CN103159788A - 作为trpv3调节剂的稠合咪唑甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的瞬时受体电位香草素(TRPV)调节剂。具体而言,本文描述的化合物用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供制备本文描述的化合物的方法、合成中使用的中间体、其药物组合物以及用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
Description
技术领域
本申请涉及作为瞬时受体电位香草素3(TRPV3)活性调节剂的稠合咪唑甲酰胺。
背景技术
离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族,起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。
TRPV3是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子,TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此,TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常,电压门控钙通道对膜去极化进行应答,并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入,从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反,非选择性的L型(long-lastin g)TRP通道在离子浓度方面产生更持久的变化,并且该通道是配体门控的(通过化学试剂如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloids)和热进行调节)。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此,尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用,认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。
TRPV3蛋白是在皮肤细胞(Peier等,Science (2002),296,2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu等,Nature(2002),418,181-185;Smith等,Nature(2002),418,186-188)中表达的热敏通道。在角质形成细胞系中,TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此,TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述,尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析,以鉴别对TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(′537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如,′537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。′537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。
TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此,期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2008/140750和WO 2008/033564公开了用于治疗TRPV3介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。
在致力于发现更好的镇痛药的过程中,仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理。
发明内容
根据一个方面,本专利申请提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中,环为包含1个或2个双键的5元或6元杂环环或杂芳环,其中X和Z独立地选自-N=和-C(R1)-;且Y为-O-、-S-、=N-、-N(R1)-、-C(R1)=C(R1)-或-C(R1)=N-;
任选地,X和Z可连接在一起形成取代或未取代的5-7元环,从而得到三环母核(tricyclic core);
R1可相同或不同,独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂环基或杂芳基;
R2可相同或不同,独立地选自于由硝基、氰基、卤素、-OR、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、芳基、杂环环以及杂芳基所组成的组;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环(cyclic ring),其中环状环可为杂环基或杂芳基;
R选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环环、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂环基烷基;
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;并且
‘m’为0到5的整数,包含两端值。
根据一个实施方式,提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中X为N或CR1;并且Y为O、S、NH或NR1;
R1可相同或不同,独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂环基或杂芳基;
R1和X可连接在一起形成任选取代的5-7元环,从而形成三环母核;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6或-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环;所述环状环可为杂环基或杂芳基;并且
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;并且
Ra和Rb可相同或不同,各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基。
根据一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中Y为S。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中X为CR1,其中R1为氢。
根据另一个实施方式,具体提供式(II)的化合物,其中Ra选自氢、取代或未取代的烷基(实例:C1-C6烷基,优选正戊基、异丁基、异戊基或新戊基)、取代或未取代的卤代烷基(实例:二氟甲基)、取代或未取代的环烷基(实例:环丁基或环戊基)以及取代或未取代的环烷基烷基(实例:环丙基甲基或环丁基甲基)。
根据另一个实施方式,具体提供式(II)的化合物,其中Rb选自氢、取代或未取代的烷基(实例:C1-C6烷基,优选甲基)以及取代或未取代的卤代烷基(实例:二氟甲基)。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4中任何一个为氢或者取代或未取代的烷基(实例:乙基),另一个为取代或未取代的杂芳基、优选噻唑。在这个实施方式中,杂芳基上的取代基为C1-C6烷基(实例:甲基、异丙基叔丁基)、卤代烷基(实例:三氟甲基)、环烷基(实例:环丙基、环丁基)或4-氰基苯基。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4中任何一个为氢或者取代或未取代的烷基(实例:乙基),另一个为取代或未取代的杂芳基、优选噻唑。在这个实施方式中,杂芳基上两个邻位取代基与噻唑环一起形成任选取代的5元或6元环体系,以形成包含噻唑的双环状环,其中双环状环为5,6-二氢-4H-环戊并[1,3]噻唑或6-氟-1,3-苯并噻唑。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4中任何一个为氢,另一个为取代或未取代的芳基(例如,苯基)、芳基烷基(例如,苄基)或者取代或未取代的杂芳基(例如,吡啶基、噁唑或噻二唑)。在这个实施方式中,位于芳基、芳基烷基或杂芳基上的取代基可为一个或多个,独立选自氰基、卤素、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4中任何一个为氢,另一个为氰基乙基或者取代或未取代的卤代烷基(例如二氟乙基)。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的6-12元环状环,其中环状环为1,2,3,4-四氢喹啉、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪。
根据另一个实施方式,具体提供式(I)和/或式(II)的化合物,其中R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的6-8元哌嗪环,其中哌嗪环被氰基吡啶基或3-氯-5-三氟甲基吡啶基取代。
根据一个实施方式,提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐:
R7可相同或不同,为卤素、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂芳基;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环;所述环状环可为杂环基或杂芳基;
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;
Ra和Rb可相同或不同,各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基;并且
‘n’为0-4的整数,包含两端值。
应当理解的是,式(I)、(II)和(III)在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式,具体提供式(III)的化合物,其中Ra为氢或取代或未取代的支链或无支链的烷基(实例:2,2-二甲基丙基或3-甲基丁基)。
根据另一个实施方式,具体提供式(III)的化合物,其中Rb为氢或取代或未取代的烷基,优选甲基或二氟甲基。
根据一个实施方式,具体提供式(III)的化合物,其中R3和R4中任何一个为氢,另一个为取代或未取代的杂芳基、优选噻唑。在这个实施方式中,取代基为卤代烷基(实例:三氟甲基)或环烷基(实例:环丙基或环丁基)。
根据一个实施方式,具体提供式(III)的化合物,其中‘n’为0。
根据另一个实施方式,具体提供式I、式II或式III的化合物以及它们的盐,所述化合物及它们的盐以小于10,000nM、或甚至小于1000、500、250或100nM的IC50值抑制TRPV3的功能。在其它实施方式中,具体提供式I、式II或式III的化合物及它们的盐,所述化合物及它们的盐以小于100nM的IC50值抑制TRPV3的功能,IC50值优选通过本文描述的方法测量。
根据另一个方面,本专利申请还提供了一种药物组合物,其含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)。优选地,所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。存在于所述组合物中的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或被载体稀释,或封装在胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。
本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍。
根据另一个方面,本专利申请进一步提供通过将有效抑制TRPV3受体的量的一种或多种本文所述化合物给予对其有需要的受试者,来治疗该受试者体内由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
本文还提供了制备本文所述化合物的方法。
具体实施方式
本发明由权利要求书进行定义,而非由下文中提供的说明加以限定。在所附的权利要求书中使用的术语在此处的词汇表部分加以定义,但是如果另有明确表述的定义,该权利要求的术语可以以不同的方式使用。
术语“卤素”或“卤代”意味着氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的、骨架上仅由碳和氢原子组成且不具有不饱和度的烃链基团,并且通过单键与分子的其余部分连接,例如:甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有烷基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“烯基”是指包含2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的烃链。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有烯基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“炔基”是指具有2至约12个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的烃基基团(具有2-约10个碳原子的基团是优选的)。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有炔基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“烷氧基”表示通过氧键连接至分子其余部分的烷基基团。这类基团的代表性实例为-OCH3和-OC2H5。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有烷氧基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。
术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香单环或多环环系,如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基基团的实例包括但不限于全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团(例如,螺(4,4)壬-2-基)。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有环烷基都可以是取代或未取代的。
术语“环烷基烷基”是指具有3至约8个碳原子的、直接连接到烷基基团上的含有环状环的基团。环烷基烷基基团可以在烷基中的任意碳原子处连接到主结构,从而产生稳定的结构。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有环烷基烷基都可以是取代或未取代的。
术语“环烯基”是指具有3至约8个碳原子的、具有至少一个碳-碳双键的含有环状环的基团,如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有环烯基都可以是取代或未取代的。
术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团,包括单环、双环或三环的芳香体系,如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有芳基都可以是取代或未取代的。
术语“芳基烷基”是指直接结合在按上述定义的烷基上的按上述定义的芳基基团,例如,-CH2C6H5或-C2H4C6H5。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有芳基烷基都可以是取代或未取代的。
除非另有规定,术语“杂环环”或“杂环基”是指取代或未取代的、由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1-5个杂原子组成的非芳香族3-15元环基。杂环环基团可以是单环、双环或三环环系,可以包括稠合的环系、桥接环系或螺环系并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。此外,氮原子可任选地被季铵化;而且,除非该定义另有约束,杂环环或杂环基可以任选地包含一个或多个烯键。这类杂环环基团的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。杂环环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构,从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有杂环基都可以是取代或未取代的。
术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂环环基团。杂环基烷基可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构,从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有杂环基烷基都可以是取代或未取代的。
除非另有规定,术语“杂芳基”是指取代或未取代的、具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环基团。杂芳基可为单环、双环或三环环系。杂芳基环基可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构,从而产生稳定的结构。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于:噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有杂芳基都可以是取代或未取代的。
术语“杂芳基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂芳环基团。杂芳基烷基基团可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构,从而产生稳定的结构。除非有相反说明或叙述,本文描述或保护的所有杂芳基烷基都可以是取代或未取代的。
除非另有规定,本文中使用的术语“取代”是指基团或部分具有一个或多个连接至该基团或部分的结构骨架的取代基,这些取代基包括但不限于:羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、和-ONO2,其中Rx、Ry和Rz独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、或者取代或未取代的杂环环。上述的“取代”的基团中的取代基不能被进一步取代。例如,当在“取代烷基”上的取代基为“取代芳基”时,“取代芳基”上的取代基不能为“取代烯基”。
术语“治疗”状态、障碍或病症包括:(a)预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现,所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状;(b)抑制所述状态、障碍或病症,即,阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展;或(c)消除疾病,即,造成所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其他动物,如家畜(例如家庭宠物,包括猫、狗)和非家畜(如野生动物)。
“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时,足以对作为给药目标的受试者产生效果的化合物的量。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性(responsiveness)而变化。
本专利申请中描述的化合物可形成盐。构成本专利申请一部分的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机碱衍生的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。就式(I)所述的全部化合物而言,本专利申请延及其立体异构形式和其混合物。只要现有技术教导了特定的立体异构体的合成或分离,本专利申请的各种立体异构体形式可以通过本领域已知的方法相互分离,或者可以通过立体专一性或不对称合成得到给定的异构体。本文描述的化合物的互变异构形式和混合物也在考虑之列。
药物组合物
本专利申请的药物组合物含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)。优选地,所考虑的药物组合物以足以抑制受试者体内的TRPV3受体的量含有本文所述的化合物。
所考虑的受试者包括例如:活细胞和包括人在内的哺乳动物。本发明的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或由载体稀释,或封装在胶囊、药囊(sachet)、纸或其他容器形式的载体内。
合适的载体的实例包括但不限于:水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意结合。还可对本发明的药物组合物进行制剂,从而在通过本领域已知程序向受试者给药后,提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。
本文所述的药物组合物可以通过本领域已知的常规技术制备。例如,活性化合物可以与载体混合或由载体稀释,或封装在安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时,它可以是起到活性化合物的辅料、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上,例如在药囊中。
药物组合物可以是常规的形式,例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用的产品。
给药途径可为有效地运送本发明的活性化合物至适当的或期望的作用位点的任意途径。合适的给药途径包括但不限于:口服给药、鼻部给药、肺部给药、口腔含化给药、皮下(subdermal)给药、皮内给药、经皮给药、胃肠外给药、直肠给药、储库式给药、皮肤下(subcutaneous)给药、静脉内给药、尿道内给药、肌内给药、鼻内给药、眼部给药(如使用眼用溶液)或局部给药(如使用局部软膏)。
固体口服制剂形式包括但不仅限于:片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸状形式的活性成分)、锭剂(troches and lozen ges)。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂等的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适合于口服应用。液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体,如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。对于胃肠道外应用,可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体,如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。
对于胃肠道外应用,可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合,优选具有溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。
相关领域的技术人员可确定治疗本文所述的疾病和障碍所用的化合物的合适剂量。通常通过以来自动物研究的初步证据为基础而进行的人的剂量范围研究,来定出治疗剂量。剂量必须足够产生期望的治疗益处而不引发不想要的副作用。例如,TRPV3调节剂的日剂量可从0.1mg/kg到约30.0mg/kg。本领域技术人员可很好利用并调整给药模式、剂型、合适的药用赋形剂、稀释剂或载体。所有的变化和改进都被认为包含在本发明的范围内。
治疗方法
本发明提供了用于治疗由TRPV3调节的疾病、病症和或障碍的化合物和其药物制剂。本专利申请进一步提供了通过向有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物,对所述受试者体内由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍进行治疗的方法。
人们认为由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍包括但不限于:疼痛;伤害感受性疼痛(nociceptive pain);牙痛;缺血心肌引起的心痛;因偏头痛引起的疼痛;急性疼痛;慢性疼痛;神经性疼痛;术后疼痛;因神经痛引起的疼痛(例如,疱疹后神经痛或三叉神经痛);因糖尿病性神经病变引起的疼痛;牙痛和癌症疼痛;炎症疼痛病症(例如关节炎和骨关节炎);关节痛;神经病变;神经退行性疾病;视网膜病变;神经性皮肤障碍;中风;膀胱过敏症;尿失禁;外阴痛(vulvodynia);胃肠障碍,如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻(celiac disease);炎性疾病,如胰腺炎;呼吸障碍,如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病;皮肤、眼或粘膜的刺激;皮炎;瘙痒症,如尿毒症瘙痒;发热;肌肉痉挛;呕吐;运动障碍;抑郁症;亨廷顿氏舞蹈病;记忆力减退;脑功能受限;肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS);痴呆;关节炎;骨关节炎;类风湿性关节炎;糖尿病;肥胖症;荨麻疹;光化性角化病;角化棘皮瘤(keratocanthoma);脱毛症(alopecia);美尼尔氏病;耳鸣;听觉过敏(hyperacusis);焦虑症;和良性前列腺增生。由TRPV3调节的其他疾病、病症和/或障碍记载在例如:WO2007/056124;Wissenbach,U.等,Biology of the cell(2004),96,47-54;Nilius,B.等,Physiol Rev(2007),87,165-217;Okuhara,D.Y.等,Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007),11,391-401;Hu,H.Z.等,Journal of Cellular Physiology,(2006),208,201-212;和本文引用的参考文献中;所有文件通过整体引用的方式并入本文并用于所述目的。
通用制备方法
使用本领域技术人员已知的技术,可以制备本文描述的化合物。此外,可通过如下方案1-6中描述的反应顺序,制备本文描述的化合物。进一步而言,在以下方案中,如果提到具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等,则应该理解,也可以使用本领域已知的其他合适的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等,因此这些也包括在本发明的范围之内。本领域已知的可使用的反应条件(例如,反应的持续时间和/或温度)的改变也在本发明的范围内。除非另外指明,这些方案中描述的化合物的所有异构体也都涵盖在本发明的范围内。
用于合成中的若干种取代或未取代的杂芳基胺(例如,2-氨基-1,3-噁唑、2-氨基-1,3-噻唑、2-氨基-1,3,4-噻二唑、2-氨基-1,3,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-三唑、2-氨基咪唑、2-氨基吡啶、2-氨基嘧啶、4-氨基嘧啶、3-氨基哒嗪、2-氨基吡嗪、2-氨基苯并噻唑、2-氨基苯并噁唑、2-氨基苯并咪唑)可商购得到或可通过本领域已知的方法制备。用于制备本发明化合物的某些胺可商购得到。用在本发明的化合物的合成中的4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺根据Tanaka,K.等人在J.Het.Chem.1991,28,907-910中记载的过程进行制备。用于制备本发明化合物的4-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-胺根据Foulis,M.J.等人在J.Med.Chem.1971,28,1075-1077中记载的过程进行制备。2-溴乙酰乙酸乙酯购自Aldrich。
各种取代的苯甲醛可商购得到。通过采用商购(从Sigma-Aldrich)得到的2,3-二羟基苯甲醛(1)或邻香草醛(2-羟基-3-甲氧基苯甲醛)(4),可制备需要不同取代的2,3-二烷氧基苯甲醛(5)的具体实例示于方案1中。因此,2,3-二羟基苯甲醛(1)与合适的环卤化物(cyclic halide)(例如,溴代环戊烷)进行选择性烷基化,随后在碱存在下,与1-氯-1,1-二氟甲烷进行第二次烷基化生成式(3)的化合物。在酸存在下,式(3)的化合物经脱烷基化生成羟基化合物,再在碱存在下,使用适合的卤代烷(RaX)使该羟基化合物进一步烷基化生成式(5)的化合物(当Rb为-CHF2时)。当Rb为CH3时,可通过用合适的式RaX的卤代烷在合适的碱存在下对邻香草醛(4)进行烷基化,来制备式(5)的2,3-二烷氧基苯甲醛。
方案1
稠合咪唑羧酸中间体(例如,咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸盐/酯、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸盐/酯)可根据文献中已知的方法制备。有用的方法可在下列文献中找到:Otuk,G.Eur.J.Med.Chem.1994,29,981-983;Krbavcic,A.等人J.Het.Chem.2000,37,95-101;Starrett,J.E.等人J.Med.Chem.1989,32,2204-2210;Laneri,S.Eur.J.Med.Chem.1998,33,163-170。
用于合成通式(I)的化合物(其中X、Y、Z、R2、R3、R4和‘m’按上述定义)的方法示于方案2中。在适合的溶剂(例如乙醇)中,式(6)的杂芳基胺通过与2-卤代乙酰乙酸烷基酯(7)(其中L为卤素;且R为H或烷基)反应,转化为式(8)的稠合双环酯。在适合的自由基引发剂(例如,过氧化苯甲酰、2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN))存在下,在适合的溶剂(例如,四氯化碳、二氯乙烷)中,式(8)的化合物与适合的卤化剂[例如,N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)]发生自由基卤化反应,生成相应的式(9)的卤代甲基双环酯(bicyclic halomethyl ester)(其中L为卤素)。然后,在适合的溶剂(例如,乙腈、甲苯)中,式(9)的卤代酯通过与三苯基膦反应转化为相应的三苯基卤化鏻(10)。然后,在适合的碱(例如,氢化钠、叔丁醇钾)存在下,在适合的溶剂(例如,二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中,通式(10)的三苯基卤化鏻通过与式(11)的适当取代的醛发生Wittig反应,转化为式(12)的(E)-苯乙烯基酯。在适合的溶剂或溶剂混合物(例如,四氢呋喃、乙醇、甲醇、水)中,使用适合的碱(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)使通式(12)的(E)-苯乙烯基酯水解,生成相应的通式(13)的羧酸。在适合的溶剂或溶剂混合物(例如,N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷)中,使用适合的偶联剂[例如,N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)]使式(13)的羧酸与式HNR3R4(14)的胺发生偶联反应,生成通式(I)的化合物。或者,在适合的碱(例如,三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)存在下,在适合的溶剂(例如,N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃)中,使酰氯(通过羧酸(13)与亚硫酰氯或乙二酰氯反应制备)与通式HNR3R4(14)的胺反应生成通式(I)的化合物。
方案2
用于合成通式(Ia)的化合物(其中X、Y、Z、Ra、Rb、R3和R4按上述定义)的另一种方法示于方案3中。在适合的碱(例如,氢化钠、叔丁醇钾)存在下,在适合的溶剂(例如,二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中,使通式(10)的三苯基卤化鏻与式(5)的适当取代的醛通过Wittig反应转变为式(15)的(E)-苯乙烯基酯。在适合的溶剂或溶剂混合物(例如,四氢呋喃、乙醇、甲醇、水)中,使用适合的碱(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂)使通式(15)的(E)-苯乙烯基酯水解,生成相应的通式(16)的羧酸。使用上述合适的偶联剂和碱使式(16)的中间体与合适的式(14)的胺发生偶联,生成由式(Ia)的化合物表示的本发明化合物。通式(Ia)的化合物还可通过使用合适的路易斯酸(例如,三溴化硼)完全脱烷基化,转变为式(Ib)的2,3-二羟基化合物。
方案3
用于合成通式(II)或(IIa)的化合物(其中Ra、R1、R3、和R4按上述定义)的方法示于方案4中,其中咪唑环与5元环(X为N或CR1,且Y为氧或硫)稠合。在适合的碱(例如,氢化钠、叔丁醇钾)存在下,在适合的溶剂(例如,二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中,通式(17)的三苯基卤化鏻通过与式(3)的2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛发生Wittig反应,转变为通式(18)的(E)-苯乙烯基酯。通式(18)的(E)-苯乙烯基酯在酸性条件(例如,48%氢溴酸和乙酸的混合物)下发生脱环戊基化,生成相应的通式(19)的单羟基化合物。在适合的极性溶剂(例如,N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜)中,使用适合的碱(例如,碳酸钾、氢化钠、碳酸铯)使式(19)的单羟基化合物与适合的卤代烷RaX进行烷基化,生成式(20)的(E)-苯乙烯基酯。中间体(20)上的酯基在碱性条件下水解,生成游离酸(21)。使用上述合适的偶联剂和碱,使中间体(21)与式(14)的合适的胺发生偶联反应,生成由式(II)的化合物表示的本发明的化合物。由于酰胺质子的酸性特性,通式(II)的酰胺(源自诸如苯胺类和2-氨基噻唑类的伯胺)可转化为相应的酰胺碱金属盐(alkali metal amide)。因此,在适合的溶剂中,用适合的金属氢氧化物、金属醇化物、金属氢化物(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、醇化钠、醇化钾、氢化钠、氢化钾)处理选定的式(II)的酰胺,生成式(IIa)的盐。
方案4
当Rb为CHF2;M为碱金属时
用于合成式(III)或(IIIa)的化合物(其中Ra、Rb、R1、R3、R4和‘n’按上述定义)的方法示于方案5中,其中咪唑环与6元芳香环稠合以生成咪唑并[1,2-a]吡啶环。在适合的溶剂(例如乙醇)中,通式(22)的取代或未取代的2-氨基吡啶与式(7)的2-卤代乙酰乙酸烷基酯(其中L为卤素;且R为H或烷基)生成双环酯(23)。在自由基卤化条件下,在适合的溶剂中,使用适合的卤化剂(例如NBS)使酯(23)发生烯丙位溴化,生成溴甲基衍生物(24)。在适合的溶剂(例如乙腈或甲苯)中,中间体(24)通过与三苯基膦反应转化为相应的Wittig盐(25)。在适合的非质子溶剂中,中间体(25)与合适的式(5)的芳基醛进行碱介导的反应,生成反式烯烃酯(trans olefin ester),该反式烯烃酯在碱性条件下进一步水解生成通式(26)的游离酸。使用上述合适的偶联剂和碱使中间体(26)与合适的式(14)的胺发生偶联反应,生成由通式(III)表示的本发明的化合物。或者,可通过通式(14)的胺与中间体(26)的酰氯(通过亚硫酰氯或乙二酰氯产生)发生碱辅助的偶联反应,制备通式(III)的酰胺。在适合的溶剂存在下,使用适合的金属氢氧化物、金属醇化物或金属氢化物(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、醇化钠、醇化钾、氢化钠、氢化钾)使式(III)的酰胺(当R3=H时)转变为相应的式(IIIa)的碱金属盐。
方案5
方案6描述了制备式(II)的化合物的替代方法。在这个方案中,式(20)的化合物(其中R为取代或未取代的烷基或芳基)与式(14)的胺在碱存在下发生偶联,生成式(II)的化合物(其中Rb为CHF2)。
方案6
实验
除非另有说明,后处理(work-up)意味着如下操作:将反应混合物在有机相和水相之间分配、分离各层、用硫酸钠干燥有机层、过滤、蒸去有机溶剂。除非另有提及,进行纯化意味着通过硅胶色谱技术进行的进行纯化,一般使用极性适合的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。以下缩写用在本文中:DMSO-d6:六氘代二甲亚砜;DMF:N,N-二甲基甲酰胺,J:耦合常数,单位为Hz;RT:室温(22-26℃)。aq.:水性,AcOEt:乙酸乙酯;equiv.:当量。
中间体的制备
所有用于制备本发明的化合物的(E)-苯基乙烯基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑羧酸和(E)-苯基乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸中间体根据‘通用制备方法’中提供的合成方案进行制备。然而,这些中间体可通过文献中报道的替代方法或有机合成领域技术人员已知的方法进行制备。下面给出中间体合成的详细实验过程。
中间体1:6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:将2-氨基噻唑(5.0g,49.931mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(11.5g,69.965mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物搅拌回流24h。真空蒸去溶剂,得到的残余物加水(150mL)研磨(triturated)。过滤固体并干燥,得到的粗产物通过柱色谱法进一步进行纯化,得到3.15g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(t,J=6.9Hz,3H),2.61(s,3H),4.38(q,J=6.6Hz,2H),7.41(d,J=4.2Hz,1H),8.05(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)211.30(MH)+。
步骤2 6-(溴甲基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:在回流温度下,向步骤1中间体(2.60g,12.366mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(0.041g,0.247mmol)在四氯化碳(40mL)中搅拌后的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.40g,13.602mmol)。回流18h后,使所得的反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,将合并后的有机层用盐水(2×50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的5%乙酸乙酯,将蒸去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到1.95g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(t,J=6.6Hz,3H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.85(s,2H),7.52(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)291.58(MH)+。
步骤3 5-乙氧基羰基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基-甲基(三苯基)溴化鏻:在室温下,向步骤2中间体(1.90g,6.571mmol)在乙腈(40mL)中搅拌后的悬浮液中添加三苯基膦(1.89g,7.228mmol)。将所得反应混合物缓慢加热至回流并过夜。真空浓缩溶剂,将得到的残余物与二异丙基醚进行搅拌并过滤。真空干燥固体,得到3.90g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),4.08(q,J=6.9Hz,2H),5.35(s,1H),5.40(s,1H),7.20-7.22(m,1H),7.37(br s,1H),7.50(d,J=4.5Hz,1H),7.68-7.76(m,10H),7.81-7.87(m,3H),7.99(d,J=3.9Hz,1H);ESI-MS(m/z)471.24(MH)+。
步骤4 6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:向步骤3中间体(2.0g,3.626mmol)的搅拌后的悬浮液中添加在无水DMSO(10mL)中的NaH(0.160g,3.989mmol),搅拌30分钟。在室温下,向所得溶液中滴加2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.82g,3.989mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液,并搅拌2h。所得反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释,用水(2×50mL)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4),得到粗制的固体,使用处于石油醚中的5%乙酸乙酯,将该固体通过柱色谱法进行纯化,得到0.776g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.28(m,2H),0.50-0.53(m,2H),1.17-1.23(m,1H),1.39(t,J=7.5Hz,3H),3.75(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),6.95-6.99(m,2H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.43(d,J=4.5Hz,1H),7.69(d,J=16.2Hz,1H),7.92(d,J=16.5Hz,1H),8.10(d,J=4.2Hz,1H);ESI-MS(m/z)399.20(MH)+。
步骤5 6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:向步骤4中间体(495mg,1.242mmol)在THF(10mL)中搅拌后的溶液中添加溶解于水(10mL)中的LiOH.H2O(105mg,2.484mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h。减压蒸去溶剂,将得到的残余物用1N HCl酸化至pH 4,再用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并后的乙酸乙酯萃取物用水(2×25mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸去溶剂,得到0.381g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.28(m,2H),0.49-0.53(m,2H),1.16-1.22(m,1H),3.75(d,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),6.95-6.99(m,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),7.16-7.27(m,1H),7.39(d,J=3.9Hz,1H),7.71(d,J=15.9Hz,1H),7.79(d,J=15.9Hz,1H),8.10(d,J=3.9Hz,1H),13.44(br s,1H);ESI-MS(m/z)369.08(M-H)-。
中间体2:6-{(E)-2-[2-(异丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[2-(异丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:该化合物按照中间体1中所述进行制备:在氢化钠(0.23g,5.984mmol)存在下,在无水DMSO(15mL)中,将2-异丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(1.328g,5.984mmol)与5-乙氧基羰基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基-甲基(三苯基)溴化鏻(3.0g,5.440mmol)反应,生成1.50g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J=6.9Hz,6H),1.47(t,J=6.9Hz,3H),2.12-2.23(m,1H),3.75(d,J=6.6Hz,2H),3.86(s,3H),4.40-4.49(m,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=4.5Hz,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.76(d,J=16.2Hz,1H),8.03(d,J=16.2Hz,1H),8.07-8.11(m,1H);APCI-MS(m/z)399.09(M-H)-。
步骤2 6-{(E)-2-[2-(异丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(200mg,0.499mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到170mg所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J=6.3Hz,6H),2.14-2.27(m,1H),3.76(d,J=6.3Hz,2H),3.87(s,3H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.95(d,J=4.5Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=16.2Hz,1H),8.07(d,J=16.2Hz,1H),8.12-8.17(m,1H);APCI-MS(m/z)373.07(MH)+。
中间体3:6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:该化合物按照中间体1中所述进行制备:在氢化钠(0.23g,5.984mmol)存在下,在无水DMSO(25mL)中,将2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.328g,5.984mmol)与5-乙氧基羰基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基-甲基(三苯基)溴化鏻(3.0g,5.440mmol)反应,生成1.650g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(s,9H),1.39(t,J=6.9Hz,3H),3.57(s,2H),3.80(s,3H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),6.99-7.02(m,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),7.46(d,J=4.5Hz,1H),7.67(d,J=15.9Hz,1H),7.94(d,J=16.8Hz,1H),8.12(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)415.33(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(1.50g,3.618mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到1.20g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(s,9H),3.57(s,2H),3.80(s,3H),6.98-7.01(m,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.42(d,J=4.5Hz,1H),7.68(d,J=16.5Hz,1H),7.90(d,J=16.2Hz,1H),8.12(d,J=4.2Hz,1H);ESI-MS(m/z)387.11(MH)+。
中间体4:6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:该化合物按照中间体1中所述进行制备:在氢化钠(239mg,5.984mmol)存在下,在无水DMSO(20mL)中,将2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.318g,5.984mmol)与5-乙氧基羰基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基-甲基(三苯基)溴化鏻(3.0g,5.440mmol)反应,生成1.610g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.54-1.65(m,4H),1.78-1.85(m,4H),3.81(s,3H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.83-4.86(m,1H),6.99-7.02(m,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.46(d,J=4.5Hz,1H),7.67(d,J=16.2Hz,1H),7.88(d,J=16.2Hz,1H),8.12(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)413.27(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(1.50g,3.901mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到1.20g所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.64(m,4H),1.77-1.82(m,4H),3.81(s,3H),4.83-4.86(br s,1H),6.98-7.00(m,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),7.10-7.21(m,1H),7.42(d,J=4.5Hz,1H),7.69(d,J=16.5Hz,1H),7.84(d,J=16.2Hz,1H),8.12(d,J=4.5Hz,1H),13.20(br s,1H);ESI-MS(m/z)384.93(MH)+。
中间体5:6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:该化合物按照中间体1步骤4中所述进行制备:在氢化钠(510mg,12.766mmol)存在下,在无水DMSO(20mL)中,2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.26g,12.766mmol)与5-乙氧基羰基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基-甲基(三苯基)溴化鏻(6.40g,11.605mmol)反应,生成4.20g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.54-1.60(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.80-1.86(m,4H),4.35-4.44(m,2H),4.70-4.78(m,1H),7.10-7.16(m,2H),7.18(t,J=73.2Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.74(d,J=15.9Hz,1H),7.85(d,J=16.2Hz,1H),8.10-8.16(m,1H);ESI-MS(m/z)449.10(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(0.400g,0.892mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到0.375g所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.90(m,8H),4.70-4.78(m,1H),7.10-7.16(m,2H),7.18(t,J=74.1Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.75-7.82(m,2H),8.10-8.16(m,1H),13.48(br s,1H);APCI-MS(m/z)421.06(MH)+。
中间体6:6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-羟基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯
在60℃,将来自中间体5步骤1的6-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯(4.10g,9.149mmol)在48%氢溴酸(20mL)和冰醋酸(20mL)的混合物中的溶液加热2h。使所得反应混合物冷却至室温,并用饱和NaHCO3溶液中和。所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取,合并后的有机层用水(2×100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥。使用处于石油醚中的2%乙酸乙酯,将蒸去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到3.0g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(t,J=6.3Hz,3H),4.34-4.43(m,2H),6.80-6.90(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.12(t,J=69.0Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.78(d,J=16.2Hz,1H),7.87(d,J=16.2Hz,1H),8.10-8.16(m,1H),9.79(br s,1H);APCI-MS(m/z)381.15(MH)+。
中间体7A:6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:在室温下,向中间体6(1.60g,4.209mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌后的溶液中添加碳酸铯(2.74mg,8.418mmol),随后添加1-溴-2,2-二甲基丙烷(1.60mL,12.629mmol)。所得的悬浮液在氮气气氛中、于110℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取,合并后的有机层用盐水(2×50mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的10%乙酸乙酯,将蒸去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到1.20g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),1.39(t,J=6.9Hz,3H),3.57(s,2H),4.35-4.42(m,2H),7.18(t,J=74.7Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.47(d,J=3.9Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.73(d,J=16.2Hz,1H),7.90(d,J=16.2Hz,1H),8.10-8.16(m,1H);APCI-MS(m/z)451.10(MH)+。
步骤2 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1的酯(1.20g,2.665mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到1.04g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),3.34(s,2H),7.19(t,J=77.7Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.38-7.45(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.75(d,J=16.2Hz,1H),7.86(d,J=16.2Hz,1H),8.10-8.16(m,1H),13.48(br,1H);APCI-MS(m/z)451.12(MH)+。
中间体7B:6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(4-硝基苯基)酯
标题化合物由中间体7A制备。在60-65℃下,向中间体7A(1.0gm,2.73mmol)和EDCI(0.68gm,3.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加4-硝基苯酚(0.395gm,2.84mmol)。继续加热1h,然后减压除去溶剂。由此得到的粗产物通过柱色谱法进一步进行纯化,得到0.90gm浅黄色固体6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(4-硝基苯基)酯;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.077(s,9H),3.59(s,2H),7.15-7.420(m,3H),7.543-7.590(m,2H),7.60-7.7785(m,3H),7.980-8.036(d,J=16.8Hz,1H),8.225-8.239(d,J=4.2Hz,1H),8.374-8.405(d,J=9.0Hz,2H);APCI-MS(m/z)544.16(M+H)+。
中间体8:6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:在碳酸钾(159mg,1.157mmol)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,将中间体6(400mg,1.052mmol)用1-溴-3-甲基丁烷(159mg,1.262mmol)如中间体7A中所述进行烷基化,生成475mg白色固体化合物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=6.6Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),1.66(q,J=6.3Hz,2H),1.82-1.90(m,1H),3.96(t,J=6.3Hz,2H),4.40(q,J=6.9Hz,2H),7.19(t,J=71.4Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.80(s,2H),8.13(d,J=4.2Hz,1H);APCI-MS(m/z)451.23(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(450mg,0.999mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到425mg所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93(t,J=6.6Hz,6H),1.66(q,J=6.6Hz,2H),1.80-1.93(m,1H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),7.18(t,J=74.7Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),7.45(s,1H),7.50-7.56(m,1H),7.77(d,J=15.6Hz,1H),7.84(d,J=15.9Hz,1H),8.13(d,J=4.5Hz,1H),13.48(br,1H);APCI-MS(m/z)423.14(MH)+。
中间体9:6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:在碳酸钾(160mg,1.157mmol)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,将中间体6(400mg,1.052mmol)用1-溴戊烷(157mg,1.262mmol)如中间体7A中所述进行烷基化,生成475mg白色固体化合物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.30-1.40(m,5H),1.44-1.52(m,2H),1.72-1.78(m,2H),3.93(t,J=6.6Hz,2H),4.40(q,J=6.9Hz,2H),7.19(t,J=73.8Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.43-7.49(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.77(d,J=16.2Hz,1H),7.86(d,J=16.2Hz,1H),8.14(d,J=4.2Hz,1H);ESI-MS(m/z)451.19(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(460mg,1.021mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到450mg所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.92(m,3H),1.27-1.36(m,2H),1.40-1.50(m,2H),1.70-1.80(m,2H),3.93(t,J=6.6Hz,2H),7.19(t,J=71.4Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),7.44(s,1H),7.51-7.58(m,1H),7.81(s,2H),8.13(d,J=4.5Hz,1H),13.48(br,1H);APCI-MS(m/z)423.15(MH)+。
中间体10:6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸
步骤1 6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯:在碳酸钾(199mg,1.446mmol)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,将中间体6(500mg,1.315mmol)用(溴甲基)环丁烷(178mg,1.578mmol)如中间体7A中所述进行烷基化,生成520mg白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(t,J=6.9Hz,3H),1.84-1.93(m,4H),2.02-2.10(m,2H),2.70-2.76(m,1H),3.93(d,J=6.9Hz,2H),4.41(q,J=6.9Hz,2H),7.19(t,J=74.7Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.85(d,J=15.9Hz,1H),8.13(d,J=4.2Hz,1H);APCI-MS(m/z)449.18(M+H)+。
步骤2 6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸:使步骤1中间体(550mg,1.227mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到525mg所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.94(m,4H),2.03-2.11(m,2H),2.70-2.76(m,1H),3.95(d,J=6.9Hz,2H),7.18(t,J=75.6Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),7.45(s,1H),7.50-7.56(m,1H),7.80(s,2H),8.14(d,J=4.5Hz,1H),13.51(br s,1H);APCI-MS(m/z)421.04(MH)+。
中间体11:2-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
步骤1 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:在室温下,向2-氨基吡啶(15.0g,159.00mmol)在二甲氧基乙烷(150mL)中搅拌后的溶液中添加NaHCO3(14.72g,175mmol),随后添加2-氯乙酰乙酸乙酯(39.34g,239mmol)。回流16h后,减压除去溶剂。将得到的残余物在水(200mL)中溶解,并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并后的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤,通过无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂,得到的粗产物通过柱色谱法进一步进行纯化,得到20g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(t,J=6.9Hz,3H),2.72(s,3H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),6.98(t,J=6.6Hz,1H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),9.31(d,J=6.9Hz,1H);ESI-MS(m/z)205.13(MH)+。
步骤2 2-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:在偶氮二异丁腈(AIBN)(115mg,0.705mmol)存在下,在四氯化碳(200mL)中,使用N-溴琥珀酰亚胺(6.90g,38.793mmol)使步骤1中间体(7.20g,35.266mmol)如中间体1中所述进行溴化,得到3.0g白色固体产物;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.49(t,J=7.5Hz,3H),4.49(q,J=6.9Hz,2H),4.93(s,2H),7.05(t,J=6.0Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),9.31(d,J=6.9Hz,1H);ESI-MS(m/z)283.11(MH)+。
步骤3 3-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-甲基(三苯基)溴化鏻:在乙腈(75mL)中,将步骤2中间体(2.00g,7.063mmol)如中间体1中所述用三苯基膦(2.03g,7.770mmol)进行处理,得到4.0g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),4.29(q,J=6.6Hz,2H),5.57(s,1H),5.62(s,1H),7.30-7.33(m,1H),7.42-7.55(m,2H),7.67-7.68(m,6H),7.75-7.82(m,9H),9.07(d,J=7.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)466.27(MH)+。
步骤4 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:该化合物通过如下反应制备:在NaH(104mg,2.621mmol)存在下,在无水DMSO(10mL)中,将步骤3中间体(1.30g,2.383mmol)与2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.582g,2.622mmol)反应,得到0.712g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(s,9H),1.53(t,J=7.5Hz,3H),3.65(s,2H),3.86(s,3H),4.48(q,J=6.9Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.89(d,J=15.9Hz,1H),8.23(d,J=15.9Hz,1H),9.33(d,J=6.9Hz,1H);ESI-MS(m/z)409.28(MH)+。
步骤5 2-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸:使步骤4的酯(700mg,1.713mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到500mg白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),3.66(s,2H),3.86(s,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.1Hz,1H),6.98-7.08(m,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=9.3Hz,1H),7.98(d,J=16.2Hz,1H),8.27(d,J=16.2Hz,1H),9.37(d,J=6.9Hz,1H);ESI-MS(m/z)379.20(M-H)-。
中间体12:2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-羟基苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯
步骤1 2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:该化合物通过如下反应进行制备:在NaH(0.561g,23.375mmol)存在下,在无水DMSO(15mL)中,将2-(环戊氧基)-3-(二氟甲氧基)苯甲醛(3.595g,14.040mmol)与5-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-甲基(三苯基)溴化鏻(7.0g,12.763mmol)反应,生成4.325g灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44(t,J=6.9Hz,3H),1.55-1.61(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.84-1.93(m,4H),4.40-4.50(m,2H),4.72-4.78(m,1H),7.20(t,J=74.7Hz,1H),7.22-7.30(m,3H),7.55-7.65(m,2H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=16.8Hz,1H),8.05(d,J=16.2Hz,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H);APCI-MS(m/z)443.28(M)+。
步骤2 2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-羟基苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:将步骤1中间体(4.3g,9.674mmol)如中间体6中所述用处于冰醋酸(20mL)中的48%氢溴酸(20mL)进行处理,得到3.1g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44(t,J=7.2Hz,3H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.12(t,J=74.1Hz,1H),7.15-7.22(m,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=9.3Hz,1H),7.95(d,J=16.2Hz,1H),8.08(d,J=15.9Hz,1H),9.24(d,J=6.9Hz,1H),9.83(br,1H);APCI-MS(m/z)375.16(MH)+。
中间体13:2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
步骤1 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:在碳酸铯(3.135g,9.622mmol)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,将中间体12(1.8g,4.811mmol)用1-溴-2,2-二甲基丙烷(1.83mL,14.434mmol)如中间体7A步骤1中所述进行烷基化,生成1.56g白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09(s,9H),1.43(t,J=7.5Hz,3H),3.59(s,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),7.10-7.16(m,1H),7.18(t,J=72.3Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.53-7.65(m,2H),7.70(d,J=9.3Hz,1H),7.90(d,J=16.2Hz,1H),8.10(d,J=16.2Hz,1H),9.23(d,J=6.6Hz,1H);APCI-MS(m/z)445.21(MH)+。
步骤2 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸:使步骤1中间体(1.5g,3.376mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂辅助的水解反应,得到1.45g所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(s,9H),3.59(s,2H),7.10-7.17(m,1H),7.19(t,J=74.1Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.50-7.60(m,2H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.93(d,J=16.2Hz,1H),8.07(d,J=16.5Hz,1H),9.30(d,J=6.9Hz,1H),13.48(br,1H);APCI-MS(m/z)415.10(M-H)-。
中间体14:2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
步骤1 2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:在碳酸钾(163mg,1.175mmol)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,将中间体12(400mg,1.069mmol)用1-溴-3-甲基丁烷(193.8mg,1.283mmol)如中间体7A步骤1中所述进行烷基化,生成480mg白色固体化合物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(d,J=6.9,6H),1.40-1.47(m,3H),1.64-1.71(m,2H),1.88-1.95(m,1H),3.97-4.03(m,2H),4.40-4.48(m,2H),7.12-7.20(m,2H),7.21(t,J=74.7Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.53-7.62(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=15.9Hz,1H),8.04(d,J=16.2Hz,1H),9.23(d,J=6.3Hz,1H);ESI-MS(m/z)445.25(M)+。
步骤2 2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸:使步骤1中间体(450mg,1.013mmol)发生如中间体1中所述的氢氧化锂(173mg,4.054mmol)辅助的水解反应,得到400mg所希望的白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94(d,J=6.9,6H),1.65-1.75(m,2H),1.85-1.93(m,1H),3.95-4.01(m,2H),7.10-7.17(m,2H),7.20(t,J=75.6Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.96-8.02(m,2H),9.30(d,J=6.3Hz,1H),13.47(br,1H);APCI-MS(m/z)417.22(MH)+。
实施例
制备酰胺衍生物的通用过程
方法A
步骤1:向(E)-苯基乙烯基羧酸中间体(1.0当量)在无水二氯甲烷(5体积)中充分搅拌并冷却后(0℃)的悬浮液中,添加催化量的无水N,N-二甲基甲酰胺,随后添加乙二酰氯(2.0当量)。在相同温度下将所得反应混合物搅拌30分钟。将所得反应混合物逐渐升至室温并进一步搅拌1h。减压蒸去过量的乙二酰氯和二氯甲烷,得到的粗制的酰氯直接用于下一个步骤。
步骤2:向酰氯(1.0当量)在无水二氯甲烷(5体积)中搅拌并冷却后(0℃)的溶液中添加合适的胺衍生物(1.0当量),随后添加三乙胺(2.2当量)。所得混合物在室温搅拌过夜。蒸去过量的溶剂,使用处于氯仿中的丙酮将得到的粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到白色至灰白色固体产物。
方法B
向羧酸衍生物(1.0当量)在二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺4∶1的混合物(5体积)中或在四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺1∶1的混合物(5体积)中搅拌后的溶液中添加EDCI(2.0当量)和DMAP(1.5当量),并将所得混合物搅拌30分钟。添加合适的胺(1.0当量),并再搅拌得到的混合物18h。蒸去溶剂,得到的残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取,合并后的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到所希望的产物。
实施例1
6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(98mg,0.512mmol)和DMAP(47mg,0.384mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体1(95mg,0.256mmol)与4-(三氟甲氧基)苯胺(54mg,0.307mmol)发生偶联反应,生成68mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.26(m,2H),0.43-0.47(m,2H),1.13-1.15(m,1H),3.73(d,J=6.6Hz,2H),3.78(s,3H),6.92-6.96(m,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),7.35-7.38(m,3H),7.44(d,J=16.2Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.86(d,J=16.2Hz,1H),8.01(d,J=4.2Hz,1H),10.47(s,1H);ESI-MS(m/z)530.37(MH)+。
实施例2
6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(206mg,1.079mmol)和DMAP(99mg,0.809mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体1(200mg,0.539mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(100mg,0.593mmol)发生偶联反应,生成72mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.26(m,2H),0.47-0.49(m,2H),1.15-1.18(m,1H),3.75(d,J=6.9Hz,2H),3.79(s,3H),6.96-6.99(m,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.87(d,J=15.6Hz,1H),8.03(s,1H),8.06(d,J=4.2Hz,1H),12.94(s,1H);ESI-MS(m/z)521.34(MH)+。
实施例3
1-({6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基}羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉
标题化合物根据通用过程(方法A)通过如下反应制备:在三乙胺(68mg,0.674mmol)存在下,在二氯甲烷(5mL)中,使中间体1(100mg,0.269mmol)与1,2,3,4-四氢喹啉(39μL,0.296mmol)发生偶联反应,生成79mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.21-0.22(m,2H),0.45-0.47(m,2H),1.09-1.11(m,1H),1.97-2.00(m,2H),2.85-2.87(m,2H),3.66(d,J=6.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.83-3.85(m,2H),6.75(d,J=16.2Hz,1H),6.85-6.93(m,4H),6.98-7.03(m,2H),7.13-7.15(m,1H),7.26(d,J=4.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.61-7.64(m,1H);ESI-MS(m/z)486.45(MH)+。
实施例4
6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基){4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1基}甲酮
标题化合物根据通用过程(方法A)通过如下反应制备:在三乙胺(34mg,0.337mmol)存在下,在二氯甲烷(5mL)中,使中间体1(50mg,0.134mmol)与1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪发生偶联反应,生成46mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.25-0.29(m,2H),0.52-0.58(m,2H),1.25-1.28(m,1H),3.72-3.74(m,4H),3.78-3.82(m,6H),3.83(s,3H),6.61(d,J=9.0Hz,1H),6.79-6.82(m,1H),6.87-6.88(m,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.74(d,J=3.9Hz,1H),7.80(d,J=15.9Hz,1H),8.36(br s,1H);ESI-MS(m/z)584.35(MH)+。
实施例5
6-{4-[(6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-甲腈
标题化合物根据通用过程(方法A)通过如下反应制备:在三乙胺(34mg,0.337mmol)存在下,在二氯甲烷(5mL)中,使中间体1(50mg,0.134mmol)与6-哌嗪-1-基烟碱甲腈(33mg,0.148mmol)发生偶联反应,生成68mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.27(m,2H),0.50-0.52(m,2H),1.16-1.17(m,1H),3.33-3.60(m,2H),3.69-3.75(m,8H),3.77(s,3H),6.92-6.98(m,2H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),7.13(d,J=16.2Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.74-7.82(m,2H),8.05-8.09(m,2H),8.39-8.40(m,1H);ESI-MS(m/z)541.33(MH)+。
实施例6
6-{(E)-2-[2-(异丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(154mg,0.807mmol)和DMAP(73mg,0.605mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体2(150mg,0.403mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(79mg,0.484mmol)发生偶联反应,生成10mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(d,J=6.3Hz,6H),1.98-2.04(m,2H),3.65-3.71(m,2H),3.81(s,3H),6.97-7.03(m,1H),7.07-7.14(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.83(d,J=16.2Hz,1H),7.97-8.07(m,2H),13.00(br s,1H);APCI-MS(m/z)523.12(MH)+。
实施例7
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(198mg,1.035mmol)和DMAP(95mg,0.776mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体3(200mg,0.517mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(105mg,0.621mmol)发生偶联反应,生成114mg浅黄色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(s,9H),3.56(s,2H),3.80(s,3H),6.98-6.99(m,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.85(d,J=16.2Hz,1H),8.05-8.09(m,2H),12.97(br s,1H);ESI-MS(m/z)535.20(M-H)-。
实施例8
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(叔丁基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:通过在EDCI盐酸盐(148mg,0.776mmol)和DMAP(71mg,0.582mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体3(150mg,0.388mmol)与4-叔丁基-1,3-噻唑-3-胺(72mg,0.465mmol)发生偶联反应,生成70mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),1.33(s,9H),3.57(s,2H),3.80(s,3H),6.58(s,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.32-7.34(m,1H),7.41(d,J=4.5Hz,1H),7.87(d,J=16.8Hz,1H),8.11(d,J=16.5Hz,1H),8.79(d,J=3.9Hz,1H),12.68(br s,1H);ESI-MS(m/z)525.43(MH)+。
实施例9
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(叔丁基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺钠盐
在室温下,向实施例8(30mg,0.057mmol)在乙醇(1.5mL)中搅拌后的溶液中添加乙醇钠(4.2mg,0.062mmol)。得到的混合物在相同温度搅拌1h,然后再回流1h。真空蒸去溶剂,得到的残余物用二乙醚与己烷研磨。通过过滤收集得到的固体,得到19mg黄色固体产物;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),1.25(s,9H),3.56(s,2H),3.80(s,3H),6.22(s,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.70(d,J=16.2Hz,1H),8.31(d,J=16.8Hz,1H),8.79(d,J=4.2Hz,1H);ESI-MS(m/z)523.40(M-H)-。
实施例10
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(247mg,1.292mmol)和DMAP(36.33mg,0.323mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体3(250mg,0.646mmol)与4-甲基-1,3-噻唑-3-胺(82mg,0.711mmol)发生偶联反应,生成110mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),2.28(s,3H),3.57(s,2H),3.80(s,3H),6.62(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.88(d,J=16.2Hz,1H),7.98-8.20(br m,1H),8.55(br m,1H),12.89(br s,1H);ESI-MS(m/z)483.33(MH)+。
实施例11
N-乙基-6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
在室温下,向实施例7(80mg,0.149mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中搅拌后的溶液中添加K2CO3(41mg,0.298mmol),随后添加碘乙烷(0.018mL,0.223mmol)。在氮气气氛中、于80℃搅拌所得的悬浮液。得到的反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取,合并后的有机层用盐水(2×25mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的2%乙酸乙酯,将蒸去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化,得到20mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(s,9H),1.49(t,J=6.9Hz,3H),3.65(s,2H),3.86(s,3H),4.44(q,J=6.9Hz,2H),6.83-6.89(m,2H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.28-7.30(m,1H),8.05(d,J=16.5Hz,1H),8.23(d,J=15.9Hz,1H),8.48(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)565.35(MH)+。
实施例12
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(148mg,0.776mmol)和DMAP(71mg,0.582mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体3(150mg,0.388mmol)与5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(78mg,0.465mmol)发生偶联反应,生成80mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(s,9H),3.56(s,2H),3.83(s,3H),6.79-6.82(m,2H),6.84-6.94(m,2H),7.28(d,J=16.5Hz,1H),7.66(d,J=15.9Hz,1H),8.11(d,J=4.5Hz,1H);ESI-MS(m/z)538.27(MH)+。
实施例13
6-{[(E)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(148mg,0.776mmol)和DMAP(71mg,0.582mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体3(150mg,0.388mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-胺(70mg,0.465mmol)发生偶联反应,生成15mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(s,9H),3.56(s,2H),3.79(s,3H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.90(d,J=15.6Hz,1H),8.08(d,J=3.9Hz,1H),8.75(s,1H),11.99(br s,1H);ESI-MS(m/z)521.12(MH)+。
实施例14
6-[(E)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基甲酮
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(99mg,0.517mmol)和DMAP(58mg,0.517mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体3(100mg,0.258mmol)与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(65mg,0.284mmol)发生偶联反应,生成85mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(s,9H),3.56(s,2H),3.79(s,3H),4.07(br m,2H),4.24(br m,2H),5.03(s,2H),6.97-7.05(m,2H),7.13(d,J=15.6Hz,1H),7.31(d,J=6.0Hz,1H),7.54(d,J=4.5Hz,1H),7.79-7.85(m,2H);ESI-MS(m/z)561.38(MH)+。
实施例15
N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(128mg,0.672mmol)和DMAP(61mg,0.504mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体3(130mg,0.336mmol)与4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苄腈(81mg,0.403mmol)发生偶联反应,生成27mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(s,9H),3.57(s,2H),3.80(s,3H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.84(s,1H),7.91-7.96(m,2H),7.98-8.05(m,1H),8.10-8.15(m,2H),12.79(br s,1H);APCI-MS(m/z)570.17(MH)+。
实施例16
6-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(200mg,1.040mmol)和DMAP(159mg,1.300mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体4(200mg,0.520mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(105mg,0.624mmol)发生偶联反应,生成86mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.62(m,4H),1.76-1.79(m,4H),3.81(s,3H),4.85(br s,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.82(d,J=16.2Hz,1H),8.06-8.10(m,2H),12.99(br s,1H);ESI-MS(m/z)535.11(MH)+。
实施例17
6-{(E)-2-[2-环戊氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(333mg,1.737mmol)和DMAP(98mg,0.868mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体5(365mg,0.868mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(157mg,0.965mmol)发生偶联反应,生成34mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.85(m,8H),4.70-4.78(m,1H),7.18(t,J=74.7Hz,1H),7.20-7.5(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.53(d,J=15.9Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),7.79(d,J=15.0Hz,1H),8.05-8.12(m,2H),13.03(br s,1H);APCI-MS(m/z)571.07(MH)+。
实施例18
6-{(E)-2-[3-二氟甲氧基-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(245mg,1.278mmol)和DMAP(72mg,0.639mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体7A(270mg,0.639mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(116mg,0.703mmol)发生偶联反应,生成127mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(s,9H),3.56(s,2H),7.17(t,J=74.1Hz,1H),7.20-7.31(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.52(d,J=15.9Hz,1H),7.67-7.69(m,1H),7.81(d,J=16.2Hz,1H),8.06-8.10(m,2H),13.01(br s,1H);APCI-MS(m/z)573.26(MH)+。
或者,标题化合物可通过如下反应制备:使中间体7B(1.0gm,1.83mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(0.34gm,0.202mmol)在DMF(8.0mL)中发生偶联反应,在0℃向其中添加NaH(0.165mg,4.12mmol)在矿物油中60%的分散体,搅拌30分钟。所得反应混合物在水中猝灭,用乙酸酸化并过滤,得到的固体产物进一步用甲苯进行结晶纯化,得到0.70gm产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 1.03(s,9H),3.56(s,2H),7.16-7.22(m,2H),7.40-7.55(m,3H),7.62-7.70(m,1H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),13.02(br s,1H);APCI-MS(m/z)573.26(M+H)+。
实施例19
6-[(E)-2-(2,3-二羟基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
向实施例18(300mg,0.524mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中充分搅拌并冷却后(-75℃)的悬浮液中滴加BBr3(394mg,1.573mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。在相同温度下将反应混合物搅拌30分钟。然后,使反应混合物在2小时内逐渐升至室温。所得反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和,并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取,合并后的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压蒸去溶剂,得到90mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.66-6.75(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H)7.34-7.43(m,2H),7.89(d,J=15.6Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),8.74(s,1H),9.49(s,1H),12.93(br s,1H);APCI-MS(m/z)453.08(MH)+。
实施例20
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与4-(异丙基)-1,3-噻唑-2-胺(41mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成60mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),1.26(d,J=6.9Hz,6H),2.92-2.98(m,1H),3.57(s,2H),6.64(s,1H),7.18(t,J=74.7Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),7.42(s,1H),7.64-7.70(m,1H),7.83(d,J=15.6Hz,1H),8.12-8.18(m,1H),8.60-8.70(m,1H),12.86(br s,1H);APCI-MS(m/z)547.26(MH)+。
实施例21
6-[(E)-2-(3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基)乙烯基]-N-(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与4-(叔丁基)-1,3-噻唑-2-胺(40mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成30mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05(s,9H),1.22(s,9H),3.57(s,2H),6.60-6.66(m,1H),6.78-6.84(m,1H),7.18(t,J=75.0Hz,1H),7.21-7.31(m,1H),7.42(s,1H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.81(d,J=15.6Hz,1H),8.12-8.20(m,1H),8.75-8.81(m,1H),12.78(br s,1H);ESI-MS(m/z)561.24(MH)+。
实施例22
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丁基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与4-(环丁基)-1,3-噻唑-2-胺(40mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成50mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),1.84-1.90(m,2H),1.95-2.05(m,1H),2.15-2.30(m,4H),3.58(s,2H),6.73(s,1H),7.18(t,J=75.0Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.83(d,J=16.2Hz,1H),8.10-8.18(m,1H),8.62-8.68(m,1H),12.87(br s,1H);ESI-MS(m/z)559.22(MH)+。
实施例23
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与4-(环丙基)-1,3-噻唑-2-胺(36mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成40mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.86(m,2H),1.06(s,9H),1.13-1.23(m,2H),1.94-2.00(m,1H),3.57(s,2H),6.60-6.66(m,1H),7.18(t,J=74.7Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),8.08-8.16(m,1H),8.52-8.60(m,1H),12.99(br s,1H);APCI-MS(m/z)545.18(MH)+。
实施例24
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(72mg,0.378mmol)和DMAP(21mg,0.189mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(80mg,0.189mmol)与3-(三氟甲基)苯胺(33mg,0.208mmol)发生偶联反应,生成25mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(s,9H),3.54(s,2H),7.10-7.18(m,3H),7.38-7.51(m,3H),7.57-7.63(m,2H),7.82(d,J=16.2Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),8.17(s,1H),10.58(br s,1H);ESI-MS(m/z)566.28(MH)+。
实施例25
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(3-三氟甲基苄基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(27mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与1-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺(45.58mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成75mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),3.56(s,2H),4.61(s,2H),7.16(t,J=75.3Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.36-7.51(m,2H),7.57-7.65(m,3H),7.71-7.77(m,2H),7.83(d,J=15.6Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),8.82-8.88(m,1H);APCI-MS(m/z)580.29(MH)+。
实施例26
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:通过在EDCI盐酸盐(72mg,0.378mmol)和DMAP(22mg,0.189mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(80mg,0.189mmol)与6-氨基烟碱甲腈(27mg,0.226mmol)发生偶联反应,生成25mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03(s,9H),3.56(s,2H),7.17(t,J=74.1Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),8.18-8.24(m,1H),8.28-8.35(m,1H),8.83-8.90(m,1H),11.39(br s,1H);APCI-MS(m/z)524.25(MH)+。
实施例27
N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(27mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(51mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成25mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),3.57(s,2H),7.16(t,J=73.5Hz,1H),7.20-7.46(m,3H),7.53-7.62(m,2H),7.88(d,J=15.9Hz,1H),8.09(s,1H),8.57(s,1H),8.86(s,1H),11.12(br s,1H);APCI-MS(m/z)601.30(MH)+。
实施例28
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(5,6-二氢-4H-环戊并[d][1,3]噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(91mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与5,6-二氢-4H-环戊并[d][1,3]噻唑-2-胺(37mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成20mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),2.42-2.52(m,2H),2.75-2.81(m,4H),3.58(s,2H),7.18(t,J=76.2Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.38-7.45(m,1H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.84(d,J=15.9Hz,1H),8.05-8.12(m,1H),8.46-8.53(m,1H),13.03(br s,1H);APCI-MS(m/z)545.53(MH)+。
实施例29
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:通过在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(27mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(100mg,0.236mmol)与6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(44mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成15mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),3.59(s,2H),7.19(t,J=74.7Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.84-7.93(m,2H),8.05-8.12(m,1H),8.47-8.53(m,1H),13.48(br s,1H);ESI-MS(m/z)573.46(MH)+。
实施例30
N-(2-氰基乙基)-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(72mg,0.378mmol)和DMAP(21mg,0.189mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(80mg,0.189mmol)与3-氨基丙腈(14.56mg,0.208mmol)发生偶联反应,生成60mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(s,9H),2.82-2.86(m,2H),3.52-3.60(m,4H),7.16(t,J=73.5Hz,1H),7.18-7.30(m,2H),7.37-7.52(m,2H),7.72-7.88(m,2H),8.00-8.06(m,1H),8.59(br s,1H);APCI-MS(m/z)475.28(MH)+。
实施例31
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(72mg,0.378mmol)和DMAP(43mg,0.378mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体7A(80mg,0.189mmol)与2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(28mg,0.208mmol)发生偶联反应,生成60mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(s,9H),3.57(s,2H),4.10-4.18(m,2H),7.17(t,J=74.7Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,2H),7.39-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.84(d,J=15.6Hz,1H),8.00(s,1H),8.85(br s,1H);ESI-MS(m/z)504.22(MH)+。
实施例32
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(272mg,1.42mmol)和DMAP(80mg,0.710mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体8(300mg,0.710mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(128mg,0.781mmol)发生偶联反应,生成35mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(d,J=6.6Hz,6H),1.56-1.65(m,2H),1.77-1.86(m,1H),3.95(t,J=6.3Hz,2H),7.20(t,J=74.4Hz,1H),7.22-7.30(m,2H),7.46(s,1H),7.57-7.64(m,2H),7.76(d,J=15.9Hz,1H),8.05-8.12(m,2H),13.03(br s,1H);APCI-MS(m/z)573.23(MH)+。
实施例33
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-三氟甲基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(272mg,1.42mmol)和DMAP(80mg,0.710mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体9(300mg,0.711mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(128mg,0.781mmol)发生偶联反应,生成25mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J=6.6Hz,3H),1.20-1.30(m,2H),1.40-1.47(m,2H),1.66-1.76(m,2H),3.90-3.96(m,2H),7.17(t,J=74.7Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),7.45(s,1H),7.57(d,J=16.2Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.70(d,J=15.6Hz,1H),8.05-8.12(m,2H),13.02(br s,1H);APCI-MS(m/z)573.25(MH)+。
实施例34
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(90mg,0.472mmol)和DMAP(26mg,0.236mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体9(100mg,0.236mmol)与4-环丙基-1,3-噻唑-2-胺(36mg,0.260mmol)发生偶联反应,生成33mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.83(m,2H),0.87-0.95(m,5H),1.30-1.37(m,2H),1.42-1.50(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.94-2.00(m,1H),3.90-3.96(m,2H),6.58-6.66(m,1H),7.19(t,J=73.5Hz,1H),7.21-7.30(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.79(d,J=15.6Hz,1H),8.05-8.14(m,2H),8.50-8.60(m,1H),12.99(br s,1H);APCI-MS(m/z)545.17(MH)+。
实施例35
6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(182mg,0.952mmol)和DMAP(53mg,0.476mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体10(200mg,0.476mmol)与4-环丙基-1,3-噻唑-2-胺(73mg,0.523mmol)发生偶联反应,生成120mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80-0.86(m,2H),0.88-0.96(m,2H),1.23-1.29(m,1H),1.85-1.94(m,4H),2.00-2.10(m,2H),2.72-2.80(m,1H),3.98(d,J=6.6Hz,2H),6.36(s,1H),6.58(t,J=75.3Hz,1H),6.95(d,J=4.5Hz,1H),7.00-7.10(m,2H),7.48-7.53(m,1H),7.62(d,J=15.6Hz,1H),7.82(d,J=15.6Hz,1H),8.24-8.30(m,1H);APCI-MS(m/z)543.31(MH)+。
实施例36
6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(273mg,1.428mmol)和DMAP(80mg,0.714mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,6mL)中,使中间体10(300mg,0.714mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(128mg,0.785mmol)发生偶联反应,生成27mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80-1.90(m,4H),1.98-2.08(m,2H),2.66-2.76(m,1H),3.89-3.95(m,2H),7.15-7.25(m,3H),7.40-7.47(m,1H),7.52-7.67(m,2H),7.78(d,J=15.9Hz,1H),8.00-8.10(m,2H),13.03(br s,1H);APCI-MS(m/z)571.18(MH)+。
实施例37
2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(150mg,0.788mmol)和DMAP(72mg,0.591mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,10mL)中,使中间体11(150mg,0.394mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(77mg,0.473mmol)发生偶联反应,生成40mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(s,9H),3.57(s,2H),3.81(s,3H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.09-7.12(m,2H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.69(d,J=9.3Hz,1H),7.99(d,J=16.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.89(d,J=6.9Hz,1H),13.11(s,1H);ESI-MS(m/z)531.19(MH)+。
实施例38
2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(137mg,0.720mmol)和DMAP(66mg,0.540mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(4∶1,5mL)中,使中间体13(150mg,0.360mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(70mg,0.432mmol)发生偶联反应,生成30mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06(s,9H),3.58(s,2H),7.12(t,J=6.9Hz,1H),7.18(t,J=74.1Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),7.40-7.54(m,2H),7.62-7.71(m,3H),7.97(d,J=15.6Hz,1H),8.85-8.93(m,1H),13.13(br s,1H);APCI-MS(m/z)567.22(MH)+。
实施例39
2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(91mg,0.480mmol)和DMAP(27mg,0.240mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体13(100mg,0.240mmol)与4-环丙基-1,3-噻唑-2-胺(37mg,0.264mmol)发生偶联反应,生成35mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.79-0.85(m,2H),1.05(s,9H),1.20-1.26(m,2H),1.95-2.01(m,1H),3.58(d,J=5.4Hz,2H),6.60-6.71(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.10-7.27(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.63-7.70(m,1H),7.92(d,J=15.6Hz,1H),7.99(d,J=15.0Hz,1H),13.03(br s,1H);APCI-MS(m/z)539.45(MH)+。
实施例40
N-(4-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:通过在EDCI盐酸盐(91mg,0.480mmol)和DMAP(27mg,0.240mmol)存在下,在THF与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体13(100mg,0.240mmol)与4-环丁基-1,3-噻唑-2-胺(41mg,0.264mmol)发生偶联反应,生成40mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),1.95-2.04(m,2H),2.17-2.28(m,4H),3.50-3.56(m,1H),3.59(s,2H),6.75-6.85(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.19(t,J=74.7Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.98-8.05(m,1H),9.68-9.75(m,1H),12.94(br s,1H);APCI-MS(m/z)553.38(MH)+。
实施例41
2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
标题化合物根据通用过程(方法B)通过如下反应制备:在EDCI盐酸盐(184mg,0.96mmol)和DMAP(81mg,0.72mmol)存在下,在DCM与DMF的混合物(1∶1,4mL)中,使中间体14(200mg,0.480mmol)与4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺(97mg,0.576mmol)发生偶联反应,生成25mg灰白色固体产物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(d,J=6.6Hz,6H),1.57-1.63(m,2H),1.79-1.85(m,1H),3.95-4.01(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.21(t,J=74.1Hz,1H),7.22-7.30(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.63-7.72(m,3H),7.92(d,J=15.6Hz,1H),8.06-8.12(m,1H),8.86-8.92(m,1H),13.15(br s,1H);APCI-MS(m/z)567.24(MH)+。
药理活性
根据(a)Tóth,A.等人,Life Sciences,2003,73,487-498;(b)McNamaraC,R.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,13525-13530中记载的改进过程筛选本发明范围内的某些示例性化合物的TRPV3活性。可通过本领域技术人员已知的其他方法和过程进行化合物的筛选。
使用45钙吸收分析筛选TRPV3拮抗剂
以对放射性钙的2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)诱导的细胞吸收的抑制,考察TRPV3受体激活的抑制。将测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中,制备20mM的原液(stock solution),然后使用含有1.8mM CaCl2的DMEM/F-12普通培养基(plain medium)稀释,获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5%(v/v)。表达CHO细胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青霉素-链霉素溶液和400μg/ml G-418的DMEM/F-12培养基中生长。在分析之前24h,将细胞接种在96孔板中,使得在实验当天获得~50,000个细胞/孔。用测试化合物将细胞处理10分钟,然后用4分钟加入终浓度为500μM的2-APB和5μCi/ml 45Ca+2。使用含有1%Triton X-100、0.1%脱氧胆酸盐和0.1%SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。在加入液体闪烁剂(scintillant)后,在Packardt Top count中测量裂解液中的放射性。绘制浓度响应曲线,作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应%。使用GraphPad PRISM软件,通过非线性回归分析,可以从浓度响应曲线计算出IC50值。
使用上述分析过程测试制备的各化合物,获得的结果示于表1。对于选定的实施例,浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制%连同IC50(nM)详情示于表中。化合物的IC50(nM)值示于表1,其中“A”是指IC50值小于100nM,“B”是指IC50值为100.01~250.0nM,“C”是指IC50值为250.01~1000.0nM。
表1:本发明化合物的体外筛选结果
尽管在本文中已经参考特定的实施方式对本发明进行了描述,但是应理解的是,这些实施方式仅为说明本发明的原理和应用。因此,应理解为可对所述说明性的实施方式作出许多改进,并且应理解在不背离如上所述本发明的精神和范围的情况下可设计其他方案。
在本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文,与具体且分别指明每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入本文的情形相同。
Claims (10)
1.一种式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中,
R1可相同或不同,独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂环基或杂芳基;
R2可相同或不同,独立地选自于由硝基、氰基、卤素、-OR、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、氰基烷基、环烷基、芳基、杂环环以及杂芳基所组成的组;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环,其中环状环可为杂环基或杂芳基;
R选自氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环环、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂环基烷基;
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;并且
‘m’为0到5的整数,包含两端值。
2.如权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(II):
或其药学上可接受的盐,
其中,X为N或CR1;并且Y为O、S、NH或NR1;
R1可相同或不同,独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、杂环基或杂芳基;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6或-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环;所述环状环可为杂环基或杂芳基;并且
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;
Ra和Rb可相同或不同,各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基;
其中:
优选Ra为烷基、更优选正戊基或新戊基;
优选Ra为环烷基烷基、更优选环丁基甲基;
优选Rb为烷基、更优选甲基;
优选Rb为卤代烷基、更优选二氟甲基;
优选R4为杂芳基、更优选取代的噻唑,进一步优选噻唑上的取代基为三氟甲基、叔丁基或环丙基。
3.如权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(III):
或其药学上可接受的盐,
R7可相同或不同,为卤素、羟基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂芳基;
R3和R4可相同或不同,各自独立地为氢、碱金属(包括锂、钠或钾)、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-S(O)R5或-S(O)2R5;或R3和R4连同它们所连接的氮原子可形成任选取代的4-12元环状环;所述环状环可为杂环基或杂芳基;
R5和R6可相同或不同,独立地为氢、取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基;并且
Ra和Rb可相同或不同,各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、氰基烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基;并且
‘n’为0-4的整数,包含两端值。
4.如权利要求1所述的化合物,所述化合物为:
6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
1-({6-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基}羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉;
6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基){4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1基}甲酮;
6-{4-[(6-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-甲腈;
6-{(E)-2-[2-(异丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(叔丁基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(叔丁基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺钠盐;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
N-乙基-6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{[(E)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-[(E)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基甲酮;
N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-环戊氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-二氟甲氧基-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-[(E)-2-(2,3-二羟基苯基)乙烯基]-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-异丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-[(E)-2-(3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基)乙烯基]-N-(4-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丁基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(3-三氟甲基苄基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(5,6-二氢-4H-环戊并[d][1,3]噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
N-(2-氰基乙基)-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-三氟甲基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-戊氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
6-{(E)-2-[2-(环丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-甲酰胺;
2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺;
2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺;
2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺;
N-(4-环丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺;以及
2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氧基)苯基]乙烯基}-N-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺;
或上述化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于预防、改善或治疗有需要的受试者体内由香草素受体介导的疾病、障碍或综合征的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的化合物在制备药物中的用途,其中,所述与TRPV3功能有关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下列症状所组成的组:疼痛;急性疼痛;慢性疼痛;伤害感受性疼痛;神经性疼痛;术后疼痛;牙痛;癌症疼痛;缺血心肌引起的心痛;因偏头痛引起的疼痛;关节痛;神经病变;神经痛;三叉神经痛神经损伤;糖尿病性神经病变;神经退行性疾病;视网膜病变;神经性皮肤障碍;中风;膀胱过敏症;尿失禁;外阴痛;胃肠障碍,如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻;炎性疾病,如胰腺炎;呼吸障碍,如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病;皮肤、眼或粘膜的刺激;皮炎;瘙痒症,如尿毒症瘙痒;发热;肌肉痉挛;呕吐;运动障碍;抑郁症;亨廷顿氏舞蹈病;记忆力减退;脑功能受限;肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS);痴呆;关节炎;骨关节炎;类风湿性关节炎;糖尿病;肥胖症;荨麻疹;光化性角化病;角化棘皮瘤;脱毛症;美尼尔氏病;耳鸣;听觉过敏;焦虑症;和良性前列腺增生。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者体内疼痛的药物中的用途,包括给予所述受试者治疗有效量的化合物。
8.如权利要求7所述的化合物的用途,其中,所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者体内神经性疼痛或炎症的药物中的用途,包括给予所述受试者治疗有效量的化合物。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物或其药学上可接受的盐具有通过45钙吸收分析测得的小于100nM的IC50。
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CN 201110427445 CN103159788A (zh) | 2011-12-19 | 2011-12-19 | 作为trpv3调节剂的稠合咪唑甲酰胺 |
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CN 201110427445 CN103159788A (zh) | 2011-12-19 | 2011-12-19 | 作为trpv3调节剂的稠合咪唑甲酰胺 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN112480018A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-12 | 中国药科大学 | 一种trpv3小分子变构抑制剂及其制备方法 |
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2011
- 2011-12-19 CN CN 201110427445 patent/CN103159788A/zh active Pending
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |