TW201329060A - 做為ｔｒｐｖ３調節劑的色原烷衍生物 - Google Patents

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Javed Yusuf Khatik
Neelima Khairatkar-Joshi
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Abstract

本發明提供了做為暫態受體電位香草素(TRPV)調節劑的色原烷衍生物。特別地，本文所述的化合物可用於治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙。同時，本文也提供了製備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組合物以及治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。□

Description

做為TRPV3調節劑的色原烷衍生物
本專利申請涉及具有暫態受體電位香草素3(TRPV3)活性的色原烷(chromane)衍生物。
離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。
TRPV3是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別於電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，並打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水準或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產生更持久的變化，並且該通道是配體門控的(通過化學試劑如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進行調節)。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，儘管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。
TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由炎症刺激的釋放引起的疼痛和炎症中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用於篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限於人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537('537申請)公開了對應於人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，'537申請的序列編號106和107分別對應於人的核酸序列和氨基酸序列。'537申請的序列編號108和109分別對應於小鼠的核酸序列和氨基酸序列。
TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別並制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2008/140750和WO 2008/033564公開了用於治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。
在致力於發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病症(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。
本專利申請涉及式(I)的化合物：
其中，虛線(.....)為任選的鍵；A為取代或未取代的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；Y為-(CHR1)r，其中R1為氫、鹵素或者取代或未取代的烷基；X為氫、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、-OR2、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；R3和R4可相同或不同，獨立地選自氫、-OR2、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；R2選自於由氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基所組成的組；‘m’為0-2的整數，包含兩端值；‘n’為0-2的整數，包含兩端值；‘p’為0-2的整數，包含兩端值；並且‘r’為0-2的整數，包含兩端值。
應當理解的是，式(I)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的、包括對映異構體和非對映異構體在內的所有立體異構體以及藥學上可接受的鹽。
根據一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中‘A’為取代或未取代的芳基。在這一實施方式中，優選地，‘A’為取代或未取代的苯基或萘基，其中所述的取代基獨立地選自鹵素(例如，氟或氯)、烷氧基(例如，甲氧基)或環烷氧基(例如，環戊氧基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中‘A’為取代或未取代的雜芳基。在這一實施方式中，優選地，‘A’為取代或未取代的噻唑、苯並噻唑、喹啉或二苯並[b,d]呋喃，其中取代基獨立地選自鹵素、烷基(例如，甲基)、烷氧基(例如，甲氧基)、環烷氧基或鹵代苯基(例如，溴苯基)。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中‘Y’為CH2、CH(CH3)或鍵。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中虛線(.....)為單鍵或不存在。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中X為鹵素(例如，氟或氯)或烷氧基(例如，甲氧基)；並且‘m’為1。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中‘n’為1。
下面為代表性化合物，這些化合物僅用作性質方面的說明，並非意在限定本發明的範圍。
2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-環戊氧基-3-甲氧基苄基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-(4-甲氧基萘基甲基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(4-甲氧基二苯並[b,d]呋喃-1-基)甲基]乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙醯胺；(2E)-2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-亞基)-N-[2-(環戊氧基)苯基]乙醯胺；N-(2-環戊氧基苯基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；N-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-喹啉-6-基乙醯胺；N-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-萘基乙醯胺；2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1,3-噻唑-2-基乙醯胺；和2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(6-甲基-1,3-苯並噻唑-2-基)乙醯胺；或者化合物1-13的類似物、互變異構體、區域異構體(regiomer)、幾何異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽也在考慮之列。
根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物或其鹽，該化合物或其鹽以小於10,000 nM的IC50值抑制TRPV3功能。在其他實施方式中，所具體提供的是式(I)的化合物或其鹽，該化合物或其鹽以小於1000 nM的IC50值抑制TRPV3功能。
本文還提供了製備本文所述化合物的方法。
本專利申請提供了可做為TRPV3調節劑的色原烷衍生物以及合成這些化合物的方法。發明人分別考慮了本文所述化合物的藥學上可接受的鹽、對映異構體和非對映異構體。還分別考慮了包含所述化合物連同藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，該藥物組合物可用於治療由TRPV3介導的疾病、病症和/或障礙。
本發明由權利要求書進行定義，而非由下文中提供的說明加以限定。在所附的權利要求書中使用的術語在此處的辭彙表部分加以定義，但是如果另有明確表述的定義，該權利要求的術語可以以不同的方式使用。
術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、僅由碳和氫原子組成且不具有不飽和度的烴鏈基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有烷基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“烯基”是指包含2-10個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵的烴鏈。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有烯基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“炔基”是指具有2至約12個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的烴基基團(具有2-約10個碳原子的基團是優選的)。炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有炔基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“烷氧基”表示通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團。這類基團的代表性實例為-OCH3和-OC2H5。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有烷氧基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。
術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基)。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有環烷基都可以是取代或未取代的。
術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類基團的非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有環烷基烷基都可以是取代或未取代的。
術語“環烯基”是指具有3至約8個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的含有環狀環的基團，如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯基。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有環烯基都可以是取代或未取代的。
術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳族基團，包括單環、雙環或三環的芳香體系，如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有芳基都可以是取代或未取代的。
術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團，例如-CH2C6H5或-C2H4C6H5。
術語“雜環基”和“雜環環”、“雜環基團”是指由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的穩定的3-15元環基。為了本發明的目的，雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包括稠合環系、橋接環系或螺環系並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；並且該環基團可為部分或完全飽和的(即，雜環或雜芳基)。這類雜環環基團的實例包括但不限於：吖丁啶基、吖啶基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並二氧雜環己基、苯並呋喃基、哢唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫化氮雜基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、十氫異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基(furyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、二氧磷雜環戊基、噁二唑基、苯並二氫吡喃基和異苯並二氫吡喃基。雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敍述，本文描述或要求保護的所有雜環基基團可以是取代或未取代的，包括更複雜的亞結構中所含有的雜環基基團。
術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜芳基”，是指芳香族雜環環基團。雜芳基環基可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敍述，本文描述或保護的所有雜芳基可以是取代或未取代的，包括更複雜的亞結構中所含有的雜芳基。
術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜芳環基團。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指基團或部分具有一個或多個連接至該基團或部分的結構骨架的取代基，這些取代基包括但不限於：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。
術語“治療”狀態、障礙或病症包括：(a)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；(b)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或(c)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。
術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)和其他動物，如家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。
“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以對做為給藥目標的受試者產生效果的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和回應性(responsiveness)而變化。
本專利申請中描述的化合物可形成鹽。構成本專利申請一部分的藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括無機堿衍生的鹽、有機堿的鹽、手性堿的鹽、天然氨基酸的鹽和非天然氨基酸的鹽。就式(I)所述的全部化合物而言，本專利申請延及其立體異構形式和其混合物。只要現有技術教導了特定的立體異構體的合成或分離，本專利申請的各種立體異構體形式可以通過本領域已知的方法相互分離，或者可以通過立體專一性或不對稱合成得到給定的異構體。本文描述的化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。
藥物組合物
本專利申請的藥物組合物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。優選地，所考慮的藥物組合物以足以抑制受試者體內的TRPV3受體的量含有本文所述的化合物。
所考慮的受試者包括例如：活細胞和包括人在內的哺乳動物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。
合適的載體的實例包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
所述載體和稀釋劑可包含緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨使用或與石蠟混合)。
該藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意結合。還可對本發明的藥物組合物進行製劑，從而在通過本領域已知程式向受試者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲的釋放。
本文所述的藥物組合物可以通過本領域已知的常規技術製備。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。
藥物組合物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。
給藥途徑可為有效地運送本發明的活性化合物至適當的或期望的作用位點的任意途徑。合適的給藥途徑包括但不限於：口服給藥、鼻部給藥、肺部給藥、口腔含化給藥、皮下(subdermal)給藥、皮內給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、儲庫式給藥、皮膚下(subcutaneous)給藥、靜脈內給藥、尿道內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、眼部給藥(如使用眼用溶液)或局部給藥(如使用局部軟膏)。
固體口服製劑形式包括但不僅限於：片劑、膠囊(軟明膠或硬明膠)、糖衣丸(含有粉末或丸狀形式的活性成分)、錠劑(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物載體或粘結劑等的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適合於口服應用。液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合。優選具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。
相關領域的技術人員可確定治療本文所述的疾病和障礙所用的化合物的合適劑量。通常通過以來自動物研究的初步證據為基礎而進行的人的劑量範圍研究，來定出治療劑量。劑量必須足夠產生期望的治療益處而不引發不想要的副作用。例如，TRPV3調節劑的日劑量可從0.1mg/kg到約30.0mg/kg。本領域技術人員可很好利用並調整給藥模式、劑型、合適的藥用賦形劑、稀釋劑或載體。所有的變化和改進都被認為包含在本發明的範圍內。
治療方法
本發明提供了用於治療由TRPV3調節的疾病、病症和或障礙的化合物和其藥物製劑。本專利申請進一步提供了通過向有需要的受試者給予治療有效量的本發明的化合物或藥物組合物，對所述受試者體內由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙進行治療的方法。
人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：疼痛；傷害感受性疼痛(nociceptive pain)；牙痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；因神經痛引起的疼痛(例如，皰疹後神經痛或三叉神經痛)；因糖尿病性神經病變引起的疼痛；牙痛和癌症疼痛；炎症疼痛病症(例如關節炎和骨關節炎)；關節痛；神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛(vulvodynia)；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉(celiac disease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脫毛症(alopecia)；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏(hyperacusis)；焦慮症；和良性前列腺增生。由TRPV3調節的其他疾病、病症和/或障礙記載在例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D. Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H. Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的參考文獻中；所有檔通過整體引用的方式併入本文並用於所述目的。
通用製備方法
本文所述的化合物(包括通式(I)的化合物和具體實例)利用本領域普通技術人員已知的技術製備。本文所述的化合物通過方案1中描述的反應順序(reaction sequences)製備。可以相見，所有可能的立體異構體也包含在本發明的範圍內。
用於下述反應方案的原料是可商購的，或可根據本領域技術人員已知的方法或通過本文所公開的方法製備。通常，本發明的化合物可通過如下反應方案製備，其中所有的符號如上述所定義。
式(I)的化合物可根據合成方案1製備。在堿(如吡咯烷或呱啶)存在的情況下，式(1)的2-羥基苯乙酮與式(2)的環酮在醇溶劑中縮合，生成式(3)的螺環酮；在Wittig反應條件下，該螺環酮與式(4)的磷醯基乙酸三烷基酯(其中R為烷基)反應，生成式(5)的丙烯酸酯(其中R為烷基)。將式(5)的化合物水解，然後催化加氫(任選)，生成式(6)的化合物。在適合的偶聯劑存在的情況下，通過將式(6)的羧酸與合適的式(7)的胺偶聯，製備通式(I)的化合物。或者，在適合的堿存在的情況下，中間體(6)的醯氯可與式(7)的胺偶聯，生成通式(I)的化合物。
方案1
實驗
通過下述實例對本發明作了進一步說明，這些實例不以任何方式視為在公開內容的範圍上加以限制，而僅是意在進行說明。因此，本領域技術人員將會明白如何通過對下述實例、取代基、試劑或條件進行各種改變，來根據所公開的內容對實驗和實施例進行進一步的實施。
中間體 中間體1 (6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸：
步驟1：6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮：在室溫下，先後向5'-氯-2'-羥基苯乙酮(5.0g，29.308 mmol)在甲醇(50 ml)中攪拌後的溶液中添加吡咯烷(4.16g，58.616mmol)和環丁酮(4.1g，58.616mmol)。將反應混合液在氮氣下加熱回流14h。在減壓下蒸去溶劑，將得到的殘餘物用水(100ml)稀釋，並將該混合物酸化至pH 4.0。用氯仿(3×100ml)萃取該混合物。用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌合併後的有機萃取液，並用無水硫酸鈉乾燥。用處於石油醚中的15%乙酸乙酯，將蒸去溶劑後得到的殘餘物通過矽膠柱色譜進行純化，生成6.3g白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.69-1.88(m,5H),1.96-2.04(m,1H),2.88(s,2H),6.91(d,J=9.0 Hz,1H),7.38(d,J=6.6 Hz,1H),7.76(s,1H)。
步驟2：(2E)-(6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-基亞基)乙酸乙酯：用15min的時間，向氫化鈉(431mg，17.897mmol)在無水四氫呋喃(25ml)中經攪拌和冷卻的混合物中添加磷醯基乙酸三乙酯(4.03g，17.897mmol)。將反應混合液攪拌30min，然後將6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮(2g，8.948mmol)加入到無水四氫呋喃中。在氮氣下，於相同的溫度將反應混合液攪拌24h。用甲醇和水稀釋反應混合液，並將產物萃取進入乙酸乙酯(3×100ml)中。用水(100ml)、鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮生成3.54g的粗產物，直接用於下一步驟。
步驟3：(2E)-(6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-亞基)乙酸：在室溫下，向(2E)-(6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-基亞基)乙酸乙酯(3g，10.22mmol)在乙醇(30ml)中攪拌後的溶液中添加1N氫氧化鈉溶液(30ml)。將反應混合液在室溫下攪拌2h。將在減壓下蒸去溶劑後得到的殘餘物用1N HCl酸化。將期望產物萃取進入乙酸乙酯(3×50ml)中，用水(100ml)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮生成2.6 g白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.78(m,5H),1.86-1.96(m,1H),3.96(s,2H),6.36(s,1H),6.80(d,J=8.1 Hz,1H),7.22(d,J=9.3 Hz,1H),7.51(s,1H)。
步驟4：(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸：在室溫下，向(2E)-(6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-亞基)乙酸(2.5g，9.444mmol)在乙酸乙酯(25ml)中攪拌後的溶液中添加10% Pd/C(50mg)。在Paar氫化設備中，於40psi氫氣壓力下將反應混合液攪拌12h。通過矽藻土床過濾反應混合液，將濾液乾燥(Na2SO4)並濃縮，生成2.45 g白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.78(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.09-2.21(m,2H),2.29-2.38(m,1H),2.99(d,J=13.2 Hz,1H),3.44(br s,1H),6.73(d,J=8.1 Hz,1H),7.04(d,J=9.3 Hz,1H)。
中間體2 (6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸：
通過如中間體1中所述的類似過程，由5'-氟-2'-羥基苯乙酮和環丁酮經4步反應來製備標題化合物，生成白色固體；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.66-1.74(m,2H),1.88-1.95(m,1H),2.05-2.14(m,3H),2.26-2.34(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.48-2.56(m,1H),2.96(dd,J=4.2,15.6 Hz,1H),3.35(br s,1H),6.74-6.82(m,3H)。
中間體3 (6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸：
步驟1：6-羥基螺[色烯-2,1'-環丁]-4-(3H)-酮：通過如中間體1的步驟1中所述的類似過程，由2',5'-二羥基苯乙酮(10g，65.724mmol)和環丁酮(13.29ml,131.44mmol)在吡咯烷(10.79ml)存在的情況下製備標題化合物，生成10g產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.73(m,2H),1.84-1.95(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.23-2.33(m,2H),6.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.06(d,J=9.0 Hz,1H),7.33(s,1H)。
步驟2：6-甲氧基螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮：向6-羥基螺[色烯-2,1'-環丁]-4-(3H)-酮(8g，39.215mmol)在乾燥二甲基甲醯胺(150ml)中攪拌後的溶液中添加碳酸鉀(16.28g，117.64mmol)和碘甲烷(4.88 ml，78.431 mmol)，在氮氣氣氛下將反應混合液在室溫攪拌2h。反應完成後，用水(100ml)稀釋該反應混合液，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，用水(3×100ml)、鹽水(60ml)洗滌合併後的有機層，然後乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮，生成8.13 g產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.77(m,1H),1.85-1.97(m,1H),2.11-2.18(m,2H),2.23-2.34(m,2H),2.87(s,2H),3.77(s,3H),6.88(d,J=9.6 Hz,1H),7.06(d,J=8.7 Hz,1H),7.25(s,1H)。
步驟3：通過如中間體1的步驟2-4中所述的類似過程，由6-甲氧基螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮製備最終的化合物；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.53-1.65(m,2H),1.78(br s,1H),1.96-2.05(m,3H),2.18-2.23(m,2H),2.30-2.39(m,1H),2.93(d,J=15.9 Hz,1H),3.18(br s,1H),3.64(s,3H),6.64(s,2H),6.75(s,1H)。
中間體4 1-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]甲胺鹽酸鹽：
步驟1：2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛肟：向2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(3g，13.636mmol)在乙醇中攪拌後的溶液中添加鹽酸羥胺(1.758g，27.277mmol)和氫氧化鈉水溶液(18 ml，34.091 mmol)。在氮氣氣氛下，將反應混合液回流6 h。在減壓下蒸去溶劑，並將反應混合物用水稀釋。用氯仿(3×200ml)萃取產物，將合併後的有機層用水(3×100ml)、鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥、過濾並在真空下濃縮，生成3.12g的產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.64(m,4H),1.66-1.72(m,4H),3.84(s,3H),4.86(br s,1H),6.89(d,J=8.1 Hz,1H),6.99(t,J=7.8 Hz,1H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),8.43(s,1H)。
步驟2：1-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]甲烷胺鹽酸鹽：在室溫下，向2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛肟(3g，12.448mmol)在甲醇(10ml)中攪拌後的溶液中添加催化量的蘭尼鎳(0.30g)。在Paar氫化設備中，於50psi氫氣壓力下將反應混合液攪拌3h。將反應混合液通過矽藻土床過濾，再乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮，得到粗產物。然後將粗產物溶解於乙酸乙酯中，在10℃下向該溶液中滴加處於乙酸乙酯中的鹽酸，攪拌20min，然後過濾並乾燥，生成2.86g的產物，1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.57-1.63(m,4H),1.65-1.72(m,4H),3.81(s,3H),3.94(s,2H),4.90(br s,1H),7.08(s,3H),8.39(br s,3H)。
中間體5 1-(4-甲氧基-1-萘基)甲胺鹽酸鹽：
通過如中間體4中所述的類似過程，由4-甲氧基-1-萘甲醛(1g，5.376mmol)經2步反應製備標題化合物，生成1.27g做為鹽酸鹽的產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 3.85(s,3H),4.26(s,2H),6.68(d,J=7.2 Hz,1H),7.40(br s,2H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.64(d,J=7.5 Hz,1H),8.19(d,J=6.6 Hz,1H)。
中間體6 1-(4-甲氧基二苯並[b,d]呋喃-1-基)甲胺鹽酸鹽：
通過如中間體4中所述的類似過程，由4-甲氧基-二苯並[b,d]呋喃-1-甲醛(3g，13.274mmol)經2步反應製備標題化合物，生成2.97 g做為鹽酸鹽的產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 4.07(s,3H),4.63(s,2H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),7.36(d,J=7.8 Hz,1H),7.44(t,J=6.6 Hz,1H),7.56(t,J=7.5 Hz,1H),7.66(d,J=7.5 Hz,1H),8.22(d,J=7.8 Hz,1H)。
實施例 用於製備(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙醯胺衍生物的通用過程：
方法A
向(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸衍生物(1.0mmol)和芳基胺鹽酸鹽(1.0mmol)在二氯甲烷中攪拌後的混合物中添加3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)(1.3mmol)、1-羥基苯並三唑(HOBt)(1.3mmol)和三乙胺(3.4mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h。反應完成後，用水稀釋反應混合物並用氯仿萃取，合併後的有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空下濃縮生成產物。
方法B
步驟1：向(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙酸衍生物(1.0mmol)在二氯甲烷中攪拌後的溶液中添加草醯氯(1.5mmol)和催化量的N,N-二甲基甲醯胺。在氮氣氣氛下，將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下蒸去溶劑和過量的草醯氯，生成粘稠固體狀的醯氯，該醯氯直接用於偶聯反應而無需純化。
步驟2：用15min的時間，于0℃向芳基胺(1.0mmol)和三乙胺(1.7mmol)在二氯甲烷中經攪拌並冷卻後的混合物中添加處於二氯甲烷中的步驟1中間體(1.0mmol)。使反應混合物加熱至室溫，並在氮氣下於相同的溫度攪拌2h。用水稀釋反應混合物，再用氯仿萃取產物。將合併後的有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空下濃縮生成產物。
實施例1 2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(225μl，1.624mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(10 ml)中，通過由中間體1製備的(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯氯(230mg，0.812mmol)與2-甲氧基苯胺(100mg，0.812 mmol)的偶聯製備標題化合物，生成159mg灰白色固體產物。IR(KBr) 3301,2941,1656,1542,1247,1030,742 cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.75(m,2H),1.81-1.89(m,1H),2.02-2.10(m,3H),2.33-2.48(m,3H),3.04(dd,J=4.8,9.6 Hz,1H),3.50(br s,1H),3.81(s,3H),6.72(d,J=8.7 Hz,1H),6.85(d,J=8.1 Hz,1H),6.93-7.04(m,3H),7.14(s,1H),7.75(br s,1H),8.37(d,J=6.9 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 372.25(M+H)+。
實施例2 2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-環戊氧基-3-甲氧基苄基)乙醯胺：
如方法A所述，在EDCI‧HCl(238mg，1.248mmol)、HOBt(190mg，1.242 mmol)和三乙胺(460μl，3.312mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體1(207mg，0.828 mmol)與中間體4(200 mg，0.828mmol)的偶聯製備標題化合物，生成157mg白色固體產物；IR(KBr) 3279,2938,1646,1478,1269,1077 cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.67(m,5H),1.81-2.06(m,6H),2.09-2.19(m,4H),2.28-2.39(m,1H),2.75-2.82(m,1H),3.40(br s,1H),3.83(s,3H),4.47(d,J=6.0 Hz,2H),4.95(br s,1H),6.03(br s,1H),6.68(d,J=8.7 Hz,1H),6.82-6.90(m,2H),6.95-7.04(m,3H)；ESI-MS(m/z) 468.46(M-H)-。
實施例3 2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-(4-甲氧基萘基甲基)乙醯胺：
如方法A所述，在EDCI‧HCl(192mg，1.008mmol)、HOBt(154mg，1.008mmol)和三乙胺(375μl，2.686mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體1(178mg，0.671mmol)與中間體5(150mg，0.671mmol)的偶聯製備標題化合物，生成103mg白色固體產物；IR(KBr) 3289,2933,1632,1480,1092,760 cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.42-1.68(m,5H),1.80-1.85(m,1H),2.03-2.16(m,3H),2.74-2.81(m,1H),3.44(br s,1H),3.98(s,3H),4.76-4.90(m,2H),5.66(br s,1H),6.65-6.73(m,2H),6.96-7.04(m,2H),7.33(d,J=8.7 Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.92(d,J=7.8 Hz,1H),8.28(d,J=8.1 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 434.40(M-H)-。
實施例4
2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(4-甲氧基二苯並[b,d]呋喃-1-基)甲基]乙醯胺：
如方法A所述，在EDCI‧HCl(109mg，0.569mmol)、HOBt(87mg，0.569mmol)和三乙胺(158μl，1.138mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體1(121mg，0.455mmol)與中間體6(100mg，0.379mmol)的偶聯製備標題化合物，生成64mg白色固體產物；IR(KBr) 3292,2934,1630,1479,1274,747 cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.67(m,3H),1.90-2.02(m,3H),2.17-2.29(m,3H),2.79(dd,J=4.8,9.6 Hz,1H),3.47(br s,1H),4.05(s,3H),4.83-4.98(m,2H),5.68(br s,1H),6.65(d,J=8.1 Hz,1H),6.91-7.04(m,3H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.35(t,J=7.2 Hz,1H),7.46(d,J=7.8 Hz,1H),7.62(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(d,J=7.8 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 475.90(M)+。
實施例5 2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(172μl，1.238mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體1的醯氯(117 mg，0.412 mmol)與(S)-(-)-α-甲基苄基胺(50mg，0.412mmol)的偶聯製備標題化合物，生成98mg白色固體產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.52-1.61(m,4H),1.85(br s,1H),1.98-2.05(m,4H),2.27-2.38(m,3H),2.72(br s,1H),3.42(br s,1H),5.17(br s,1H),5.69(br s,1H),6.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.31(s,5H)。
實施例6 (2E)-2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-亞基)-N-[2-(環戊氧基)苯基]乙醯胺：
如方法A所述，在EDCI‧HCl(163mg，0.851mmol)、HOBt(130mg，0.851mmol)和三乙胺(157μl，1.134mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過(2E)-(6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-基亞基)乙酸乙酯(中間體1的步驟2)與2-(環戊氧基)苯胺(120mg，0.681mmol)(150mg，0.565mmol)的偶聯製備標題化合物，生成95mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.53-1.65(m,8H),1.74-1.90(m,4H),2.22-2.30(m,2H),2.47-2.57(m,2H),3.50(s,2H),4.67(br s,1H),6.75(d,J=8.1 Hz,2H),6.85-6.96(m,2H),7.04-7.10(m,2H),8.32(d,J=7.8 Hz,1H)。
實施例7 N-(2-環戊氧基苯基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(188μl，1.353mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體2的醯氯(121mg，0.451mmol)與2-(環戊氧基)苯胺(80mg，0.451mmol)的偶聯製備標題化合物，生成89mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.53-1.60(m,1H),1.64-1.75(m,6H),1.81-1.90(m,4H),1.92-2.07(m,3H),2.30-2.42(m,3H),3.02(dd,J=4.8,9.6 Hz,1H),3.52(br s,1H),4.81(br s,1H),6.74-6.81(m,2H),6.87-7.04(m,4H),7.76(br s,1H),8.36(d,J=8.1 Hz,1H)。
實施例8 N-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(388μl，2.793mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體2的醯氯(250mg，0.931mmol)與2,6-二氟苄基胺(133μl，1.117mmol)的偶聯製備標題化合物，生成219 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.70(m,3H),1.79-1.89(m,1H),2.00-2.07(m,2H),2.16-2.21(m,2H),2.29-2.39(m,1H),2.75(q,J=5.1 Hz,1H),3.43(br s,1H),4.51-4.66(m,2H),6.66-6.77(m,3H),6.89(t,J=7.8 Hz,2H),7.19-7.29(m,1H)。
實施例9 2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-喹啉-6-基乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(171μl，1.229mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體2的醯氯(110mg，0.409mmol)與6-氨基喹啉(65mg，0.451mmol)的偶聯製備標題化合物，生成99mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.64-1.70(m,3H),1.75-1.88(m,1H),2.06-2.12(m,2H),2.37-2.42(m,2H),2.50-2.55(m,1H),3.04(dd,J=4.8,10.2 Hz,1H),3.57(br s,1H),6.77-6.89(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.76(s,1H),8.07(dd,J=7.8,10.2 Hz,2H),8.40(s,1H),8.82(s,1H)。
實施例10 N-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
向中間體2(100mg，0.399mmol)在二甲基甲醯胺(5ml)中攪拌後的溶液中先後添加4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-胺(122mg，0.679mmol)、二環己基碳二亞胺(122mg，0.598mmol)和N-羥基琥珀醯亞胺(67mg，0.598mmol)。在氮氣下，將反應混合物加熱至80℃並保持24h。冷卻反應混合物至室溫，並通過矽藻土床過濾殘餘物。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產物，再用水、鹽水洗滌合併後的有機層，然後乾燥(Na2SO4)。使用處於石油醚中的5%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜對減壓蒸發後得到的粗產物進行純化，生成79mg灰白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.45-1.55(m,2H),1.58-1.70(m,2H),1.84-1.90(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.16-2.22(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.77(dd,J=4.2,10.8 Hz,1H),3.40(br s,1H),6.56(d,J=8.7 Hz,1H),6.72-6.79(m,2H),7.13(s,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,2H),7.60(d,J=8.4 Hz,2H),10.42(br s,1H)。
實施例11 2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-萘基乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(291μl，2.095mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體3的醯氯(195mg，0.698mmol)與1-氨基萘(100mg，0.698mmol)的偶聯製備標題化合物，生成128mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.70(m,2H),1.76-1.84(m,2H),2.03-2.10(m,3H),2.34-2.40(m,2H),2.73-2.80(m,1H),3.09(q,J=4.8 Hz,1H),3.60(br s,1H),3.72(s,3H),6.73-6.82(m,2H),7.45-7.52(m,5H),7.66(d,J=8.1 Hz,1H),7.82(d,J=7.5 Hz,1H),7.96(d,J=7.2 Hz,1H)。
實施例12 2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1,3-噻唑-2-基乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(149μl，1.068mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體3的醯氯(100mg，0.356mmol)與2-氨基-1,3-塞唑(35mg，0.356mmol)的偶聯製備標題化合物，生成85mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.71(m,2H),1.88(br s,1H),2.05-2.12(m,3H),2.30-2.41(m,2H),2.59-2.67(m,1H),3.19(q,J=4.8 Hz,1H),3.58(br s,1H),3.69(s,3H),6.68-6.75(m,3H),6.93-6.70(m,1H),7.28-7.35(m,1H)。
實施例13 2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(6-甲基-1,3-苯並噻唑-2-基)乙醯胺：
如方法B所述，在三乙胺(254μl，1.826mmol)存在的情況下，在二氯甲烷(5ml)中，通過中間體3的醯氯(170mg，0.608mmol)與6-甲基-1,3-苯並噻唑-2-胺(100mg，0.608mmol)的偶聯製備標題化合物，生成80mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.68(m,3H),1.86(br s,1H),1.98-2.05(m,3H),2.28-2.35(m,2H),2.46(s,3H),2.55-2.60(m,1H),3.10(q,J=4.8 Hz,1H),3.55(br s,1H),3.66(s,3H),6.61(br s,1H),6.69-7.77(m,2H),7.17(d,J=7.8 Hz,1H),7.53-7.60(m,2H)。ESI-MS(m/z) 409.43(M+H)+。
藥理活性
根據Tth，A.，Kedei,N.,Wang,Y.和Blumberg,P. M.，Life Sciences，(2003)，73，487-498記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPV3活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和步驟進行化合物的篩選。這些篩選方法可見於下述文獻：(a)Hu,H.-Z.等J. Biol. Chem.(2004),279,35741-35747；(b)Smith,G. D.等Nature(2002),418,186-190；(c)Peier,A. M.等Science(2002),296,2046-2049。
使用45鈣吸收分析篩選TRPV3拮抗劑：
以對放射性鈣的2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)誘導的細胞吸收的抑制，考察TRPV3受體啟動的抑制。將測試化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，製備20 mM的原液(stock solution)，然後使用含有1.8 mM CaCl2的DMEM/F-12普通培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400 μg/ml G-418的DMEM/F-12培養基中生長。在分析之前24 h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用4分鐘加入終濃度為500 μM的2-APB和5 μCi/ml 45Ca+2。使用含有1%Triton X-100、0.1%去氧膽酸鹽和0.1% SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt Top count中測量裂解液中的放射性。繪製濃度回應曲線，做為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大回應%。使用GraphPad PRISM軟體，通過非線性回歸分析，可以從濃度回應曲線計算出IC50值。
使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表1。濃度為1.0 μM和10.0 μM下的抑制%示於表1中。

Claims (10)

  1. 一種式(I)的化合物： 或其藥學上可接受的鹽，其中虛線(.....)為任選的鍵；A為取代或未取代的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；Y為-(CHR1)r，其中R1為氫、鹵素或者取代或未取代的烷基；X為氫、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、-OR2、-NR3R4、-C(O)-R3、-C(O)O-R3、-C(O)NR3R4、-S(O)pNR3R4或-S(O)pR3；R3和R4可相同或不同，獨立地選自氫、-OR2、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；R2選自於由氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基所組成的組；‘m’為0-2的整數，包含兩端值；‘n’為0-2的整數，包含兩端值；‘p’為0-2的整數，包含兩端值；並且‘r’為0-2的整數，包含兩端值。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述化合物選自：2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(2-環戊氧基-3-甲氧基苄基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-(4-甲氧基萘基甲基)乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(4-甲氧基二苯並[b,d]呋喃-1-基)甲基]乙醯胺；2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙醯胺；(2E)-2-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-亞基)-N-[2-(環戊氧基)苯基]乙醯胺；N-(2-環戊氧基苯基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；N-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-喹啉-6-基乙醯胺；N-[4-(4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺；2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1-萘基乙醯胺；2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-1,3-噻唑-2-基乙醯胺；和2-(6-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-N-(6-甲基-1,3-苯並噻唑-2-基)乙醯胺；或上述化合物的藥學上可接受的鹽。
  3. 包含如申請專利範圍第1或2項所述的化合物以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述化合物為游離堿或藥學上可接受的鹽的形式。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的藥物組合物，其中所述的藥學上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
  5. 在有需要的受試者體內預防、改善或治療香草素受體介導的疾病、障礙或綜合征的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1或2項所述的化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中與TRPV3功能相關的疾病、障礙、綜合征或病症的症狀選自於由下述症狀組成的組：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關節痛；神經病變；神經痛；三叉神經痛；神經損傷；糖尿病神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脫毛症；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮症；和良性前列腺增生。
  7. 在有需要的受試者體內治療疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1或2項所述的化合物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術後疼痛。
  9. 在有需要的受試者體內治療神經性疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1或2項所述的化合物。
  10. 在有需要的受試者體內治療炎症的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1或2項所述的化合物。
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