TW201326168A - 做為trpv3調節劑的稠合嘧啶衍生物 - Google Patents

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Dattaguru Anandrao More
Javed Yusuf Khatik
Neelima Khairatkar-Joshi
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Abstract

本發明係關於用作瞬時受體電位香草素3(TRPV3)受體的稠合嘧啶衍生物，還關於治療由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。本發明具有式(I)及其藥學上可接受的鹽以及它們的製備方法，其中所有可變因素如本文所述。□

Description

做為TRPV3調節劑的稠合嘧啶衍生物
本發明係關於具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)活性調節劑的稠合嘧啶衍生物。
離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。
TRPV3是鈣通透性通道、尤其是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別於電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，並打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產生更持久的變化，並且該通道是配體門控的(如2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、熱和香草素(vanilloid))。這些機理上的不同伴隨著電壓一門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，儘管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。
TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起發炎媒介物、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由發炎刺激的釋放引起的疼痛和發炎中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用於篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限於人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537(′537申請)公開了對應於人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，′537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對應於人的核酸序列和胺基酸序列。′537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對應於小鼠的核酸序列和胺基酸序列。
TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別並制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。
WO 2007/056124和WO 2006/017995公開了用於治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。
WO 2006/065686和WO 2007/042906公開了苯并吡喃衍生物。
在致力於發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病症(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。
本發明係關於式(I)的化合物：
其中，環A為芳基、雜芳基或雜環基團；R為硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜芳基；R1為硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；其中芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或者取代或未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘n’為選自0-5的整數；‘p’為選自0-2的整數。
應當理解的是，式(I)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有立體異構體、對映異構體和非對映異構體以及藥學上可接受的鹽。
根據一個實施方式，環A為芳基。
根據一個實施方式，環A為雜芳基。在這個實施方式中，環A為噻吩基或吡啶；並且‘n’為0。
根據一個實施方式，環A為雜環基團。在這個實施方式中，環A為苯并間二氧雜環戊烯(benzodioxole)；並且‘n’為0。
根據一個實施方式，‘m’為0。
根據一個實施方式，R1為取代或未取代的芳基、較佳為苯基。在這個實施方式中，苯基上的取代基為鹵代烷基(例如三氟甲基)。
根據一個實施方式，R1為取代或未取代的雜芳基。
本發明另一個較佳的實施方式為式(II)的化合物，
其中，Ar為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；其中芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或者取代或未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘p’為選自0-2的整數。
應當理解的是，式(II)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有立體異構體、對映異構體和非對映異構體以及藥學上可接受的鹽。
根據一個實施方式，Ar為未取代的芳基。在這個實施方式中，Ar為未取代的苯基。
根據一個實施方式，Ar為取代的芳基。在這個實施方式中，Ar為取代的苯基，其中一個或多個取代基獨立地選自鹵素(例如，F、Cl或Br)、羥基、氰基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基(例如，三氟甲基)、直鏈或支鏈烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基)、硫代烷基(例如，-SCH3)、鹵代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、-COOH、硝基、醯基或烷醯基胺基(例如，-NHCOCH3)。
根據一個實施方式，Ar為取代或未取代的雜芳基。
根據一個實施方式，Ar為取代的雜芳基。在這個實施方式中，Ar為取代的吡啶，其中取代基為鹵素(例如，F、Cl或Br)。
根據一個實施方式，Ar為未取代的雜芳基。在這個實施方式中，Ar為吡啶或喹啉。
根據一個實施方式，Ar為取代或未取代的雜環基團。在這個實施方式中，Ar為苯并間二氧雜環戊烯或苯并二噁英(benzodioxine)。
根據一個實施方式，Ra獨立地選自烷基(例如，甲基、丙基、正丁基、正戊基或正己基)、環烷基(例如，環戊基)、環烷基烷基(例如，環丙基甲基)或二烷基胺基烷基(例如，-CH2CH2N(CH3)2)。
根據一個實施方式，R2為鹵素(例如，F、Cl或Br)、烷基(例如，甲基)或烷氧基(例如，甲氧基)；並且‘m’為1。
下面為代表性化合物，這些化合物僅用作性質方面的說明，並非意在限定本發明的範圍。
2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號1)；2-{(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號2)；2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號3)；2-[(E)-2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號4)；4-{2-[(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號5)；2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號6)；4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號7)；2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號8)；2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號9)；4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號10)；2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號11)；4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號12)；2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號13)；4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號14)；2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(化合物編號15)；2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號16)；2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號17)；2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號18)；4-{2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號19)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號20)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3,5-二氟)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號21)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號22)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號23)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號24)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-羥基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號25)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號26)；3-(3-異丙氧基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號27)；4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號28)；4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯甲酸(化合物編號29)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號30)；N-(3-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺(化合物編號31)；N-(4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺(化合物編號32)；3-(4-乙醯基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號33)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號34)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-吡啶-4-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號35)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)吡啶-3-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號36)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號37)；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號38)；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號39)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號40)；4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號41)；4-{7-氯-2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號42)；和4-{7-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號43)；或化合物1-43的類似物、互變異構體、區域異構體(regiomer)、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽也在考慮之列。
本發明還提供了一種藥物組成物，其含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳係所述藥物組成物含有治療有效量的至少一種本文所述的化合物。存在於所述組成物中的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或被載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。
本文所述的化合物和藥物組成物可用於治療由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙。
本發明進一步提供通過將有效抑制TRPV3受體的量的一種或多種本文所述化合物給予對其有需要的受試者，來治療該受試者體內由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙的方法。
本文還提供了製備本文所述化合物的方法。
[具體實施方式]
本發明提供了可做為TRPV3調節劑的稠合嘧啶化合物以及合成這些化合物的方法。還提供了與本文所述化合物具有相同類型的活性的藥學上可接受的鹽、對映異構體和非對映異構體。還進一步提供了包含所述化合物連同藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組成物，該藥物組成物可用於治療由TRPV3介導的疾病、病症和/或障礙。
下列定義適用于本文所使用的術語：
術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、僅由碳和氫原子組成且不具有不飽和度的、直鏈或支鏈的烴鏈基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。
術語“烯基”是指包含2至約10個碳原子且含有碳-碳雙鍵的脂肪族烴基團，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
術語“炔基”是指具有2至約12個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的、直鏈或支鏈的烴基基團(具有2至約10個碳原子的基團是較佳的)，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術語“烷氧基”表示通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團。這類基團的代表性實例為-OCH3和-OC2H5。
術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基)。
術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類基團的非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。
術語“環烯基”是指具有3至約8個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的含有環狀環的基團，如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯基。
術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳香族基團，如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。
術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團，例如-CH2C6H5或-C2H4C6H5。
術語“雜環基”和“雜環環”“雜環基團”是指由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的穩定的3-15元環基團。為了本發明的目的，雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包括稠合環系、橋接環系或螺環系並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；並且所述環基團可為部分飽和或完全飽和的(即，雜環或雜芳基)。這類雜環環基團的實例包括但不限於：吖丁啶基(azetidinyl)、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、哢唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫化氮雜基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、二氧磷雜環戊基、噁二唑基、苯并二氫吡喃基以及異苯并二氫吡喃基。所述雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜芳基”是指芳香族雜環環基團。雜芳基環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜芳環基團。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指一個或多個取代基，所述取代基包括：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、完全取代或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的烷氧基、完全取代或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-N RxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。上述的“取代”的基團中的取代基不能被進一步取代。例如，當在“取代烷基”上的取代基為“取代芳基”時，“取代芳基”上的取代基不能為“取代烯基”。
術語“治療”狀態、障礙或病症包括：
(1)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；
(2)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或
(3)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。
為被治療的受試者帶來的益處在統計學上顯著，或至少對於受試者或醫師而言是可感知的。
術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)和其他動物，如家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。
“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以實現該治療的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和響應性(responsiveness)而變化。
本發明中描述的化合物可形成鹽。構成本發明一部分的藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括無機堿衍生的鹽、有機堿的鹽、手性堿的鹽、天然胺基酸的鹽和非天然胺基酸的鹽。本發明的某些化合物能夠以立體異構體的形式(例如，非對映異構體和對映異構體)存在。就式(I)所述的全部化合物而言，本發明延及其立體異構形式和其混合物。只要現有技術教導了特定的立體異構體的合成或分離，本發明的各種立體異構體形式可以通過本領域已知的方法相互分離，或者可以通過立體專一性或不對稱合成得到給定的異構體。本文描述的化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。
藥物組成物
本發明的藥物組成物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳係所考慮的藥物組成物以足以抑制受試者體內的TRPV3受體的量含有本文所述的化合物。
所考慮的受試者包括例如：活細胞和包括人哺乳動物在內的哺乳動物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。
合適的載體的實例包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
所述載體和稀釋劑可包含緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨使用或與石蠟混合)。
該藥物組成物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意結合。還可對本發明的藥物組成物進行製劑，從而在通過本領域已知程序向受試者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲的釋放。
本文所述的藥物組成物可以通過常規技術、例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams & Wilkins)中記載的技術進行製備。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。
藥物組成物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。
給藥途徑可為有效地運送本發明的活性化合物至適當的或期望的作用位點的任意途徑。合適的給藥途徑包括但不限於：口服給藥、鼻部給藥、肺部給藥、口腔含化給藥、皮下(subdermal)給藥、皮內給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、儲庫式給藥、皮膚下(subcutaneous)給藥、靜脈內給藥、尿道內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、眼部給藥(如使用眼用溶液)或局部給藥(如使用局部軟膏)。較佳為口服給藥途徑。
固體口服製劑形式包括但不僅限於：片劑、膠囊(軟明膠或硬明膠)、糖衣丸(含有粉末或丸狀形式的活性成分)、錠劑(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物載體或粘結劑等的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適合於口服應用。用於片劑、糖衣丸或膠囊的較佳載體包括乳糖、玉米澱粉和/或土豆澱粉。在可使用含糖輔料(sweetened vehicle)的情況下，可使用糖漿劑或酏劑(elixir)。
可通過常規壓片技術製備的典型片劑可包含：(1)芯：活性化合物(如游離化合物或其鹽)、250 mg膠體二氧化矽(Aerosil)、1.5 mg微晶纖維素(Avicel)、70 mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)和7.5 mg硬脂酸鎂；(2)包衣：HPMC、大約9 mg的Mywacett 9-40 T和大約0.9 mg醯化單甘油酯。
液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。
對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合，較佳係具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。
治療方法
本發明提供用於治療由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的化合物及其藥物製劑。例如在下述文獻中闡明了治療效果和TRPV3的抑制之間的關係：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D. Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H. Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的參考文獻中；所有文件通過整體引用的方式併入本文並用於所述目的。
本發明進一步提供了通過向有需要的受試者給予治療有效量的本發明的化合物或藥物組成物，對所述受試者體內由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙進行治療的方法。
人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：偏頭痛、關節痛、缺血心肌引起的心痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、術後疼痛、因神經痛引起的疼痛(例如，皰疹後神經痛或三叉神經痛)、因糖尿病神經病變引起的疼痛、牙痛和癌症疼痛、發炎疼痛病症(例如關節炎和骨關節炎)。
人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：疼痛，傷害感受性疼痛，牙痛，缺血心肌引起的心痛，因偏頭痛引起的疼痛，關節痛，神經病變，神經退行性疾病，視網膜病變，神經性皮膚障礙，中風，膀胱過敏症，尿失禁，外陰痛(vulvodynia)，胃腸障礙如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉(celiacdisease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣，；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎，骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脫毛症(alopecia)；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏(hyperacusis)；焦慮症；和良性前列腺增生。
通用製備方法
使用本領域技術人員已知的技術，可以製備本文描述的本發明的化合物。可根據(a)Hauser，C. R.；Weiss，M. J. J. Org. Chem.(1949)，14，453-59；(b)Satti，N. K.；Suri，K. A.；Suri，O. P.；Kapil，A. Indian J. Chem. Sect. B，(1993)，32，978-980中記載的過程製備具有合適取代的吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物。2-甲基-3-鹵代吡啶并[1,2-a]嘧啶與芳基醛的縮合可根據Yale，Spitzmiller等人，J. Heterocyclic Chem.(1976)，13，869-871中記載的過程完成。本發明的最終化合物可通過Suzuki偶合進行製備，對於該反應有用的偶合過程可在下述文獻中找到：(a) Miyaura；Suzuki，A.，Chem. Rev.(1995)，95，2457-2483；(b) Huff等人，Org. Synth.(1997)，75，53-60。用於合成的具體方法描述于合成方案1和2中。本發明的化合物可通過本領域已知的替代方法進行製備，這些方法包括在本發明的範圍內。
式(I)的化合物(其中R、R1、R2、‘A’、‘m’和‘n’如前所述)可由適當取代的2-胺基吡啶(1)進行製備，如合成方案1中所示。因此，在乙酸中，2-胺基吡啶(1)與式(2)的β-酮酯(其中R'為氫或烷基)於高溫下進行縮合，生成式(3)的吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物。式(3)的化合物與適合的鹵化劑例如溴(處於乙酸中)、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺(處於合適的溶劑中)進行鹵化，生成式(4)的化合物(其中X為鹵素)。在適合的堿(例如乙醇鈉)存在下，在適合的溶劑(例如乙醇)中，式(4)的化合物與式(5)的醛進行縮合，生成式(6)的化合物。在適合的堿(例如碳酸鈉)存在下，在適合的溶劑中，使(6)與式(7)的芳基和雜芳基硼酸發生鈀(0)輔助的Suzuki偶合反應，生成式(I)的化合物。
合成方案1
或者，本發明的化合物(I)(其中R、R1、R2、‘A’、‘m’和‘n’如前所述)可通過合成方案2中所示的順序進行製備。如合成方案1中所述製備的式(3)的吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物首先與式(5)的醛進行縮合，隨後與合適的鹵化劑進行如上所述的鹵化，生成中間體(6)(其中X為鹵素)。中間體(6)與合適的芳基和雜芳基硼酸(7)通過如前所述的Suzuki偶合反應轉化為通式(I)的化合物。
合成方案2
由式(II)(其中R、R2、Ar、‘m’和‘n’如前所述)表示的具體實例如合成方案3中所示進行製備。因此，在適合的堿(例如乙醇鈉)存在下，在質子溶劑(例如乙醇)中，3-鹵代-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4)與式(8)的2,3-二烷氧基苯甲醛發生反應，生成式(9)的化合物。中間體(9)通過與合適的芳基和雜芳基硼酸(7)發生如前所述的Suzuki偶合反應，轉化為通式(II)的化合物。還可以通過在適合的溶劑中，使用合適的堿使3-芳基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10)與式(8)的芳基醛進行縮合，來製備通式(II)的化合物。
合成方案3
中間體
3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物：
所有3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮由可商購的2-胺基吡啶衍生物來製備。因此，2-胺基吡啶衍生物與乙醯乙酸乙酯在回流的乙酸中發生反應，以良好的產率生成2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。在乙酸中用溴將該中間體進行溴化，以良好的產率生成3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。在被用於製備本發明的化合物前，通過光譜分析法對以此方式製備的所有中間體進行表徵。
合成所需要的芳基和雜芳基醛可商購得到，或由可商購的醛進行製備。大多數二烷氧基苯甲醛通過如下烷基化反應來製備：在碳酸鉀的存在下，在N,N-二甲基甲醯胺中，將2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(鄰香草醛)用合適的鹵代烷進行烷基化。
製備下列中間體，並將這些中間體用於本發明化合物的合成。
中間體1
3-溴-2-{(E)-2-[4-氯苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
向3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(200 mg，0.831 mmol)和乙醇鈉(113 mg，1.661 mmol)在無水乙醇(20ml)中攪拌後的溶液中添加4-氯苯甲醛(176 mg，1.257 mmol)。所得反應混合物在氮氣下加熱至回流6h。將反應混合物冷卻至室溫。蒸發後得到的殘餘物在氯仿(100 ml)和水(50 ml)之間分配。有機層用鹽水(50 ml)洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到粗產物；使用處於氯仿中的1%甲醇，將所得到的粗產物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到275 mg淡黃色固體產物；1R(KBr) 3129,2966,2342,1685,1624,1525,1091,821 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.09(d,J=15.0 Hz,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,4H),7.50-7.70(m,3H),7.99(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H)。
中間體2
3-溴-2-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(250mg，1.045 mmol)和吡啶-3-醛(168 mg，1.561 mmol)在乙醇鈉(142 mg，2.086 mmol)存在下、在無水乙醇(25 ml)中進行製備，生成203 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.11(t,J=6.9 Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.63-7.76(m,3H),7.98-8.05(m,2H),8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.97(d,J=6.6 Hz,1H)。
中間體3
3-溴-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(500 mg，2.091 mmol)和噻吩-2-甲醛(351 mg，3.129 mmol)在乙醇鈉(284 mg，4.175 mmol)存在下、在無水乙醇(25 ml)中進行製備，生成283 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 7.06(s,2H),7.31-7.43(m,3H),7.63(dd,J=2.4,16.2 Hz,2H),8.15(d,J=14.7 Hz,1H),8.94(d,J=6.9 Hz,1H)。
中間體4：
2-[(E)-2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)乙烯基]-3-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.5 g,6.271 mmol)和1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-甲醛(1.12 g，7.463 mmol)在乙醇鈉(640 mg，9.401 mmol)存在下、在無水乙醇(100 ml)中進行製備，生成1.5 g淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.48(s,2H),6.83-6.89(m,2H),7.05-7.10(m,2H),7.19(t,J=6.9 Hz,1H),7.69(d,J=9.3 Hz,1H),7.78-7.85(m,1H),7.97(d,J=15.6 Hz,1H),8.94(d,J=7.2 Hz,1H)。
中間體5
3-溴-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(500 mg，2.091 mmol)和2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(514 mg，2.503 mmol)在乙醇鈉(213 mg，3.131 mmol)存在下、在無水乙醇(15 ml)中進行製備，生成383 mg淡黃色固體產物；1H NMR(CDCl3) δ 1.61-1.69(m,4H),1.70-1.79(m,4H),2.33(s,3H),4.51(br s,1H),7.01-7.07(m,2H),7.12-7.24(m,1H),7.57-7.60(m,4H),8.43(d,J=15.6 Hz,1H),8.94(d,J=6.3 Hz,1H)。
中間體6
3-溴-2-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.2 g，5.012 mmol)和(3-甲氧基-2-丙氧基)苯甲醛(1.17 g，6.021 mmol)在乙醇鈉(0.512 g，7.521 mmol)存在下、在無水乙醇(25 ml)中進行製備，生成681 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.15(t,J=7.8 Hz,3H),1.89(q,J=7.2 Hz,2H),3.87(s,3H),3.99(t,J=6.6 Hz,2H),6.91(d,J=7.5 Hz,1H),7.05-7.11(m,2H),7.33(d,J=7.2 Hz,1H),7.58-7.70(m,3H),8.42(d,J=13.8 Hz,1H),8.94(d,J=6.9 Hz,1H).
中間體7
3-溴-2-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.30 g，5.43 mmol)和(2-丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(1.35 g，6.481 mmol)在乙醇鈉(0.55 g，8.08 mmol)存在下、在無水乙醇(25 ml)中進行製備，生成582 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.01(t,J=7.2 Hz,3H),1.59-1.65(m,2H),1.85(q,J=7.8 Hz,2H)3.87(s,3H),4.02(t,J=6.3 Hz,2H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.33(d,J=6.9 Hz,1H),7.58-7.70(m,3H),8.41(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=7.2 Hz,1H)。
中間體8
3-溴-2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(戊氧基)苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.20 g，5.01 mmol)和3-甲氧基-2-(戊氧基)苯甲醛(1.22 g，5.521 mmol)在乙醇鈉(0.512 g，7.52 mmol)存在下、在無水乙醇(30 ml)中進行製備,生成625 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.92(t,J=6.9 Hz,3H),1.40(q,J=7.2 Hz,2H),1.51-1.59(m,2H),1.85(q,J=7.8 Hz,2H)3.87(s,3H),4.01(t,J=6.3 Hz,2H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.05-7.11(m,2H),7.33(d,J=7.8 Hz,1H),7.60-7.71(m,3H),8.40(d,J=15.9 Hz,1H),8.96(d,J=6.6 Hz,1H)。
中間體9
3-溴-2-{(E)-2-[2-(己氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.501 g，6.271 mmol)和3-甲氧基-2-(己氧基)苯甲醛(1.642 g，6.942 mmol)在乙醇鈉(0.642 g，9.401 mmol)存在下、在無水乙醇(30ml)中進行製備，生成986 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.84-0.90(m,3H),1.30-1.38(m,4H),1.52-1.58(m,2H),1.88(t,J=6.9 Hz,2H)3.87(s,3H),4.01(t,J=6.9 Hz,2H),6.90(d，J=8.1 Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.59-7.70(m,3H),8.38(d,J=15.6 Hz,1H),8.94(d,J=7.5 Hz,1H)。
中間體10
3-溴-2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.021 g，4.18 mmol)和2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯甲醛(0.969 g，5.011 mmol)在乙醇鈉(0.426 g，6.27 mmol)存在下、在無水乙醇(25 ml)中進行製備，生成649 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 2.39(s,6H),2.82(s,2H),3.87(s,3H),4.12(s,2H),6.91(d,J=7.5 Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.66-7.71(m,3H),8.40(d,J=15.0 Hz,1H),8.95(d,J=7.2 Hz,1H)。
中間體11
3-溴-2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.0 g，4.181 mmol)和2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1.29 g，6.255 mmol)在乙醇鈉(0.56 g，8.361 mmol)存在下、在無水乙醇(30ml)中進行製備，生成424 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.35-0.40(m,2H),0.60-0.79(m,2H),1.30-1.40(m,1H),3.82-3.90(m,5H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.04-7.12(m,2H),7.33(d,J=7.8 Hz,1H),7.62-7.72(m,3H),8.48(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=7.5 Hz,1H)。
中間體12
3-溴-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(700 mg，2.921 mmol)和2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(998 mg，4.391 mmol)在乙醇鈉(398 mg，5.842 mmol)存在下、在無水乙醇(30ml)中進行製備，生成358 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2958,1679,1620,1528,1436,1264,1065,971 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.75(m,4H),1.95-2.10(m,4H),3.87(s,3H),4.94(br s,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.02-7.10(m,1H),7.35(d,J=7.5 Hz,2H),7.56-7.72(m,3H),8.44(d,J=16.2 Hz,1H),8.94(d,J=7.2 Hz,1H)。
中間體13
3-溴-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-2,9-二甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.5 g，5.928 mmol)和(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯甲醛(1.95 g，8.893 mmol)在乙醇鈉(600 mg，8.893 mmol)存在下、在無水乙醇(40 ml)中進行製備，生成368 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) 1.60-1.70(m,4H),1.82-1.95(m,4H),2.66(s,3H),3.86(s,3H),4.90(br s,1H),6.88-6.94(m,2H),7.05(t,J=7.8 Hz,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.53(d,J=6.0 Hz,1H),7.61(d,J=15.6 Hz,1H),8.47(d,J=15.6 Hz,1H),8.85(d,J=6.6 Hz,1H)。
中間體14
3-溴-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-9-甲氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.4 g，5.202 mmol)和2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯甲醛(1.37 g，6.423 mmol)在乙醇鈉(701 mg，10.403 mmol)存在下、在無水乙醇(50 ml)中進行製備，生成501 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.73(m,4H),2.00-2.07(m,4H),3.86(s,3H),4.03(s,3H),4.94(br s,1H),6.88-6.94(m,3H),7.05(t,J=7.8 Hz,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.63(d,J=15.6 Hz,1H),8.27(d,J=15.6 Hz,1H),8.57(d,J=6.6 Hz,1H)。
中間體15
3-溴-7-氯-2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.17 g，4.277 mmol)和(2-環丙氧基-3-甲氧基)苯甲醛(1.06 g，5.132 mmol)在乙醇鈉(582 mg，8.554 mmol)存在下、在無水乙醇(30 ml)中進行製備，生成369 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.35-0.40(m,2H),0.60-0.79(m,2H),1.30-1.40(m,1H),3.82(d,J=6.6 Hz,2H),3.84(s,3H),6.94(d,J=7.8 Hz,1H),7.00-7.10(m,2H),7.36(d,J=7.8 Hz,1H),7.60-7.70(m,2H),8.45(d,J=15.6 Hz,1H),8.98(d,J=7.5 Hz,1H)。
中間體16
3-溴-7-氯-2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
如中間體1中所述，標題化合物由3-溴-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1 g，3.656 mmol)和(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯甲醛(996 mg，4.391 mmol)在乙醇鈉(373 mg，5.484 mmol)存在下、在無水乙醇(30 ml)中進行製備，生成567 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2962,1682,1531,1262,1068 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.68(m,4H),1.93-2.00(m,4H),3.87(s,3H),4.94(br s,1H),6.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.06(t,J=8.4 Hz,1H),7.34(d,J=7.8 Hz,1H),7.50-7.61(m,3H),8.43(d,J=15.6 Hz,1H),8.94(s,1H)。
實施例
通過下列實施例進一步闡明本發明，所述實施例不應解釋為以任何方式限制所公開的範圍，而僅為說明性的目的。
Suzuki偶合反應的通用過程：向3-溴-2-(芳基)乙烯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮中間體(1.0當量)、芳基硼酸(1.0-1.2當量)和Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2(0.01當量)在50%甲醇水溶液(10 ml)或50%丙酮水溶液(10 ml/g)中的混合物中添加碳酸鈉(2-3當量)，所得混合物在氮氣下回流直至在TLC分析(1-3h)中觀察到原料完全耗盡。將得到的反應混合物冷卻至室溫。減壓蒸去混合物中的大部分有機溶劑，得到的殘餘物用氯仿(50 ml)稀釋。氯仿層用水(2×50 ml)洗滌，隨後用鹽水(50 ml)洗滌。乾燥有機層(Na2SO4)並濃縮，得到粗產物，使用處於氯仿中的2%丙酮或處於正己烷中的10-20% EtOAc，將所得到的粗產物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到標題化合物。
實施例1
2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在Pd(PPh3)4(38 mg，0.054 mmol)和碳酸鈉(117 mg，1.114 mmol)存在下，在丙酮水溶液(3 ml)中，使中間體1(200 mg，0.554 mmol)與苯基硼酸(80 mg，0.661 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成253 mg淡黃色固體產物；IR(KBr)3056,2361,1661,1625,1523,1091,814 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 6.98(d,J=15.6 Hz,1H),7.24(d,J=8.4 Hz,4H),7.33(d,J=8.4 Hz,2H),7.40-7.50(m,4H),7.60-7.70(m,2H),7.91(d,J=15.6 Hz,1H),8.98(d,J=6.9Hz,1H)；ESI-MS: m/z 359.32[(M+H)+,100%],361.20(33%)。
i)實施例2
ii)　2-{(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
iv)　標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(52 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.913 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體2(150 mg，0.457 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(104 mg，0.547 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成258 mg淡黃色固體產物；IR(KBr)2925,2359,1670,1626,1517,1325,975 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 7.00(d,J=15.6 Hz,1H),7.11(t,J=6.9 Hz,1H),7.25-7.35(m,1H),7.56(d,J=8.1 Hz,2H),7.70-7.80(m,5H),8.02(d,J=15.9 Hz,1H),8.50(s,1H),8.68(s,1H),9.00(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 394.30(M+H)+。
實施例3
2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在Pd(PPh3)4(62 mg，0.053 mmol)和碳酸鈉(114 mg，1.072 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體3(180 mg，0.540 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(123 mg，0.647 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成254 mg淡黃色固體產物；IR(KBr)2923,2853,2299,1671,1634,1513,1306,961 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 6.72(d,J=15.0 Hz,1H),7.00-7.15(m,2H),7.20-7.25(m,3H),7.56(d,J=7.8 Hz,2H),7.60-7.78(m,3H),8.13(d,J=15.3 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 399.45(M+H)+。
實施例4
2-[(E)-2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(34 mg，0.048 mmol)和碳酸鈉(103 mg，0.972 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體4(200 mg，0.486 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(85 mg，0.583 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成261 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3101,2902,1674,1621,1329,1068 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 5.90(s,2H),6.72-6.80(m,2H),6.87(d,J=7.2 Hz,1H),7.03-7.09(m,1H),7.15(d,J=15.6 Hz,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,2H),7.68-7.72(m,4H),7.94(d,J=15.0 Hz,1H),8.98(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 437.52(M+H)+。
實施例5
4-{2-[(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(33mg，0.047mmol)和碳酸鈉(99 mg，0.948 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4ml)中，使中間體5(200 mg，0.479 mmol)與4-氰基苯基硼酸(82 mg，0.567 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成201 mg淡黃色固體產物；1H NMR(CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-1.99(m,4H),2.30(s,3H),4.48(br s,1H),6.85(d,J=15.0 Hz,1H),6.92-6.98(m,1H),7.07-7.14(m,4H),7.57-7.60(m,3H),7.63-7.74(m,2H),8.44(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.3 Hz,1H)。
實施例6
2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在Pd(PPh3)4(30 mg，0.042 mmol)和碳酸鈉(92 mg，0.867 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體6(180 mg，0.427 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(98 mg，0.515 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成335 mg淡黃色固體產物；IR(KBr)2964,1665,1619,1323,1114,1069,755cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.09(t,J=6.6 Hz,3H),1.75(q,J=6.9 Hz,2H),3.84(s,3H),3.91(t,J=6.6 Hz,2H),6.82-6.89(m,1H),6.97-7.06(m,4H),7.56(d,J=8.1 Hz,2H),7.62-7.72(m,4H),8.38(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=7.5 Hz,1H);APCI-MS: m/z 481.20(M+H)+。
實施例7
4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在Pd(PPh3)4(30 mg，0.043 mmol)和碳酸鈉(92 mg，0.867 mmol)存在下，在甲醇水溶液(30 ml)中，使中間體6(180 mg，0.433 mmol)與4-氰基苯基硼酸(76 mg，0.519 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成218 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2961,1671,1624,1525,1272,1064 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.10(t,J=7.5 Hz,3H),1.77(q,J=6.3 Hz,2H),3.84(s,3H),3.92(t,J=6.3 Hz,2H),6.85-6.90(m,1H),6.97-7.08(m,4H),7.57-7.63(m,3H),7.70-7.80(m,3H),8.40(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);APCI-MS: m/z 438.25(M+H)+。
實施例8
2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(29 mg，0.042 mmol)和碳酸鈉(88 mg，0.838 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體7(180 mg，0.419 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(95 mg，0.503 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成261 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2959,1669,1625,1458,1323,1124,1065 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.99(t,J=6.9 Hz,3H),1.68-1.75(m,4H),3.83(s,3H),3.95(d,J=6.3 Hz,2H),6.82-6.89(m,1H),6.97-7.06(m,4H),7.56(d,J=8.1 Hz,2H),7.65-7.72(m,4H),8.36(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.6 Hz,1H).APCI-MS: m/z 495.67(M+H)+。
實施例9
2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(21 mg，0.030 mmol)和碳酸鈉(88 mg，0.838 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體7(130 mg，0.302 mmol)與4-三氟甲氧基苯基硼酸(74 mg，0.363 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成301 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2958,1662,1620,1511,1259,1069,769cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.99(d,J=7.2 Hz,3H),1.55-1.62(m,2H),1.70-1.77(m,2H),3.84(s,3H),3.96(t,J=6.3 Hz,2H),6.82-6.88(m,1H),6.96-7.07(m,4H),7.29(d,J=7.8 Hz,2H),7.47(d,J=8.4 Hz,2H),7.61-7.67(m,2H),8.35(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.9 Hz,1H)；APCI-MS: m/z 511.34(M+H)+。
實施例10
4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(29 mg，0.042 mmol)和碳酸鈉(88 mg，0.838 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體7(180 mg，0.419 mmol)與4-氰基苯基硼酸(73 mg，0.503 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成216 mg淡黃色固體產物；IR(KBr)2959,1664,1615,1523,1269,1068 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.00(t,J=6.9 Hz,3H),1.58-1.65(m,2H),1.70-1.76(m,2H),3.84(s,3H),3.96(t,J=6.9 Hz,2H),6.82-6.90(m,1H),6.97-7.07(m,4H),7.58(d,J=7.8 Hz,3H),7.66-7.76(m,3H),8.38(d,J=15.6 Hz,1H),8.98(d,J=6.3 Hz,1H);APCI-MS: m/z 452.23(M+H)+。
實施例11
2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(28 mg，0.040 mmol)和碳酸鈉(86 mg，0.812 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體8(181 mg，0.406 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(92 mg，0.487 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成264 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.93(t,J=7.2 Hz,3H),1.35-1.42(m,2H),1.46-1.58(m,2H),1.69-1.76(m,3H),3.84(s,3H),3.95(t,J=6.3 Hz,2H),6.85(d,J=4.8 Hz,1H),6.97-7.06(m,3H),7.08(s,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,1H),7.70(t,J=6.3 Hz,4H),8.37(d,J=15.6 Hz,1H),8.98(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 508.20(M)+。
實施例12
4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(28 mg，0.040 mmol)和碳酸鈉(86 mg，0.812 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體8(181 mg，0.406 mmol)與4-氰基苯基硼酸(71 mg，0.487 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成302 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.941(t,J=7.5 Hz,3H),1.36-1.53(m,4H),1.74(t,J=6.0 Hz,2H),3.84(s,3H),3.95(t,J=6.3 Hz,2H),6.83-6.89(m,1H),6.96-7.01(m,3H),7.08(t,J=6.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),7.65-7.76(m,4H),8.37(d,J=15.6 Hz,1H)8.98(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 466.57(M+H)+。
實施例13
2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(30 mg，0.043 mmol)和碳酸鈉(92 mg，0.845 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體9(200 mg，0.437 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(99 mg，0.521 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成262 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.85(m,3H),1.30-1.36(m,4H),1.48-1.54(m,2H),1.70-1.76(m,3H),3.83(s,3H),3.94(t,J=6.3 Hz,2H),6.85(d,J=4.2 Hz,1H),6.97-7.08(m,4H),7.56(d,J=7.8 Hz,1H),7.70(t,J=10.8 Hz 4H),8.36(d,J=15.9 Hz,1H) 8.97(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 523.25(M+H)+。
實施例14
4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(28 mg，0.406 mmol)和碳酸鈉(86 mg，0.812 mmol)存在下，在甲醇水溶液(30 ml)中，使中間體9(200 mg，0.437 mmol)與4-氰基苯基硼酸(77 mg，0.487 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成277 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.85-0.92(m,3H),1.30-1.37(m,4H),1.48-1.53(m,2H),1.70-1.76(m,2H),3.84(s,3H),3.95(t,J=6.3 Hz,2H),6.82-6.90(m,1H),6.95-7.01(m,2H),7.08(t,J=6.0 Hz,1H),7.35-7.41(m,1H),7.58(d,J=8.1 Hz,2H),7.64-7.76(m,4H),8.36(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=7.2 Hz,1H);ESi-MS: m/z 479.22(M)+。
實施例15
2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽：
步驟1：2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(95 mg，0.902 mmol)存在下，在甲醇水溶液(6 ml)中，使中間體10(200 mg，0.451 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(111 mg，0.589 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成279 mg淡黃色固體產物。
步驟2：2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽：在0℃，向上述化合物(250 mg，0.544 mmol)在乙酸乙酯(2 ml)中的攪拌後的溶液中添加處於乙酸乙酯中的鹽酸飽和溶液(3 ml)。在0℃-10℃，將反應混合物攪拌1 h。通過過濾收集分離出的固體並在減壓下乾燥，生成201 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3009,2835,1693,1621,1327,1124,1067 cm-1;1H N MR(300 MHz,CDCl3) δ 2.93(s,6H),3.45(s,2H),3.79(s,3H),4.21(s,2H),6.89(d,J=16.2 Hz,1H),7.01(s,1H),7.09(s,2H),7.32-7.38(m,1H),7.62-7.68(m,2H),7.82-7.88(m,3H),8.00-8.06(m,1H),8.27(d,J=16.2 Hz,1H),8.90-8.96(m,1H);APCI-MS: m/z 510.12(M+H)+。
實施例16
2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(13 mg，0.011 mmol)和碳酸鈉(25 mg，0.233 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體11(50 mg，0.117 mmol)與苯基硼酸(17 mg，0.140 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成203 mg淡黃色固體產物;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.34-0.38(m,2H),0.58-0.67(m,2H),1.24(br s,1H),3.79(d,J=7.5 Hz,1H),3.83(s,3H),6.81(d,J=7.5 Hz,1H),6.90-7.10(m,4H),7.30-7.40(m,5H),7.64(s,2H),8.40(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);APCI-MS: m/z 425.35(M+H)+。
實施例17
2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(32 mg，0.047 mmol)和碳酸鈉(99 mg，0.936 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體11(200 mg，0.468 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(115 mg，0.608 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成241 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2944,1663,1619,1322,1115,772 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 0.27-0.33(m,2H),0.52(d,J=7.2 Hz,2H),1.02-1.08(m,1H),3.69(d,J=7.2 Hz,2H),3.77(s,3H),6.94(d,J=15.6 Hz,1H),7.24-7.31(m,1H),7.62-7.70(m,6H),7.83(d,J=7.8 Hz,2H),7.90-7.96(m,1H),8.33(d,J=15.6 Hz,1H),8.88(d,J=7.8 Hz,1H)；APCI-MS: m/z 493.19(M+H)+。
實施例18
2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(24 mg，0.035 mmol)和碳酸鈉(74 mg，0.702 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體11(150 mg，0.351 mmol)與4-三氟甲氧基苯基硼酸(86 mg，0.421 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成305 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2945,1663,1620,1530,1264,1205,1172,981 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 0.36(d,J=4.8 Hz,2H),0.60(d,J=7.8 Hz,2H),1.20-1.28(m,1H),3.78-3.86(m,5H),6.80-6.86(m,1H),6.98(d,J=5.4 Hz,2H),7.03-7.10(m,2H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.47(d,J=8.4 Hz,2H),7.63-7.69(m,2H),8.43(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);APCI-MS: m/z 509.20(M+H)+。
實施例19
4-{2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(32 mg，0.046 mmol)和碳酸鈉(99 mg，0.936 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體11(200 mg，0.468 mmol)與4-氰基苯基硼酸(90 mg，0.608 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成223 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2916,2231,1666,1524,1270,996cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 0.26-0.34(m,2H),0.54-0.60(m,2H),1.05-1.12(m,1H),3.70-3.80(m,5H),6.897.00(m,4H),7.27-7.33(m,1H),7.60-7.70(m,3H),7.90-7.98(m,3H),8.33(d,J=13.5 Hz,1H),8.85-8.91(m,1H);APCI-MS: m/z 450.24(M+H)+。
實施例20
2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.679 mmol)存在下，在丙酮水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與苯基硼酸(49 mg，0.401 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成232 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2955,1670,1635,1526,1454,1267,1064,759 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.70(m,4H),1.85-2.10(m,4H),3.83(s,3H),4.88(br s,1H),6.81(d,J=7.2 Hz,1H),6.90-7.10(m,4H),7.30-7.50(m,5H),7.60-7.70(m,2H),8.38(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS: m/z 439.22(M+H)+。
v)　實施例21
vi)　2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3,5-二氟)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.679 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與3,5-二氟苯基硼酸(64 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成255 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3084,2959,1667,1628,1527,1262,1087 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.63-1.70(m,4H),1.90-2.01(m,4H),3.84(s,3H),4.90(br s,1H),6.85(d,J=6.9 Hz,2H),6.93-7.05(m,5H),7.13(s,1H),7.59-7.72(m,2H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 475.31(M+H)+。
viii)　實施例22
ix)　2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.679 mmol)存在下，在丙酮水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與3-三氟甲基苯基硼酸(77 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成281 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2956,1661,1524,1270,1070 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.70(m,4H),1.80-1.90(m,2H),1.94-2.05(m,2H),3.84(s,3H),4.89(br s,1H),6.83(d,J=6.9 Hz,1H),6.88-7.00(m,4H),7.05(t,J=6.3 Hz,1H),7.52-7.74(m,5H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 507.36(M+H)+。
實施例23
2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(52 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(103 mg，0.542 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成262 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.65(m,4H),1.85-2.00(m,4H),3.84(s,3H),4.89(br s,1H),6.80-6.88(m,1H),6.90-7.10(m,4H),7.54-7.74(m,6H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS: m/z 507.23[100%,(M+H)+]。
實施例24
2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
xi)　標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(52 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與(4-三氟甲氧基)苯基硼酸(112 mg，0.543 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成292 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2965,1667,1261,1066,770 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.60-1.78(m,4H),1.85-2.00(m,4H),3.84(s,3H),4.90(br s,1H),6.84(d,J=6.9 Hz,1H),6.93-7.05(m,4H),7.30(d,J=8.1 Hz,2H),7.47(d,J=8.7 Hz,2H),7.58-7.70(m,2H),8.40(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS:(m/z) 523.13(M+H)+。
實施例25
2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-羥基)苯基-4H-吡啶並-[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(52 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與3-羥基苯基硼酸(75 mg，0.545 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成267 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.60(m,4H),1.85-2.05(m,4H),3.83(s,3H),4.88(br s,1H),5.99(s,1H),6.80-7.00(m,6H),7.30-7.40(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.60-7.70(m,2H),8.39(d,J=16.2 Hz,1H),8.97(d,J=6.3 Hz,1H),9.03(br s,1H);ESI-MS: m/z 455.53[(M+H)+,100%]。
xii)　實施例26
xiii)　2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.682 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與(3-甲氧基)苯基硼酸(62 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成272 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2959,1668,1525,1258,968 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.70(m,4H),1.92-2.06(m,4H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),4.88(br s,1H),6.81(d,J=7.8 Hz,1H),6.93-7.03(m,7H),7.36(t,J=8.1 Hz,1H),7.57-7.67(m,2H),8.38(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 469.50(M+H)+。
實施例27
3-(3-異丙氧基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.682 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與(3-異丙氧基)苯基硼酸(73 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成245 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2972,1659,1527,1288,971 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.34(d,J=6.0 Hz,6H),1.62-1.68(m,4H),1.93-2.04(m,4H),3.83(s,3H),4.56(d,J=6.3 Hz,1H),4.89(br s,1H),6.81(d,J=7.5 Hz,1H),6.89-7.05(m,7H),7.34(t,J=7.8 Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),8.38(d,J=16.2 Hz,1H),8.96(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 497.34(M+H)+。
xiv)　實施例28
xv)　4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(63 mg，0.090 mmol)和碳酸鈉(192 mg，1.812 mmol)存在下，在甲醇水溶液(6 ml)中，使中間體12(401 mg，0.906 mmol)與4-氰基苯基硼酸(159 mg，1.087 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成161 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2958,2223,2109,1637,1468,959 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.69(m,4H),1.88-1.99(m,4H),3.84(s,3H),4.91(br s,1H),6.80-6.86(m,1H),6.90(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.02(m,2H),7.07(t,J=6.9 Hz,1H),7.54-7.61(m,3H),7.64-7.73(m,3H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.3 Hz,1H);ESI-MS: m/z 464.64(M+H)+。
實施例29
4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯甲酸：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與4-羧基苯基硼酸(90 mg，0.544 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成274 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3422,2960,1709,1614,1457,1213 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ) δ 1.68-1.72(m,4H),1.90-1.95(m,4H),3.78(s,3H),4.68(br s,1H),6.87-7.00(m,4H),7.30(t,J=8.4 Hz,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,2H),7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(t,J=8.4 Hz,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,2H),8.28(d,J=15.9 Hz,1H),8.87(d,J=6.9 Hz,1H),12.99(br s,1H);ESI-MS: m/z 481.16(M-H)-。
xvi)　實施例30
xvii)　2-{(E)-2-[(2-環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與4-硝基苯基硼酸(90 mg，0.543 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成222 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2956,1674,1510,1066 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.69(m,4H),1.88-2.01(m,4H),3.84(s,3H),4.91(br s,1H),6.83-6.86(m,1H),6.92-6.97(m,2H),7.08(t,J=6.6 Hz,1H),7.63-7.71(m,5H),8.31(t,J=8.7 Hz,2H),8.44(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 483.09(M)+。
實施例31
N-(3-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.683 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與3-乙醯胺基苯基硼酸(73 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成307 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3279,3086,2957,1650,1619,1525,1261,1069 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-1.96(m,4H),2.07(s,3H),3.83(s,3H),4.88(br s,1H),6.81(d,J=7.8 Hz,1H),6.90-7.03(m,4H),7.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.39(t,J=7.8 Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.40(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS: m/z 496.18(M+H)+。
實施例32
N-(4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與4-乙醯胺基苯基硼酸(97 mg，0.544 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成298 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 3279,3086,2957,1650,1619,1525,1261,1069 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-1.96(m,4H),2.07(s,3H),3.83(s,3H),4.88(br s,1H),6.81-6.89(m,1H),6.90-6.99(m,3H),7.05(d,J=6.3 Hz,1H),7.59-7.69(m,5H),7.82(d,J=7.8 Hz,2H),8.40(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS: m/z 496.18(M+H)+。
實施例33
3-(4-乙醯基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.683 mmol)存在下，在甲醇水溶液(4 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與4-乙醯基苯基硼酸(66 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成305 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2964,1666,1451,1265,1066 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-2.02(m,4H),2.67(s,3H),3.84(s,3H),4.89(br s,1H),6.86-7.05(m,5H),7.57-7.68(m,4H),8.04(d,J=8.1 Hz,2H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS: m/z 481.29(M+H)+。
xix)　實施例34
xx)　2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.683 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與(4-硫代甲基)苯基硼酸(68 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成302 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2954,1666,1451,1066,770 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.64-1.70(m,4H),1.92-2.06(m,4H),2.54(s,3H),3.84(s,3H),4.90(br s,1H),6.83(d,J=7.2 Hz,1H),6.95-7.07(m,3H),7.33-7.39(m,4H),7.60-7.66(m,3H),8.38(d,J=16.2 Hz,1H),8.96(d,J=6.3 Hz,1H);ESI-MS: m/z 485.31(M+H)+。
實施例35
2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-吡啶-4-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.044 mmol)(處於15 ml二氧六環中)和碳酸鈉(96 mg，0.914 mmol)存在下，在水(3 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與4-吡啶硼酸(66 mg，0.541 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成276 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2958,2358,1672,1633,1498,1263,1068,770 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.20-1.30(m,4H),1.85-2.10(m,4H),3.85(s,3H),4.91(br s,1H),6.82-6.90(m,1H),6.92-7.01(m,3H),7.02-7.12(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.60-7.76(m,2H),8.45(d,J=15.9 Hz,1H),8.71(d,J=6.0 Hz,2H),8.97(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 440.27[100%,(M+H)+]。
xxi)　實施例36
xxii)　2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)吡啶-3-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在Pd(PPh3)4(52 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(6 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與2-氟-5-吡啶基硼酸(76 mg，0.543 mol)發生Suzuki偶合反應，生成295 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2958,1668,1526,1259,1067 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.76(m,4H),1.84-2.05(m,4H),3.84(s,3H),4.91(br s,1H),6.84-7.05(m,6H),7.62(d,J=8.7 Hz,1H),7,69(d,J=6.9 Hz,1H),7.92(t,J=6.6 Hz,1H),8.26(s,1H),8.45(d,J=15.0 Hz,1H),8.95(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS: m/z 458.43(M+H)+。
實施例37
3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 g，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.683 mmol)存在下，在甲醇水溶液(5 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與3,4-(亞甲二氧基)苯基硼酸(67 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成256 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2953,1660,1528,1249,1034 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-2.02(m,4H),3.84(s,3H),4.89(br s,1H),6.01(s,2H),6.86-7.05(m,8H),7.57-7.68(m,2H),8.36(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 482.32(M+H)+。
實施例38
2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(23 mg，0.034 mmol)和碳酸鈉(72 mg，0.683 mmol)存在下，在甲醇水溶液(30 ml)中，使中間體12(150 mg，0.341 mmol)與1,4-苯并二噁烷-6-硼酸(73 mg，0.408 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成263 mg淡黃色固體產物；R(KBr) 2954,1660,1508,1304,1064 cm-1;1H NMR(CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.92-2.02(m,4H),3.84(s,3H),4.30(s,4H),4.90(br s,1H),6.81-6.89(m,2H),6.92-7.08(m,6H),7.59-7.63(m,2H),8.36(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(d,J=6.3 Hz,1H);ESI-MS: m/z 497.19(M+H)+。
實施例39
2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(31 mg，0.045 mmol)和碳酸鈉(96 mg，0.906 mmol)存在下，在甲醇水溶液(6 ml)中，使中間體12(200 mg，0.453 mmol)與6-喹啉硼酸(138 mg，0.544 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成303 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.59-1.69(m,4H),1.88-1.96(m,4H),3.80(s,3H),4.87(br s,1H),6.79-6.89(m,3H),6.90-7.06(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.60-7.66(m,2H),7.76(d,J=7.8 Hz,1H),7.90(s,1H),8.15(br s,2H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.92-8.98(m,2H);ESI-MS: m/z 490.30(M+H)+。
xxv)　實施例40
xxvi)　2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(83 mg，0.118 mmol)和碳酸鈉(251 mg，2.371 mmol)存在下，在甲醇水溶液(10 ml)中，使中間體13(300 mg，1.857 mmol)與4-三氟甲基苯基硼酸(272 mg，1.422 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成270 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.70(m,4H),1.80-1.90(m,2H),2.70(s,3H),3.84(s,3H),4.87(br s,1H),6.88-7.00(m,5H),7.56(d,J=6.3 Hz,3H),7.71(d,J=6.9 Hz,2H),8.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.96(d,J=6.9 Hz,1H)。
實施例41
4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(29 mg，0.042 mmol)和碳酸鈉(89 mg，0.848 mmol)存在下，在甲醇水溶液(8 ml)中，使中間體14(200 mg，4.243 mmol)與8-氰基苯基硼酸(74 mg，0.509 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成208 mg淡黃色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.77(m,4H),1.88-1.99(m,4H),3.83(s,3H),4.06(s,3H),4.90(br s,1H),6.88-7.02(m,6H),7.57(d,J=7.8 Hz,2H),7.74(d,J=7.8 Hz,2H),8.44(d,J=15.6 Hz,1H),8.60(br s,1H);APCI-MS: m/z 493.20(M)+。
實施例42
4-{7-氯-2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)2(29 mg，0.023 mmol)和碳酸鈉(50 mg，0.472 mmol)存在下，在甲醇水溶液(30 ml)中，使中間體15(110 mg，0.238 mmol)與4-氰基苯基硼酸(42 mg，0.285 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成278 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2972,2223,1637,1225,759 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.30-0.36(m,2H),0.59(d,J=6.9 Hz,2H),1.20(brs,1H),3.80(d,J=6.9 Hz,2H),3.84(s,3H),6.81(d,J=7.2 Hz,1H),6.93-6.99(m,3H),735-7.40(m,1H),7.54-7.62(m,4H),7.75(d,J=8.4 Hz,2H),8.44(d,J=15.9 Hz,1H),8.97(d,J=6.9 Hz,1H);APCI-MS: m/z 483.13(M)+。
實施例43
4-{7-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈：
標題化合物通過如通用過程中所述的Suzuki偶合反應進行製備：在PdCl2(PPh3)4(29 mg，0.042 mmol)和碳酸鈉(89 mg，0.841 mmol)存在下，在甲醇水溶液(30 ml)中，使中間體16(200 mg，0.426 mmol)與4-氰基苯基硼酸(74 mg，0.503 mmol)發生Suzuki偶合反應，生成115 mg淡黃色固體產物；IR(KBr) 2957,2226,1650,1525,1261,1069 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.69(m,4H),1.88-1.96(m,4H),3.84(s,3H),4.91(br s,1H),6.81-6.89(m,4H),7.54-7.66(m,4H),7.75(d,J=7.8 Hz,2H),8.41(d,J=15.6 Hz,1H),8.95(s,1H);ESI-MS: m/z 498.34(M+H)+。
藥理活性
根據(a)Tth，A.,N.,Wang,Y.和Blumberg,P. M.，Life Sciences， 2003，73，487-498中記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPV3活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和過程進行化合物的篩選。這樣的篩選方法可在如下文獻中找到：(a) Hu,H.-Z. et al. J. Biol. Chem. (2004),279,35741-35747;(b) Smith,G. D. et al. Nature(2002),418,186-190;(c) Peier,A. M. et al. Science(2002),296,2046-2049.
使用45鈣吸收分析篩選TRPV3拮抗劑：
以對放射性鈣的2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)誘導的細胞吸收的抑制，考察TRPV3受體激活的抑制。將測試化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，製備20 mM的原液(stock solution)，然後使用含有1.8 mM CaCl2的DMEM/F-12普通培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400 μg/ml G-418的DMEM/F-12培養基中生長。在分析之前24 h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用4分鐘加入終濃度為500 μM的2-APB和5 μCi/ml 45Ca+2。使用含有1% Triton x-100、0.1%脫氧膽酸鹽和0.1%SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt Top count中測量裂解液中的放射性。繪製濃度響應曲線，做為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大響應%。使用GraphPad PRISM軟件，通過非線性回歸分析，可以從濃度響應曲線計算出IC50值。
使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表1。對於選定的實施例，濃度為1.0 μM和10.0 μM下的抑制%連同IC50(nM)值示於表中。
化合物的IC50(nM)值示於表1，其中“A”是指IC50值小於500 nM，“B”是指IC50值為500.1-1000.0 nM，“C”是指IC50值為1000.01-2500.0 nM。

Claims (10)

  1. 一種式(I)的化合物， 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中，環A為芳基或雜芳基；R為硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜芳基；R1為硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；其中，芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或者取代或未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘n’為選自0-5的整數；‘p’為選自0-2的整數；其中：較佳係環A為苯基；較佳係當‘m’為1時，R2為鹵素(氯)或烷氧基(甲氧基)；較佳係環A為雜芳基或雜環基團、更佳係噻吩基、吡啶或苯并間二氧雜環戊烯。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物由式(II)表示； 或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中，Ar為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；其中芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或者取代或未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘p’為選自0-2的整數；其中：較佳係Ar為取代或未取代的芳基、更佳係取代或未取代的苯基；較佳係Ar為取代或未取代的雜芳基、更佳係雜芳基為取代的吡啶、未取代的吡啶或喹啉；較佳係Ar為取代或未取代的雜環基團、更佳係苯并間二氧雜環戊烯或苯并二噁英；在上述取代的化合物中，較佳係一個或多個取代基包括鹵素(較佳為氟)、羥基、氰基、-COOH、-C(O)CH3、硝基、烷氧基(較佳為甲氧基或異丙氧基)、鹵代烷基(較佳為三氟甲基)、鹵代烷氧基(較佳為三氟甲氧基)、硫代烷基(較佳為-SCH3)或-NHC(O)CH3；較佳係R為烷基(較佳為甲基、丙基、正丁基、正戊基或正己基)、環烷基(較佳為環戊基)或環烷基烷基(較佳為環丙基甲基)或二烷基胺基烷基(較佳為-CH2CH2N(CH3)2)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中所述化合物選自於由下述化合物所組成的組：2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號1)；2-{(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號2)；2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號3)；2-[(E)-2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號4)；4-{2-[(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號5)；2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號6)；4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(匕合物編號7)；2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號8)；2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號9)；4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號10)；2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號11)；4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號12)；2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號13)；4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號14)；2-[(E)-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(化合物編號15)；2-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號16)；2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號17)；2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號18)；4-{2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號19)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號20)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3,5-二氟)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號21)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號22)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號23)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號24)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-羥基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號25)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-甲氧基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號26)；3-(3-異丙氧基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號27)；4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號28)；4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯甲酸(化合物編號29)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號30)；N-(3-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺(化合物編號31)；N-(4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙醯胺(化合物編號32)；3-(4-乙醯基苯基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號33)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號34)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-吡啶-4-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號35)；2-{(E)-2-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)吡啶-3-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號36)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號37)；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號38)；2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號39)；2-{(E)-2-[(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號40)；4-{2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號41)；4-{7-氯-2-[(E)-2-[(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號42)；和4-{7-氯-2-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基}苄腈(化合物編號43)；或者化合物1-43的立體異構體、對映異構體、非對映異構體或它們藥學上可接受的鹽也在考慮之列。
  4. 一種包含如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物以及藥學上可接受的賦形劑之藥物組成物，其中所述化合物為游離堿或藥學上可接受的鹽的形式，較佳係所述藥學上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
  5. 一種在有需要的受試者體內預防、改善或治療香草素受體介導的疾病、障礙或綜合征之方法，其中所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中較佳係所述香草素受體介導的疾病、障礙或綜合征為由TRPV3介導的疼痛或炎性疾病、障礙或綜合征。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中與TRPV3功能有關的疾病、障礙、綜合征或病症的症狀選自於由下述症狀所組成的組：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關節痛；神經病變；神經痛；三叉神經痛；神經損傷；糖尿病神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脫毛症；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮症；和良性前列腺增生。
  7. 一種在有需要的受試者體內治療疼痛之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中較佳係所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術後疼痛。
  8. 一種在有需要的受試者體內治療神經性疼痛或發炎之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
  9. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中，環A為芳基、雜芳基或雜環基團；R為硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜芳基；R1為硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；其中，芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或取代或者未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra為獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘n’為選自0-5的整數；‘p’為選自0-2的整數；所述方法包括：(a)在乙酸中，使式(1)的2-胺基吡啶與式(2)的β-酮酯在高溫下反應，得到式(3)的吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物 (b)在適合的溶劑存在下，通過用適合的鹵化劑(較佳為N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺或處於乙酸中的溴)進行處理，使式(3)的化合物發生鹵化，生成式(4)的化合物 (c)在適合的堿(較佳為乙醇鈉)和溶劑的存在下，使式(4)的化合物與式(5)的醛發生反應，生成式(6)的化合物 (d)在堿存在下，使式(6)的化合物與式(7)的硼酸發生偶合反應(較佳為在鈀(0)金屬絡合物存在下進行)，生成式(I)的化合物
  10. 一種製備式(II)的化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽之方法， 其中，Ar為取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；其中芳基、雜芳基或雜環基團的取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、-COOH、-C(O)-R3、-NHC(O)-R3、-ORa、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、鹵代烷基、硫代烷基或者取代或未取代的環烷基；R2為氫、硝基、氰基、鹵素、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；Ra獨立地選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基烷基或取代或者未取代的雜環基烷基；R3和R4獨立地為氫、-ORa、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的雜環基烷基；‘m’為選自0-4的整數；‘p’為選自0-2的整數；所述方法包括：(a)在堿和質子溶劑存在下(較佳係堿為乙醇鈉，質子溶劑為乙醇)，使3-鹵代-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4)與式(8)的2,3-二烷氧基苯甲醛發生反應，生成式(9)的化合物 (b)式(9)的化合物通過與式(7)的硼酸發生偶合反應，轉化為式(II)的化合物
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