * 1983-01-12 1986-09-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
JPS63166887A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体
WO2007056124A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DJEKOU S，等: "An Efficient Synthesis of new Thiazolopyrimidinones under Microwave Irradiation", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102994508A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 深圳华大基因科技有限公司 Olmsted综合征相关基因的鉴别以及与其相关的产品、方法及用途
CN102994508B (zh) * 2011-09-14 2015-04-01 深圳华大基因科技有限公司 Olmsted综合征相关基因的鉴别以及与其相关的产品、方法及用途
CN114728167A (zh) * 2019-11-25 2022-07-08 安进公司 作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法
CN114728167B (zh) * 2019-11-25 2024-03-19 安进公司 作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2626360A1 (en) 2013-08-14
EP2283017A1 (en) 2011-02-16
US20120115886A1 (en) 2012-05-10
EA201001371A1 (ru) 2011-08-30
AU2009239694A2 (en) 2011-02-03
ZA201008347B (en) 2011-08-31
WO2009130560A1 (en) 2009-10-29
CA2720357A1 (en) 2009-10-29
US8119647B2 (en) 2012-02-21
BRPI0910503A2 (pt) 2015-09-29
AU2009239694B2 (en) 2014-04-03
NZ595778A (en) 2014-01-31
EP2283017B1 (en) 2015-08-05
KR20110005715A (ko) 2011-01-18
AP2010005408A0 (en) 2010-10-31
US20120108813A1 (en) 2012-05-03
JP5461525B2 (ja) 2014-04-02
US8518955B2 (en) 2013-08-27
GEP20146026B (en) 2014-02-10
MX2010011028A (es) 2010-12-21
IL208875A (en) 2014-06-30
JP2011518820A (ja) 2011-06-30
AU2009239694A1 (en) 2009-10-29
IL208875A0 (en) 2011-01-31
US20090286811A1 (en) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102015715A (zh) 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶酮
CN102361877B (zh) 作为trpa1调节剂的噻吩并嘧啶二酮衍生物
CN105828820B (zh) 布罗莫结构域抑制剂
CN101119969B (zh) 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
CN105636953B (zh) 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
CN108884061B (zh) 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102482218B (zh) 作为蛋白激酶调节剂的吡啶和吡嗪衍生物
CN102056907B (zh) 杂环衍生物及其用途
CN100473647C (zh) 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
CN102395592A (zh) 作为trpa1调节剂的异噻唑并嘧啶二酮衍生物
CN102388055B (zh) 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物
CN101790526A (zh) 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
CN103958500A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN106008479B (zh) 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
CN103237794A (zh) P2x4受体拮抗剂
EP2367825A1 (en) Fused imidazole carboxamides as trpv3 modulators
WO2023045960A1 (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
TW201329089A (zh) 做為ｔｒｐｖ３調節劑的稠合嘧啶酮化合物
CN103172631A (zh) 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶衍生物
CN103502244B (zh) 一组提高激酶活性的化合物及其应用
CN101486683B (zh) 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
CN103204813A (zh) 作为trpv3拮抗剂的稠合咪唑衍生物
CN103159788A (zh) 作为trpv3调节剂的稠合咪唑甲酰胺
TW201331193A (zh) 做為ｔｒｐｖ３拮抗劑的稠合咪唑衍生物
CN101370812A (zh) 稠合的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20110413