CN103159726A

CN103159726A - 作为trpv3拮抗剂的色烯酮衍生物

Info

Publication number: CN103159726A
Application number: CN 201110423307
Authority: CN
Inventors: 萨钦·孙达尔拉·乔德阿里; 亚伯拉罕·托马斯; 阿肖克·巴萨赫伯·卡达姆; 萨钦·瓦萨特洛·德霍恩; 巴拉特·甘加达尔·阿迪克; 尼利马·坎拉特卡-乔希; 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals SA
Current assignee: Ichnos Sciences SA
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-06-19

Abstract

本发明提供了式(I)的瞬时受体电位香草素(TRPV)调节剂。特别地，本文所述的化合物可用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍。同时，本文也提供了制备本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其药物组合物以及治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

Description

作为TRPV3拮抗剂的色烯酮衍生物

技术领域

本专利申请涉及作为TRPV3拮抗剂的色烯酮衍生物。

背景技术

离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族，起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。

TRPV3是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子，TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道对膜去极化进行应答，并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入，从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反，非选择性的L型(long-lasting)TRP通道在离子浓度方面产生更持久的变化，并且该通道是配体门控的(通过化学试剂如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和热进行调节)。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此，尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用，认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。

TRPV3蛋白是在皮肤细胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表达的热敏通道。在角质形成细胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析，以鉴别对TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(′537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如，′537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。′537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。

TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此，期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。

WO 2007/056124、WO 2008/140750和WO 2008/033564公开了用于治疗TRPV3介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。

在致力于发现更好的镇痛药的过程中，仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理。

发明内容

本专利申请涉及通式(I)的化合物：

其中，

R¹独立地选自硝基、氰基、卤素、-OR^a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵和-S(O)_pR⁴；

R²选自氢、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的杂环基团；其中取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、-NR⁴R⁵、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；

R³可以相同或不同，选自硝基、氰基、卤素、-OR^a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的氰基烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；

R^a独立地选自氢、取代或未取代的烷基、直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基以及取代或未取代的杂环基烷基；

R⁴和R⁵独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂环基烷基；

‘n’是选自0到5的整数，包含两端值；

‘m’是选自0到4的整数，包含两端值；并且

‘p’是选自0到2的整数，包含两端值。

应当理解的是，式(I)在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。

根据一个优选的实施方式，所述化合物具有下式：

其中，

R^a选自氢、取代或未取代的烷基、直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的氰基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基以及取代或未取代的杂环基烷基；

R^b选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；

R^c独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、-OR^a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团和-NR⁴R⁵；

‘m’是选自0到4的整数，包含两端值；

‘p’是选自0到2的整数，包含两端值；并且

‘q’是选自0到5的整数，包含两端值。

应当理解的是，式(II)在结构上涵盖了可由本文所描述种类的化学结构考虑到的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及药学上可接受的盐。

根据一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，该化合物中R¹为氢或卤素(实例：F、Cl或Br)；并且‘m’为1或2。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，该化合物中R^a为氢、直链或支链烷基(实例：甲基、异丁基、异戊基或新戊基)、取代或未取代的卤代烷基(实例：3，3，3-三氟丙基)、取代或未取代的环烷基(实例：环戊基)、取代或未取代的环烷基烷基(实例：环丙基甲基或环丁基甲基)。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，该化合物中R^b为氢、直链或支链烷基(实例：甲基、异丁基、异戊基或新戊基)、取代或未取代的卤代烷基(实例：二氟甲基)、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的环烷基烷基。

根据另一个实施方式，所具体提供的是式(II)的化合物，该化合物中R^c为氰基、卤代烷基(实例：三氟甲基)或卤代烷氧基(实例：三氟甲氧基)；并且‘q’为0或1。

下面为代表性化合物，这些化合物仅用作性质方面的说明，并非意在限定本发明的范围。

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-4-色烯酮；

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-4-色烯酮；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{7-氟-2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{7-氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-(7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基)苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{6-氟-2-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{6-氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{6-氟-2-[(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{6-氯-2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，8-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；和

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，7-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

或上述化合物的类似物、互变异构体、区域异构体(regiomer)、几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。

本专利申请还提供了一种药物组合物，其含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。存在于所述组合物中的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或被载体稀释，或封装在胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。

本文所述的化合物和药物组合物可用于治疗由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍。

本专利申请进一步提供通过将有效抑制TRPV3受体的量的一种或多种本文所述化合物给予对其有需要的受试者，来治疗该受试者体内由TRPV3受体调节的疾病、病症和/或障碍的方法。

本文还提供了制备本文所述化合物的方法。

具体实施方式

本专利申请提供了可作为TRPV3调节剂的色烯酮衍生物以及合成这些化合物的方法。发明人分别考虑了本文所述化合物的药学上可接受的盐、对映异构体和非对映异构体。还分别考虑了包含所述化合物连同药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，该药物组合物可用于治疗由TRPV3介导的疾病、病症和/或障碍。

本发明由权利要求书进行定义，而非由下文中提供的说明加以限定。在所附的权利要求书中使用的术语在此处的词汇表部分加以定义，但是如果另有明确表述的定义，该权利要求的术语可以以不同的方式使用。

术语“卤素”或“卤代”意味着氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的、仅由碳和氢原子组成且不具有不饱和度的烃链，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“烯基”是指包含2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的烃链。烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烯基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“炔基”是指具有2至约12个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的烃链(具有2-约10个碳原子的基团是优选的)。炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有炔基基团都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“烷氧基”表示通过氧键连接至分子其余部分的烷基基团。这类基团的代表性实例为甲氧基和乙氧基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有烷氧基都可以是直链或支链的、取代或未取代的。

术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳香单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环烷基基团的实例包括但不限于全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团(例如，螺(4，4)壬-2-基)。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烷基都可以是取代或未取代的。

术语“环烷基烷基”是指具有3至约8个碳原子的、直接连接到烷基基团上的含有环状环的基团。环烷基烷基基团可以在烷基中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烷基烷基都可以是取代或未取代的。

术语“环烯基”是指具有3至约8个碳原子的、具有至少一个碳-碳双键的含有环状环的基团，如环丙烯基、环丁烯基和环戊烯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有环烯基都可以是取代或未取代的。

术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团，包括单环、双环或三环的芳香体系，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。除非有相反说明或叙述，本文描述或保护的所有芳基都可以是取代或未取代的。

术语“芳基烷基”是指直接结合在如上述定义的烷基上的如上述定义的芳基基团，例如-CH₂C₆H₅或-C₂H₄C₆H₅。

除非另有规定，术语“杂环环”或“杂环基”是指取代或未取代的、由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1-5个杂原子组成的非芳香族3-15元环基。杂环环基团可以是单环、双环或三环环系，可以包括稠合环系、桥接环系或螺环系并且杂环环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选地被季铵化；而且，除非该定义另有约束，杂环环或杂环基可以任选地包含一个或多个烯键。这类杂环环基团的实例包括但不限于氮杂基、吖丁啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并二氢吡喃基、二氧戊环基、二氧磷杂环戊基、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁二唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢化氮杂

基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。杂环环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。

术语“杂环基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂环环基团。杂环基烷基可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。

除非另有规定，术语“杂芳基”是指取代或未取代的、具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环基团。杂芳基可为单环、双环或三环环系。杂芳基环基可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。

术语“杂芳基烷基”是指直接连接到烷基基团上的杂芳环基团。杂芳基烷基基团可以在烷基基团中的任意碳原子处连接到主结构，从而产生稳定的结构。

除非另有规定，本文中使用的术语“取代”是指基团或部分具有一个或多个连接至该基团或部分的结构骨架的取代基，这些取代基包括但不限于：羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环环、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(Rx)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(＝N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、或者取代或未取代的杂环环。上述的“取代”的基团中的取代基不能被进一步取代。例如，当在“取代烷基”上的取代基为“取代芳基”时，“取代芳基”上的取代基不能为“取代烯基”。

术语“治疗”状态、障碍或病症包括：(a)预防或延缓状态、障碍或病症的临床症状的出现，所述状态、障碍或病症在患有或易患有所述状态、障碍或病症的受试者中发展但尚未经历或显示出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、障碍或病症，即，阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(c)消除疾病，即，造成所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退。

术语“受试者”包括哺乳动物(尤其是人类)和其他动物，如家畜(例如家庭宠物，包括猫、狗)和非家畜(如野生动物)。

“治疗有效量”是指当给予至需要治疗状态、障碍或病症的受试者时，足以对作为给药目标的受试者产生效果的化合物的量。“治疗有效量”随着化合物、疾病、其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性(responsiveness)而变化。

本专利申请中描述的化合物可形成盐。构成本专利申请一部分的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机碱衍生的盐、有机碱的盐、手性碱的盐、天然氨基酸的盐和非天然氨基酸的盐。就式(I)所述的全部化合物而言，本专利申请延及其立体异构形式和其混合物。只要现有技术教导了特定的立体异构体的合成或分离，本专利申请的各种立体异构体形式可以通过本领域已知的方法相互分离，或者可以通过立体专一性或不对称合成得到给定的异构体。本文描述的化合物的互变异构形式和混合物也在考虑之列。

药物组合物

本专利申请的药物组合物含有至少一种本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，所考虑的药物组合物以足以抑制受试者体内的TRPV3受体的量含有本文所述的化合物。

所考虑的受试者包括例如：活细胞和包括人在内的哺乳动物。本发明的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)结合或由载体稀释，或封装在胶囊、药囊(sachet)、纸或其他容器形式的载体内。

合适的载体的实例包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

所述载体和稀释剂可包含缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(单独使用或与石蜡混合)。

该药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的辅助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、着色剂或上述的任意结合。还可对本发明的药物组合物进行制剂，从而在通过本领域已知程序向受试者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。

本文所述的药物组合物可以通过本领域已知的常规技术制备。例如，活性化合物可以与载体混合或由载体稀释，或封装在安瓿、胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当载体用作稀释剂时，它可以是起到活性化合物的辅料、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如在药囊中。

药物组合物可以是常规的形式，例如胶囊、片剂、气雾剂、溶液、悬浮液或局部施用的产品。

给药途径可为有效地运送本发明的活性化合物至适当的或期望的作用位点的任意途径。合适的给药途径包括但不限于：口服给药、鼻部给药、肺部给药、口腔含化给药、皮下(subdermal)给药、皮内给药、经皮给药、胃肠外给药、直肠给药、储库式给药、皮肤下(subcutaneous)给药、静脉内给药、尿道内给药、肌内给药、鼻内给药、眼部给药(如使用眼用溶液)或局部给药(如使用局部软膏)。

固体口服制剂形式包括但不仅限于：片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸状形式的活性成分)、锭剂(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘结剂等的片剂、糖衣丸或胶囊尤其适合于口服应用。液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体，如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。对于胃肠道外应用，可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合。

液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂、软明胶和无菌的可注射液体，如水性或非水性的液态悬浮液或溶液。

对于胃肠道外应用，可注射的溶液或悬浮液制剂尤其适合，优选具有溶于多羟基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

相关领域的技术人员可确定治疗本文所述的疾病和障碍所用的化合物的合适剂量。通常通过以来自动物研究的初步证据为基础而进行的人的剂量范围研究，来定出治疗剂量。剂量必须足够产生期望的治疗益处而不引发不想要的副作用。例如，TRPV3调节剂的日剂量可从0.1mg/kg到约30.0mg/kg。本领域技术人员可很好利用并调整给药模式、剂型、合适的药用赋形剂、稀释剂或载体。所有的变化和改进都被认为包含在本发明的范围内。

治疗方法

本发明提供了用于治疗由TRPV3调节的疾病、病症和或障碍的化合物和其药物制剂。本专利申请进一步提供了通过向有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物，对所述受试者体内由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍进行治疗的方法。

人们认为由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍包括但不限于：疼痛；伤害感受性疼痛(nociceptive pain)；牙痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；因神经痛引起的疼痛(例如，疱疹后神经痛或三叉神经痛)；因糖尿病性神经病变引起的疼痛；牙痛和癌症疼痛；炎症疼痛病症(例如关节炎和骨关节炎)；关节痛；神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛(vulvodynia)；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻(celiac disease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；痴呆；关节炎；骨关节炎；类风湿性关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脱毛症(alopecia)；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏(hyperacusis)；焦虑症；和良性前列腺增生。由TRPV3调节的其他疾病、病症和/或障碍记载在例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Phtsiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D.Y.等，Expert Opinion on TherapeuticTargets(2007)，11，391-401；Hu，H.Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和其中引用的参考文献中；所有文件通过整体引用的方式并入本文并用于所述目的。

通用制备方法

使用本领域技术人员已知的技术，可以制备本文描述的化合物。此外，可通过如下方案1-4中描述的反应顺序，制备本文描述的化合物。进一步而言，在以下方案中，如果提到具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，则应该理解，也可以使用本领域已知的其他合适的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，因此这些也包括在本发明之内。本领域已知的可使用的反应条件(例如，反应的持续时间和/或温度)的改变也在本发明的范围内。除非另外指明，这些方案中描述的化合物的所有异构体也都涵盖在本发明的范围内。

通式(1)的2-羟基苯乙酮可商购得到，或可通过记载于下述文献中的过程制备：Buell，B.G.等.J.Am.Chem.Soc.1949，71(1)，1901-1905；Bergmann，R.等.J.Med.Chem.1990，33，492-504。式(2)的肉桂酸衍生物可商购得到，或可采用已知的方法(Bergdahl，M.J.Org.Chem.，2007，72，5244-5259)制备。在以下文献中报道了用于合成4-色烯酮(5)的方法：Helquist，P.Synthesis，2006，3654-3660；Silva，A.M.S.等，J.Het.Chem.1998，35，217-224。用在偶联反应中所有的式(7)的芳基硼酸均购自商业来源。

用于合成通式(I)的化合物(其中R¹、R²、R³、‘m’和‘n’按上述定义)的通用方法示于方案1中。在酸催化下，通式(1)的2-羟基苯乙酮与式(2)的肉桂酸偶联生成肉桂酸酯(3)。在回流温度下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，使用适合的碱(例如氢化钠或氢氧化钾)使通式(3)的酯重排为式(4)的二烯醇。在适合的溶剂(例如二甲亚砜)存在下，使用酸催化剂(例如对甲苯磺酸一水合物)使通式(4)的化合物环化生成通式(5)的(E)-2-苯乙烯基色酮。进一步，用适合的试剂(例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、碘/硝酸铈铵)使通式(5)的(E)-2-苯乙烯基色酮卤化，生成相应的通式(6)的卤代化合物(其中X是卤素)。在Suzuki反应条件(在诸如碳酸钠或碳酸铯的碱的存在下利用起催化作用的Pd(0))下，使卤代化合物(6)与适合的式(7)的硼酸(其中R²优选为芳基)偶联，生成通式(I)表示的化合物。

方案1

用于合成通式(I)的化合物(其中R¹、R²、R³、‘m’和‘n’按上述定义)的替代方法示于方案2中。通过文献(Brion J.D.等，Het.Chem.1991，28，2013-2019)中已知的方法，可将通式(1)的2-羟基苯乙酮转化为通式(8)的2-甲基色烯酮。在适合的碱(实例：氢化钠、乙醇钠、甲醇钠)和适合的溶剂(实例：四氢呋喃、乙醇、甲醇)的存在下，将通式(8)的2-甲基色酮与式(9)的醛缩合生成通式(5)的(E)-2-苯乙烯基色酮。进一步，通式(5)的(E)-2-苯乙烯基色酮与如方案1中所述的适合的卤化剂生成通式(6)的中间体(其中X是卤素)。在Suzuki反应条件(在诸如碳酸钠或碳酸铯的碱的存在下利用起催化作用的Pd(0))下，卤代化合物(6)与适合的式(7)的硼酸(其中R²优选为芳基)偶联，生成通式(I)表示的化合物。

方案2

由通式(II)表示的本发明具体的化合物(其中R^a是环戊基；R¹、R^b、R^c、‘m’和‘q’按上述定义)按方案3中所示进行制备。肉桂酸(10)与通式(1)的酚酮发生酯化，随后在回流温度下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，使用适合的碱(例如氢化钠)使酯中间体(11)发生重排，生成通式(12)的中间体。在适合的溶剂(例如二甲亚砜)中，使用合适的酸(例如对甲苯磺酸)使通式(12)的中间体环化，随后使由此形成的苯乙烯基色酮卤化，生成式(13)的化合物(其中X是卤素)。在适合的Pd(0)催化剂(实例：Pd(PPh₃)₄)和适合的碱(实例：碳酸钠)存在下，在合适的溶剂中使中间体(13)(其中X优选为溴或碘)与适合的通式(14)的芳基硼酸偶联，生成通式(II)表示的本发明的化合物。

方案3

用于合成由通式(II)表示的本发明的具体化合物的又一方法如方案4所示的进行制备。将通式(15)的化合物(其中R^a为环戊基)在酸性条件(例如，处于冰醋酸中的48％氢溴酸)下进行选择性的O-脱环戊基化，生成相应的通式(16)的单羟基化合物。在适合的溶剂(例如二甲亚砜、四氢呋喃)中，使用适合的碱(例如氢化钠、碳酸铯)将通式(16)的单羟基化合物用合适的式(18)的卤代烷进行烷基化，生成由通式(II)表示的本发明的化合物。通式(15)的化合物(其中R^a为环丙基甲基)的完全脱烷基化使用合适的路易斯酸(例如三溴化硼)进行，生成相应的通式(17)的二羟基化合物。该二羟基化合物(17)可以按连续模式进行烷基化，生成不对称的二烷氧基化合物。因此，在溶剂(例如四氢呋喃)中使用碱(例如碳酸铯)和一当量合适的式(18)的亲电试剂(其中X是卤素)，使中间体(17)单烷基化，再在适合的溶剂(例如二甲亚砜、四氢呋喃)中使用适合的碱(例如氢化钠、碳酸铯)，用不同的式(19)的亲电试剂(其中X是卤素)进一步烷基化，生成由通式(II)表示的本发明的化合物。

方案4

实验部分

除非另有说明，后处理(work-up)意味着如下操作：将反应混合物在有机相和水相之间分配、分离各层、用硫酸钠干燥有机层、过滤、蒸去有机溶剂。除非另有提及，纯化意味着通过硅胶色谱技术进行的纯化，一般使用极性适合的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。以下缩写用在本文中：DMSO-d₆：六氘代二甲亚砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺，J：耦合常数，单位为Hz；RT：室温(22-26℃)。aq.：水性；equiv.：当量。

中间体的制备

用于制备本发明的化合物的所有3-碘-4H-色烯酮衍生物根据‘通用制备方法’中提供的合成方案进行制备。然而，这些中间体可通过文献中报道的替代方法或有机合成领域技术人员已知的方法进行制备。下面给出中间体的详细实验过程和表征数据。

中间体1：2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-碘-4H-色烯-4-酮

步骤1(2E)-3-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸甲酯：在0℃下，向膦酰基乙酸三甲酯(7.43g，21.334mmol)在无水THF(25mL)中搅拌后的悬浮液中添加氢化钠(60％，分散在矿物油中，0.850g，21.334mmol)。在搅拌30分钟后，滴加2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(4.0g，19.394mmol)的无水THF(25mL)溶液。将所得到的混合物升至室温，并进一步搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。将有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。减压浓缩该有机层，所得到的残余物使用处于石油醚中的20％乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到4.71g无色液体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.27-0.32(m，2H)，0.56-0.62(m，2H)，1.17-1.24(m，1H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，3.78-3.84(m，5H)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，8.12(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)277.17(MH)⁺。

步骤2(2E)-3-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸：向步骤1中间体(4.60g，16.646mmol)在甲醇(5mL)和THF(25mL)中搅拌后的溶液中添加处于水(5mL)中的LiOH.H₂O(1.40g，33.293mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，得到的残余物用1N HCl酸化至pH 4。过滤固体沉淀物，并用水洗涤，干燥得到3.95g白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.26-0.31(m，2H)，0.56-0.62(m，2H)，1.22-1.29(m，1H)，3.83-3.85(m，5H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，8.24(d，J＝16.5Hz，1H)；ESI-MS(m/z)247.34(M-H)^-.。

步骤3(2E)-3-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸2-乙酰基苯基酯：在室温下，向2’-羟基苯乙酮(0.50g，3.672mmol)在无水吡啶(10mL)中搅拌后的溶液中添加步骤2中间体(1.0g，4.039mmol)，随后添加磷酰氯(1.0mL，11.017mmol)。所得反应混合物在60℃加热3小时。将反应混合物倒入冰冷却的水中，用1N盐酸将pH调节至4。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机层，用水(2×100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液。使用处理石油醚中的2％乙酸乙酯，将蒸去溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.861g油状产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.28-0.31(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，1.23-1.28(m，1H)，2.57(s，3H)，3.86-3.88(m，5H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，6.93-6.96(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)367.35(MH)⁺。

步骤4(2Z，4E)-5-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-羟基-1-(2-羟基苯基)戊-2，4-二烯-1-酮：在氮气气氛中，于室温向步骤3中间体(0.85g，2.319mmol)在无水DMSO(5.0mL)中搅拌后的溶液中添加氢氧化钾粉末(0.495g，8.815mmol)。在相同的温度搅拌4h后，将所得反应混合物倒入冰和水(100mL)中，用1N HCl(30mL)将pH调节至3。通过过滤收集沉淀出的盐酸盐。将该盐悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaHCO₃溶液碱化。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，然后过滤，并减压蒸发，得到0.671g黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.28-0.32(m，2H)，0.58-0.64(m，2H)，1.21-1.28(m，1H)，3.83-3.85(m，5H)，6.29(s，1H)，6.64(d，J＝15.6Hz，1H)，6.58-6.91(m，3H)，6.94-7.02(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝15.9Hz，1H)，12.23(s，1H)，14.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)365.32(M-H)^-。

步骤52-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-4H-色烯-4-酮：在氮气气氛中，于100℃加热步骤4中间体(0.425g，1.159mmol)在无水DMSO(5.0mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.110g，0.579mmol)中的溶液。在相同的温度搅拌3h后，将混合物冷却恢复至室温，再倒入冰和水中。通过过滤移出所得到的固体，再将该固体溶解于乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机层用水(100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发。使用处于石油醚中的30％乙酸乙酯，将所得粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.378g灰白色(off-white)固体产物；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.36-0.37(m，2H)，0.64-0.66(m，2H)，1.25-1.31(m，1H)，3.87-3.89(m，5H)，6.32(s，1H)，6.82-6.92(m，2H)，7.04-7.09(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，8.06(d，J＝16.2Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)349.14(MH)⁺。

步骤62-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-碘-4H-色烯-4-酮：在室温下，向步骤5中间体(0.245g，0.703mmol)在乙腈(10mL)中搅拌后的溶液中添加硝酸铈铵(0.231g，0.421mmol)，随后添加碘(0.124g，0.351mmol)。在80℃搅拌2h后，将所得的混合物冷却恢复至室温，真空除去溶剂。将得到的残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)的混合物中溶解，分离这两层。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发。使用处于石油醚中的30％乙酸乙酯，将所得到的粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.121g淡黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.36-0.38(m，2H)，0.64-0.66(m，2H)，1.28-1.33(m，1H)，3.88-3.92(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，8.13-8.22(m，2H)；ESI-MS(m/z)475.91(MH)⁺。

中间体2：2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛和2’-羟基苯乙酮生成所希望的灰白色固体产物；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.64-1.69(m，4H)，1.82-1.91(m，4H)，3.83(s，3H)，4.95-4.99(m，1H)，7.00-7.11(m，3H)，7.12-7.16(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.87(t，J＝8.4Hz，1H)，7.99-8.10(m，1H)；ESI-MS(m/z)489.05(MH)⁺。

中间体3：2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-7-氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用4’-氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.35-0.37(m，2H)，0.58-0.66(m，2H)，1.28-1.33(m，1H)，3.87-3.92(m，5H)，6.93-6.96(m，1H)，7.07-7.19(m，2H)，7.23-7.54(m，1H)，7.59-7.74(m，2H)，8.12(d，J＝16.2Hz，1H)，8.20-8.25(m，1H)；ESI-MS(m/z)493.35(MH)⁺。

中间体4：2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用4’-氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.72-1.78(m，5H)，1.93-1.98(m，3H)，3.88(s，3H)，4.96(br s，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.59-7.66(m，1H)，7.72-7.81(m，1H)，7.89-8.00(m，1H)，8.24-8.30(m，2H)；ESI-MS(m/z)507.18(MH)⁺。

中间体5：2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用5’-氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.35-0.37(m，2H)，0.61-0.65(m，2H)，1.29-1.31(m，1H)，3.88-3.91(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76-7.86(m，1H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)493.30(MH)⁺。

中间体-6：2-[(E)-2-(2-(环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用5’-氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68-1.72(m，4H)，1.92-1.99(m，4H)，3.89(s，3H)，5.01(br s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.78-7.86(m，2H)；APCI-MS(m/z)507.21(MH)⁺。

中间体7：6-氯-2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用5’-氯-2’-羟基苯乙酮和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.35-0.38(m，2H)，0.61-0.67(m，2H)，1.25-1.33(m，1H)，3.88-3.91(m，5H)，6.93-6.96(m，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.61-7.65(m，2H)，8.11-8.17(m，1H)；ESI-MS(m/z)509.81(MH)⁺。

中间体8：2-[(E)-2-(2-(环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，8-二氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用3’，5’-二氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.34-0.40(m，2H)，0.61-0.66(m，2H)，1.24-1.31(m，1H)，3.79-3.91(m，5H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)511.03(MH)⁺。

中间体9：2-{(E)-2-[2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6，7-二氟-3-碘-4H-色烯-4-酮

根据制备中间体1所述过程按6步制备该化合物，使用4’，5’-二氟-2’-羟基苯乙酮和2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛生成所希望的灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.70-1.80(m，4H)，1.90-1.98(m，4H)，3.97(s，3H)，5.20(br s，1H)，6.34(s，1H)，6.88(d，J＝16.2Hz，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.89-7.98(m，3H)，8.12-8.18(m，1H)；ESI-MS(m/z)525.08(MH)⁺。

实施例

通过下面提供的下列非限制性实施例的制备进一步证明本发明。这些实施例是为了说明性的目的而提供，并不限制本文包含的权利要求书的范围。

实施例1

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-4H-4-色烯酮

向中间体1(55mg，0.115mmol)在甲苯(5.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合物中搅拌后的溶液中，添加4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(33mg，0.162mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.0mg，0.004mmol)，随后添加处于水(2.0mL)中的碳酸钠(74mg，0.695mmol)。所得反应混合物在氮气气氛下回流4h。使反应混合物冷却至室温，并蒸去溶剂。将所得到的残余物在乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)之间进行分配。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，将合并后的有机层用水(2×15mL)、盐水(15ml)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的2％乙酸乙酯，将蒸去溶剂后所得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到42mg灰白色固体产物；IR(KBr)2947，1622，1450，1263，1063，768cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.33-0.34(m，2H)，0.61-0.63(m，2H)，1.20-1.32(m，1H)，3.83-3.85(m，5H)，6.84-6.89(m，2H)，6.94-7.03(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.39-7.42(m，3H)，7.54-7.56(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，8.12(d，J＝16.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)509.41(MH)⁺。

实施例2

2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-4-色烯酮

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(5.0mg，0.004mmol)存在下，使中间体1(55mg，0.115mmol)与4-(三氟甲基)苯基硼酸(31mg，0.162mmol)发生偶联反应，生成34mg淡黄色固体产物；IR(KBr)3432，2944，1622，1466，1271，1094，768cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.32-0.34(m，2H)，0.60-0.63(m，2H)，1.17-1.19(m，1H)，3.82-3.85(m，5H)，6.82-6.89(m，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.49-7.57(m，3H)，7.70-7.72(m，3H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)；ESI-MS(m/z)493.48(MH)⁺。

实施例3

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(5.0mg，0.004mmol)存在下，使中间体1(55mg，0.115mmol)与4-氰基苯基硼酸(21mg，0.149mmol)发生偶联反应，生成30mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3401，2937，2228，1624，1465，1271，1067，761cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.25-0.28(m，2H)，0.50-0.62(m，2H)，0.95-1.10(m，1H)，3.78-3.82(m，5H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93-7.05(m，2H)，7.50-7.58(m，43H)，7.73-7.75(m，2H)，7.88-7.95(m，3H)，8.04-8.07(m，2H)；ESI-MS(m/z)450.27(MH)⁺。

实施例4

4-(2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

步骤14-{2-[(E)-2-(2，3-二羟基苯基)乙烯基]-4-氧-4H-色烯-3-基}苄腈：向实施例3制备的化合物(1.2g，2.669mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中充分搅拌并冷却后(-78℃)的悬浮液中滴加BBr₃(2.006g，8.008mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。在相同温度下将反应混合物搅拌30分钟。然后，使反应混合物逐渐升至室温，并搅拌2h。减压蒸去溶剂后，将所得反应混合物用饱和NaHCO₃溶液中和。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层，将合并后的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液，得到575mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.58-6.66(m，1H)，6.78-6.89(m，3H)，7.50-7.60(m，3H)，7.80-7.86(m，2H)，7.92-7.98(m，3H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，9.13(br s，1H)，9.68(br s，1H)；ESI-MS(m/z)382.20(MH)⁺.

步骤24-(2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯基]乙烯基}-4-氧代-4H-色烯3-基)苄腈：在室温下，向步骤1中间体(460mg，1.273mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中搅拌后的溶液中添加碳酸钾(165mg，1.273mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(117μL，1.273mmol)。在相同温度下搅拌过夜后，用乙酸乙酯(25mL)和水(30mL)稀释所得反应混合物。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，合并有机层，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的20％乙酸乙酯，将蒸去溶剂后所得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到215mg浅黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.25-0.31(m，2H)，0.48-0.53(m，2H)，1.20-1.25(m，1H)，3.78(d，J＝6.9Hz，2H)，6.78-6.92(m，5H)，7.50-7.60(m，3H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86-8.00(m，3H)，8.06-8.12(m，1H)，9.59(br s，1H)；ESI-MS(m/z)435.36(MH)⁺。

步骤34-(2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈：在室温下，向步骤2中间体(172mg，0.834mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中搅拌后的溶液中添加碳酸铯(54mg，1.668mmol)。所得反应混合物的温度升至60℃，将氯(二氟)甲烷(ClCHF₂)气体通入该反应混合物中，直到TLC指示出反应完成。将反应混合物冷却至室温，再用乙酸乙酯(25mL)和水(30mL)稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将合并后的有机层用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中20％乙酸乙酯，将蒸去溶剂后所得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到25mg浅黄色固体产物；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.30-0.36(m，2H)，0.62-0.68(m，2H)，1.18-1.26(m，1H)，3.87(d，J＝6.9Hz，2H)，6.56(t，J＝74.1Hz，1H)，6.78-6.85(m，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.72-7.82(m，3H)，8.11(d，J＝16.2Hz，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)；ESI-MS(m/z)485.45(MH)⁺。

实施例5

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(0.094mg，0.081mmol)存在下，使中间体2(1.00，2.047mmol)与4-氰基苯基硼酸(0.421g，2.867mmol)发生偶联反应，生成400mg灰白色固体产物；IR(KBr)2965，2232，1620，1461，1270，1065，759cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.62-1.68(m，4H)，1.70-1.84(m，4H)，3.79(s，3H)，4.89-4.91(m，1H)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.99(m，4H)，8.05(d，J＝6.3Hz，1H)；ESI-MS(m/z)464.16(MH)⁺。

实施例6

4-{2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

在60℃下，将实施例5制备的化合物(0.400g，0.863mmol)在48％氢溴酸(10mL)和冰醋酸(10mL)的混合物中的溶液搅拌2h。所得反应混合物用饱和NaHCO₃溶液中和，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并后的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。减压浓缩滤液。将所得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到0.250g灰白色固体产物；IR(KBr)3429，2227，1620，1466，1262，1088，833cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.79(s，3H)，6.75(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝16.2Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75-7.84(m，2H)，7.90-7.95(m，3H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，9.41(s，1H)；ESI-MS(m/z)396.35(MH)⁺。

实施例7

4-{2-[(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

在室温下，向实施例6制备的化合物(70mg，0.177mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中搅拌后的溶液中添加碳酸铯(110mg，0.340mmol)，随后添加1-溴-2，2-二甲基丙烷(33.70mL，0.260mmol)。在80℃搅拌过夜后，将所得反应混合物冷却至室温，再用乙酸乙酯(25mL)和水(30mL)稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将合并后的有机层，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压浓缩滤液。使用处于石油醚中的5％乙酸乙酯，将蒸去溶剂后所得到的残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到25mg浅黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.17(s，9H)，3.66(s，2H)，3.84(s，3H)，6.68(d，J＝16.2Hz，1H)，6.87-6.99(m，3H)，7.23-7.51(m，4H)，7.67-7.76(m，3H)，8.17-8.22(m，2H)；ESI-MS(m/z)466.39(MH)⁺。

实施例8

4-{2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(115mg，0.354mmol)存在下，将实施例6制备的化合物(70mg，0.177mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(33mg，，0.247mmol)烷基化，生成35mg浅黄的固体产物；IR(KBr)3430，2230，1621，1462，1272，1067，836cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.01(d，J＝6.3Hz，6H)，1.80-1.90(m，1H)，3.67(d，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.79(d，J＝16.2Hz，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.49-7.57(m，3H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01-8.05(m，2H)；ESI-MS(m/z)452.59(MH)⁺。

实施例9

4-{2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(115mg，0.304mmol)存在下，将实施例6制备的化合物(70mg，0.177mmol)用1，1，1-三氟-3-碘丙烷(118mg，0.531mmol)烷基化，生成30mg灰白色固体产物；IR(KBr)3426，2229，1621，1469，1274，1064，757cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.49-2.74(m，2H)，3.81(s，3H)，4.14(t，J＝5.4Hz，2H)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.96(m，3H)，8.01-8.06(m，2H)；ESI-MS(m/z)492.35(MH)⁺。

实施例10

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(5.0mg，0.004mmol)存在下，使中间体3(55mg，0.115mmol)与4-氰基苯基硼酸(33mg，0.162mmol)发生偶联反应，生成42mg浅黄色固体产物；IR(KBr)2945，2228，1622，1444，1272，1065，785cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.31-0.33(m，2H)，0.59-0.63(m，2H)，1.15-1.20(m，1H)，3.83-3.85(m，5H)，6.76(d，J＝16.2Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，8.11(d，J＝16.2Hz，1H)，8.20-8.25(m，1H)；ESI-MS(m/z)468.20(MH)⁺。

实施例11

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-7-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的通用过程，在(Ph₃P)₄Pd(0.157g，0.13mmol)存在下，使中间体4(1.70g，3.400mmol)与4-氰基苯基硼酸(0.556g，3.800mmol)发生偶联反应，生成0.600g灰白色固体产物；IR(KBr)3444，2963，2223，1618，1441，1267，1066，779cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65-1.72(m，4H)，1.85-1.93(m，4H)，3.87(s，3H)，4.97(br s，1H)，6.73(d，J＝16.2Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，8.06(d，J＝15.9Hz，1H)，8.22-8.28(m，1H)；APCI-MS(m/z)482.24(MH)⁺。

实施例12

4-{7-氟-2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

步骤14-{7-氟-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈：根据实施例6中所述的过程，将实施例11制备的化合物(0.275g，0.572mmol)用处于冰醋酸(10mL)中的48％氢溴酸(10mL)脱环戊基，生成0.150g浅黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，6.15(s，1H)，6.80-6.86(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.91(d，J＝16.2Hz，1H)，8.24(t，J＝8.4Hz，1H)；APCI-MS(m/z)414.38(MH)⁺。

步骤24-{7-氟-2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈：根据实施例7中所述的过程，在碳酸铯(104mg，0.320mmol)存在下，将步骤1中间体(70mg，0.160mmol)用1-溴-2，2-二甲基丙烷(64.5μL，0.500mmol)烷基化，生成30mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3443，2230，1619，1440，1272，1067，842cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.17(s，9H)，3.67(s，2H)，3.86(s，3H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.78(d，J＝7.2Hz，2H)，8.15-8.27(m，2H)；APCI-MS(m/z)484.22(MH)⁺。

实施例13

4-{7-氟2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(97mg，0.300mmol)存在下，将实施例12的步骤1中间体(65mg，0.150mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(51.33μL，0.470mmol)烷基化，生成32mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3430，2230，1621，1462，1272，1067，836cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.13(d，J＝6.6Hz，6H)，2.04-2.13(m，1H)，3.76(d，J＝6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H)，6.92(d，J＝6.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝15.9Hz，1H)，8.25(t，J＝8.4Hz，1H)；APCI-MS(m/z)470.20(MH)⁺。

实施例14

4-(7-氟-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基)苄腈：

根据在实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(136mg，0.420mmol)存在下，将实施例12的步骤1的中间体(90mg，0.210mmol)用1，1，1-三氟-3-碘丙烷(128μL，1.00mmol)烷基化，生成28mg灰白色固体产物；IR(KBr)3426，2229，1621，1469，1274，1064，757cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.57-2.66(m，2H)，3.88(s，3H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，8.07(d，J＝15.9Hz，1H)，8.25(t，J＝7.8Hz，1H)；APCI-MS(m/z)510.22(MH)⁺。

实施例15

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(7.0mg，0.006mmol)存在下，使中间体5(80mg，0.162mmol)与4-氰基苯基硼酸(26mg，0.176mmol)发生偶联反应，生成56mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3066，2229，1624，1482，1271，1069，747cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.25-0.26(m，2H)，0.50-0.53(m，2H)，0.98-1.12(m，1H)，3.73-3.78(m，5H)，6.81(d，J＝16.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71-7.87(m，3H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，8.03(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)468.24(MH)⁺。

实施例16

4-{2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(41mg，0.355mmol)存在下，使中间体6(4.50g，8.887mmol)与4-氰基苯基硼酸(1.436g，9.776mmol)发生偶联反应，生成1.70g灰白色固体产物；IR(KBr)3444，2960，2233，1625，1480，1263，1062，746cm^-1；δ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64-1.70(m，4H)，1.80-1.88(m，4H)，3.87(s，3H)，4.97(br s，1H)，6.74(d，J＝16.2Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.45-7.55(m，5H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82-7.88(m，1H)，8.09(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)482.27(MH)⁺。

实施例17

4-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

步骤14-{6-氟-2-[(E)-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈：根据实施例6中所述的过程，将实施例16制备的化合物(700mg，1.453mmol)用处于冰醋酸(10mL)中的48％氢溴酸(10mL)脱环戊基，生成350mg浅黄色固体产物；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.80(s，3H)，6.80(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.92-7.98(m，4H)，9.46(br s，1H，可与D₂O交换)；APCI-MS(m/z)414.23(MH)⁺。

步骤24-{2-[(E)-2-(2-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-氟-4-氧-4H-3-色烯基}苄腈：根据实施例7中所述的过程，在碳酸铯(157mg，0.483mmol)存在下，将步骤1中间体(100mg，0.241mmol)用(溴甲基)环丁烷(50mg，0.338mmol)烷基化，生成35mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3443，2227，1626，1478，1271，999cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.91-1.96(m，4H)，2.15-2.21(m，2H)，2.69-2.74(m，1H)，3.87(s，3H)，4.00(d，J＝6.9Hz，2H)，6.77(d，J＝16.2Hz，1H)，6.89-6.96(m，2H)，6.94-7.01(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10(d，J＝16.2Hz，1H)；APCI-MS(m/z)482.16(MH)⁺。

实施例18

4-{6-氟-2-[(E)-2-(2-异戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(53mg，0.253mmol)存在下，将实施例17的步骤1中间体(35mg，0.084mmol)用1-溴-3-甲基丁烷(30μL，0.253mmol)烷基化，生成25mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3433，2223，1625，1481，1267，1063，796cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，1.64-1.71(m，2H)，1.90-1.96(m，1H)，3.87(s，3H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.59(m，4H)，7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(dd，J＝3.0，7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)484.37(MH)⁺。

实施例19

4-{6-氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(83mg，0.253mmol)存在下，将实施例17的步骤1中间体(35mg，0.084mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(35mg，0.253mmol)烷基化，生成23mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3421，2228，1625，1479，1271，1064，831cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.12(d，J＝6.9Hz，6H)，2.04-2.10(m，1H)，3.77(d，J＝6.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，6.76(d，J＝15.9Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.53(m，4H)，7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，8.14(d，J＝16.2Hz，1H)；ESI-MS(m/z)470.32(MH)⁺。

实施例20

4-{6-氟-2-[(E)-2-[2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例7中所述的过程，在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的碳酸铯(165mg，0.507mmol)存在下，将实施例17的步骤1中间体(70mg，0.169mmol)用1-溴-2，2-二甲基丙烷(76mg，0.507mmol)烷基化，生成49mg浅黄色固体产物；IR(KBr)3430，2228，1625，1479，1273，1063，746cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.16(s，9H)，3.67(s，2H)，3.86(s，3H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.87(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝15.9Hz，1H)；ESI-MS(m/z)484.52(MH)⁺。

实施例21

4-{6-氯-2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(9.0mg，0.007mmol)的存在下，使中间体7(95mg，0.186mmol)与4-氰基苯基硼酸(38mg，0.261mmol)发生偶联反应，生成35mg浅黄色固体产物；IR(KBr)2924，2226，1624，1436，1270，1064，737cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.31-0.35(m，2H)，0.58-0.64(m，2H)，1.15-1.20(m，1H)，3.83-3.85(m，5H)，6.77(d，J＝16.2Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.63-7.66(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10-8.17(m，2H)；ESI-MS(m/z)484.39(MH)⁺。

实施例22

4-{2-[(E)-2-(2-环丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，8-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(6.0mg，0.005mmol)存在下，使中间体8(70mg，0.130mmol)与4-氰基苯基硼酸(22mg，0.150mmol)发生偶联反应，生成20mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.25-0.31(m，2H)，0.58-0.63(m，2H)，1.18-1.24(m，1H)，3.85(d，J＝7.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，6.16(s，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，2H)，7.15-7.26(m，4H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.63(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；ESI-MS(m/z)486.47(MH)⁺。

实施例23

4-{2-[(E)-2-[2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6，7-二氟-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈：

根据实施例1中所述的过程，在(Ph₃P)₄Pd(790mg，0.068mmol)存在下，使中间体9(0.90g，1.723mmol)与4-氰基苯基硼酸(278mg，1.895mmol)发生偶联反应，生成42mg灰白色固体产物；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66-1.72(m，4H)，1.85-1.92(m，4H)，3.87(s，3H)，4.97(br s，1H)，6.72(d，J＝16.8Hz，1H)，6.90-6.96(m，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98-8.08(m，2H)；APCI-MS(m/z)500.37(MH)⁺。

通过改换本发明用于前述实施例中概括或具体描述的反应物和/或操作条件，可类似地成功重复前述实施例。虽然本发明已经对特定化合物的生产进行了说明，但是明显可在不背离本发明的精神或范围的情况下对本发明作出变化和改进。经进一步研究说明书，本发明进一步的方面、目的和优点对于本领域技术人员而言将是显然的。

药理活性

根据(a)Tóth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498；(b)McNamaraC，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2007，104，13525-13530中记载的改进过程筛选本发明的示例性实施例的TRPV3活性。可通过本领域技术人员已知的其他方法和过程进行化合物的筛选。

使用⁴⁵钙吸收分析筛选TRPV3拮抗剂

以对放射性钙的2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)诱导的细胞吸收的抑制，考察TRPV3受体激活的抑制。将测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，制备20mM的原液(stock solution)，然后使用含有1.8mM CaCl₂的DMEM/F-12普通培养基(plain medium)稀释，获得所需浓度。反应中的DMSO终浓度为0.5％(v/v)。表达CHO细胞的人TRPV3在含有10％FBS、1％青霉素-链霉素溶液和400μg/ml G-418的DMEM/F-12培养基中生长。在分析之前24h，将细胞接种在96孔板中，使得在实验当天获得～50,000个细胞/孔。用测试化合物将细胞处理10分钟，然后用4分钟加入终浓度为500μM的2-APB和5μCi/ml ⁴⁵Ca⁺²。使用含有1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸盐和0.1％SDS的缓冲液洗涤并裂解细胞。在加入液体闪烁剂(scintillant)后，在Packardt Top count中测量裂解液中的放射性。绘制浓度响应曲线，作为在缺少测试拮抗剂下获得的最大响应％。使用GraphPad PRISM软件，通过非线性回归分析，可以从浓度响应曲线计算出IC₅₀值。

使用上述分析过程测试制备的各化合物，获得的结果示于表1。对于选定的实施例，浓度为1.0μM和10.0μM下的抑制％连同IC₅₀(nM)值示于表中。

化合物的IC₅₀(nM)值示于表1，其中“A”是指IC₅₀值小于50nM，“B”是指IC₅₀值为50.01～150.0nM，“C”是指IC₅₀值为150.01～1000.0nM。

表1：本发明化合物的体外筛选结果

尽管在本文中已经参考特定的实施方式对本发明进行了描述，但是应理解的是，这些实施方式仅为说明本发明的原理和应用。因此，应理解为可对所述说明性的实施方式作出许多改进，并且应理解在不背离如上所述本发明的精神和范围的情况下可设计其他方案。

在本申请中引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，与具体且分别指明每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入本文的情形相同。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R²选自氢、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基团；其中取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、-NR⁴R⁵、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团以及取代或未取代的杂芳基；

‘n’是选自0到5的整数，包含两端值；

‘m’是选自0到4的整数，包含两端值；以及

‘p’是选自0到2的整数，包含两端值。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：

或其药学上可接受的盐，其中，

R^c独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、-OR^a、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基团、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵和-S(O)_pR⁴；

‘m’是选自0到4的整数，包含两端值；

‘p’是选自0到2的整数，包含两端值；以及

‘q’是选自0到5的整数，包含两端值；

其中：

优选R¹为卤素、优选为氟，并且‘m’为1或2；

优选R^a为烷基、优选新戊基或异丁基；

优选R^a为环烷基、优选环戊基；

优选R^b为烷基、优选甲基。

3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

4-(2-{(E)-2-[2-(环丙基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

4-{6-氟-2-[(E)-2-(2-异丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-3-色烯基}苄腈；

或是上述化合物的药学上可接受的盐。

4.在有需要的受试者体内预防或治疗香草素受体介导的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。

5.如权利要求4所述的方法，其中与TRPV3功能相关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下述症状组成的组：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；伤害感受性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；关节痛；神经病变；神经痛；三叉神经痛；神经损伤；糖尿病神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)；痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脱毛症；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏；焦虑症；和良性前列腺增生。

6.在有需要的受试者体内治疗疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。

8.在有需要的受试者体内治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。

9.在有需要的受试者体内治疗炎症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如权利要求1-3所述的化合物。