CN103635458A - Trpv1拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或其组合形式，
Figure 38372DEST_PATH_IMAGE002
其中说明书定义了X1、X2、X3、X4、J、K、L、X5、X6、Rb、G2和m。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗病症和障碍的方法。

Description

TRPV1拮抗剂
相关申请信息
本申请要求2011年3月25日申请的美国专利申请No.61/467,533的优先权，本文以引证的方式结合其内容。
技术领域
本文描述了用于治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPV1通道调节的病症和障碍的脲。还包括含有所述化合物的药物组合物和治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPV1通道调节的病症和障碍的方法。
发明背景
损伤感受器是可以被各种有害刺激物激活的主要感官传入(C和Aδ纤维)神经元，有害刺激物包括化学、机械、热和质子(pH<6)形式。亲脂性的香兰素（vanilloid）（辣椒素）通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为瞬时受体电位香兰素-1(TRPV1))来激活主要感觉纤维。TRPV1亦称为香兰素受体-1(VR1，辣椒素受体－1)。皮内给予辣椒素的特点在于：最初有灼烧或热的感觉，而后是持久镇痛期。人们认为，TRPV1受体活化的止痛组分是由辣椒素引起的主要感觉传入端的去敏作用所介导的。由此，辣椒素的长效抗感受损伤效果使得辣椒素类似物临床上用作止痛药。进一步的，辣椒平(capsazepine)(辣椒素受体拮抗剂)在动物模型中可以减轻炎症引起的痛觉过敏。TRPV1受体还集中在刺激膀胱的感觉传入神经中。已经证明，注射到膀胱中的辣椒素或仙人掌毒素(resiniferatoxin)可改善失禁症状。
由于可以用一些方式激活TRPV1受体，所以，它被称为有害刺激物的“多形性检测器”。辣椒素及其它香兰素将受体通道激活，并由此归类为配体门控离子通道。可以用竞争性的TRPV1受体拮抗剂辣椒平(capsazepine)来阻断由辣椒素引起的TRPV1受体的活化。还可以用质子激活通道。在适度的酸性条件下(pH6-7)，辣椒素对受体的亲合性提高，而在pH<6时，通道被直接活化。另外，当膜温度达到43℃时，通道被打开。由此，在没有配体的情况下，加热可以直接门控通道。在对辣椒素、酸或加热响应的过程中，辣椒素类似物辣椒平(capsazepine)(其是辣椒素的竞争性拮抗剂)阻断通道的活化。
通道是非特异性的阳离子导体。胞外的钠和钙二者进入通道孔隙，导致细胞膜去极化。这种去极化使神经元兴奋性提高，导致作用电位放电和有害神经脉冲传输至脊髓。另外，外周神经末梢的去极化可以导致炎性肽的释放，例如但不局限于：物质P和CGRP，引起组织的外周致敏性增加。
近来，两个小组报道了一代缺乏TRPV1受体的“(基因)敲除”小鼠。对这些动物的感觉神经元(脊神经节)的电生理学研究表明，明显不存在有害刺激物(包括辣椒素、加热和低pH值)所引起的响应。这些动物没有显示任何行为缺陷明显体征，并且相对于野生型小鼠，对急性非有害的热和机械刺激的响应没有区别。此外，TRPV1(-/-)小鼠没有显示出对神经损伤引起的机械或热损伤感受的敏感性降低。然而，TRPV1敲除小鼠对皮内辣椒素、接触强热(50-55℃)的有害作用不敏感，并且在皮内给予卡拉胶之后，没有形成热痛觉过敏。
在鉴定结构上独特的TRPV1拮抗剂的止痛性能的过程中，许多调查者观察到这些化合物在疼痛的啮齿类动物行为模型中的提高核心体温(“超热状况”)的特性(Swanson，D. M.等人J.　Med.　Chem.　2005，48，1857; Gavva，N. R.等人J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.　2007，323，128; Steiner，A. A.等人J.　Neurosci.　2007，27，7459; Tamayo，N.等人J.　Med.　Chem.　2008，51，2744; Gavva，N. R.等人J.　Neurosci.　2007，27，3366)。通常适度的是(0.5℃)，相关的温度提高可能是显著地更剧烈(1-2℃)，并且在狗和猴子(Gavva，N. R.等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007，323，128; Gavva，N. R.等人J. Neurosci. 2007，27，3366)和人类患者的临床试验(Gavva，N. R.等人Pain 2008，136，202)过程中，进行了临床前报道。这些效果具有自我限制的可能性；它们通常是瞬时的，并且可通过重复给药来减弱(Gavva，N. R.等人J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.　2007，323，128)。由于无TRPV1的小鼠没有显示出热调节的缺陷，即使当给予野生型小鼠能够提高温度的拮抗剂的时候(Steiner，A. A.等人，J.　Neurosci.　2007，27，7459; Garami，A.等人，J.　Neurosci.　2010，30，1435)，所以，认为温度效果是机理性的（mechanism based）(Iida，T.等人Neurosci. Lett. 2005，378，28)。
相应地，还需要了解和区别TRPV1的感受损伤和温度调节功能。我们在本文中描述了一系列新的TRPV1拮抗剂。
本发明概述
一个方面涉及式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，
Figure 511288DEST_PATH_IMAGE001
其中
X1、X2、X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra)或N，条件是，X1、X2、X3和X4中的至多两个是N；其中每个Ra相同或不同，并且独立地是氢，-CN，NO2，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
J是 C(R1JR2J)，CR3J，N，NR4J，S，S(O)，S(O)2或O；
K是C(R1kR2k)，C(O)，CR3k，N，NR4k，S，S(O)，S(O)2或O；
L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)，C(R1LR2L)，NR3L，C(R4LR5L)-O，C(R4LR5L)-NR6L，C(R4LR5L)-S，C(O)NR6L，N=CR7L，C(R4LR5L)-S(O)或C(R4LR5L)-S(O)2；其中C(R4LR5L)-O、C(R4LR5L)-NR6L、C(R4LR5L)-S、C(O)NR6L、 N=CR7L、C(R4LR5L)-S(O)和C(R4LR5L)-S(O)2通过该基团的左端与K相连接；
Figure 366111DEST_PATH_IMAGE002
是单键或双键；
R1J、R4J、R1k、R1L、R3L、R4L、R5L和R6L在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R4k是氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R2J、R3J、R3k、R2L和R7L在每次出现时各自独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、ORx或N(Rx)2；
R2k是氢，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)(R1xa)，其中R1xa是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基；或Rx和R1xa与氮原子一起形成吗啉基或高吗啉基（homomorpholinyl）环；
X5-X6是CR3aR3b，C(R3R4)C(R5R6)，CR7=CR8或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)；
R4、R6、R7、R8、R10、R12和R14相同或不同，并且各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢，烷基，卤素或卤代烷基；
R3、R5、R9、R11和R13相同或不同，并且各自独立地是氢，-CN，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
R3和R5和与它们相连接的碳原子一起任选形成C3-C6环烷基，该环烷基任选被1、2、3或4个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
m是0、1、2、3或4；
每个Rb是任选的取代基，并且在每次出现时独立地是-CN，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
每个Rx独立地是氢，烷基或卤代烷基；
环G2是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基或杂环，每个独立地是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氧代，卤代烷基，CN，NO2，-ORf，-OC(O)Re，-OC(O)N(Rf)(Rg)，-SRf，-S(O)2Re，-S(O)2N(Rf)(Rg)，-C(O)Rf，-C(O)ORf，-C(O)N(Rf)(Rg)，-N(Rf)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Re，-N(Rg)C(O)O(Re)，-N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)，Ga，-(C1-C6亚烷基（alkylenyl）)-ORf，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Re，-(C1-C6 亚烷基)-OC(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Re，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rf，-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORf，-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)Re，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)S(O)2Re，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)O(Re)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-CN和-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Re在每次出现时独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rf在每次出现时独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rg在每次出现时独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，苄基或单环环烷基；
Ga在每次出现时独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基或杂环，每个任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，氧代，-ORh，-OC(O)Ri，-OC(O)N(Rh)2，-SRh，-S(O)2Ri，-S(O)2N(Rh)2，-C(O)Rh，-C(O)ORh，-C(O)N(Rh)2，-N(Rh)2，-N(Rh)C(O)Ri，-N(Rh)S(O)2Ri，-N(Rh)C(O)O(Ri)，-N(Rh)C(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-ORf，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh，-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh，-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)N(Rh)2和-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；
Ri在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；
条件是，当符合下列情况时，G2不是芳基：X4是C，X1、X2和X3是C(Ra)，其中Ra是氢，
Figure 145849DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，其中R1J和R2J是氢，K是C(R1kR2k)，其中R1k是氢，R2k是OH，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)，其中R1L和R2L是氢，m是0，且X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)，其中R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13和R14是氢。
另一个方面涉及治疗下列疾病的方法；缺血，例如，急性脑缺血，脑血管缺血；疼痛，例如，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，感受损伤性疼痛，触诱发痛，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿病的关节炎性疼痛，骨关节炎疼痛，灼烧，背痛，眼睛疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛(例如骨癌疼痛)，牙齿疼痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，肌纤维痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆超敏反应，骨盆疼痛，疱疹后神经痛，手术后疼痛，中风后疼痛和月经疼痛；膀胱疾病，例如，失禁，膀胱机能过度，排尿障碍，肾绞痛和膀胱炎；炎症，例如，灼伤，类风湿性关节炎和骨关节炎；神经变性疾病，例如，中风和多发性脑硬化；肺病，例如，哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管收缩；胃肠疾病，例如，胃食管反流病(GERD)，噎噻，溃疡，肠易激综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎和克罗恩氏病；呕吐，例如，癌症化疗引起的呕吐，或肥胖症，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或其盐的溶剂化物，单独给予或与止痛药(例如醋氨酚，阿片样物质，例如但不局限于：吗啡)或非甾体抗炎症药物(NSAID)或其组合联合给予，并且可以包含或者不包含可药用载体。
进一步的，本文包括本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或其盐的溶剂化物用于制备治疗上述疾病或病症的药物的用途，可以包含或不包含可药用载体，并且可以单独或与止痛药(例如，醋氨酚，阿片样物质)或非甾体抗炎症药物(NSAID)或其结合形式联用。
本文提供了式1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中相对于赋形剂对照物，所述化合物在甩尾模型（tail immersion model）中使有害热感觉的反应潜伏期（response latency）的提高少于大约10%，更进一步，相对于赋形剂对照物，所述化合物在甩尾模型中使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%
本文进一步提供了式1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中在大约5.0的pH值下，所述化合物阻断大约75%或更少的人类TRPV1的活化所引起的钙流，并且相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约10%，更进一步，相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%。
在下面的段落中，描述这些及其它目标。不应该将这些目标视为对本发明范围的限制。
本发明的详细说明
本文公开了式(I)的化合物
Figure 478741DEST_PATH_IMAGE003
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、J、K、L、Rb、G2和m如上面概述和下面详细说明中所定义。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗病症和障碍的方法。
在本文中，对于在任何取代基或在本发明的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，它在每次出现时的定义与每个其它出现时的定义无关。取代基可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
a). 定义
必须指出，在本说明书和目标权利要求中使用的单数形式“一种（a）”、“一个（an）”和“该（the）”包括多个对象，除非另外清楚地规定范围。由此，例如，“一种化合物”包括单一化合物以及一或多种相同或不同的化合物，“任选的一种可药用载体”是指单一任选的可药用载体以及一或多种可药用载体，等等。
在本说明书和附加权利要求中使用的下列术语具有指明的含义，除非具体说明与此相反∶
本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的非限制性例子包括：丁-2,3-二烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子和含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的代表性的例子包括但不局限于：-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。本文使用的术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的C1-C4烷基。烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的非限制性例子包括：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的饱和直链或支链烃链。在有些情况下，用前缀“Cx-Cy”表示烷基部分中的碳原子数目，其中x是取代基中的碳原子的最小值，y是最大数。由此，例如，“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1,2,2-三甲基丙基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指例如衍生自1至10个碳原子、1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1至4个碳原子(C1-C4亚烷基)的直链或支链的饱和烃链的二价基团。亚烷基的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。术语“C2-C4炔基”是指含有2至4个碳原子的直链或支链烃基团。炔基的代表性的例子包括但不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性例子包括：二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。芳基通过环系内所含有的任何碳原子与母体分子部分相连接，并且可以是未取代的或被取代的。
本文使用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环和双环环烷基。单环环烷基是含有3至8个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。本文使用的术语“C3-C6环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子、零个杂原子和零个双键的单环碳环。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可以含有一或两个亚烷基桥，这种亚烷基桥可以含有一个、两个、三个或四个碳原子，其中每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。双环系统的非限制性例子包括：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷，和二环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯（methanopentalene）或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和双环环烷基可以是未取代的或取代的环烷基，并且通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“环烯基”或“环烯”是指单环或二环烃环系统。单环环烯基具有四个、五个、六个、七个或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五或六元环系统具有一或两个双键，七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥，每个桥包括一个、两个或三个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性的例子包括但不局限于：4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接，并且可以是未取代的或取代的环烯基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指Cl、Br、I和F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。术语“C1-C4卤代烷基”是指本文所定义的C1-C4烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氯甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，三氟丁基和三氟丙基。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指本文所定义的烷氧基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。本文使用的术语“C1-C4卤代烷氧基”是指本文所定义的C1-C4烷氧基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：2-氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基。
本文使用的术语“卤代烷氧基烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体部分连接的本文所定义的卤代烷氧基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环和螺杂环。单环杂环是含有至少一个杂原子的三、四、五、六、七或八元环，杂原子独立地选自O、N和S。三或四元环含有零个或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。五员环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氮丙啶基，二氮杂环庚烷基，1,3-二噁烷基，1,3-二氧戊环基，1,3-二硫杂环戊基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧杂环丁烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(包括1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)，四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，硫吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的代表性的例子包括但不局限于：苯并吡喃基，苯并硫吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基，3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基，2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基，六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可以含有一或两个亚烷基桥或亚烯基桥或其混合形式，每个桥包括1、2、3或4个碳原子，每个桥连接环系的两个非相邻的原子。这种桥杂环的例子包括但不局限于：氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，八氢-2,5-环氧并环戊二烯，六氢-2H-2,5-亚甲基环戊二烯并[b]呋喃，六氢-1H-1,4-亚甲基环戊二烯并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。螺杂环是单环杂环，其中该单环杂环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二个环系，该第二个环系选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环或双环杂环。螺杂环的例子包括但不限于：6-氮杂螺[2.5]辛-6-基，1'H,4H-螺[1,3-苯并二噁烯-2,4'-哌啶]-1'-基，1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环可以是未取代的或取代的杂环。单环、双环和螺杂环通过环系内所含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。
本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五员环含有两个双键。五元环可以含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基(包括1,2,4-噁二唑基)，噁唑基(例如1,3-噁唑基)，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基(例如1,3-噻唑基)，噻吩基，三唑基(1,2,4-三唑基)和三嗪基。双环杂芳基包括：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，酞嗪基，2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基，6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可以是未取代的或取代的杂芳基，并且通过环系内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
术语“羟基”是指-OH基团。
本文使用的术语“羟烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的-OH基团。羟烷基的非限制性例子包括2-羟乙基和2-甲基-3-羟基丙基。
本文使用的术语“氧代”是指=O基团。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢原子团取代该取代基的任何可取代原子上的氢原子团。由此，例如，取代的杂环取代基是其中至少一个非氢原子团取代该杂环取代基上的氢原子团的杂环取代基。应该认识到，如果取代基上存在一个以上的取代基，则每个非氢原子团可以相同或不同(除非另作说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是：(1)未取代的，或(2)取代的。如果取代基被描述为任选被至多具体数目的非氢原子团取代，则该取代基可以是：(1)未取代的；或(2)被至多该具体数目的非氢原子团取代，或被至多在该取代基上的可取代位置的最大数目取代，但以较少者为准。由此，例如，如果取代基被描述为任选被至多三个非氢原子团取代的杂芳基，则具有少于三个可取代位置的任何杂芳基任选被至多与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢原子团取代。例如，四唑基(其只具有一个可取代位置)任选被至多一个非氢原子团取代。为了进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢原子团取代，则伯氨基氮可任选被至多2个非氢原子团取代，而仲氨基氮可任选被至多1个非氢原子团取代。
术语“治疗”指的是减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防”指的是防止疾病和/或其伴随症状发作或避免使患者得病的方法。本文使用的“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低患者得病的危险。
术语“治疗有效量”是指：足以防止所治疗病症或障碍的发展或使所治疗病症或障碍的一或多种症状减轻至一定程度所给予的药剂的数量。
本文定义的术语“患者”包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如，人)，牛，羊，山羊，马，狗，猫，兔子，大鼠，小鼠等等。在优选实施方案中，患者是人。
b) 化合物
上面描述了式(I)的TRPV1拮抗剂。
在式(I)的化合物中，变量基团的具体意义如下。在合适的情况下，这种意义可以在上文或在下文中所定义的任何其它意义、定义、权利要求或实施方案中使用。
在式(I)的化合物中，X1、X2、X3和X4具有概述中所描述的含义。在某些实施方案中，X4是C，X1、X2和X3是C(Ra)或N；这种化合物的例子包括式(I-i)的那些化合物
Figure 293113DEST_PATH_IMAGE004
其中(I-i)的X1、X2、X3、X5、X6、J、K、L、G2、Rb和m如本文上面和下面的概述和实施方案中所述。在式(I)和(I-i)化合物的某些实施方案中，X1、X2和X3是C(Ra)。在式(I)和(I-i)化合物的另一些实施方案中，X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)。
在某些实施方案中，X3是C，X1、X2和X4是C(Ra)或N；这种化合物的例子包括式(I-ii)的那些化合物
Figure 115576DEST_PATH_IMAGE005
其中(I-ii)的X1、X2、X4、X5、X6、J、K、L、G2、Rb和m如本文上面和下面的概述和实施方案中所述。在式(I)和(I-ii)化合物的某些实施方案中，X1、X2和X4是C(Ra)。在式(I)和(I-ii)化合物的另一些实施方案中，X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)。
在某些实施方案中，X2是C，X1、X3和X4是C(Ra)或N；这种化合物的例子包括式(I-iii)的那些化合物
Figure 818827DEST_PATH_IMAGE006
其中(I-iii)的X1、X3、X4、X5、X6、J、K、L、G2、Rb和m如本文上面和下面的概述和实施方案中所述。在式(I)和(I-iii)化合物的某些实施方案中，X1、X3和X4是C(Ra)。在式(I)和(I-iii)化合物的另一些实施方案中，X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)。
式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)化合物的Ra如概述中所述；例如，在某些实施方案中，Ra相同或不同，并且各自独立地是氢或卤素(例如F)。在另一些实施方案中，Ra是氢。
在式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物中，J、K和L具有本文概述和实施方案中所描述的含义。
本文提供了式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物，其中环
Figure 17727DEST_PATH_IMAGE007
是下列结构之一∶
Figure 624289DEST_PATH_IMAGE008
其中X1、X2、X3、X4、R1J、R2J、R3J、R1k、R2k、R3k、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文概述和实施方案中所描述。
在某些实施方案中，J是C(R1JR2J)，是单键；其中R1J和R2J相同或不同，并且如概述中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。在另一些实施方案中，J是NR4J或O，
Figure 309666DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中R4J如概述中所述，例如，R4J是氢。在另一些实施方案中，J是O，
Figure 46677DEST_PATH_IMAGE002
是单键。在另一些实施方案中，J是CR3J，
Figure 570063DEST_PATH_IMAGE002
是双键，其中R3J如概述中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)-NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如概述中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
在某些实施方案中，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，
Figure 937590DEST_PATH_IMAGE002
是双键。R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
在某些实施方案中，J是CR3J，K是N，L是NR3L，
Figure 179215DEST_PATH_IMAGE002
是双键。R3J和R3L如概述中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
在某些实施方案中，
Figure 454339DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)，其中R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
在某些实施方案中，是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)，其中R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
在某些实施方案中，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 875054DEST_PATH_IMAGE002
是单键。R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)，或N(Rx)(R1xa)；或R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
在某些实施方案中，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 603976DEST_PATH_IMAGE002
是单键。R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或R4k，例如，是羟烷基(例如2-羟乙基)。
在某些实施方案中，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，
Figure 620473DEST_PATH_IMAGE002
是双键。R3J、R3k和R6L如概述中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
在某些实施方案中，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 118451DEST_PATH_IMAGE002
是单键。R1k、R2k和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
在某些实施方案中，
Figure 890097DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中R3J、R3k和R7L如概述中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
在某些实施方案中，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 778419DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中R1k、R2k、R4L、R5L和R6L，如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
在式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物中，X5-X6是CR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)、CR7=CR8或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。在某些实施方案中，X5-X6是CR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。在某些实施方案中，X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。在某些实施方案中，X5-X6是CR3aR3b。在某些实施方案中，X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)。在某些实施方案中，X5-X6是CR7=CR8。在某些实施方案中，X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。R3a、R3b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如概述中所述。例如，在某些实施方案中，R3a、R3b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基。在某些实施方案中，R3a、R3b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14是氢。在某些实施方案中，R4和R6各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，R3和R5各自独立地是氢或OH。在某些实施方案中，R4和R6是氢，R3和R5和与它们相连接的碳原子一起形成任选取代的环丙基环。
式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)化合物的Rb和m如概述中所述。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，Rb在每次出现时相同或不同，并且各自独立地是烷基、卤素、卤代烷基或ORx(例如OH)。在某些实施方案中，每个Rb相同或不同，并且是烷基(例如甲基)或ORx(例如OH)。
在某些实施方案中，m是1，Rb是甲基或OH。在m是1的实施方案中，Rb，例如，与携带G2部分的碳原子相连接。
在式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)中，G2具有本文概述和实施方案中所描述的含义。
在某些实施方案中，G2是任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)，任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)，或任选取代的环烷基(例如，单环环烷基，例如但不局限于：任选取代的环己基)。
在某些实施方案中，G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)。
在某些实施方案中，G2是任选取代的苯基。
在某些实施方案中，G2是未取代的苯基。
在某些实施方案中，G2是任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)。
在某些实施方案中，G2是任选取代的环烷基(例如，单环环烷基，例如但不局限于：任选取代的环己基)。
G2的任选的取代基如概述中所述。例如，在某些实施方案中，G2的任选的取代基选自：烷基(例如甲基，乙基，叔丁基)，卤素(例如F)，卤代烷基(例如三氟甲基)，-ORf，-SRf和-N(Rf)(Rg)。Rf和Rg如概述中所定义，例如，Rf和Rg相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。
应该理解，本文包括上述实施方案进行组合的式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物，包括具体、更具体和优选实施方案。
相应地，一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，
Figure 951091DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，
Figure 893640DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，
Figure 331574DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3k、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L是NR3L，
Figure 188410DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，
Figure 660979DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，
Figure 774429DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 637343DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 861650DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，
Figure 923147DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)， 是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 523390DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，
Figure 704973DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 894646DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 230687DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，
Figure 796797DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3k、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L是NR3L，
Figure 98466DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 153643DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或者，R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 981922DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 387813DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 498988DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-i)的化合物，其中X1、X2和X3中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 509669DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，
Figure 913844DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如，甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，
Figure 9976DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，
Figure 721580DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，
Figure 524451DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、Rk、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L是NR3L，是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，
Figure 246736DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，
Figure 434135DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 419409DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或者，R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 729167DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 790981DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，
Figure 84557DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 565217DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，
Figure 795342DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如，甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)， 是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 346726DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，
Figure 935970DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、Rk、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L是NR3L，
Figure 981286DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 376496DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)， 是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)，其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 951013DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或者，R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 654265DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 453091DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-ii)的化合物，其中X1、X2和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 207420DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，
Figure 944432DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如，甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，
Figure 405500DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，
Figure 835345DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，是双键。Ra、Rk、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L 是NR3L，是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，
Figure 933248DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，
Figure 704632DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 433554DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 512368DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，
Figure 948029DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，
Figure 607997DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 490503DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，
Figure 842987DEST_PATH_IMAGE002
是单键；其中Ra、R1J和R2J相同或不同，并且如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J和R2J相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如，甲基，乙基)，或者，例如，R1J和R2J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 723218DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是NR4J或O；其中Ra和R4J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R4J是氢。在某些实施方案中，J是O。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 161153DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，其中Ra和R3J如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)NR6L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)、NR3L、C(O)NR6L或N=CR7L。在某些实施方案中，L是C(O)NR6L。在某些实施方案中，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)。在某些实施方案中，L是NR3L。在某些实施方案中，L是C(R4LR5L)-NR6L。在某些实施方案中，L是N=CR7L。Ra、R1L、R2L、R3L、R4L、R5L、R6L和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R1L、R2L、R3L、R4L、R5L和R6L是氢。R7L，例如，是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N或CR3k，L是NR3L，是双键。Ra、Rk、R3J和R3L如概述中所述，例如，R3k、R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3k、R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是N，L是NR3L，
Figure 490558DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J和R3L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J和R3L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)，或者，例如，R3J和R3L是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)， 是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基，R2k是OH；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L和R1k是氢，R2k是OH。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 201342DEST_PATH_IMAGE002
是单键，J是C(R1JR2J)，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)或C(R1LR2L)，K是C(R1kR2k)；其中Ra、R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k如概述中所述，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)；或者，例如，R1J、R2J、R1L、R2L、R1k和R2k是氢。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 425650DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1J、R2J、R1k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)。R2k，例如，是氢、烷基(例如甲基)或N(Rx)(R1xa)；或R2k，例如，是氢或N(Rx)(R1xa)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是C(R1JR2J)，K是NR4k，L是C(O)NR6L，
Figure 752726DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1J、R2J、R4k和R6L如概述中所述，例如，R1J、R2J和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢或烷基(例如甲基，乙基)，或R1J、R2J和R6L是氢。R4k，例如，是烷基(例如甲基)或羟烷基(例如2-羟乙基)，或者，R4k，例如，是羟烷基(例如，2-羟乙基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是CR3J，K是CR3k，L是C(O)NR6L，
Figure 974760DEST_PATH_IMAGE002
是双键。Ra、R3J、R3k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R3J、R3k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(O)NR6L，
Figure 387286DEST_PATH_IMAGE002
是单键。Ra、R1k、R2k和R6L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢、烷基或卤代烷基，或者，例如，R1k、R2k和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，
Figure 149706DEST_PATH_IMAGE002
是双键，J是CR3J，K是CR3k，L是N=CR7L；其中Ra、R3J、R3k和R7L如本文上面概述和实施方案中所述，例如，R3J是氢，R3k是氢、烷基(例如甲基，乙基，2-甲基丙基，异丙基)或N(Rx)2，其中Rx如概述中所述，R7L是氢、烷基(例如甲基)或卤素(例如Cl)。
另一个方面涉及一组式(I)和(I-iii)的化合物，其中X1、X3和X4中的一个是N，其它的是C(Ra)，J是O，K是C(R1kR2k)，L是C(R4LR5L)-NR6L，
Figure 268972DEST_PATH_IMAGE002
是单键，其中Ra、R1k、R2k、R4L、R5L和R6L如概述中所述，例如，R1k、R2k、R4L、R5L和R6L相同或不同，并且各自独立地是氢或烷基(例如甲基)。
在上面描述的每组式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物中，X5-X6和G2如本文上面概述和实施方案中所述。
由此，在上面描述的每组式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)的化合物中，子组的例子包括其中X5-X6是C(R3aR3b)、C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)的那些化合物。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3aR3b)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)的那些例子。
还另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)、任选取代的杂芳基(例如任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)或任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)或任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)或任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)或任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
还另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)的那些例子。
还另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的苯基的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)、G2是任选取代的苯基的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8、G2是任选取代的苯基的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的苯基的那些例子。
还另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)、G2是任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8、G2是任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的杂芳基(例如，任选取代的单环杂芳基，例如但不局限于：吡啶基，噻唑基，噁唑基，每个任选被取代)的那些例子。
还另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
另一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)、G2是任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是CR7=CR8、G2是任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
又一个子组的例子包括其中X5-X6是C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)、G2是任选取代的环烷基(例如，任选取代的单环环烷基)的那些例子。
在上面描述的每个组和子组的式(I)、(I-i)、(I-ii)和(I-iii)化合物中，R3a、R3b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Rb、m、Ra和G2的任选取代基的含义如概述和详细说明部分中所述。
示范性的化合物包括但不局限于：
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环己基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环己基]脲；
1-[3-(4-叔丁基苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[反式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-[(3S)-3-(4-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(3S)-3-[4-(甲基硫基)苯基]环戊基}脲；
1-{(3S)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]环戊基}-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-((1S,3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S,3R)-3-苯基环戊基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲；
1-[(1S,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,2R,3S,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(反式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(反式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(反式)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3R*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3S*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1-氯代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲哚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
1-[6-氟-3-(2-甲基丙基)异喹啉-5-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(3-乙基-6-氟代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(3-氨基-1-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(吗啉-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基}-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；和
1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲。
本文描述的化合物可以以立体异构体形态存在，在立体异构体中存在非对称的或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术语“R”和“S”是在下列中所定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem.，1976，45: 13-30。
按照IUPAC 1993 Recommendations(IUPAC，Commission on Nomenclature of Organic Chemistry. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds(Recommendations 1993)，1993，Blackwell Scientific publications)的Rule 7.2.2，已知其相对构型而不知其绝对构型的手性中心被标记为R*或S*。由此，例如，1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3S*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲是指1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲或1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲。
可以理解，本发明化合物可以存在两个或多个不对称中心，因此，列举的结构通常可能存在若干非对映体和对映体，并且纯的非对映体和对映体代表优选实施方案。纯非对映体、纯对映体和其混合物意在本发明的范围之内。
本文包括各种立体异构体(包括对映体和非对映体)和其混合物(包括外消旋体)。本发明化合物的单一立体异构体可以由含有非对称或手性中心的商购的起始原料来合成制备，或使用本领域普通技术人员已知的方法，通过制备外消旋混合物、而后拆分单一立体异构体的方法来制备。拆分的例子是，例如，(i)将对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱来分离得到的非对映体混合物，而后释放光学纯的产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映体或非对映体的混合物。
例如，可以将式(I-i)的化合物分离为如下所示的任何一种立体异构体，或各种比例的两个或多个立体异构体的混合物∶
应该理解，在式(I-ia)-(I-id)中，取代基和变量以及其组合的含义与上述式(I-i)的含义相同。
几何异构体可以存在于本发明化合物中。由此，由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物是本发明的一部分。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
在本申请范围内，应该理解，本文公开的化合物可以显示互变异构现象。
由此，本说明书中的化学式的图只能代表一个可能的互变异构或立体异构形式。应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅受化合物的命名或化学式图中所使用的任何一个的互变异构或立体异构形式的限制。
本发明的化合物可以存在同位素标记或富集形式，其含有一个或多个原子，这种原子的原子量或质量数不同于自然界中最大量存在的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子(例如氢，碳，磷，硫，氟，氯和碘)的同位素包括但不局限于：2H，3H，13C，14C，15N，18O，32P，35S，18F，36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。利用本文公开的实施例和反应路线部分公开的方法，用容易得到的同位素标记的试剂替代非标记的试剂，可以方便地制备这种同位素标记化合物。在有些情况下，可以用同位素标记的试剂处理化合物，使正常原子与其同位素交换，例如，在含氘酸例如D2SO4/D2O的作用下，氢可以被更换为氘。除了上述方法之外，相关的方法和中间体公开在下列中：例如，Lizondo，J等人Drugs　Fut，21(11)，1116(1996); Brickner，S J等人，J　Med　Chem，39(3)，673(1996); Mallesham，B等人，Org　Lett，5(7)，963(2003); PCT公开WO1997010223，WO2005099353，WO1995007271，WO2006008754; 美国专利7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和美国专利申请公开No.20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 和20090082471，本文以引证的方式结合这些方法。
本发明的同位素标记化合物可以在结合试验中用作测定TRPV1配体的效果的标准。在药物研究中，已经使用含有同位素的化合物，通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J.　Pharm.　Sci.　64，3，367-391(1975))。因为体内给予患者的活性化合物或者母体化合物产生的代谢物经证明是毒性的或致癌的，因此这种代谢研究在安全有效的治疗药物的设计方面是很重要的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14，pp. 2-36，Academic press，London，1985; Kato等人，J.　Labelled　Comp.　Radiopharmaceut.，36(10):927-932(1995); Kushner等人，Can.　J.　Physiol.　Pharmacol.，77，79-88(1999)。
此外，含有非放射性同位素的药物，例如，称为“重药”的氘化药物，可以用于治疗与TRPV1活性相关的疾病和病症。增加存在于化合物中的同位素数量高于其天然丰度被称作富集。富集数量的例子包括：大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。在哺乳动物中，包括啮齿类和狗，已经用重同位素替代正常原子的最多大约15%，并且保持了几天至数周的时间，观察到的副作用极小(Czajka D M和Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F，Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al.，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人体液中，在用氘急性替代高达15%-23%的情况下，发现没有产生毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron capture Therapy"，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing，Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
用稳定同位素标记药物，可以改变它的理化性质，例如pKa和脂质溶解性。如果同位素替代影响配体-受体相互作用所涉及的区域，这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素标记的分子的一些物理性能不同于未标记的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一个重要的不同之处是∶由于重同位素的质量增加，该重同位素和另一个原子的结合可以比轻同位素和该原子之间的相同结合更强。因此，相对于非同位素化合物，在代谢或酶催转化位点结合同位素，会使所述反应减缓，潜在地改变药物动力学特性或效果。
c) 一般合成方法
当利用合成方法或代谢过程制备时，本发明包括本文所描述的化合物。通过代谢过程制备化合物的方法包括存在于人类或动物体(体内)的那些方法或体外存在的方法。
可以通过制备该类化合物的众所周知的各种方法来制备该化合物。例如，本文公开的化合物，其中基团X1、X2、X3、X4、X5、X6、J、K、L、R3k、R3L、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R3L、R3k、Ra、Rb、m和G2具有概述和详细说明部分所列出的含义(除非另作说明)，可以按照所附有的反应路线1-8所示方法来合成。
在反应路线和实施例的说明中使用的某些缩写具有下列含义∶AcO表示乙酸基；BINAP表示2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；n-BuLi表示正丁基锂；DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，DCE表示二氯乙烷；(iPr)2NEt和DIPEA表示二异丙基乙基胺；DMF表示二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；DSC表示N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；DME表示二甲氧基乙烷；DPPA表示叠氮磷酸二苯酯；NEt3表示三乙胺；EtOAc表示乙酸乙酯；Et2O表示二乙醚；IPA表示异丙醇；MeOH表示甲醇；Me-THF表示2-甲基四氢呋喃；MTBE表示甲基叔丁基醚；PPh3表示三苯基膦；Ph表示苯基；Ra-Ni表示兰尼镍；SFC表示超临界流体色谱法；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；HPLC表示高效液相色谱。
可以如反应路线1所述制备通式(I)的脲。在碱(例如但不局限于：吡啶)的存在下，在溶剂(例如，二氯甲烷)中，可以使式(1)的胺与二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，提供活化的通式(2)的氨基甲酸酯。在胺碱(例如但不局限于：二异丙基乙胺)的存在下，用式(3)的亲核试剂处理氨基甲酸琥珀酰亚胺基酯（succinyl carbamates）（2），提供通式(I)的脲。
Figure 66124DEST_PATH_IMAGE010
使用反应路线2所述的一般方法，也可以制备通式(I)的脲。在溶剂(例如，乙腈)中，可以用三氯乙酸酐和碱(例如但不局限于：吡啶)处理式(1)的胺，提供通式(4)的三氯乙酰胺。在溶剂(例如但不局限于：二甲基甲酰胺)中，可以用通式(3)的胺和非亲核碱(例如但不局限于：DBU或碳酸钾)处理通式(4)的三氯乙酰胺，提供通式(I)的脲。
通式(3)的胺的非对映体混合物，其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)，可以如反应路线3所示，由相应的环烷酮(5)制备。可以用式(5a)的胺(其中R101是氢或烷基)处理环烷酮(5)(按照Lukin等人J. Org. Chem. 2009，74，929制备)，提供通式(6)的肟。使用本领域技术人员已知的方法，将(6)的肟基团还原，例如，在催化剂(例如，钯/炭)的存在下进行氢解，提供通式(7)的胺。
Figure 606007DEST_PATH_IMAGE012
通式(3)的胺，其中X5-X6是CR7=CR8，G2是芳基或杂芳基，可以如反应路线4所示，由4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(8)制备。按照Ainai，T.; Ito，M.; Kobayashi，Y. Tetrahedron Lett. 2003，44，3983的方法，在铜盐(例如但不局限于：氰化铜(I))的存在下，在溶剂(例如，THF)中，可以用式Ar1MgX的格氏试剂(其中Ar1是芳基或杂芳基，X是Cl或Br)处理4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(8)，提供构型反转的通式(9)的环戊烯。在溶剂(例如，甲苯)中，可以用叠氮磷酸二苯酯和碱(例如但不局限于：DBU)处理环戊烯(9)，提供构型反转的通式(10)的叠氮化物。在溶剂(例如，2-甲基四氢呋喃)中，在水的存在下，可以用膦(例如但不局限于：三苯基膦)还原通式(10)叠氮化物，提供通式(11)的胺。
Figure 169844DEST_PATH_IMAGE013
通式(3)的胺，其中G2是环己基，X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)，可以如反应路线5所示，由3-苯基环戊胺(12)制备。3-苯基环烷基胺(12)，其中X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)，可以在溶剂(例如，三氟乙醇)中、在催化剂(例如，铑/氧化铝)上被氢化，提供胺(13)。
Figure 556963DEST_PATH_IMAGE014
反应路线6描述了制备通式(1)的胺的一般的方法，其中
Figure 661185DEST_PATH_IMAGE015
是单键，X1、X2和X3是C(Ra)，X4是C，J是CH2，K是C(H)(OH)，L是CH2。可以按照US2003/109700列出的方法，制备通式(14)的酰化的茚满酚。在溶剂(例如但不局限于：甲醇)的存在下，用碳酸钾处理(14)，提供外消旋的通式(15)的茚满酚。利用手性HPLC，使用手性柱(例如但不局限于：Chiralpak IC或Chiralcel AD-H柱(Chiral Technologies Inc.，West Chester，PA))和溶剂混合物(例如，含有甲醇、己烷和异丙醇)，可以由外消旋的醇(15)分离出单一对映体(16)和(17)。
Figure 755043DEST_PATH_IMAGE017
通式(1)的胺，其中
Figure 552098DEST_PATH_IMAGE018
是双键，X1、X2和X3是C(Ra)，X4是C，J是CH，K是N，L是NR3L，可以通过反应路线7所描述的方法制备。在溶剂(例如，THF)中，可以用碱(例如二异丙基胺化锂)将1-溴-3-氟苯(18)去质子化，然后与二甲基甲酰胺反应，提供醛(19)。在溶剂(例如DMSO)中，可以用式(19a)的肼处理醛(19)，得到通式(20)的溴吲唑。溴吲唑(20)可以与二苯甲酮亚胺以及催化剂(例如，醋酸钯(II))、配体(例如，Xantphos)和碱(例如，叔丁醇钠)反应，用酸(例如，6N HCl水溶液)将亚胺水解之后，得到通式(21)的吲唑。
Figure 160934DEST_PATH_IMAGE019
如反应路线8所述，使用Blurton，P.等人(WO2004/046133)的方法，可以构成取代的异喹啉。在卤化溶剂(例如，二氯乙烷)中，可以使通式(22)的苄胺与式(22a)的醛二甲基缩醛和还原剂(例如但不局限于：三乙酰氧基硼氢化钠)反应，提供通式(23)的乙缩醛衍生物。随后用酸(例如但不局限于：氯磺酸)处理通式(23)的乙缩醛，提供通式(24)的取代的异喹啉。在异喹啉的另一个合成方法中，在溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中，在催化剂(例如Cl2Pd(PPh3)2)和碱(例如但不局限于：三乙胺)的存在下，可以使通式(25)的2-溴苯甲醛与式(25a)的炔和碘化铜(I)反应，提供通式(26)的炔基醛。在溶剂(例如但不局限于：甲醇)中，(26)与氨反应，也提供通式(24)的异喹啉。在溶剂(例如，环丁砜)中，可以用试剂(例如，四氟硼酸硝鎓离子)将异喹啉(24)硝化，而后在溶剂(例如，甲醇)中，用催化剂(例如，兰尼镍)将硝基氢化，提供通式(27)的取代的异喹啉。
Figure 770644DEST_PATH_IMAGE020
可以理解，合成实施例部分中举例说明的合成反应路线和具体实施例是说明性的，不应该将其视作对本发明范围的限制，本发明的范围由附加的权利要求来限定。合成方法和具体实施例的所有备选方案、改进和等效内容包括在权利要求范围内。
每个个别步骤的最佳反应条件和反应时间，可以根据使用的具体反应物和存在于所使用的反应物上的取代基而变化。除非另作说明，否则，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。具体方法提供于合成实施例部分中。可以用常规方式后处理反应物，例如，从残余物中除去溶剂，按照本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不局限于：结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱。除非另外描述，否则，起始原料和试剂可以商购，或本领域技术人员可以使用化学文献所描述的方法、用商购原料来制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成路线顺序的合适操作，不能与反应条件相适合的任何化学官能团的保护，以及在该方法的反应顺序的合适点进行脱保护，包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用这种合适保护基的各种取代基的保护与脱保护的方法为本领域技术人员所熟知；其实例可以在以下文献中得到：T. Greene和P. Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)，本文以引证的方式结合其全部内容。可以利用与上述合成反应路线和具体实施例所描述方法类似的方法，合成本发明的化合物。
如果起始原料不能商购，则可以通过选自下列的技术来制备：标准有机化学技术、与已知结构上相似的化合物的合成技术类似的技术、或与上述反应路线或合成实施例部分所描述方法类似的技术。
当需要化合物的旋光活性形式时，可以如下获得：进行一种本文所描述的方法，使用旋光活性起始原料(例如，通过合适反应步骤的不对称诱导来制备)，或使用标准方法进行化合物或中间体的立体异构体混合物的拆分(例如，色谱分离、重结晶或酶催拆分)。
同样，当需要化合物的纯几何异构体时，可以如下制备：进行一种上述方法，使用纯几何异构体作为起始原料，或使用标准方法(例如，色谱分离)来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。
d) 生物数据∶
体外评价∶
(i) 辣椒素活化试验
从Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)获得Dulbecco改进的Eagle培养基(D-MEM)(含有4.5 mg/mL葡萄糖)和胎牛血清。从Life Technologies(Grand Island，N.Y.)获得Dulbecco磷酸缓冲盐水(D-PBS)(含有1 mg/mL葡萄糖和3.6 mg/l丙酮酸钠，不含酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和Lipofectamine®。从Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，Calif.)获得G418硫酸盐。从Sigma-Aldrich，Co.(St. Louis，Mo.)获得辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2,7-二氟-3-氧代-3H-氧杂蒽-9-基（xanthen-9-yl）]-2-[2-[2-[双[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸,(乙酰氧基)甲酯)购买于Molecular Probes(Eugene，Oreg.)。
使用围绕启动和末端密码子(与公开的序列相同(Hayes等人Pain 2000，88，205-215))所设计的引物，通过逆转录酶-聚合酶链式反应（RT-PCR），从人类小肠poly A+RNA(Clontech(Palo Alto，Calif.)提供)中分离人类TRPV1受体(hTRPV1)的cDNA。将得到的cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)上，并使用荧光染料-终止子试剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems Model 373 DNA测序仪或Model 310遗传分析仪，进行全面排序。使用Lipofectamine®，将编码hTRPV1 cDNA的表达质粒单独地转染到1321N1人类星形细胞瘤细胞中。转染之后四十八小时，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择新霉素耐受性细胞。分离成活的单一菌落，并筛选TRPV1受体活性。在37℃，在湿润5% CO2氛围中，将表达重组同源性TRPV1受体的细胞保持在含有4 mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的D-MEM中。
使用荧光成像读板仪(FLIPR)TETRA®，通过测定胞内Ca2+水平([Ca2+]i)，测定化合物对TRPV1受体的功能活性。在12-点三分之一-log浓度范围内，试验所有的化合物。在DMSO中制备10 mM的化合物储备溶液，并使用Bravo BenchCel工作站(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)，在整个384孔板中连续稀释。在DMSO中制备辣椒素的储备溶液浓度(10 mM)，并在D-PBS中稀释至200 nM(4X)的最后浓度。在实验之前的当天，从组织培养烧瓶中取出稳定表达人类TRPV1的重组HEK293细胞，并使用Multidrop®分配器(ThermoScientific，Waltham，MA)，在生长培养基中涂覆到黑壁透明底的384孔Biocoat™ poly-D-赖氨酸试验板(BD Biosciences，Bedford，MA)上。实验的当天，除去生长培养基，并使用Multidrop®分配器，将没有洗涤的FLIPR®钙-4染料(λEX=470-495 nm，λEM=515-575 nm； Molecular Devices，Sunnyvale，CA)加入到每个孔中。将细胞在室温下、在暗处培养90-120分钟。在加入200 nM辣椒素(4X)之前3分钟，将试验化合物加入到细胞中，最后的试验体积是80μL。在实验操作的过程中，以1至5秒钟的间隔时间进行荧光读数。计算相对荧光单位的峰增加(减去基线)，并表示为50 nM辣椒素(对照物)响应的百分比。使用GraphPad Prism®(GraphPad Software，Inc.，San Diego，Calif.)的四参数逻辑斯蒂希尔方程，进行数据的曲线拟合，并计算IC50值(抑制辣椒素所引起的胞内Ca2+浓度增加的50%时的试验化合物浓度)(hTRPV1 辣椒素 IC50)。
(ii) 酸活化试验
Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(含有4.5 mg/mL D-葡萄糖、胎牛血清、L-谷氨酰胺和2-吗啉代乙磺酸(MES))购买于Sigma-Aldrich Co.(St. Louis，MO)。Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)(含有Ca2+、Mg2+和1 mg/mL D-葡萄糖(pH7.4)、Geneticin®、0.25%胰蛋白酶-1 mM EDTA和青霉素-链霉素)购买于Invitrogen Corp.(Carlsbad，CA)。FLIPR®钙4试验试剂盒购买于Molecular Devices(Sunnyvale，CA)。
使用围绕启动和末端密码子(与公开的序列相同(Hayes等人Pain 2000，88，205-215))所设计的引物，通过逆转录酶-聚合酶链式反应（RT-PCR），从人类小肠poly A+RNA(Clontech(Palo Alto，Calif.)提供)中分离人类TRPV1受体(hTRPV1)的cDNA。将得到的cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)上，并使用荧光染料-终止子试剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems Model 373 DNA测序仪或Model 310遗传分析仪，进行全面排序。使用Lipofectamine®，将编码hTRPV1 cDNA的表达质粒单独地转染到1321N1人类星形细胞瘤细胞中。转染之后四十八小时，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择新霉素耐受性细胞。分离成活的单一菌落，并筛选TRPV1受体活性。在37℃，在湿润5% CO2氛围中，将表达重组同源性TRPV1受体的细胞保持在含有4 mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的DMEM中。
使用荧光成像读板仪(FLIPR)TETRA®，通过测定胞内Ca2+水平([Ca2+]i)，测定化合物对TRPV1受体的功能活性。在12-点二分之一-log(12-point one-half-log)浓度范围内，试验所有的化合物。在DMSO中制备10 mM的化合物储备溶液，并使用Bravo BenchCel工作站(Agilent Technologies，Santa Clara，CA)，在整个384孔板中连续稀释。
实验的当天，除去生长培养基，并使用Multidrop®分配器，将没有洗涤的FLIPR®钙-4染料(λEX=470-495 nm，λEM=515-575 nm； )加入到每个孔中。将细胞在25℃下、在暗处培养90-120分钟。将试验化合物溶于DMSO中，并使用Agilent Bravo工作站(Technologies Inc.，Santa Clara，CA)制备板。在加入pH5.0溶液之前3分钟，将化合物加入到细胞中。以40μL/sec的速度供应试剂，最后的试验体积是80μL。用1N HCl滴定DPBS/MES，制备酸性pH值溶液。记录荧光的强度，并数字转入到连接的PC中。使用37.5μM浓度的TRPV1拮抗剂，计算荧光的峰增加(相对荧光单位)(相对于基线)，并表示为最大pH5.0所引起响应的百分比(max%保持)。
Figure 781326DEST_PATH_IMAGE021
Figure 686965DEST_PATH_IMAGE022
Figure 783097DEST_PATH_IMAGE023
化合物A∶ 1-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
化合物B∶ 1-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
化合物C∶ 1-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
化合物D∶ 1-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
化合物E∶ 1-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
化合物F∶ 1-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
化合物G∶ 1-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲。
体内评价∶
动物
使用雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-300 g，Charles River Laboratories，Portage，MI)。动物操作和实验方案经Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准(在Abbott Laboratories)。对于所有的手术过程，使动物处于异氟烷麻醉下(导致麻醉4-5%，保持麻醉：1-3%)，并在手术之前和手术之后，使用10%聚维酮碘溶液将切口位点消毒。
(i) 大鼠甩尾方案∶
使用甩尾试验，检验化合物对有害热感觉的影响。口服给予100μmol/kg的化合物(在10%乙醇/20% Tween-80/70% PEG-400(2 mL/kg)中)一个小时之后，进行试验。使用盐水(2 mL/kg)作为赋形剂，腹膜间(i.p.)给予吗啡(6 mg/kg)。为了试验，将循环式水浴加热至55℃。给药后30至60分钟，触摸大鼠几秒钟，使它们平静下来，而后使它们的背部小角度地紧靠着测试者的手，同时头部背向测试者。大鼠在一个手中，0.01秒的跑表在另一个手中，将尾巴迅速地浸入水浴中6-8 cm，或到达水外面的尾巴剩下2-3 cm的距离。同时启动计时器。当大鼠退缩或试图缩回时，立即停止计时器，并将大鼠尾巴快速移出水浴。记录这种反应潜伏期(秒)。重复该过程3次，读数之间保持3-4分钟，并计算平均反应潜伏期。
表2给出了参考化合物(化合物H-L和吗啡)以及实施例2、4、6、7、14、20、21、27、28、48、51、66、78和96在大鼠甩尾试验中、在给药(100μmol/kg)后一个小时的效果(相对于赋形剂)。对于给出的实施例，相对于赋形剂对照物，测定尾巴缩回的平均反应潜伏期(秒)的提高百分比。
%提高=[(tc-tv)/tv]x 100%
tc=口服给予化合物的反应潜伏期(秒)
tv=口服给予赋形剂的反应潜伏期(秒)。
相对于赋形剂对照物，尾巴缩回潜伏期的%提高被分成下列类型∶
+++ 提高程度大于或等于25%
++ 提高程度大于或等于10%，但小于25%
+ 提高程度小于10%
-相对于赋形剂对照物，没有统计上显著的提高。
Figure 297572DEST_PATH_IMAGE025
(ii) 大鼠急性辣椒素诱导的退缩行为∶
将大鼠放置在独立观察笼中。适应30分钟之后，口服给予代表性的本发明化合物(在10%乙醇/20% Tween 80/70%聚乙二醇-400赋形剂中，体积为2 mL/kg)，剂量为100μmol/kg。给予试验化合物之后一个小时，将2.5μg辣椒素(在10μL 10%乙醇/90%羟基丙基-β-环糊精的溶液中)皮下注射到右后爪的背面。然后，为了便于观察，将观察笼悬挂在镜子上面。连续观察大鼠五分钟。在五分钟观察期间内，记录伤爪的退缩行为的次数(Gilchrist，H. D.; Allard，B. L.; Simone，D. A.; Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats.　Pain，1996，67，179-188)。相对于对照治疗动物，口服给予代表性的本发明化合物所引起的退缩行为次数的百分比减少(%效果)报道于表3中。
(iii) 辣椒素诱导的继发性机械超敏反应∶
使大鼠适应研究室1小时。然后简单地束缚它们，并通过趾内注射，将辣椒素(10μg，在10μL赋形剂(10%乙醇和2-羟基丙基环糊精)中)注射到右后爪的中心。给予辣椒素之后180分钟，在远离注射位点的跟部测定继发性的机械痛觉过敏(Joshi等人2006，Neuroscience 143，587-596)。在试验(给予辣椒素后90分钟)之前一个小时，口服(p.o.)给予化合物。
使用校正的von Frey丝(Stoelting，Wood Dale，IL)，如Chaplan，S.R.，F.W. Bach，J.M. Pogrel，J.M. Chung和T.L. Yaksh，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods，1994，53，55所述，测定触诱发痛（tactile allodynia）。将大鼠放入倒置的独立塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，塑料容器在悬挂的金属丝网上面，并使大鼠适应试验舱20分钟。将不同弯曲力(起始于最低的第一个，而后逐渐地升高)的von Frey丝垂直提供于所选择后爪的趾面，而后在该位置保持大约8秒，给予足够的力，促使丝轻微弯曲。阳性响应包括：后爪从刺激源处突然缩回，或除去刺激源之后的立即退缩行为。表3说明，相对于给予赋形剂的对照物，单一急性口服给药之后，代表性的试验化合物使爪缩回潜伏期产生统计上显著的变化。
(iv) 碘乙酸钠诱导的膝关节骨关节炎疼痛模型
在轻微异氟烷麻醉下，使用26G针头，给大鼠右侧膝关节腔内单纯关节内(i.a.)注射碘乙酸钠(3 mg，在0.05 mL无菌等渗盐水中)，诱导单侧膝关节骨关节炎。基于初步研究结果，选择碘乙酸钠的剂量(3 mg/i.a.注射)，在初步研究中，在此剂量下观察到最佳疼痛行为。利用商购的引起爪缩回的握力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)，记录施加于下肢应变计装置上的最大压力，进行下肢握力的疼痛行为评价。对于每个动物，将握力数据转变为最大下肢累积压力(CFmax)(克力)/kg体重。i.a.注射碘乙酸钠之后20天，测定试验化合物的止痛效果。每个试验化合物的赋形剂对照组被指定为0%，而年龄相符的天然组指定为100%(正常)。然后，相比于天然组，将每个剂量组的%效果表示为%恢复正常状态。口服给予试验化合物(在10%乙醇/20% Tween 80/70%聚乙二醇-400赋形剂中，体积为2 mL/kg)。口服给药之后1小时，评价试验化合物的止痛效果。单一剂量之后或重复给药之后(给药频率是每天1至2次)，可以评价试验化合物的止痛效果。这种重复每天给药的时间可以持续一天以上的任何时间。典型的重复每天给药的时间为大约5天至大约12天。表3说明，相对于给予赋形剂的对照物，单一急性口服给药之后，代表性的试验化合物使下肢握力强度产生统计上显著的变化。
(v) 神经性疼痛的慢性挤压损伤模型
按照Bennett和Xie(Pain，1988，33:87)的方法，得到大鼠的慢性挤压损伤诱导(CCI)的神经性疼痛的模型。进行杀菌和麻醉过程之后，在背部至骨盆处切开1.5 cm的切口，并将股二头肌和股肌表面(右侧)分离。使右侧常见坐骨神经露出/分离，并使用止血器和止血钳，用4根羊肠线(chromic gut)(5-0)松散绑扎，空隙<1 mm。将伤口缝合(用6.0吸收性缝线连接肌肉层)，并用创缘夹或组织胶将皮肤密合。使动物在暖盘上恢复，当它们自己能够行走时，将它们放回家笼(软床)中。在两周内，大鼠坐骨神经的松散绑扎将会引起神经性疼痛。动物手术后两或三周，对化合物进行试验。
使用校正的von Frey丝(Stoelting，Wood Dale，IL)，如Chaplan，S.R.，F.W. Bach，J.M. Pogrel，J.M. Chung和T.L. Yaksh，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods，1994，53，55所述，测定触诱发痛。将大鼠放入倒置的独立塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，塑料容器在悬挂的金属丝网上面，并使大鼠适应试验舱20分钟。将不同弯曲力(起始于最低的第一个，而后逐渐地升高)的von Frey丝垂直提供于所选择后爪的趾面，而后在该位置保持大约8秒，给予足够的力，促使丝轻微弯曲。阳性响应包括：后爪从刺激源处突然缩回，或除去刺激源之后的立即退缩行为。
表3说明，相对于给予赋形剂的对照物，单一急性口服给药之后，代表性的试验化合物使爪缩回潜伏期产生统计上显著的变化。口服给药之后1小时，评价试验化合物的止痛效果。
(vi) 神经性疼痛的脊神经绑扎模型
最初由Kim和Chung(Kim，S.H.和J.M. Chung，1992，Pain 50，355)描述的脊神经绑扎诱导的神经性疼痛的模型(SNL模型)用于试验本申请的化合物。将大鼠的靠近脊柱的左侧L5和L6脊神经分离，在DRG的远端用5-0丝缝线紧密地绑扎，并加以小心，避免损伤L4脊神经。对假手术鼠进行相同过程，但不进行神经绑扎。使所有的动物恢复至少一周，但不超过三周，而后评价触诱发痛。
使用校正的von Frey丝(Stoelting，Wood Dale，IL)，如Chaplan，S.R.，F.W. Bach，J.M. Pogrel，J.M. Chung和T.L. Yaksh，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods，53，55所述，测定触诱发痛。将大鼠放入倒置的独立塑料容器(20 x 12.5 x 20 cm)中，塑料容器在悬挂的金属丝网上面，并使大鼠适应试验舱20分钟。将von Frey丝垂直提供于所选择后爪的趾面，而后在该位置保持大约8秒，给予足够的力，促使丝轻微弯曲。阳性响应包括：后爪从刺激源处突然缩回，或除去刺激源之后的立即退缩行为。使用上-下过程，测定50%缩回阈值(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental observations，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，20，441)。在该研究中，只使用基线阈值小于4.25 g的大鼠，排除运动原有缺陷的动物。此外，还评价一些对照组的触诱发痛阈值，包括天然、假手术和注入盐水的动物以及神经损伤的大鼠的对侧爪。口服给药之后1小时，评价试验化合物的止痛效果。
Figure 436429DEST_PATH_IMAGE026
表1所示的大部分公开和试验的化合物，通过pH5.0溶液活化之后，部分地抑制钙流，例如，当用酸(pH5.0)活化TRPV1时，试验化合物显示大约25%或更大的钙流响应残留(calcium flux response remaining)（即，阻断大约75%或更少)。
如表1所示，试验的化合物是有效的TRPV1拮抗剂，在对加入辣椒素(10 nM)的响应中，其抑制细胞钙的增加；例如，试验的化合物显示了小于大约1000 nM的IC50值(辣椒素)，例如，在大约500 nM至大约1000 nM范围内，或在大约100至大约500 nM范围内，或在大约小于100 nM范围内。
此外，大部分化合物对患者感测有害温度的能力损害很小，或没有损害。例如，相对于给予赋形剂者，当口服给药时，大部分试验的化合物没有统计上显著地升高大鼠的尾巴缩回潜伏期。
本文描述的化合物是TRPV1拮抗剂。人们预期，该化合物具有治疗或预防本文所描述的各种疾病和病症的有希望的效果。
一个实施方案提供了治疗需要这种治疗的宿主哺乳动物的病症的方法，这种病症可以通过抑制香兰素受体亚型1(辣椒素受体亚型，TRPV1)受体的活化而得到改善。该方法包括：给予治疗有效量的本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，可以使用或不使用可药用载体，可以单独使用或与止痛剂(例如醋氨酚，阿片样物质，例如吗啡)或NSAID或其组合形式联用。
另一个实施方案提供了治疗需要这种治疗的哺乳动物的疼痛的方法。该方法包括：给予治疗有效量的本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，可以使用或不使用可药用载体，可以单独使用或与止痛剂(例如醋氨酚，阿片样物质)或NSAID或其组合联用。
又一个实施方案提供了治疗哺乳动物(尤其人类)的疼痛的方法，疼痛包括但不限于：慢性疼痛，神经性疼痛，感受损伤性疼痛，触诱发痛，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，外科手术之后的疼痛，中风后疼痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV相关的神经病，神经损伤，类风湿病性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，灼伤，背痛，眼睛疼痛，内脏疼痛，癌症疼痛，牙齿疼痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，肌纤维痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆超敏反应，骨盆疼痛，月经疼痛，膀胱疾病，例如，失禁和膀胱机能过度，排尿病症，肾绞痛；和膀胱炎；炎症，例如灼伤、类风湿性关节炎和骨关节炎；神经变性疾病，例如，中风和多发性脑硬化；肺病，例如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管收缩；胃肠疾病，例如，胃食管反流病(GERD)，噎噻，溃疡，肠易激综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎和克罗恩氏病；缺血，例如，脑血管缺血、急性脑缺血；呕吐，例如，癌症化疗引起的呕吐，和肥胖症。例如，本发明的化合物可用于治疗疼痛，尤其是感受损伤和炎性疼痛。该方法包括：给予治疗有效量的本文所描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或盐的溶剂化物，可以使用或不使用可药用载体，可以单独使用或与止痛剂(例如醋氨酚，阿片样物质)或NSAID或其组合联用。
本发明的化合物可用于治疗下列文献中说明的疼痛：Nolano，M.等人Pain　1999，81，135-145; Caterina，M. J.和Julius，D.　Annu.　Rev.　Neurosci.　2001，24，487-517; Caterina，M. J.等人Science　2000，288，306-313; Caterina，M. J.等人Nature　1997，389，816-824。
生理性疼痛是为了警告外界环境的潜在有害刺激源的危害而设计的重要保护性机理。该系统通过特异性第一级感觉神经元组运行，并且通过周围传导机理而被有害刺激物激活(参见Millan 在 Prog.　Neurobiol.　1999，57，1-164 中的综述)。这些感觉纤维被称为损伤感受器，其特征为：轴突的直径小，传导速率慢。损伤感受器编码有害刺激物的强度、持续时间和特性，并且由于它们至脊髓的区域组织性投射，编码刺激的位置。损伤感受器存在于感受损伤的神经纤维上，这种神经纤维存在两种主要类型：A-delta纤维(有髓)和C纤维(无髓)。损伤感受器输入数据在背角中经过复杂过程之后，产生的活性直接或通过脑干中继核转移至腹基底的丘脑，而后到脑皮层上，在脑皮层中产生痛觉。
疼痛通常可以分为急性或慢性疼痛。急性疼痛会突然开始，但很短暂(通常十二周或时间更短)。它通常与特殊原因有关，例如，特殊损伤，并且通常很明显和严重。由手术、牙科工作、扭伤或拉伤引起的特殊损伤之后，可能出现这种疼痛。急性疼痛通常不会导致任何持久性的心理反应。与此相反，慢性疼痛是长期疼痛，典型地持续三个月以上，并且引起显著的心理和情感问题。慢性疼痛的常见例子是神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛)，腕管综合征，背痛，头痛，癌症疼痛，关节炎疼痛和慢性手术后的疼痛。
当通过疾病或创伤而对身体组织造成实质性损伤时，损伤感受器活化的特征发生改变，并且在周边，围绕损伤局部地和以损伤感受器终止处为中心地存在致敏现象。这些效果引起痛觉增强。在急性疼痛中，这些机理可用于促进防御行为，这种行为能够更好地进行修复过程。正常的期望是，一旦损伤已经治愈，敏感性恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，超敏反应使治愈过程更持久，并且通常是因为神经系统损伤。这种损伤通常导致与适应不良和异常活性相关的感觉神经纤维异常(Woolf 和 Salter　Science　2000，288，1765-1768)。
在患者的症状当中，当出现不适和异常敏感的特征时，出现临床疼痛。患者倾向于相当多种多样的，并且出现各种疼痛症状。这种症状包括∶1)自发性疼痛，可以是钝痛、灼伤痛或刺伤痛；2)对有害刺激物的夸张疼痛响应(痛觉过敏)；和 3)普通无害刺激源引起的疼痛(触诱发痛∶Meyer等人，Textbook of Pain，13-44(1994))。虽然患有各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似症状，但基础机理可能不同，并因此需要不同的治疗策略。因此，还可以按照不同病理生理学，将疼痛分成许多不同亚型，包括感受损伤性、炎性和神经性疼痛。
感受损伤性疼痛是由组织损伤引起的，或由可能产生损伤的强烈刺激源引起的。
由于刺激源的转导，损伤感受器在损伤位点激活疼痛传入，并且以它们的终止水平激活脊髓中的神经元。然后通过脊椎道向上传递至脑，在脑中感觉到疼痛(Meyer等人Textbook of Pain，13-44(1994)。损伤感受器的活化能够激活两种类型的传入神经纤维。有髓的A-delta纤维快速传导，并且引起明显的和针刺痛的感觉，而无髓的C纤维传导速率较慢，并且传导钝痛或酸痛。中度至严重的急性感受损伤性疼痛是中枢神经系统损伤、扭伤/拉伤、灼伤、心肌梗塞和急性胰炎疼痛、手术后疼痛(任何类型手术过程后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的显著特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，例如，肿瘤相关的疼痛(例如，骨疼痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)，或与癌症治疗相关的疼痛(例如，化疗后的综合症、慢性手术后的疼痛综合症或辐射后的并发症)。在对化疗、免疫治疗、激素治疗或放疗的反应中，也可以出现癌症疼痛。背痛可以是由于椎间盘脱出或椎间盘破裂或腰椎小关节、骶骼关节、脊柱旁的肌肉或后纵韧带的异常引起的。背痛可以自然消除，但在一些患者中，如果持续12周以上，则变成慢性病症，使人显著地虚弱。
目前，将神经性疼痛定义为：由神经系统的原发性损害或功能障碍引发或引起的疼痛。神经损伤可以由损伤和疾病所引起，由此，术语“神经性疼痛”包括各种病源学的许多病症。这些病症包括但不局限于：周围神经病，糖尿病性神经病变，疱疹后神经痛，三叉神经痛，背痛，癌性神经病，HIV神经病，假肢痛，腕管综合征，中风后的中枢性疼痛和与慢性酒精中毒相关的疼痛，甲状腺机能减退，尿毒症，多发性脑硬化，脊髓损伤，帕金森氏症，癫痫和维生素缺乏症。神经性疼痛是病理性的，因为它没有保护作用。它通常在初始病因已经消除之后很久出现，通常持续几年，显著地降低患者的生活质量(Woolf和Mannion　Lancet　1999，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状很难治疗，这是由于它们通常是多相性的，即使在相同疾病的患者之间也是如此(Woolf和Decosterd　Pain　Supp.　1999，6，S141-S147; Woolf和Mannion　Lancet　1999，353，1959-1964)。它们包括：可以是连续的自发性疼痛，突发或异常引起的疼痛，例如，痛觉过敏(对有害刺激物的敏感性提高)和触诱发痛(对普通无害刺激物敏感)。
炎性过程是生物化学和细胞状况的复合系列，在对组织损伤或外来物质的存在的响应过程中被激活，导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，Textbook of Pain，45-56(1994))。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。
在发达国家，类风湿性疾病是最常见的慢性炎性病症，并且类风湿性关节炎是丧失能力的常见原因。类风湿性关节炎的确切病源学还不明确，但现行学说提出，遗传和微生物因素二者是重要的病因(Grennan 和 Jayson，Textbook of Pain，397-407(1994))。据估计，将近一千六百万美国人患有有症状的骨关节炎(OA)或关节变性病，大部分超过60岁，并且随着人口年龄的提高，将会升至四千万人，这成为巨大的公众健康问题(Houge 和 Mersfelder　Ann.　Pharmacother.　2002，36，679-686; McCarthy等人，Textbook of Pain，387-395(1994))。由于相关的疼痛，大部分的骨关节炎患者寻求医学关注。关节炎显著地影响社会心理和身体功能，并且是在后来的生活当中丧失能力的已知的主要原因。强直性脊柱炎也是导致脊柱和骶骼关节的关节炎的风湿性疾病。它不同于背痛的周期性急性发作，是一生存在的严重的慢性病，这种慢性病攻击脊柱、周围关节及其它身体器官。Fernihough，J.等人在Neurosci. Lett. 2005，75-80中描述了TRPV1在伴有膝盖的骨关节炎方面变化的疼痛行为的表现中的潜在作用。
正如Honore，P.等人(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005，410-421)所说明的那样，本文描述的化合物是TRPV1拮抗剂，并由此可用于改善急性和慢性炎性疼痛和手术后疼痛。
另一个类型的炎性疼痛是内脏疼痛，其包括与炎症性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛是与脏器相关的疼痛，脏器包括腹腔中的器官。这些器官包括性器官、脾和部分的消化系统。与脏器相关的疼痛可以分为消化内脏疼痛和非消化内脏疼痛。
通常遇到的引起疼痛的胃肠(GI)病症包括：功能性的肠病症(FBD)和炎症性肠病(IBD)。这些GI病症包括目前只能适度控制的许多疾病状态，包括：在FBD方面，胃-食管回流，消化不良，肠易激综合征(IBS)和功能性的腹痛综合症(FAPS)，以及在IBD方面，克罗恩氏病，回肠炎和溃疡性结肠炎，它们都经常性地引起内脏疼痛。在IBD患者的结肠感觉神经纤维中，已经观察到了提高的TRPV1免疫反应性(Szallasi，A.等人Nature　Rev.　2007，6，357-373)。
其它类型的内脏疼痛包括：与痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛和骨盆疼痛。
应当指出，一些类型的疼痛具有许多病源，并由此可以归类于一个以上的领域，例如，背痛和癌症疼痛具有感受损伤和神经性两个组成部分。
其它类型的疼痛包括∶ 肌肉-骨胳病症引起的疼痛，包括肌痛、肌纤维痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿病)关节病、非关节风湿病、肌萎缩蛋白病、糖原分解、多肌炎和脓性肌炎；心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬肿病(scleredoma)和骨骼肌缺血所引起的疼痛；头部疼痛，例如偏头痛(包括先兆性偏头痛和没有先兆的偏头痛)、集束性头痛、紧张型头痛、混合型头痛和与血管病症相关的头痛；和口颌面疼痛，包括牙疼痛、耳疼痛、口腔烧灼综合症和颞下颌的肌筋膜疼痛。已经表明，CGRP受体拮抗剂阻断CGRP的血管舒张效果，并且在偏头痛和丛集性头痛患者中显示出效果。CGRP在许多TRPV1表达神经纤维中被强烈地共表达，似乎合理的是，TRPV1的活化可能部分地构成头痛的神经介导的组成部分。
另一个类型的疼痛是眼部疼痛(眼睛疼痛)，包括：与干眼综合症、眼内压升高、青光眼、意外伤、和手术过程和眼内压相关的疼痛。TRPV1的活化引起炎性细胞素在眼睛角膜上皮中释放(Zhang，F.等人J.　Cell.　Physiol　2007，213，730; Murata，Y.等人Brain　Res.　2006，1085，87)。静压提高引起的视网膜神经节细胞的细胞程序死亡基本上通过TRPV1产生，可能通过胞外Ca2+的流入(Sappington，R. M.等人Invest. Ophth. Vis. Sci. 2009，50，717)。TRPV1拮抗剂可以有效地减轻干眼的症状，不会对眼睛表面产生麻醉影响(US2009/0131449)。通过给予siRNA而造成TRPV1的沉默，可以用于治疗与干眼综合症相关的眼睛疼痛，并且可以降低与目前用于治疗患有这种病变的患有的药物相关的副作用。Sylentis的调查者报道的数据表明，靶向TRPV1的siRNA可用于降低豚鼠对眼睛表面发炎的行为反应(Association for Research in Vision and Ophthalmology Meeting，2008)。与盐水相比较，给予TRPV1激动剂辣椒素导致发炎参数的显著提高，每天两次局部给予TRPV1 siRNA，给予三天，导致所治疗眼睛的抓伤和擦拭动作减少(最高达九天)。报道的止痛效果高于使用参考标准辣椒平(capsazepine)所观察到的效果。
已知辣椒素(TRPV1激动剂)在人类临床试验中引起咳嗽，并降低呼吸道传导性。在Geppetti，P.等人(Eur. J. Pharmacol. 2006，533，207-214)所说明的那样，已经证明，在豚鼠中TRPV1拮抗剂(例如，辣椒平(capsazepine))可阻断辣椒素和柠檬酸引起的咳嗽响应。由此，TRPV1拮抗剂证明了治疗哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管收缩的可能性，如下列文献所说明：Watanabe，N.等人Pulmonary　Pharmacol.　Ther.　2005，18，187-197和Jia，Y.等人Br.　J.　Pharmacol.　2002，137，831-836。
正如Fowler，C. Urology 2005，65，400-405所说明的那样，本发明化合物可用于治疗膀胱机能过度和/或尿失禁。
正如Davis，J.等人(Nature 2000，405，183-187)所说明的那样，本发明化合物可用于治疗炎性热痛觉过敏。
正如Marsch，R.等人(J. Neurosci. 2007，27，832-839)所说明的那样，本发明化合物可以用于治疗焦虑相关的病症。
正如Tzavara，E.等人(Biol. Psych. 2006，59，508-515)所说明的那样，本发明化合物可以用于治疗与高多巴胺能相关的病症，例如精神病、注意缺陷多动障碍和精神分裂症。
正如Suni A.和Sallazi，A.(Trends Pharmacol. Sci. 2008，29，29-36)所说明的那样，本发明化合物可以用于治疗糖尿病和肥胖症。
缺血(例如，脑缺血)是充氧血流不足或不充分地到达身体部位和器官，并且通常导致组织的功能障碍或损伤。在中风的实验动物模型中，脑缺血之后或脑缺血期间引起的体温过低的神经保护效果很明显(Barone，F. C.等人Neurosci.　Biobehav.　Rev.　1997; 2(1)，31-44; Onesti，S. T.等人Neurosurgery　1991，29，369; Coimbra，C.等人Acta　Neuropathol.(Berl)　1994; 87，325; Zhang，Y.等人Acta　Anaesthesiol.　Sin.　2001，39，65; Yamashita，K.等人 Stroke 1991，22，1574; Ooboshi，H.等人Brain　Res　2000，884，23; Colbourne，F.等人J.　Cereb.　Blood　Flow　Metab.　2000，20(1-2)，1702; Kawai，N.等人Stroke　2000，3，1982; Maier，C. M.等人J.　Neurosurg.　2001，94，90; Maier，C. M.等人Stroke　1998，29，2171)。在心跳骤停患者中进行的两个实验已经说明了引起体温过低的神经后果得到改善(Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest: Bernard，S. A.等人N.　Engl.　J.　Med.　2002，346，549和N.　Engl.　J.　Med.　2002，346，557)。已经试图利用机械装置通过降低体心温度来诱导体温过低，例如，使用放入大容器中的导管来进行表面冷却。然而，已经证明这种机械装置具有相当大的副作用，包括冷颤、严重的感染和肺穿刺。作为机械法的更安全和价格比较低廉的替代方法，在WO2008/040360和WO2008/040361中讨论了利用含有TRPV1激动剂的药物组合物来调节核心体温。这种治疗可能具有不希望的副作用，例如，已知由TRPV1激动剂引起的灼痛感觉。能够引起体温过低的TRPV1拮抗剂可以用于治疗缺血，但没有刺激效果。
可以单独给予本发明化合物，或与一或多种本文所描述的其它化合物联用，或与一或多种其它药剂联用(即，共同给药)。例如，式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物，可以与一或多种镇痛药(例如，醋氨酚，或阿片样物质，例如吗啡)联合给药，或与一或多种非甾体抗炎症药物(NSAID)联用，这种药物例如但不局限于：阿司匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(diflusinal)，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯灭酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟吡洛芬，奥沙拉秦，奥沙普秦，苯丁唑酮，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，甲苯酰吡酸和佐美酸；或与一或多种止痛剂(例如，醋氨酚，阿片样物质)和一或多种NSAID联合给药。在某些实施方案中，非甾体抗炎症药物(NSAID)是布洛芬。在某些实施方案中，止痛剂是醋氨酚。联合治疗包括：给予含有一或多种本文所描述化合物和一或多种其它药用药剂的单一药学剂量制剂，以及利用本身独立的药用剂量制剂，给予本发明化合物和每个其它药剂。例如，可以在单一口服剂量组合物中一起给予患者式(I)的化合物和一或多种其它药剂，该组合物含有固定比率的各个活性组分，例如，片剂或胶囊剂；或可以利用单独的口服剂量制剂给予每个药剂。
如果使用单独的剂量制剂，可以在基本上相同的时间(例如，同时)给予本发明化合物和一或多种其它药剂，或在独立交错时间(即顺序)给予。
在药物组合物中，活性组分的实际剂量水平可以变化，以便获得对具体患者、组合物和给药模式可实现目标治疗应答的活性化合物的有效数量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病症和先前的医疗史。然而，在本领域技术范围之内的做法是，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。
当在上述或其它治疗中使用时，可以使用纯式的治疗有效量的一种该化合物，或其可药用盐形式(如果这种形式存在的话)。还可以以药物组合物形式给予本发明化合物，这种药物组合物含有感兴趣的化合物与一或多种可药用载体的联用形式。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指：在可应用于任何医学治疗的合理益处/危险比例条件下，治疗障碍的化合物的足够数量。然而，可以理解，化合物和组合物的总的日用量可由主治医师在可靠的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平可以取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、通常健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。例如，在本领域技术范围之内的做法是，化合物的起始剂量可以低于获得目标治疗效果所需要的水平，并且逐渐增加剂量，直到获得预期效果为止。
给予人或低等动物的本发明化合物的总的日剂量在大约0.10 μg/kg体重至大约25 mg/kg体重的范围。更优选的剂量可以在大约0.10 μg/kg体重至大约1 mg/kg体重范围之内。如果需要的话，为了给药起见，可以将有效日剂量分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有组成日剂量的这种数量或其约量。
e) 药物组合物
本文还描述了含有本文所描述的化合物或其可药用盐或溶剂化物以及配制在一起的一或多种可药用载体的药物组合物。可以将药物组合物配制为固体或液态的口服给药形式，用于肠胃外注射，或用于直肠给药。
可以以单一药剂形式给予通过本文所描述方法鉴定的化合物，或与一或多种其它药剂联用。例如，该化合物或其盐或溶剂化物可以与一或多种镇痛药结合，或与一或多种非甾体抗炎症药物(NSAID)结合，或与一或多种止痛剂和一或多种NSAID结合联用。由此，本发明还包括药物组合物，其由治疗有效量的本文所描述方法鉴定的化合物或其可药用盐或溶剂化物、一或多种上文公开的药剂和一或多种可药用载体组成。
本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封材料或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的一些实例是，糖类例如，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂石蜡；油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热源的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据制剂领域技术人员的判断，着色剂、防粘剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
本发明的药物组合物可以给予人及其它哺乳动物，采用下列形式：口服，直肠给予，胃肠外给予，脑池内给予，阴道内给予，腹膜内给予，局部给予(粉剂、软膏剂或滴剂)，经颊给予或口腔或鼻喷入给予。本文使用的术语“胃肠外”是指给药模式，其包括静脉内给药、肌注给药、腹腔内给药、胸骨内给药、皮下给药、关节内注射和输液。
用于肠胃外注射的药物组合物包括可药用无菌水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和重组为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括：水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，丙三醇，等等，和其合适混合物)，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯，例如油酸乙酯，或其合适混合物。可以保持组合物的合适流动性，例如，通过利用包衣例如卵磷脂、通过在分散体的况下保持所需粒径和通过利用表面活性剂。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。利用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸、氯丁醇、酚、山梨酸等等，可以保证防止微生物的作用。还需要包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。通过利用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物效果，使皮下或肌肉注射的药物减缓吸收常常是合乎需要的。这种效果可以通过利用水溶解性差的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外给药形式可以通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中来给予。
除了活性化合物之外，混悬剂还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，黄芪胶，和其混合物。
如果需要的话，并且为了更有效分布，可以将该化合物合并到缓释或靶向递送系统中，例如聚合物母体、脂质体和微球体。可以用下列方式将它们消毒：例如，通过容纳细菌的过滤器进行过滤，或以无菌固体组合物形式引入杀菌剂，其可以在临使用前很快溶于无菌水或其它无菌注射介质中。
注射长效形式是如下制备的：在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊密封的基质形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物收集在脂质体或微乳状液(其与身体组织相容)中来制备长效注射制剂。
可以用下列方式将注射制剂消毒：例如，通过容纳细菌的过滤器进行过滤，或以无菌固体组合物形式引入杀菌剂，其可以在临使用前很快溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
可以按照本领域已知的方法，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制注射制剂，例如无菌注射的水或油混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，传统地使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。此外，也在注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，一或多种化合物与至少一种惰性可药用载体(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或下列混合：a)填料或补充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡糖，甘露糖醇和水杨酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如丙三醇；d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡烃；f)吸收促进剂，例如季胺化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
在软和硬的填充明胶胶囊(使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇)中，还可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
可以用包衣和壳（例如肠溶衣及药物配制领域熟知的其它包衣）来制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们还可以任选包含遮光剂，并且还可以是仅仅或优先在肠道的某一部分以延迟方式释放活性组分的组合物。可用于延迟释放活性剂的物质的实例包括聚合物和石蜡。
对于直肠或阴道给予的组合物，优选栓剂，其可以如下制备：将该化合物与合适的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡(其在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道腔中融化，并释放活性化合物)混合。
口服液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
用于局部或透皮给药的剂型包括：软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液剂，喷雾剂，吸入剂或贴片。可以按照需要，在无菌条件下，将本发明的目标化合物与可药用载体和任何需要的防腐剂或缓冲液混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液剂也包括在本发明范围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含动物和植物脂肪，油类，石蜡，石蜡烃，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨润土，硅酸，滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了感兴趣的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以包含乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规发射剂，例如氯氟烃。
本发明的化合物还可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的那样，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散在水介质中的单或多层水合的液晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学容许的和可代谢的脂质。除了感兴趣的化合物之外，脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂，等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N. Y.，p 33 以及下列等等(1976)。
用于局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与可药用载体和任何必要的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和液剂也包括在本发明范围之内。还特别使用的是本发明的含水液体组合物。
可以使用该化合物的可药用盐形式，它们衍生自无机或有机酸。本文使用的术语“可药用盐”，包括式(I)化合物的盐和两性离子，在可靠的医学判断范围内，它们适合与人和低等动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性、变态反应等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们的目标用途是有效的。
术语“可药用盐”是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用的那些盐，没有过分的毒性、发炎、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称。可药用盐在本领域是众所周知的。盐可以在该化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过本发明化合物与合适的酸或碱的溶液一起混合来单独制备。盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。盐的电离度可以在完全离子化至几乎非电离化之间变化。
合适的酸加成盐由能够形成无毒盐的酸形成。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，碳酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，谷氨酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，糖二酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，对甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐和十一烷酸盐。
此外，可以用试剂将含有碱性氮的基团季铵化，这种试剂例如，低级烷基卤，例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物；芳烷基卤，例如，苄基和苯乙基溴，等等。由此获得在水或油中可溶的或可分散的产物。
碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，通过含有羧酸的部分与合适碱(例如，可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)进行反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子的盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、锌和铝盐，等等，和非毒性的季胺和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺和乙胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文使用的术语“可药用前体药物”或“前体药物”表示本发明化合物的那些前体药物，在可靠的医学判断范围内，其适合与人和动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性、变态反应等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们的目标用途是有效的。本发明的前体药物可以快速地体内转化为式(I)的母体化合物，例如，在血液中水解。详尽的讨论提供于下列文献中：T. Higuchi和V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V. 14 of the A.C.S. Symposium Series，和 Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
本发明还包括可药用化合物，当把它给予需要其的患者这种化合物时，它可以通过体内生物转化作用而转变为本发明的化合物。
本发明的化合物可以存在未溶剂化和溶剂化形式。本文使用术语“溶剂化物”来描述含有本发明化合物和一或多种可药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子配合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
f) 实施例
下列实施例可以用于说明性的目的，不应该认为其限制本发明的范围。
实施例1
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
实施例1A
4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
将4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯(12.6 g，65.9 mmol；按照US2003109700制备)、MeOH(63 mL)和碳酸钾(13.7 g，99.0 mmol)的浆液在环境温度搅拌15分钟。将该反应混合物用IPA(630 mL)稀释，通过硅胶塞，用IPA(100 mL)洗涤，浓缩，得到标题化合物(9.70 g，65.0 mmol，99%)。MS(DCI)m/z 267(M+NH4)+。
实施例1B
(R)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
将实施例1A(9.70 g，65.0 mmol)溶于MeOH(120 mL)中，然后加入IPA(120 mL)和己烷(240 mL)。使该溶液通过Chiralpak AD-H半制备柱(2 cm X 25 cm)，15% IPA/己烷等度移动相，10 mL/min，5 mL/注射，提供标题化合物(第一个洗脱的对映体，4.89 g，50%)和(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(第二个洗脱的对映体，4.56 g，47%)。分析手性HPLC显示>99.9% ee。MS(DCI)m/z 267(M+NH4)+。
实施例1C
(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮肟
将(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮(按照J. Org. Chem.，2009，74，929制备；10.9 g，45.5 mmol)、MeOH(110 mL)、乙酸钠(5.59 g，68.2 mmol)和盐酸羟胺(4.74 g，68.2 mmol)的浆液在室温搅拌。10分钟之后，LCMS显示反应完成。用MTBE(300 mL)稀释，用水(100 mL)和盐水(50 mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(梯度洗脱，25-50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(11.0 g，43.3 mmol，95%)。MS(DCI)m/z 254(M+H)+。
实施例1D
(3S)-3-苯基环戊胺
在50 mL耐压瓶中，将实施例1C(10 g，39.4 mmol)和7M NH3/MeOH(100 mL)的溶液加入到Ra-Ni 2800的水浆(40.0 g，682 mmol)中。将该混合物在30 psi下、在室温搅拌32小时。HPLC显示反应完成。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，用MTBE(300 mL)和2N NaOH(150 mL)稀释。分离各层，用水(100 mL)和盐水(50 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(5.86 g，36.3 mmol，92%)。MS(LCMS)m/z 162(M+H)+。
实施例1E
(1R,3S)-3-苯基环戊胺
用制备HPLC纯化实施例1D(4.00 g，24.8 mmol)，在Luna CN 2 x 25 cm柱(5 μm)上，使用5% EtOH/己烷(含有1%正丙胺)。将合并的主峰的纯级分浓缩，产生2.43 g非对映体的混合物。在手性OD-H柱(3 x 25 cm，5μm颗粒)上分离该混合物，使用5% IPA/己烷(含有0.5%正丙胺)，40 mL/min(检测：254 nm)。将样品溶于大约25 mL移动相中，每次操作注射1.5 mL(大约150 mg)，总计进行大约20次注射。将相当于峰1和2(洗脱顺序)的合并级分浓缩，得到标题化合物(第一个洗脱的非对映体，1.15 g)和(1S,3S)-3-苯基环戊胺(第二个洗脱的非对映体，0.94 g)无色油，手性纯度～99.9%。MS(LCMS)m/z 162(M+H)+。
实施例1F
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
在20 mL瓶中加入实施例1B(33 mg，0.22 mmol)的1 mL乙腈溶液，而后加入N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(57 mg，0.22 mmol)和吡啶(15μl，0.18 mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入二异丙基乙胺(97μl，0.54 mmol)和实施例1E(30 mg，0.18 mmol)(在2 mL 1:1 N,N-二甲基乙酰胺∶吡啶溶液中)的溶液。将该瓶封盖，并在室温搅拌过夜。将粗品混合物浓缩至干。将残余物溶于1.4 mL DMSO:MeOH(1:1)中，通过反相HPLC纯化[Phenomenex Luna C8(2)5 μm 100Å AXIA柱(30mm×75mm)]。使用10-100%甲醇(A)和10 mM乙酸铵/水(B)的梯度，流速2.0 mL/min(0-0.1 min：10% A，0.1-2.6 min：10-100% A，2.6-2.9 min：100% A，2.9-3.0 min：100-10% A。0.5 min操作后延迟]，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘) δ7.69(d，J=8.1 Hz，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.04(dd，J=8.1，7.5 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.47-4.58(m，1H)，4.05-4.14(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，2.95(dd，J=16.0，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.2，3.5 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.0，3.5 Hz，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，1.39-1.47(m，1H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例2
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.69(d，J=8.1 Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.04(dd，J=7.9，7.6 Hz，1H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，3.03-3.10(m，2H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.0，3.7 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.0，3.5 Hz，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.40-1.46(m，1H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例3
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(R)-8-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.74(dd，J=8.4，1.4 Hz，1H)，7.26-7.34(m，4H)，7.17-7.22(m，1H)，6.85(dd，J=8.3，8.0 Hz，1H)，6.51(dd，J=7.9，1.5 Hz，1H)，4.67(q，J=6.8 Hz，1H)，4.06-4.13(m，1H)，2.99-3.13(m，1H)，2.36-2.48(m，1H)，1.97-2.10(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.56-1.65(m，1H)，1.47(d，J=6.9 Hz，3H)，1.39-1.44(m，1H); MS(ESI+)M/Z 366[M+H]+。
实施例4
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
实施例4A
2-溴-6-氟苯甲醛
在-70℃，用5分钟将1-溴-3-氟苯(17.3 g，100 mmol)加入到二异丙基胺化锂(如下制备：在0℃，将40 mL 2.5N丁基锂/己烷加入到11.5 g 0.1M二异丙胺中)的THF溶液中。将该混合物冷却搅拌1小时，而后用10分钟加入DMF(8 mL)。将该混合物在-70℃下额外搅拌40分钟，而后用乙酸(26 g)处理。将该混合物升温至环境温度，并转移到MTBE(200 mL)、水(200 mL)和盐酸(4N，150 mL)的混合物中。分配各层，并将有机部分减压浓缩，提供标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
实施例4B
4-溴-1-甲基-1H-吲唑
将实施例4A(2.00 g，9.95 mmol)的DMSO(3.5 mL)溶液加入到甲肼(98%，3.20 g的98%试剂，69.6 mmol)中。将本混合物在85℃加热24小时，然后冷却至环境温度，并用水(50 mL)稀释。用CH2Cl2(2 x 50 mL)提取该溶液，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，提供标题化合物，其不用进一步纯化就使用。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
实施例4C
1-甲基-1H-吲唑-3-胺
将醋酸钯(II)(82 mg，2 mol%)和Xantphos(287 mg，3 mol%)在甲苯(10 mL)中的混合物在环境温度搅拌5分钟。向该溶液中加入实施例4B(3.68 g，17.4 mmol)和二苯甲酮亚胺(3.00 g，17.4 mmol)的甲苯(30 mL)溶液。将该混合物抽真空，用氮气吹扫两次，然后在环境温度搅拌15分钟。加入叔丁醇钠(1.90 g，24.4 mmol)，将该混合物抽真空，并用氮气吹扫。将该混合物在80和85℃之间加热2小时，冷却至环境温度，并用水(30 mL)稀释。分配各层，并将水层用额外的甲苯(20 mL)提取。将合并的有机层与6N HCl(10 mL)一起搅拌1小时，然后加入40 mL水，使固体溶解。弃置甲苯层，并过滤水层，除去不溶性物质。加入50% NaOH，将水层调节至pH14，将得到的固体过滤，干燥，提供标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
实施例4D
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘) δ8.06(d，J=0.9 Hz，1H)，7.62(dd，J=7.6，0.7 Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.18-7.22(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.05-3.12(m，1H)，2.39-2.47(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，1.59-1.77(m，2H)，1.45-1.51(m，1H); MS(ESI+)M/Z 335[M+H]+。
实施例5
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δppm 7.25-7.35(m，4H)，7.17-7.22(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.89(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，4.05-4.12(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.78(t，J=7.6 Hz，2H)，2.33-2.47(m，3H)，1.97-2.08(m，2H)，1.54-1.75(m，2H)，1.39-1.49(m，1H); MS(ESI+)M/Z 350[M+H]+。
实施例6
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
实施例6A
6-氟-3-甲基异喹啉
在300 mL不锈钢还原反应器中，在氩气氛围中，将DMF(50 mL)和NEt3(10.30 mL，73.9 mmol)加入到2-溴-4-氟苯甲醛(10 g，49.3 mmol)中。用丙炔吹扫该容器，并在干冰中冷却，然后蒸馏丙炔(18.22 mL，296 mmol)。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.173 g，0.246 mmol)和碘化铜(I)(0.047 g，0.246 mmol)，并密封该反应器，在室温搅拌4小时。冷却该混合物，并取样。HPLC分析显示转化90%。将2M NH3/MeOH(150 mL)加入到该冷却(和固化)混合物中，并将得到的溶液在85℃搅拌1.5小时。HPLC显示炔完全转化为异喹啉。将该混合物冷却，浓缩。加入水(200 mL)和EtOAc(200 mL)加入，分离各层，并将有机层用盐水(2 x 50 mL)洗涤。将有机部分用2N HCl(100 mL)和水(100 mL)提取，然后用2N NaOH(120 mL)碱化水层。用EtOAc(2 x 100 mL)提取该混合物，并将有机层用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物(6.87 g，42.6 mmol，87%产率)。MS(DCI/NH3)m/z 162(M+H)+。
实施例6B
6-氟-3-甲基-5-硝基异喹啉
在带有玻璃/特氟隆顶部搅拌器的1升圆底烧瓶中，在氮气氛围中，使环丁砜(270 g)在50℃水浴中融化。在35℃，加入四氟硼酸硝鎓离子(44.0 g，322 mmol)。用8分钟小心地加入实施例6A(25.5 g，158 mmol)，导致放热，达到71℃。加入之后，HPLC显示反应完成。将该混合物冷却至30℃，用20分钟加入1.5M NaOH水溶液(330 mL)，保持温度低于40℃。将得到的浆液过滤，并用水(40 mL x 4)洗涤。将固体在50℃、在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(26.7 g，82%)。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
实施例6C
6-氟-3-甲基异喹啉-5-胺
在1.8升Parr振荡器中，加入MeOH(750 mL)和实施例6B(25.0 g)。定量称出兰尼镍(Grace 2800，50 wt%，按干物质计算，12.5 g)，并倾析掉水。借助于MeOH，将兰尼镍转入反应器中，并将反应器密封，用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。用氢气将该反应器加压到30 psi，并在室温搅拌1小时。HPLC显示完全转化。过滤该混合物，并将滤液浓缩，得到淡褐色固体。将固体溶于二氯甲烷(500 mL)中，用盐水(150 mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到淡褐色固体(20 g)。在65℃，将固体溶于EtOAc(100 mL)中，然后逐滴加入己烷(100 mL)。将得到的浆液冷却至<5℃，过滤，用1:1 EtOAc/己烷洗涤。将固体在45℃、在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(16.6 g，63%)；MS(DCI/NH3)m/z 177(M+H)+。
实施例6D
2,2,2-三氯-N-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)乙酰胺
将冷的(-10℃)实施例6C(16.4 g，93.3 mmol)和吡啶(18.8 mL，233 mmol)的乙腈(164 mL)浆液逐滴用三氯乙酸酐(22.1 mL，121 mmol)处理。反应温度维持在<-10℃的水准上。10分钟之后，HPLC显示反应完成。35分钟之后，在<-10℃，逐滴加入水(320 mL)。10分钟之后，过滤浆液，用冷的1:2乙腈/水(100 mL)洗涤。将产物在48℃、在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(29.1 g，97%)。MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
实施例6E
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
在4 mL微波瓶中，加入溶于DMF(1 mL)中的实施例6D(20 mg，0.06 mmol)的溶液，而后加入实施例1E(15 mg，0.09 mmol)的DMF(1 mL)溶液和碳酸钾(42 mg，0.31 mmol)。在并列的Anton Parr微波中，将该混合物在150℃搅拌30分钟。将粗品混合物浓缩至干。将残余物溶于1:1 DMSO:MeOH(1.4 mL)中，通过反相HPLC纯化(实施例1F中的乙酸铵方法)，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ9.21(s，1H)，8.06(dd，J=9.0，5.0 Hz，1H)，7.60(d，J=1.0 Hz，1H)，7.53(dd，J=9.5 Hz，1H)，7.29-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.62(s，3H)，2.37-2.43(m，1H)，2.01-2.08(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.51-1.61(m，1H); MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例7
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
将实施例1E(150 mg，0.930 mmol)、DMF(3.1 mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.341 mL，1.95 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(按照Org. Proc. Res. Dev.,2007，11，578制备；309 mg，0.930 mmol)的黄色溶液在室温搅拌。20分钟之后，LCMS显示几乎完全转化为氨基甲酸甲酯中间体。40分钟之后，加入MeOH(6.20 mL)、水(1.24 mL)和三乙胺(0.271 mL，1.95 mmol)，并将该溶液加热至50℃。15小时之后，LCMS显示反应完成。逐滴加入水(9 mL)，并将白色浆液老化10分钟，过滤。收集沉淀，用冷的2:3 MeOH/水(5 mL)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥，提供标题化合物(197 mg，0.615 mmol，66%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 12.97-13.01(bs，1H)，8.53(s，1H)，8.08(d，J=1.0 Hz，1H)，7.63(dd，J=7.6，0.7 Hz，1H)，7.16-7.31(m，6H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.58(d，J=7.0 Hz，1H)，4.18-4.30(m，1H)，3.24(p，J=8.7 Hz，1H)，2.08-2.29(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.50-1.68(m，2H); MS(ESI+)M/Z 321(M+H)+。
实施例8
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.71(d，J=8.1 Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.04(dd，J=7.8 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.16-3.27(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.0，3.5 Hz，1H)，2.02-2.23(m，2H)，1.90(dd，J=8.9，5.7 Hz，2H)，1.49-1.63(m，2H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例9
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.71(d，J=8.1 Hz，1H)，7.26-7.34(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.04(dd，J=7.8 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.50-4.57(m，1H)，4.14-4.23(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.06(dd，J=16.2，6.1 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.2，3.4 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.1，3.4 Hz，1H)，2.09-2.25(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，1.47-1.67(m，2H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例10
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(R)-8-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替代实施例1B；用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.74(dd，J=8.3，1.4 Hz，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，6.85(dd，J=8.2 Hz，1H)，6.51(dd，J=7.9，1.4 Hz，1H)，4.68(q，J=6.8 Hz，1H)，4.14-4.23(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，2.02-2.22(m，2H)，1.90(dd，J=8.9，5.6 Hz，2H)，1.49-1.67(m，2H)，1.47(d，J=6.8 Hz，3H); MS(ESI+)M/Z 366[M+H]+。
实施例11
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ8.07(d，J=1.0 Hz，1H)，7.63(dd，J=7.6，0.7 Hz，1H)，7.27-7.33(m，5H)，7.17-7.23(m，1H)，7.15(ddd，J=8.4，0.8 Hz，1H)，4.24(p，J=5.9 Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.20-3.27(m，1H)，2.06-2.27(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.53-1.68(m，2H); MS(ESI+)M/Z 335[M+H]+。
实施例12
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.25-7.32(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.01-7.03(m，2H)，6.89(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，4.17(p，J=6.0 Hz，1H)，3.16-3.23(m，1H)，2.78(t，J=7.5 Hz，2H)，2.40-2.44(m，2H)，2.02-2.20(m，2H)，1.90(d，J=6.0 Hz，1H)，1.88(d，J=5.8 Hz，1H)，1.45-1.62(m，2H); MS(ESI+)M/Z 350[M+H]+。
实施例13
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
将实施例6D(199 mg，0.620 mmol)、(1S,3S)-3-苯基环戊胺(100 mg，0.620 mmol)(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)、DMF(3 mL)和K2CO3(21.4 mg，0.155 mmol)的浆液加热至85℃。10小时之后，将该浆液冷却，用EtOAc(50 mL)稀释，用10% KH2PO4水溶液(30 mL x 2)、盐水(30 mL x 2)、2N NaOH(50 mL)和盐水(30 mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(0-10% MeOH/EtOAc梯度洗脱)，提供标题化合物(153 mg，0.421 mmol，68%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 9.21(s，1H)，8.02(dd，J=9.2，5.3 Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.60(d，J=1.1 Hz，1H)，7.52(dd，J=9.9，9.1 Hz，1H)，7.24-7.34(m，4H)，7.14-7.22(m，1H)，6.61(d，J=7.2 Hz，1H)，4.10-4.26(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.62(s，3H)，2.08-2.28(m，2H)，1.85-2.06(m，2H)，1.50-1.68(m，2H); MS(ESI-)M/Z 362(M-H)-。
实施例14
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例7制备标题化合物，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 12.92-13.03(bs，1H)，8.54(s，1H)，8.07(d，J=1.0 Hz，1H)，7.62(dd，J=7.6，0.7 Hz，1H)，7.26-7.36(m，4H)，7.14-7.24(m，2H)，7.05(dt，J=8.3，0.9 Hz，1H)，6.54(d，J=7.2 Hz，1H)，4.08-4.21(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，1.95-2.16(m，2H)，1.59-1.82(m，2H)，1.48(ddd，J=12.4，11.1，8.6 Hz，1H); MS(ESI+)M/Z 321(M+H)+。
实施例15
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
实施例15A
(3R)-3-苯基环戊胺
按照实施例1C和1D制备标题化合物，用(R)-3-(4-溴苯基)环戊酮替代(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。MS(DCI)m/z 162(M+H)+。
实施例15B
(1R,3R)-3-苯基环戊胺
将实施例15A(1.82 g，11.3 mmol)的溶液溶于90/10己烷/异丙醇(20 mL，含有0.1%二乙胺)中，并将该溶液通过Chiralcel OD-H 3 x 25 cm手性HPLC柱，用90/10己烷/异丙醇洗脱，40 mL/min，每次注射2 mL(180 mg)。将纯级分合并，浓缩，提供标题化合物(第一个洗脱的非对映体，805 mg，4.99 mmol，44%)和(1S,3R)-3-苯基环戊胺(第二个洗脱的非对映体，865 mg，5.36 mmol，48%)。MS(DCI)m/z 162(M+H)+。
实施例15C
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.71(dd，J=8.2，0.7 Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.16-7.23(m，1H)，7.04(dd，J=8.0，7.5 Hz，1H)，6.82(dd，J=7.3，0.6 Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，4.13-4.24(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.2，6.3 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.66(dd，J=16.0，3.4 Hz，1H)，2.08-2.25(m，2H)，1.90(dd，J=8.9，5.7 Hz，2H)，1.47-1.64(m，2H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例16
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例15C制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.70(d，J=8.1 Hz，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.16-7.22(m，1H)，7.04(dd，J=7.8 Hz，1H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，4.15-4.22(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.2，3.7 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.0，3.5 Hz，1H)，2.10-2.24(m，2H)，1.90(dd，J=8.9，5.7 Hz，2H)，1.48-1.64(m，2H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例17
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(R)-8-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替代实施例1B，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.74(dd，J=8.3，1.4 Hz，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.16-7.22(m，1H)，6.85(dd，J=8.2 Hz，1H)，6.51(dd，J=7.9，1.4 Hz，1H)，4.67(q，J=6.7 Hz，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.14-3.27(m，1H)，2.08-2.23(m，2H)，1.90(dd，J=8.9，5.6 Hz，2H)，1.49-1.64(m，2H)，1.47(d，J=6.8 Hz，3H); MS(ESI+)M/Z 366[M+H]+。
实施例18
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δppm 8.07(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.17-7.22(m，1H)，7.15(dt，J=8.4，0.8 Hz，1H)，4.20-4.27(m，1H)，4.00(s，3H)，3.23(p，J=8.6 Hz，1H)，2.10-2.28(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.52-1.66(m，2H); MS(ESI+)M/Z 335[M+H]+。
实施例19
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.25-7.33(m，4H)，7.16-7.21(m，1H)，7.02(dd，J=5.2，3.0 Hz，2H)，6.89(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，4.17(p，J=6.0 Hz，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.78(t，J=7.5 Hz，2H)，2.42(dd，J=8.0，6.2 Hz，2H)，2.06-2.23(m，2H)，1.89(dd，J=8.9，5.8 Hz，2H)，1.47-1.63(m，2H); MS(ESI+)M/Z 350[M+H]+。
实施例20
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ9.21(s，1H)，8.06(dd，J=9.0，5.0 Hz，1H)，7.61(d，J=1.1 Hz，1H)，7.53(t，J=9.4 Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H)，7.14-7.21(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，2.63(s，3H)，2.18-2.26(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，1.87-2.02(m，2H)，1.54-1.64(m，2H); MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例21
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例7制备标题化合物，用实施例15B替代实施例1E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 12.97-13.00(bs，1H)，8.52(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(d，J=7.5 Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.14-7.24(m，2H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.57(d，J=7.0 Hz，1H)，4.18-4.30(m，1H)，3.24(dt，J=16.6，8.3 Hz，1H)，2.11-2.29(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.52-1.68(m，2H); MS(ESI+)M/Z 321(M+H)+。
实施例22
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.70(d，J=8.1 Hz，1H)，7.28-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.04(dd，J=7.8 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，2.95(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.0，3.6 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.0，3.5 Hz，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.64-1.76(m，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.39-1.46(m，1H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例23
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.70(d，J=8.2 Hz，1H)，7.25-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.04(dd，J=8.0，7.4 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.03-3.10(m，2H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.0，3.6 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.1，3.5 Hz，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.40-1.46(m，1H); MS(ESI+)M/Z 337[M+H]+。
实施例24
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(R)-8-氨基-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.74(dd，J=8.3，1.4 Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，6.85(dd，J=8.1 Hz，1H)，6.51(dd，J=7.9，1.4 Hz，1H)，4.67(q，J=6.8 Hz，1H)，4.09-4.10(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，1.99-2.07(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.46(d，J=6.9 Hz，3H)，1.39-1.45(m，1H); MS(ESI+)M/Z 366[M+H]+。
实施例25
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ8.07(d，J=1.0 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.17-7.23(m，1H)，7.16(dt，J=8.4，0.8 Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.05-3.12(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.00-2.13(m，2H)，1.59-1.77(m，2H)，1.45-1.51(m，1H); MS(ESI+)M/Z 335[M+H]+。
实施例26
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ7.27-7.33(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，6.89(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.78(t，J=7.5 Hz，2H)，2.42(dd，J=8.3，6.8 Hz，2H)，2.35-2.40(m，1H)，1.99-2.07(m，2H)，1.56-1.72(m，2H)，1.41-1.48(m，1H); MS(ESI+)M/Z 350[M+H]+。
实施例27
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ9.21(s，1H)，8.06(dd，J=9.0，5.0 Hz，1H)，7.60(d，J=1.1 Hz，1H)，7.53(dd，J=9.8，9.2 Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.17-7.22(m，1H)，4.07-4.17(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，2.62(s，3H)，2.34-2.45(m，1H)，2.01-2.10(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.49-1.60(m，1H); MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例28
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例7制备标题化合物，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 12.68-13.25(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.09(d，J=1.0 Hz，1H)，7.62(dd，J=7.6，0.8 Hz，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.15-7.23(m，2H)，7.05(d，J=8.2 Hz，1H)，6.60(d，J=7.2 Hz，1H)，4.11-4.22(m，1H)，3.00-3.17(m，1H)，2.44(dt，J=13.0，6.7 Hz，1H)，1.96-2.15(m，2H)，1.58-1.83(m，2H)，1.49(ddd，J=12.2，11.1，8.7 Hz，1H); MS(ESI+)M/Z 321(M+H)+。
实施例29
1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例29A
3-(4-叔丁基苯基)环己酮
向含有10/1二噁烷/水(22 mL)的40 mL微波烧瓶中加入环己烯-1-酮(1.35 g，14.0 mmol)、乙酰基丙酮酸基(acetonato)双(乙烯)铑(I)(0.36g，1.40 mmol)、外消旋的2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.88 g，1.40 mmol)和4-叔丁基苯基硼酸(5.0 g，28.0 mmol)。将该反应混合物在微波中、在100℃加热20分钟。将该物质倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯(150 mL)提取，用饱和NaHCO3水溶液(75 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(20% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.97 g，61%)黄色油。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.30(s，9H)，1.68-2.17(m，4H)，2.32-2.38(m，3H)，2.64(dt，J=1.01，12.0Hz，1H)，2.91-3.01(m，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.31-7.36(m，2H); MS(DCI)m/z 248(M+H)+。
实施例29B
3-(4-叔丁基苯基)环己酮O-甲基肟
向含有实施例29A(1.97 g，8.60 mmol)的烧瓶中加入吡啶(10 mL)，而后加入盐酸甲氧胺(0.81 g，9.60 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩该混合物，用乙酸乙酯(150 mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液(75 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(20% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.80 g，81%)黄色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.26(s，9H)，1.37-1.56(m，1H)，1.60-1.74(m，1H)，1.77-2.02(m，3H)，2.10-2.32(m，2H)，2.51-2.66(m，1H)，3.09-3.15(m，1H)，3.72(d，J=4.75Hz，3H)，7.17(dd，J=2.03，6.44Hz，2H)，7.32(dd，J=1.02，6.42，2H); MS(DCI)m/z 260(M+H)+。
实施例29C
3-(4-叔丁基苯基)环己胺
向含有实施例29B(1.80 g，6.90 mmol)的烧瓶中加入饱和NH3/CH3OH(50 mL)、RaNi(20%)(5.0eq，按重量计算)，并施加H2氛围(60 psi)。将该反应在室温搅拌3小时。过滤该反应混合物，用甲醇(50 mL)洗涤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.36 g，85%)黄色油。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.29(s，9H)，1.40-1.72(m，2H)，1.78-2.10(m，2H)，2.15-2.38(m，2H)，2.54-2.66(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.23-3.40(m，2H)，7.12(d，J=7.46Hz，2H)，7.29(dd，J=7.12，2H); MS(DCI)m/z 232(M+H)+。
实施例29D
4-(3-(3-(4-叔丁基苯基)环己基)脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
向含有实施例29C(1.25 g，5.40 mmol)的烧瓶中加入DMF(10 mL)、二异丙基乙胺(5.0 mL)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(按照Org. Proc. Res. Dev.，2007，11，578制备；1.66 g，5.0 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩该混合物，并将残余物用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(50% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.89 g，84%)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.26(s，9H)，1.31-1.86(m，6H)，1.96-2.07(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.66-2.79(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，4.02-4.04(m，3H)，6.33(d，J=7.80 Hz，1H)，7.19(dd，J=2.38，8.48 Hz，2H)，7.30(dd，J=2.03，6.78 Hz，2H)，7.44-7.50(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.78-7.87(m，1H)，8.43(d，J=8.47 Hz，1H)，8.84(d，J=6.79 Hz，1H); MS(DCI)m/z 449(M+H)+。
实施例29E
1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
向含有实施例29D(1.89 g，4.20 mmol)的烧瓶中加入甲醇(10 mL)和5N NaOH/甲醇(0.84 mL)，并将该反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩该混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱，50-70% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.32 g，81%)白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.26(s，9H)，1.32-1.86(m，5H)，1.97-2.07(m，2H)，2.58-2.62(m，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，4.01-4.04(m，1H)，6.95-7.16(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.30-7.33(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，8.08(d，J=10.9 Hz，1H)，8.58(d，J=16.6 Hz，1H)，12.99(d，J=10.5 Hz，1H); MS(DCI)m/z 391(M+H)+。
实施例30
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用4-(三氟甲基)-苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸(在实施例29A中)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.21-2.39(m，8H)，2.74-2.93(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，7.14(d，J=8.48 Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51(d，J=7.46 Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.10(d，J=12.55 Hz，1H); MS(DCI)m/z 403(M+H)+。
实施例31
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例30，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速10 mL/min，运行时间35分钟。[α]D=-49.2 c=1.0(CH3OH); 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.57-1.88(m，7H)，1.95-2.13(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，7.15(d，J=8.31 Hz，1H)，7.29(t，J=8.0，16.0 Hz，1H)，7.45(d，J=8.0 Hz，2H)，7.57-7.60(m，3H)，8.12(s，1H); MS(DCI)m/z 403(M+H)+。C21H21N4OF3的计算值∶C,62.68; H,5.26; N,13.92。实测值∶C,62.56; H,5.42; N,13.87。
实施例32
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例30，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速10 mL/min，运行时间35分钟。[α]D=+62.2 c=1.0(CH3OH); 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.52-1.64(m，1H)，1.67-1.95(m，6H)，2.01-2.13(m，1H)，2.90-2.96(m，1H)，4.10-4.21(m，1H)，7.15(d，J=8.31 Hz，1H)，7.29(t，J=7.69，16.0 Hz，1H)，7.45(d，J=8.31 Hz，2H)，7.57-7.60(m，3H)，8.12(s，1H); MS(DCI)m/z 403(M+H)+。C21H21N4OF3的计算值∶C,62.68; H,5.26; N,13.92。实测值∶C,62.71; H,5.48; N,13.81。
实施例33
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例30，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速10 mL/min，运行时间35分钟。[α]D=-23.0 c=1.0(CH3OH); 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.23-1.39(m，1H)，1.42-1.54(m，2H)，1.57-1.63(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，2.19-2.22(m，1H)，2.76-2.82(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，7.15(d，J=7.39，1H)，7.28(t，J=7.38，15.69 Hz，1H)，7.43(d，J=8.31 Hz，2H)，7.51(d，J=7.08 Hz，1H)，7.57(d，J=8.0 Hz，2H)，8.08(s，1H); MS(DCI)m/z 403(M+H)+。C21H21N4OF3的计算值∶C,62.68; H,5.26; N,13.92。实测值∶C,62.46; H,5.01; N,13.71。
实施例34
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例30，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速10 mL/min，运行时间35分钟。[α]D=+21.6 c=1.0(CH3OH); 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.23-1.27(m，1H)，1.29-1.39(m，2H)，1.41-1.64(m，1H)，1.85-1.90(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，2.19-2.21(m，1H)，2.75-2.81(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，7.15(d，J=8.62 Hz，1H)，7.27(t，J=7.69，15.99 Hz，1H)，7.43(d，J=8.31 Hz，2H)，7.51(d，J=7.69 Hz，1H)，7.59(d，J=18.30 Hz，2H)，8.09(s，1H); MS(DCI)m/z 403(M+H)+。C21H21N4OF3的计算值∶C,62.68; H,5.26; N,13.92。实测值∶C,62.51; H,5.04; N,13.91。
实施例35
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环己基]脲
实施例35A
(3S)-3-苯基环己胺
使用实施例29A、29B和29C所述的方法制备标题化合物，用苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用S-BINAP替代外消旋的BINAP(在实施例29A中)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.08-1.67(m，4H)，1.73-2.20(m，4H)，2.53-2.63(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，6.74-6.80(m，1H)，7.11-7.28(m，4H); MS(DCI)m/z 176(M+H)+。
实施例35B
4-{3-[(3S)-3-苯基环己基]脲基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
使用实施例29D所述方法制备标题化合物，用实施例35A替代实施例29C。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.23-2.01(m，7H)，2.07-2.20(m，1H)，2.64-2.86(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.11(d，J=2.72 Hz，3H)，7.20-7.35(m，5H)，7.45-7.52(m，1H)，7.67(d，J=7.79 Hz，1H)，7.78(t，J=8.14 Hz，1H)，8.07-8.09(m，1H); MS(DCI)m/z 393(M+H)+。
实施例35C
4-{3-[(1S,3S)-3-苯基环己基]脲基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例35B，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速15 mL/min。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.21-1.65(m，4H)，1.84-2.01(m ,2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，4.10(s，3H)，7.13-7.18(m，1H)，7.21-7.30(m，5H)，7.51(dd，J=0.68，5.77 Hz，1H)，7.67(d，J=7.47 Hz，1H)，8.07(d，J=1.02 Hz，1H); MS(DCI)m/z 393(M+H)+。
实施例35D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环己基]脲
按照实施例29E的方法制备标题化合物，用实施例35C替代实施例29D。[α]D 20=+ 30.3(c=1.0，CH3OH); 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.52-1.61(m 1H)，1.63-1.91(m，6H)，1.96-2.01(m，1H)，2.79-2.85(m，1H)，4.19-4.20(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.22-7.30(m，5H)，7.61(d，J=7.39 Hz，1H)，8.12(s，1H); MS(DCI)m/z 335(M+H)+。
实施例36
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环己基]脲
实施例36A
4-{3-[(1R,3S)-3-苯基环己基]脲基}-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
如下获得标题化合物：使用Chiralpak AD HPLC柱分离实施例35B，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速15 mL/min。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.24-1.67(m，4H)，1.87-2.04(m ,2H)，2.08-2.23(m，2H)，2.62-2.74(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.11(s，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.20-7.31(m，5H)，7.49-7.51(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，8.09-8.10(m，1H); MS(DCI)m/z 393(M+H)+。
实施例36B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环己基]脲
按照实施例29E的方法制备标题化合物，用实施例36A替代实施例29D。[α]D 20=+22.0(c=1.0，CH3OH); 1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.21-1.45(m，1H)，1.52-1.59(m，2H)，1.60-1.64(m，1H)，1.82-1.85(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.52(d，J=7.52 Hz，1H)，8.08(s，1H); MS(DCI)m/z 335(M+H)+。
实施例37
1-[3-(4-叔丁基苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮(在实施例29A中)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.27(s，9H)，1.42-1.74(m，2H)，1.89-2.25(m，4H)，2.98-3.33(m，1H)，4.11-4.26(m，1H)，6.56(t，J=8.47 Hz，1H)，7.05(d，J=8.48 Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.29-7.34(m,2H)，7.63(d，J=7.81 Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.55(d，J=9.50 Hz，1H)，12.99(s，1H); MS(DCI)m/z 377(M+H)+。
实施例38
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲
实施例38A
3-(吡啶-2-基)环戊酮
将噻吩(0.50 g，6.0 mmol)、二乙醚(50 mL)和n-BuLi(2.5M，2.20 mL，5.50 mmol)的溶液在室温搅拌1小时。将该反应混合物冷却至<5℃，并加入碘化亚铜(1.05 g，5.50 mmol)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌1小时。在单独的烧瓶中，将2-溴吡啶(0.87g，5.50mmol)的二乙醚(50 mL)溶液冷却至<-70℃，并加入n-BuLi(2.5M，2.20 mL，5.50 mmol)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌10分钟。通过小管将2-lithiopyridine(吡啶－2－基锂)试剂加入到第一个反应混合物中，并在室温搅拌1小时。向该反应混合物中加入2-环戊烯-1-酮(0.45 g，5.50 mmol)/二乙醚(10 mL)，并将该反应混合物搅拌1小时。将该反应物倒入EtOAc(150 mL)中，用盐水(100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化该物质(20% EtOAc/己烷)，提供标题化合物(0.38 g，43%)。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 2.10-2.19(m，1H)，2.13-2.66(m，5H)，3.56-3.68(m，1H)，7.27(ddd，J=1.0，5.1，7.5 Hz，1H)，7.38(dd，J=1.02，7.80 Hz，1H)，7.76(ddd，J=2.0，7.80，7.80 Hz，1H)，8.47-8.50(m，1H); MS(DCI)m/z 162(M+H)+。
实施例38B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲
按照实施例29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用实施例38A替代实施例29A(在实施例29B中)。用快速柱色谱分离产物非对映体(梯度洗脱，20-80% EtOAc/己烷)，提供标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.69-1.80(m，2H)，1.84-1.97(m，1H)，2.06-2,19(m，2H)，2.46-2.51(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.50(d，J=7.69 Hz，1H)，7.73(ddd，J=1.85，7.70，7.70 Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.40(d，J=4.61 Hz，1H); MS(DCI)m/z 322(M+H)+。
实施例39
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[反式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲
在实施例38B的非对映体分离中，分离出外消旋的标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.65-1.70(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.12-2.20(m，2H)，2.22-2.37(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，4.38-4.41(m，1H)，7.20(d，J=5.54 Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.35(t，J=7.36，7.36Hz，1H)，7.39(d，J=7.50 Hz，1H)，7.53(d，J=7.39 Hz，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.10(s，1H)，8.44-8.45(d，J=3.38Hz，1H); MS(DCI)m/z 322(M+H)+。
实施例40
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)环戊基]脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸(在实施例29A中)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.47-1.89(m，2H)，1.98-2.54(m，4H)，3.04-3.26(m，1H)，3.76(s，3H)，4.22-4.35(m，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.14-7.21(m ，3H)，7.29(t，J=7.46 Hz，1H)，7.54(dd，J=2.38，6.79 Hz，1H)，8.07-8.10(m，1H); MS(DCI)m/z 351(M+H)+。
实施例41
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
实施例41A
4-(3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
按照实施例29A、29B、29C和29D所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-(三氟甲基)-苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用S-BINAP替代外消旋的BINAP(在实施例29A中)。在Chiralpak AD HPLC柱上分离非对映体的混合物，用己烷/(10%)乙醇-甲醇(1/1)洗脱，流速15 mL/min，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.69-1.78(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)，2.23-2.42(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，4.11(s，3H)，4.35-4.42(m，1H)，7.15(d，J=8.48 Hz，1H)，7.29(t，J=7.46，7.46 Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.58(d，J=8.14 Hz，2H)，7.57(d，J=7.80 Hz，1H)，7.82(d，J=8.48 Hz，1H); MS(DCI)m/z 435(M+H)+。
实施例41B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
按照实施例29E描述的方法制备标题化合物，用实施例41A替代实施例29D。[α]D 20=+21.2(c=1.0，CH3OH); 1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.63-1.80(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.20-2.42(m，2H)，3.35-3.44(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，7.15(d，J=8.14 Hz，1H)，7.29(t，J=7.80，8.14 Hz，1H)，7.47(d，J=8.14 Hz，2H)，7.52-7.60(m，3H)，8.09(s，1H); MS(DCI)m/z 389(M+H)+。
实施例42
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
实施例42A
4-(3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
在Chiralpak AD HPLC柱上分离实施例41A的非对映体的混合物，用己烷/乙醇-甲醇(1/1)(10%)洗脱，流速15 mL/min，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.67-1.70(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.23-2.45(m，2H)，3.36-3.46，1H)，4.11(s，3H)，4.37-4.42(m，1H)，7.14(d，J=8.40 Hz，1H)，7.31(t，J=7.40，7.40 Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.5(d，J=8.20 Hz，2H)，7.57(d，J=7.80 Hz，1H)，7.82(d，J=8.50 Hz，1H); MS(DCI)m/z 435(M+H)+。
实施例42B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
按照实施例29E描述的方法制备标题化合物，用实施例42A替代实施例29D。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.54-1.65(m，1H)，1.72-1.89(m，2H)，2.06-2.25(m，2H)，2.54-2.63(m，1H)，3.26-3.36(m，1H)，4.11-4.34(m，1H)，7.15(d，J=8.48 Hz，1H)，7.28(t，J=7.80，8.14 Hz，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.59(d，J=8.24 Hz，2H)，8.09(d，J=0.68 Hz，1H); MS(DCI)m/z 389(M+H)+。
实施例43
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
实施例43A
4-(3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
按照实施例29A、29B、29C和29D所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-(三氟甲基)-苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用R-BINAP替代外消旋的BINAP(在实施例29A中)。在Chiralpak AD HPLC柱上分离非对映体的混合物，用己烷/乙醇-甲醇(1/1)(10%)洗脱，流速15 mL/min，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.69-1.78(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)，2.23-2.42(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，4.11(s，3H)，4.35-4.42(m，1H)，7.15(d，J=8.48 Hz，1H)，7.29(t，J=7.46，7.46 Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.58(d，J=8.14 Hz，2H)，7.57(d，J=7.80 Hz，1H)，7.82(d，J=8.48 Hz，1H); MS(DCI)m/z 435(M+H)+。
实施例43B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
按照实施例29E描述的方法制备标题化合物，用实施例43A替代实施例29D。[α]D 20=+7.46(c=1.0，CH3OH); 1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.49-1.56(m，1H)，1.61-1.80(m，2H)，2.06-2.13(m，2H)，2.46-2.53(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，6.56(d，J=7.38 Hz，1H)，7.06(d，J=8.30 Hz，1H)，7.19(t，J=5.00 Hz，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.63-7.67(m，3H)，8.10(s，1H)，8.58(s，1H)，12.99(s，1H); MS(DCI)m/z 389(M+H)+。
实施例44
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
实施例44A
4-(3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
在Chiralpak AD HPLC柱上分离实施例43A的非对映体的混合物，用己烷/乙醇-甲醇(1/1)(10%)洗脱，流速15 mL/min，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.67-1.70(m，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.23-2.45(m，2H)，3.36-3.46，1H)，4.11(s，3H)，4.37-4.42(m，1H)，7.14(d，J=8.40 Hz，1H)，7.31(t，J=7.40，7.40 Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.5(d，J=8.20 Hz，2H)，7.57(d，J=7.80 Hz，1H)，7.82(d，J=8.50 Hz，1H); MS(DCI)m/z 435(M+H)+。
实施例44B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲
按照实施例29E描述的方法制备标题化合物，用实施例44A替代实施例29D。[α]D 20=-17.80(c=1.0，CH3OH); 1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.47-1.76(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.17-2.33(m，2H)，3.30-3.38(m，1H)，4.23-4.30(m，1H)，6.58(d，J=7.07 Hz，1H)，7.05(d，J=8.31 Hz，1H)，7.20(t，J=8.0 Hz，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.63-7.66(m，3H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)，12.98(s，1H); MS(DCI)m/z 389(M+H)+。
实施例45
1-[(3S)-3-(4-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-氟苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用S-BINAP替代外消旋的BINAP(在实施例29A中)。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.47-1.81(m，3H)，1.91-2.57(m，3H)，3.08-3.32(m，1H)，4.11-4.36(m，1H)，6.96-7.17(m，2H)，7.16(d，J=8.48 Hz，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.52-7.55(m，1H)，8.08-8.10(m，1H); MS(DCI)m/z 339(M+H)+。
实施例46
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(3S)-3-[4-(甲基硫基)苯基]环戊基}脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-(甲硫基)-苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用S-BINAP替代外消旋的BINAP(甲硫基29A中)。1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.48-1.85(m，2H)，2.01-2.56(m，7H)，3.06-3.35(m，1H)，4.08-4.37(m，1H)，7.10-7.31(m，6H)，7.52-7.55(m，1H)，8.07-8.09(m,1H); MS(DCI)m/z 367(M+H)+。
实施例47
1-{(3S)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]环戊基}-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例29A、29B、29C、29D和29E所述的方法制备标题化合物，用2-环戊烯-1-酮替代环己烯-1-酮，用4-(二甲基氨基)-苯基硼酸替代4-叔丁基苯基硼酸，用S-BINAP替代外消旋的BINAP(在实施例29A中)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ 1.38-1.69(m，3H)，1.85-1.88(m，1H)，1.96-2.11(m，2H)，2.16-2.22(m，0.5H)，2.35-2.40(m，0.5H)，2.84(s，6H)，2.92-2.99(m，0.5H)，3.09-3.14(m，0.5H)，4.10-4.14(m，0.5H)，4.10-4.23(m，0.5H)，6.51-6.55(m，1H)，6.66-6.70(m，1H)，7.03-7.11(m，3H)，7.18(t，J=8.31 Hz，1H)，7.62-7.74(m，1H)，8.07(s，1H)，8.51(d，J=14.77 Hz,1H)，12.97(s，1H); MS(DCI)m/z 364(M+H)+。
实施例48
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲
实施例48A
(1R,4R)-4-苯基环戊-2-烯醇
将(1R,4S)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(491 mg，3.45 mmol)、THF(10 mL)和氰化铜(I)(93 mg，1.04 mmol)的溶液冷却至-20℃以下，并在相同温度下加入苯基氯化镁(2.0M，在THF中，5.18 mL，10.4 mmol)。10分钟之后，TLC(50% EtOAc/己烷)显示完全转化。加入饱和NH4Cl水溶液(50 mL)，用EtOAc(3 x 50 mL)提取，干燥(Na2SO4)合并的有机层。浓缩，用快速柱色谱纯化残余物(10-50% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(463 mg，2.89 mmol，84%)。MS(DCI)m/z 143(M-OH)+。
实施例48B
((1R,4S)-4-叠氮基环戊-2-烯基)苯
将实施例48A(458 mg，2.86 mmol)和甲苯(4.6 mL)的溶液冷却至5℃以下，并加入叠氮磷酸二苯酯(0.740 mL，3.43 mmol)和DBU(0.603 mL，4.00 mmol)。在室温下经过5小时之后，LCMS显示反应完成。加入水(20 mL)和甲苯(50 mL)，并用水(20 mL)、2N HCl(20 mL)和盐水(10 mL)顺序洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，浓缩，粗品标题化合物用在下一步中。MS(DCI)m/z 203(M+NH4)+。
实施例48C
(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯胺
将实施例48B(530 mg，2.86 mmol)、2-甲基四氢呋喃(9.5 mL)、水(1.056 mL)和三苯基膦(900 mg，3.43 mmol)的溶液加热至70℃。50分钟之后，LCMS显示反应完成。将该混合物用MTBE(50 mL)稀释，用2N HCl(25 mL)和水(25 mL)提取。将2N NaOH水溶液(30 mL)加入到水层中，而后用MTBE(50 mL x 3)提取。将最终的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，提供标题化合物，该粗品用在下一步中。MS(DCI)m/z 160(M+H)+。
实施例48D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲
将实施例48C(455 mg，2.86 mmol)、DMF(8 mL)、二异丙基乙胺(1.05 mL，6.01 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(按照Org. Proc. Res. Dev.，2007制备，950 mg，2.86 mmol)的溶液在室温搅拌。15分钟之后，LCMS显示完全转化为氨基甲酸甲酯。将甲醇(16 mL)和50%氢氧化钠水溶液(0.50 mL，8.6 mmol)加入到该反应混合物中。10分钟之后，LCMS显示完全转化为产物。逐滴加入水(24 mL)，并将得到的白色浆液在室温搅拌15分钟。过滤浆液，并用1:1 MeOH/水(10 mL)洗涤。将白色固体在真空烘箱中、在50℃干燥，提供标题化合物(646 mg，2.03 mmol，71%，三步)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 13.11-12.64(m，1H)，8.56(s，1H)，8.06(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.4 Hz，1H)，7.52-7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，7.05(d，J=8.3 Hz，1H)，6.59(d，J=8.1 Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.86(q，J=7.8 Hz，1H)，3.86(t，J=7.3 Hz，1H)，2.90(dt，J=13.1，8.2 Hz，1H)，1.47-1.28(m，1H); MS(DCI)m/z 319(M+H)+。
实施例49
1-((1S,3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例49A
(1S,3R)-3-环己基环戊胺
在50 mL耐压瓶中，将(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体，106 mg，0.657 mmol)和1,1,1-三氟乙醇(20 mL)的溶液加入到5% Rh/Al2O3(42.4 mg)中。在30 psi的氢气压力下，在50℃，将该反应加热16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并用EtOH(50 mL)洗涤。浓缩该溶液，提供标题化合物(77 mg，70%)。MS(DCI)m/z 168(M+H)+。
实施例49B
1-((1S,3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例48D的方法制备标题化合物，用实施例49A替代实施例48C。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 12.96(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，J=1.0 Hz，1H)，7.61(d，J=7.5 Hz，1H)，7.18(t，J=7.9 Hz，1H)，7.03(d，J=8.2 Hz，1H)，6.38(d，J=7.2 Hz，1H)，4.04-3.86(m，1H)，2.19-2.06(m，1H)，1.90-0.86(m，17H).; MS(DCI)m/z 327(M+H)+。
实施例50
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S,3R)-3-苯基环戊基)脲
实施例50A
1-甲基-5-硝基喹啉-2(1H)-酮
向5-硝基喹啉(10.0 g，57.4 mmol)的二氯甲烷(250 mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(6.50 mL，57.4 mmol)，保持温度低于大约35℃。在室温搅拌15分钟之后，将该反应混合物加热至30℃。45分钟之后，浓缩该浆液，得到粗品三氟甲磺酸盐中间体。加入DMSO(30 mL)和铁氰化钾(47.3 g，144 mmol)，而后慢慢地加入氢氧化钠水溶液(2N，201 mL，402 mmol)，保持温度低于大约35℃。10分钟之后，加入水(200 mL)，并强力搅拌该混合物，过滤黄色浆液，用水(200 mL)洗涤。将EtOAc(200 mL)加入到黄色浆液中，超声处理5分钟，过滤，用EtOAc(50 mL)洗涤。将黄色固体在60℃、在真空烘箱中干燥，提供标题化合物(6.85 g)。浓缩母液，与50 mL EtOAc一起超声处理，过滤，干燥，提供更多的标题化合物(2.18 g)。MS(DCI)m/z 222(M+NH4)+。
实施例50B
5-氨基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在250 mL不锈钢耐压瓶中，将实施例50A(2.16 g，10.6 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液加入到5% Pd-C(湿润，0.432 g，4.06 mmol)中。在大约室温下、在30 psi的氢气压力下经过3小时之后，通过尼龙膜过滤该混合物，并浓缩。加入EtOH(22 mL)，将黄色浆液超声处理5分钟，过滤，用EtOH(10 mL)洗涤。将黄色固体在真空烘箱中、在50℃干燥，提供标题化合物(1.40 g，8.04 mmol，75%产率)。MS(DCI)m/z 175(M+N)+。
实施例50C
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S,3R)-3-苯基环戊基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例50B替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 8.02(d，J=9.8 Hz，1H)，7.65(d，J=8.0 Hz，1H)，7.55(t，J=8.3 Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，7.25-7.14(m，2H)，6.64(d，J=9.8 Hz，1H)，4.25-4.01(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17-2.97(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.13-1.97(m，2H)，1.81-1.58(m，2H)，1.56-1.37(m，1H); MS(ESI+)M/Z 362[M+H]+。
实施例51
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例50B替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6 /氧化氘)δ 8.02(d，J=9.8 Hz，1H)，7.65(d，J=7.9 Hz，1H)，7.55(t，J=8.3 Hz，1H)，7.36-7.26(m，5H)，7.26-7.13(m，2H)，6.64(d，J=9.9 Hz，1H)，4.23-4.01(m，1H)，3.62(s，3H)，3.14-2.96(m，1H)，2.42(dt，J=18.2，5.8 Hz，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.82-1.58(m，2H)，1.56-1.40(m，1H); MS(ESI+)M/Z 362[M+H]+。
实施例52
1-((1S,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
将实施例48D(50.0 mg，0.157 mmol)、乙腈(0.3 mL)、THF(0.150 mL)、水(0.075 mL)、4-甲基吗啉N-氧化物(22.1 mg，0.188 mmol)和四氧化锇(4 wt%，在水中，0.037 mL，4.71μmol)的浆液在环境温度搅拌。该混合物太粘，不能有效搅拌，因此，加入更多的溶剂(等于第一次加入的体积)。5小时之后，加入柠檬酸(60.3 mg，0.314 mmol)和四氧化锇(4 wt%，在水中，0.037 mL，4.71μmol)。在环境温度搅拌3天之后，用1:1 DMSO/MeOH(1.5 mL)稀释该混合物，并用反相HPLC纯化。将纯级分合并，用MeOH冲洗，浓缩，提供标题化合物(第一个洗脱的异构体，11 mg，0.031 mmol，20%产率)和实施例53(第二个洗脱的异构体，22 mg，0.062 mmol，40%产率)。1H NMR(501 MHz，CD3OD)δ 8.13(s，1H)，7.55(d，J=7.6 Hz，1H)，7.36-7.23(m，5H)，7.23-7.10(m，2H)，4.13-4.00(m，2H)，3.96(t，J=5.6 Hz，1H)，3.14(dt，J=10.7，7.9 Hz，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.57(dd，J=21.9，10.7 Hz，1H)。MS(LCMS)M/Z 353[M+H]+。
实施例53
1-((1S,2R,3S,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
由实施例52的第二个主要洗脱峰，获得标题化合物。1H NMR(501 MHz，CD3OD)δ 8.13(s，1H)，7.51(d，J=7.5 Hz，1H)，7.27(dt，J=14.4，7.5 Hz，5H)，7.13(dt，J=14.0，7.8 Hz，2H)，4.30(q，J=7.4 Hz，1H)，4.17(dd，J=7.3，4.0 Hz，1H)，4.13(t，J=4.3 Hz，1H)，3.08(ddd，J=21.1，17.2，12.2 Hz，1H)，2.45(dt，J=13.1，7.8 Hz，1H)，2.02(td，J=12.5，7.2 Hz，1H)。MS(LCMS)M/Z 353[M+H]+。
实施例54
1-((1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例54A
2-((1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将实施例63A(309 mg，1.94 mmol)、甲苯(3.1 mL)和邻苯二酸酐(316 mg，2.14 mmol)的溶液加热至100℃。15小时之后，浓缩该混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(0-25% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(423 mg，1.46 mmol，75%产率)。MS(DCI)M/Z 307[M+NH4]+。
实施例54B
2-((1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将实施例54A(419 mg，1.45 mmol)、甲苯(0.2 mL)和氟化钠(21.3 mg，0.507 mmol)的混合物在120℃油浴中加热，并用2小时通过注射泵加入2,2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(1.43 mL，7.24 mmol)。2小时之后，用EtOAc(50 mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(0-25% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(145 mg，0.427 mmol，30%产率)。MS(DCI)M/Z 357[M+NH4]+。
实施例54C
(1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-胺
将实施例54B(144 mg，0.424 mmol)、MeOH(7 mL)和肼一水合物(0.517 mL，10.6 mmol)加热到50℃。90分钟之后，将该混合物冷却至环境温度，用MTBE(50 mL)和水(25 mL)稀释。分离各层，并将有机层用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，提供标题化合物(79 mg，0.378 mmol，89%产率)。MS(DCI)M/Z 210[M+H]+。
实施例54D
1-((1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲
将实施例54C(77 mg，0.368 mmol)、DMF(0.8 mL)、i-Pr2NEt(0.135 mL，0.773 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(128 mg，0.386 mmol)的橙色溶液在环境温度搅拌。15分钟之后，加入MeOH(1.60 mL)和氢氧化钠(50 wt%，在水中，0.058 mL，1.1 mmol)。搅拌20分钟之后，用EtOAc(30 mL)稀释该混合物，用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(75-100% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(117 mg，0.318 mmol，86%产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 13.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58(d，J=7.3 Hz，1H)，7.47-7.30(m，4H)，7.30-7.14(m，2H)，7.07(d，J=8.3 Hz，1H)，6.48(d，J=6.1 Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.54(d，J=6.6 Hz，1H)，2.64-2.50(m，3H)，1.81(d，J=13.8 Hz，1H)。MS(DCI)M/Z 369[M+H]+。
实施例55
1-(1H-吲唑-4-基)-3-((1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)脲
实施例55A
N-((1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯基)乙酰胺
将实施例63A(500 mg，3.14 mmol)的CH2Cl2(5 mL)和吡啶(0.381 mL，4.71 mmol)溶液冷却至0℃以下，并在0℃以下逐滴加入乙酰氯(0.268 mL，3.77 mmol)。15分钟之后，加入水(10 mL)和MTBE(30 mL)，并分离各层。用盐水(10 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(50-100% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(455 mg，2.26 mmol，72.0%产率)白色固体。MS(DCI)M/Z 202[M+H]+。
实施例55B
N-((1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)乙酰胺
将实施例55A(100 mg，0.497 mmol)和CH2Cl2(5 mL)的溶液冷却至-10℃，并在0℃以下加入二乙基锌(1M溶液，4.97 mL，4.97 mmol)。5分钟之后，在0℃以下加入二碘甲烷(0.441 mL，5.47 mmol)。将该混合物慢慢地加热至环境温度，3小时之后，反应完成。将该混合物冷却至0℃以下，加入盐水(5 mL)和2N HCl(5 mL)，然后用MTBE(50 mL)稀释，并加入饱和Na2S2O3水溶液(10 mL)。用盐水(10 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(50-100% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(82 mg，0.381 mmol，77%产率)。MS(DCI)M/Z 216[M+H]+。
实施例55C
(1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-胺
将实施例55B(79 mg，0.367 mmol)和氢氧化钡的浆液(0.25M，在水中，4.4 mL，1.1 mmol)加热至95℃。4小时之后，加入DMSO(1 mL)。加热过夜后，还非常慢地转化为产物。加入更多的氢氧化钡(0.25M浆液，4 mL)和DMSO(1 mL)。6小时之后，将该混合物冷却至环境温度，用MTBE(50 mL)稀释，并用水(20 mL x 2)和盐水(10 mL)洗涤。用2N HCl(40 mL)和水顺序洗涤有机相，并分离各层。将得到的水相用2N NaOH(50 mL)碱化，用MTBE(20 mL x 3)提取，干燥(Na2SO4)，浓缩，提供标题化合物(20 mg，0.115 mmol，31.5%产率)。MS(LCMS)M/Z 157(M-NH2)+。
实施例55D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-((1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基)脲
将实施例55C(20 mg，0.115 mmol)、DMF(1 mL)、DIPEA(0.042 mL，0.242 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(40.3 mg，0.121 mmol)的橙色溶液在环境温度搅拌。15分钟之后，加入MeOH(2.00 mL)和氢氧化钠(50 wt%，在水中，0.018 mL，0.346 mmol)。搅拌20分钟之后，用EtOAc(30 mL)稀释该混合物，用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(75-100% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(27.5 mg，0.083 mmol，71.7%产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 13.0(brs，1H)，8.63(s，1H)，8.09(d，J=1.0 Hz，1H)，7.65(d，J=7.6 Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30(t，J=7.5 Hz，2H)，7.24-7.16(m，2H)，7.05(d，J=8.2 Hz，1H)，6.52(d，J=7.6 Hz，1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，2.24(dt，J=12.7，7.6 Hz，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.29-0.90(m，1H)，0.69(q，J=4.2 Hz，1H)，0.48(td，J=7.7，5.2 Hz，1H)。MS(DCI)M/Z 350[M+NH4]+。
实施例56
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲
实施例56A
3-苯基环丁酮肟
将3-苯基环丁酮(1.09 g，7.44 mmol)、MeOH(33.8 mL)、水(3.38 mL)、碳酸钾(2.26 g，16.4 mmol)和盐酸羟胺(1.14 g，16.4 mmol)的黄色浆液在50℃加热14小时。用EtOAc(50 mL)稀释该混合物，用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(0-50% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(947 mg，5.87 mmol，79%产率)。MS(DCI)M/Z 162[M+H]+。
实施例56B
3-苯基环丁胺
在50 mL耐压瓶中，在30 psi和环境温度下，将实施例56A(933 mg，5.79 mmol)、NH3-MeOH(7M，10 mL)和Ra-Ni 2800水浆(1866 mg，31.8 mmol)搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物。用THF洗涤催化剂，并将滤液浓缩，提供标题化合物(737 mg，5.01 mmol，86%产率)。MS(DCI)M/Z 143[M+H]+。
实施例56C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲
将实施例56B(98 mg，0.666 mmol)、DMF(1 mL)、i-Pr2NEt(0.244 mL，1.40 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(232 mg，0.699 mmol)的橙色溶液在环境温度搅拌15分钟，而后加入MeOH(2.00 mL)和氢氧化钠(50%，在水中，0.105 mL，2.00 mmol)。10分钟之后，逐滴加入水(3 mL)，观察到粘稠胶质。将该混合物加热至回流，浆液继续存在。将该混合物慢慢地冷却至环境温度，过滤，用1:1 MeOH/水(6 mL)洗涤。将白色固体在真空烘箱中、在50℃干燥，提供(1H-吲唑-4-基)-3-(3-苯基环丁基)脲(144 mg，0.470 mmol，70.6%产率)。分析手性HPLC(20% IPA/己烷等度方法，0.7 mL/min，AD-H柱)显示比例为2:1的两个峰(保留时间∶主峰∶10.1 min；次要峰∶12.1 min)。将该混合物溶于1:1 IPA/MeOH(20 mL)中，在30 x 250 mm AD-H半制备柱上分离(10 mL/min，2 mL/注射，15% IPA/己烷等度，运行28 min，叠层式注射（stack injection）)，提供标题化合物(55 mg，0.18 mmol，38%产率)和实施例57(23 mg，0.074 mmol，16%产率)。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6 )13.15(s，1H)，8.75(s，1H)，8.24(s，1H)，7.74(d，J=7.6 Hz，1H)，7.62-7.25(m，6H)，7.21(d，J=8.3 Hz，1H)，6.84(d，J=8.0 Hz，1H)，4.33(dq，J=16.5，8.2 Hz，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.84(ddd，J=15.6，7.7，2.8 Hz，2H)，2.13(td，J=10.4，2.6 Hz，2H)。MS(DCI)M/Z 324[M+NH4]+。
实施例57
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(反式-3-苯基环丁基)脲
由实施例56C作为第二个主要洗脱峰，分离标题化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6 )δ 12.99(s，1H)，8.64(s，1H)，8.09(s，1H)，7.58(d，J=7.6 Hz，1H)，7.34-7.30(m，4H)，7.19(ddd，J=12.3，6.9，3.5 Hz，2H)，7.05(d，J=8.3 Hz，1H)，6.84(d，J=7.1 Hz，1H)，4.29(h，J=6.7 Hz，1H)，3.62-3.49(m，1H)，2.46-2.35(m，4H)。MS(DCI)M/Z 324[M+NH4]+。
实施例58
1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例58A
2-(3-氧代环戊基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将甲醇(88 mL)、2-环戊烯-1-酮(10.2 mL，122 mmol)和邻苯二酰亚胺(17.9 g，122 mmol)的浆液在环境温度搅拌，并加入碳酸钠(2M，在水中，7.92 mL，15.8 mmol)。22小时之后，将粘稠白色浆液过滤，并用MeOH(100 mL)洗涤。将水(100 mL)加入到湿滤饼中，搅拌1小时，过滤。将固体用水(50 mL)洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥14小时，提供标题化合物(17.8 g，78.0 mmol，64%产率)。MS(DCI)M/Z 247[M+NH4]+。
实施例58B
2-(3-羟基-3-苯基环戊基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将实施例58A(1.00 g，4.36 mmol)和THF(20 mL)的溶液冷却至-70℃以下，并在-70℃以下加入苯基氯化镁(2.40 mL，4.80 mmol)。2小时之后，加入饱和NH4Cl水溶液(20 mL)，并将该混合物用MTBE(50 mL)提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(0-20% EtOAc/己烷，梯度洗脱)，提供标题化合物(370 mg，1.20 mmol，27.6%产率)。
实施例58C
3-氨基-1-苯基环戊醇
将实施例58B(107 mg，0.348 mmol)、MeOH(5.5 mL)和肼一水合物(0.424 mL，8.70 mmol)的溶液在50℃加热1小时，冷却至环境温度，并用MTBE(50 mL)和水(25 mL)稀释。分离各层。将有机层用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，提供标题化合物(34 mg，0.19 mmol，55%产率)。
实施例58D
1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
将实施例58C(33 mg，0.186 mmol)、DMF(0.65 mL)、i-Pr2NEt(0.068 mL，0.391 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(65.0 mg，0.195 mmol)的橙色溶液在环境温度搅拌15分钟，而后加入MeOH(1.30 mL)和氢氧化钠(50 wt%，在水中，0.029 mL，0.559 mmol)。20分钟之后，逐滴加入水(2 mL)(溶液)，并冷却至5℃以下(白色浆液)。将该浆液搅拌30分钟，过滤，用冷的1:1 MeOH/水(2 mL)洗涤固体。将固体在真空烘箱中、在50℃干燥，提供标题化合物(44.4 mg，0.132 mmol，71%产率)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 12.94(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(d，J=7.6 Hz，1H)，7.50(d，J=7.4 Hz，2H)，7.41-7.10(m，4H)，7.02(d，J=8.2 Hz，1H)，6.70(d，J=8.6 Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.45-4.33(m，1H)，2.26(s，2H)，2.03-1.75(m，4H)。MS(DCI)M/Z 337[M+H]+。
实施例59
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(反式-3-苯基环丁基)脲
在环境温度下，将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸盐(193 mg，0.754 mmol)、乙腈(1 mL)、实施例1B(112 mg，0.754 mmol)和吡啶(0.061 mL，0.754 mmol)混合10分钟，而后加入i-Pr2NEt(0.261 mL，1.51 mmol)和实施例56B(74 mg，0.503 mmol)，并将该混合物再搅拌10分钟。加入MeOH(1 mL)，而后逐滴加入水(2 mL)。将得到的白色浆液搅拌10分钟，过滤。将收集的固体用1:1 MeOH/水(4 mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到顺式和反式产物的混合物(125 mg，77%)。分析手性HPLC(AD-3，20% IPA/己烷等度，0.7 mL/min)在14.1 min(63.5%)和16.6 min(36.5%)显示两个峰。将固体溶于5 mL 10% MeOH/IPA中，加入5 mL己烷，在30 x 250 mm AD-H半制备柱上分离(20% IPA/己烷等度，2 mL/注射，运行50 min)，提供标题化合物(第一个主峰，24.4 mg，0.076 mmol，15.1%产率)和实施例60(第二个主峰，47.8 mg，0.148 mmol，29.5%产率)。实施例59的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.79-7.54(m，2H)，7.44-7.12(m，5H)，7.11-6.87(m，2H)，6.77(t，J=6.1 Hz，1H)，4.85(d，J=4.1 Hz，1H)，4.61-4.42(m，1H)，4.35-4.13(m，1H)，3.65-3.44(m，1H)，3.13-2.86(m，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.47-2.26(m，4H)。MS(DCI)M/Z 340[M+NH4]+。
实施例60
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲
由实施例59C作为第二个主要洗脱峰，分离标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.70(d，J=8.0 Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.08(m，5H)，7.01(t，J=7.8 Hz，1H)，6.78(d，J=7.3 Hz，2H)，4.85(d，J=4.1 Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.13(d，J=7.9 Hz，1H)，3.24-2.90(m，4H)，2.65(dd，J=15.3，12.6 Hz，4H)，1.91(s，1H)。MS(DCI)M/Z 340[M+NH4]+。
实施例61
1-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例61A
(S)-3-(2-氟苯基)环戊酮
按照J. Org. Chem.，2009，74，929所描述的方法，在氮气氛中，将双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(0.22 g，0.59 mmol)和(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.39 g，0.62 mmol)加入到2-氟苯基硼酸(5.37 g，38.4 mmol)和氮气吹扫的二噁烷(30 mL)的混合物中。在环境温度搅拌2小时之后，加入(4.6 mL)水，而后加入2-环戊烯-1-酮(3.06 mL，36.5 mmol)和三乙胺(5.09 g，36.5 mmol)。在30℃，继续搅拌24小时，然后用庚烷(30 mL)、MTBE(10 mL)和水(30 mL)稀释该混合物。分离有机层，用水(50 mL)洗涤。将水层合并，并用MTBE/庚烷(1:2，50 mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，浓缩。色谱纯化(SiO2，己烷/20%乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.94 g，22.1 mmol，61%)。1H NMR(300 MHZ，DMSO-d 6)δ 7.46-7.27(m，1h)，7.25-7.05(m，3h)，3.56-3.26(m，1h)，2.22-1.41(m，6h)。ms(esi-)m/z 177(M-H)+。
实施例61B
(3S)-3-(2-氟苯基)环戊胺
按照实施例1C和1D制备标题化合物，用实施例61A替代(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例61C
1-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
将实施例61B(0.35g，1.95 mmol)、DMF(10 mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.72 mL，4.1 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(按照Org. Proc. Res. Dev.,2007，11，578制备；0.65 g，1.95 mmol)的溶液在室温搅拌。5分钟之后，LCMS显示完全转化为氨基甲酸甲酯中间体。加入甲醇(20 mL)和2N氢氧化钠(5.86 mmol)，形成白色浆液。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯(100 mL)提取。用盐水(50 mL)洗涤有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使用Chiralpak AD-H柱分离该混合物，用5－50% MeOH:CO2洗脱10 min，3 mL/min，提供标题化合物(303 mg，31%)和实施例62(181 mg，27%)。实施例61C的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 12.98(bs，1H)，8.56(s，1H)，8.07(d，J=1.0 Hz，1H)，7.62(d，J=7.9 Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.32-7.01(m，5H)，6.55(d，J=7.2 Hz，1H)，4.23-3.99(m，3H)，2.16-1.97(m，2H)，1.82-1.46(m，3H)。MS(ESI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例62
1-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
从实施例61C的分离过程中分离标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，1H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，3H)。MS(ESI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例63
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲
实施例63A
(1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯胺
按照实施例48A-C制备标题化合物，用(1S,4R)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇替代(1R,4S)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇。MS(DCI+)M/Z 160(M+H)+。
实施例63B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲
按照实施例48D制备标题化合物，用实施例63A替代实施例48C。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，1H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 336(M+NH4)+。
实施例64
1-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例64A
(S)-3-(3-氟苯基)环戊酮
按照实施例61A制备标题化合物，用3-氟苯基硼酸替代2-氟苯基硼酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.46-7.27(m，1H)，7.25-7.05(m，3H)，3.56-3.26(m，2H)，2.22-1.41(m，4H)。MS(ESI-)M/Z 177(M-H)+。
实施例64B
(3S)-3-(3-氟苯基)环戊胺
按照实施例1C和1D制备标题化合物，用实施例64A替代(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例64C
1-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例61C制备标题化合物，用实施例64B替代实施例61B。使用Chiralpak OD-H柱分离异构体的混合物，用5-50% MeOH:CO2洗脱10 min，3 mL/min，提供标题化合物(82 mg，15%)和实施例65(74 mg，13%)。实施例64C的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，2H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例65
1-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
从实施例64C的分离过程中分离标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，5H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，1H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例66
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例66A
(R)-3-(2-氟苯基)环戊酮
按照实施例61A制备标题化合物，用(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘替代(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.46-7.27(m，1H)，7.25-7.05(m，3H)，3.56-3.26(m，2H)，2.22-1.41(m，4H)。MS(ESI-)M/Z 177(M-H)+。
实施例66B
(3R)-3-(2-氟苯基)环戊胺
按照实施例1C和1D制备标题化合物，用实施例66A替代(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例66C
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例61C制备标题化合物，用实施例66B替代实施例61B。使用Chiralpak OJ-H柱分离异构体的混合物，用5-50% MeOH:CO2洗脱10 min，3 mL/min，得到标题化合物(141 mg，0.417 mmol，21%产率)和实施例67(160 mg，0.473 mmol，24%产率)。实施例66C的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，2H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例67
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
由实施例66C分离标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，2H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例68
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
实施例68A
(R)-3-(3-氟苯基)环戊酮
按照实施例61A制备标题化合物，用3-氟苯基硼酸替代2-氟苯基硼酸，用(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘替代(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.46-7.27(m，1H)，7.25-7.05(m，3H)，3.56-3.26(m，2H)，2.22-1.41(m，4H)。MS(ESI-)M/Z 177(M-H)+。
实施例68B
(3R)-3-(3-氟苯基)环戊胺
按照实施例1C和1D制备标题化合物，用实施例68A替代(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮。(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例68C
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例61C制备标题化合物，用实施例68B替代实施例61B。使用Chiralpak OJ-H柱分离异构体的混合物，用5-50% MeOH:CO2洗脱10 min，3 mL/min，得到标题化合物(111 mg，17%)和实施例69(89 mg，14%)。实施例68C的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.09(m，4H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.30-4.02(m，2H)，3.47(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.74-1.51(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例69
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲
由实施例68C分离标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 8.54(s，1H)，8.08(d，J=0.9 Hz，1H)，7.62(d，J=7.6 Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.31-7.07(m，4H)，7.05(d，J=8.2 Hz，1H)，6.62(d，J=7.0 Hz，1H)，4.31-4.03(m，2H)，3.48(p，J=8.6 Hz，1H)，2.28-1.90(m，4H)，1.75-1.52(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 339(M+H)+。
实施例70
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲
将实施例6D(511 mg，1.59 mmol)、实施例61B(285 mg，1.59 mmol)、DMF(3 mL)和K2CO3(54.9 mg，0.398 mmol)的混合物在85℃加热10小时。冷却至环境温度后，用EtOAc稀释该混合物，用10% KH2PO4水溶液(2x)和盐水(2x)、2N NaOH水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇，0-10%梯度，20分钟，保持90分钟)，得到异构体的混合物(272 mg)。使用手性SFC色谱分离异构体(Chiralpak AD-H柱，用5-50% MeOH:CO2洗脱10 min，3 mL/min)，得到标题化合物(123 mg，20%)和实施例71(147 mg，24%)。实施例70的数据∶1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6)δ 9.21(s，1H)，8.23-7.91(m，8H)，7.67-5.86(m，2H)，4.30-3.94(m，4H)，3.57-3.37(m，2H)，3.35(s，1H)，2.56(d，J=55.8 Hz，1H)，2.48-0.73(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 382(M+H)+。
实施例71
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲
由实施例70分离标题化合物。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6)δ 9.21(s，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.60(s，1H)，7.56-6.70(m，5H)，6.66(d，J=7.2 Hz，1H)，4.30-4.03(m，2H)，3.35(s，2H)，2.62(s，3H)，2.55-1.85(m，2H)，1.85-1.53(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 382(M+H)+。
实施例72
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲
Figure 957540DEST_PATH_IMAGE027
实施例72A
(S)-2-甲基-N-((1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure 207256DEST_PATH_IMAGE028
实施例72B
(S)-2-甲基-N-((1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基)丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-3-甲基-3-苯基环戊酮(按照J. Am. Chem. Soc.，2011，133，6902制备；900 mg，5.17 mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(939 mg，7.75 mmol)、THF(20 mL)和乙醇钛(IV)(3.47 mL，16.53 mmol)的溶液在50℃加热30分钟。将该混合物冷却至-30℃以下，并加入硼氢化钠(391 mg，10.3 mmol)。20分钟之后，加入15%羟基乙酸水溶液(相对于羟基乙酸，含有0.8当量NaOH)，并将该混合物强力搅拌10分钟。用MTBE提取该混合物，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。色谱纯化(SiO2，50-100% EtOAc/己烷梯度)，得到实施例72A(126 mg，0.45 mmol，9%产率)和实施例72B(374 mg，1.34 mmol，26%产率)。MS(ESI+)M/Z 280(M+H)+。
实施例72C
(1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基氯化铵
将甲醇(0.098 mL，2.42 mmol)冷却至0-5℃，并加入乙酰氯(0.038 mL，0.54 mmol)。在独立的烧瓶中，将实施例72A(75 mg，0.27 mmol)溶于MTBE(7 mL)中，并逐滴加入HCl/甲醇溶液。立即观察到白色浆液，5分钟之后，LCMS显示反应完成。过滤收集固体(MTBE洗涤)，在真空烘箱中、在50℃干燥，得到标题化合物(51 mg，0.24 mmol，90%产率)。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ 7.37-7.26(m，4H)，7.21-7.14(m，1H)，3.93-3.83(m，1H)，2.47(ddd，J=12.7，7.4，1.6 Hz，1H)，2.41(dq，J=14.1，8.9 Hz，1H)，2.18(dt，J=12.7，9.6 Hz，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.90(dd，J=12.7，9.0 Hz，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.28(s，3H)。MS(ESI+)M/Z 177(M+H)+。
实施例72D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲
按照实施例7制备标题化合物，用实施例72C替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6)δ 13.00(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.24-7.15(m，2H)，7.06(d，J=8.2 Hz，1H)，6.47(d，J=7.4 Hz，1H)，4.32(h，J=7.5 Hz，1H)，2.33(dd，J=12.6，7.3 Hz，1H)，2.24(dq，J=13.2，8.2 Hz，1H)，2.03(dt，J=12.6，8.9 Hz，1H)，1.93-1.85(m，1H)，1.75(dd，J=12.6，8.5 Hz，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.25(s，3H)。MS(ESI+)M/Z 335(M+H)+。
实施例73
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲
实施例73A
(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基氯化铵
按照实施例72C制备标题化合物，用实施例72B替代实施例72A。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ 7.36(dd，J=8.1，1.5 Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，2.70(ddd，J=13.4，8.1，1.4 Hz，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.98(dt，J=12.8，7.8 Hz，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.42(s，3H)。MS(ESI+)M/Z 177(M+H)+。
实施例73B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲
按照实施例7制备标题化合物，用实施例73A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6)δ 12.99(s，1H)，8.54(d，J=13.5 Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.70-7.09(m，7H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.56(t，J=9.7 Hz，1H)，4.19-3.90(m，1H)，3.36(s，3H)，2.68-1.43(m，6H)。MS(ESI+)M/Z 335(M+H)+。
实施例74
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
实施例74A
((1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基)氨基甲酸苄基酯
实施例74B
((1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基)氨基甲酸苄基酯
向实施例64B(3.93 g，21.9 mmol)的乙腈(100 mL)和TEA(3.7 mL，26.3 mmol)溶液中加入氯甲酸苄基酯(4.5 mL，31.5 mmol)。将该混合物搅拌4小时，用MTBE(300 mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(300 mL)和水(300 mL)顺序洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。色谱纯化(30 g SiO2，5/1庚烷/乙酸异丙酯)，得到3.13 g(46%)氨基甲酸苄酯的混合物。将该非对映体混合物溶于1:1己烷-EtOH(31 mL)中，注射(1 mL)在Chiralpak AD-H柱上(3 x 25 cm，5μm颗粒，己烷85%/MeOH-EtOH(8:2)，流速20 mL/min，检测：254 nm)，得到实施例74A(847 mg，第一个峰)和实施例74B(956 mg，第二个峰)。
实施例74C
(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊胺
在50 mL耐压瓶中，将实施例74A(847 mg，2.70 mmol)的THF(10 mL)溶液加入到20% Pd(OH)2/C(湿润，169 mg，1.21 mmol)中，并在30 psi的H2氛围中、在室温搅拌1小时。过滤该混合物，浓缩，得到标题化合物(385 mg，74%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 7.30(td，J=7.6，6.6 Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，7.04-6.92(m，1H)，3.10-2.94(m，1H)，2.28-1.43(m，5H)，1.38-1.22(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例74D
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例13制备标题化合物，用实施例74C替代(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 9.21(s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.60(d，J=1.1 Hz，1H)，7.57-7.46(m，1H)，7.34(td，J=8.0，6.3 Hz，1H)，7.15-7.06(m，2H)，7.05-6.95(m，1H)，6.60(d，J=7.2 Hz，1H)，4.25-4.00(m，2H)，3.42(s，3H)，2.24-1.84(m，4H)，1.67-1.49(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 382(M+H)+。
实施例75
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲
将实施例6D(61 mg，0.19 mmol)、实施例73A(40 mg，0.19 mmol)和碳酸钾(33 mg，0.24 mmol)在DMF中的混合物在85℃加热6小时。冷却至环境温度后，用EtOAc稀释该混合物，用水(2 x 50 mL)和盐水(50 mL)顺序洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。色谱纯化(SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)，提供标题化合物(18 mg，25%产率)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 9.21(s，1H)，8.06-7.98(m，3H)，7.58(d，J=1.1 Hz，1H)，7.51(t，J=9.5 Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.25-7.06(m，1H)，6.59(d，J=7.4 Hz，1H)，4.09-3.98(m，2H)，2.18-1.99(m，2H)，2.01-1.82(m，3H)，1.65(d，J=12.6 Hz，2H)，1.36(s，3H)，1.32-1.13(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 378(M+H)+。
实施例76
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
实施例76A
(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊胺
按照实施例74C制备标题化合物，用实施例74B替代实施例74A。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。实施例76B
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例75制备标题化合物，用实施例76A替代实施例73A。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ 9.21(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.59(d，J=1.1 Hz，1H)，7.52(t，J=9.5 Hz，1H)，7.40-7.29(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.07-6.96(m，1H)，6.56(d，J=7.4 Hz，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.20-3.04(m，2H)，2.50(s，3H)，2.12-1.89(m，2H)，1.86-1.61(m，2H)，1.61-1.47(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382(M+H)+。
实施例77
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.22-7.16(m，1H)，7.07(d，J=8.1 Hz，1H)，6.94(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.22(s，3H)，3.14-2.97(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，2.52-2.46(m，2H)，2.44-2.30(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.74-1.54(m，2H)，1.52-1.41(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例78
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
实施例78A
(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊胺
实施例78B
(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊胺
将实施例68B(3.4 g，19 mmol)溶于1:1己烷-EtOH(68 mL，注射1 mL)中，进行手性制备HPLC(3 x 25 cm AD-H柱，5μm颗粒，10%的8:2 MeOH-EtOH/己烷，含有0.1%的正丙胺，45 mL/min，UV检测：254 nm，再循环，自动收集级分)，提供实施例78A(第一个峰，1.43 g)和实施例78B(第二个峰，1.67 g)。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例78C
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(WO2005/016915)替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 8.03(d，J=9.8 Hz，1H)，7.66(d，J=8.0 Hz，1H)，7.55(t，J=8.3 Hz，1H)，7.45-7.26(m，1H)，7.22(d，J=8.5 Hz，1H)，7.16-7.06(m，2H)，7.04-6.92(m，1H)，6.65(d，J=9.8 Hz，1H)，4.20(tt，J=13.6，6.8 Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.36-3.12(m，1H)，2.33-2.00(m，2H)，2.04-1.84(m，2H)，1.80-1.37(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 380[M+H]+。
实施例79
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(WO2005/016915)替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6)δ 8.43(s，2H)，7.91(t，J=59.3 Hz，2H)，7.66(d，J=8.0 Hz，1H)，7.47(t，J=8.3 Hz，1H)，7.41-7.22(m，1H)，7.17-7.04(m，3H)，6.97(td，J=8.6，2.3 Hz，1H)，6.70-6.41(m，2H)，4.25-3.96(m，2H)，3.57(s，3H)，3.07(dt，J=10.4，8.6 Hz，1H)，2.40-2.27(m，1H)，2.12-1.87(m，2H)，1.81-1.53(m，2H)，1.52-1.26(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 380[M+H]+。
实施例80
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
实施例80A
(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊胺
实施例80B
(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊胺
将实施例66B(3.1 g，17 mmol)溶于1:1己烷-EtOH(60 mL，注射1 mL)中，进行手性制备HPLC(3 x 25 cm AD-H柱，5μm颗粒，5%的8:2 MeOH-EtOH/己烷，含有0.1%的正丙胺，45 mL/min，UV检测：254 nm，再循环，自动收集级分)，提供实施例80A(第一个洗脱的非对映体，1.07 g)和实施例80B(第二个洗脱的非对映体，1.21 g)。MS(ESI+)M/Z 180(M+H)+。
实施例80C
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(WO2005/016915)替代实施例1B，用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 8.11-7.95(m，1H)，7.67(d，J=8.0 Hz，1H)，7.55(t，J=8.3 Hz，1H)，7.38(td，J=7.8，1.6 Hz，1H)，7.33-7.08(m，4H)，6.65(d，J=9.8 Hz，1H)，4.39-4.15(m，1H)，3.63(s，3H)，3.56-3.31(m，1H)，2.30-2.09(m，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.78-1.43(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 380[M+H]+。
实施例81
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(WO2005/016915)替代实施例1B，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 8.02(d，J=9.8 Hz，1H)，7.65(d，J=7.9 Hz，1H)，7.55(t，J=8.3 Hz，1H)，7.41(td，J=7.7，1.6 Hz，1H)，7.30-7.04(m，4H)，6.64(d，J=9.8 Hz，1H)，4.23-4.04(m，1H)，3.63(s，3H)，3.33-3.10(m，1H)，2.45-2.29(m，1H)，2.25-1.96(m，2H)，1.82-1.61(m，2H)，1.53(tt，J=27.7，13.8 Hz，1H)。MS(ESI+)M/Z 380[M+H]+。
实施例82
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 9.27(s，1H)，8.23-8.06(m，1H)，7.66(s，1H)，7.57(t，J=9.4 Hz，1H)，7.48-7.36(m，1H)，7.35-7.23(m，1H)，7.23-7.07(m，2H)，4.24-3.97(m，1H)，3.38-3.18(m，1H)，2.64(s，3H)，2.45-2.29(m，1H)，2.21-1.98(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.65-1.49(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例83
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 9.21(s，1H)，8.13-7.95(m，1H)，7.61(s，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.46-7.32(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.22-7.00(m，2H)，4.36-4.13(m，1H)，3.62-3.38(m，1H)，2.63(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，2.03-1.79(m，2H)，1.66-1.49(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例84
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，8.03(t，J=6.9 Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J=9.4 Hz，1H)，7.34(dd，J=14.5，7.9 Hz，1H)，7.11(t，J=8.2 Hz，2H)，7.06-6.91(m，1H)，6.62(t，J=11.8 Hz，1H)，4.31-4.16(m，1H)，3.33-3.20(m，1H)，2.51(s，3H)，2.28-2.05(m，2H)，2.05-1.82(m，2H)，1.70-1.48(m，2H)。MS(DCI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例85
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲
按照实施例6E制备标题化合物，用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，8.12-7.94(m，2H)，7.59(s，1H)，7.52(t，J=9.4 Hz，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.20-7.07(m，2H)，7.02(td，J=8.5，2.0 Hz，1H)，6.61(dd，J=16.8，7.3 Hz，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.15-2.99(m，1H)，2.62(s，3H)，2.45-2.30(m，1H)，2.13-1.95(m，2H)，1.84-1.62(m，2H)，1.62-1.45(m，1H)。MS(DCI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例86
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.69(t，J=18.1 Hz，1H)，7.35(dd，J=14.3，7.9 Hz，1H)，7.18-7.05(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.81(d，J=7.3 Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，4.34-4.03(m，1H)，3.33-3.15(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.27-2.00(m，2H)，2.00-1.77(m，2H)，1.63-1.27(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例87
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.69(d，J=8.1 Hz，1H)，7.35(dd，J=14.4，7.8 Hz，1H)，7.15-7.06(m，2H)，7.06-6.92(m，2H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.63-4.40(m，1H)，4.23-3.96(m，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.1，3.5 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.1，3.4 Hz，1H)，2.49-2.33(m，1H)，2.12-1.93(m，2H)，1.76-1.53(m，2H)，1.50-1.32(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例88
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.70(d，J=8.1 Hz，1H)，7.39(dd，J=10.9，4.6 Hz，1H)，7.32-7.21(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，7.04(t，J=7.7 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.61-4.39(m，1H)，4.20-4.00(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.48-2.26(m，1H)，2.14-1.92(m，2H)，1.84-1.67(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.49(td，J=11.6，8.7 Hz，1H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例89
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用(S)-4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(实施例1B的第二个洗脱的对映体)替代实施例1B，用实施例80B替代实施例1E。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘) δ 7.71(t，J=8.3 Hz，1H)，7.37(t，J=7.7 Hz，1H)，7.26(dd，J=13.3，6.0 Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，7.04(t，J=7.7 Hz，1H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.59-4.45(m，1H)，4.33-4.12(m，1H)，3.51-3.37(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.75(dd，J=16.1，3.5 Hz，1H)，2.65(dd，J=16.1，3.4 Hz，1H)，2.29-2.05(m，2H)，2.05-1.83(m，2H)，1.66-1.42(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例90
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例78A替代实施例1E。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘) δ 7.70(dd，J=8.1，3.9 Hz，1H)，7.42-7.25(m，1H)，7.17-7.07(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.64-4.41(m，1H)，4.27-4.07(m，1H)，3.33-3.15(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.1，3.5 Hz，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.31-2.05(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)，1.72-1.45(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例91
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.69(d，J=8.1 Hz，1H)，7.35(dd，J=14.3，7.9 Hz，1H)，7.13(ddd，J=16.0，12.7，4.8 Hz，2H)，7.02(ddd，J=11.2，10.6，5.2 Hz，2H)，6.82(d，J=7.3 Hz，1H)，4.67-4.31(m，1H)，4.21-3.94(m，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.51-2.34(m，1H)，2.19-1.91(m，2H)，1.81-1.51(m，2H)，1.51-1.25(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例92
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.77-7.66(m，1H)，7.39(dd，J=10.9，4.6 Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.21-7.09(m，2H)，7.04(t，J=7.7 Hz，1H)，6.82(d，J=7.4 Hz，1H)，4.59-4.37(m，1H)，4.20-3.94(m，1H)，3.40-3.18(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.95(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.1，3.6 Hz，1H)，2.70-2.58(m，1H)，2.50-2.27(m，1H)，2.13-1.95(m，2H)，1.83-1.66(m，1H)，1.66-1.55(m，1H)，1.55-1.36(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例93
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.70(t，J=8.5 Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.17(ddd，J=18.9，18.3，4.9 Hz，2H)，7.04(t，J=7.8 Hz，1H)，6.81(d，J=7.3 Hz，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.28-3.95(m，1H)，3.55-3.36(m，1H)，3.06(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.96(dd，J=16.1，6.2 Hz，1H)，2.74(dd，J=16.1，3.5 Hz，1H)，2.64(dt，J=16.0，8.0 Hz，1H)，2.28-2.06(m，2H)，1.95-1.79(m，2H)，1.73-1.46(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 355[M+H]+。
实施例94
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.41(dd，J=12.8，8.2 Hz，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.27-7.13(m，2H)，6.83(d，J=8.1 Hz，1H)，4.20-4.03(m，1H)，3.25(s，3H)，3.06(ddd，J=18.1，10.4，7.5 Hz，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.49-2.30(m，1H)，2.12-1.97(m，2H)，1.75-1.54(m，2H)，1.54-1.33(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例95
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.43-7.37(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.23-7.16(m，2H)，6.83(d，J=8.1 Hz，1H)，4.19-3.98(m，1H)，3.25(s，3H)，3.13-3.00(m，1H)，2.86-2.67(m，2H)，2.50(dd，J=8.6，6.4 Hz，2H)，2.44-2.34(m，1H)，2.14-1.95(m，2H)，1.82-1.57(m，2H)，1.57-1.34(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例96
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.41(t，J=10.4 Hz，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.25-7.12(m，2H)，6.82(d，J=8.0 Hz，1H)，4.27-4.11(m，1H)，3.24(d，J=10.9 Hz，3H)，3.22-3.16(m，1H)，2.85-2.63(m，2H)，2.50(t，J=4.5 Hz，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.89(dt，J=19.1，9.5 Hz，2H)，1.68-1.36(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例97
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B；用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.42(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.19(t，J=8.2 Hz，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.00(td，J=8.6，2.5 Hz，1H)，6.82(d，J=7.9 Hz，1H)，4.31-4.08(m，1H)，3.23(d，J=13.5 Hz，4H)，2.80-2.65(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.31-2.06(m，2H)，1.94-1.65(m，2H)，1.65-1.37(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例98
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B；用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.42-7.30(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.09-6.94(m，1H)，6.84-6.73(m，1H)，4.27-4.00(m，1H)，3.25(s，3H)，3.18-3.02(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.14-1.91(m，2H)，1.78-1.53(m，2H)，1.53-1.31(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例99
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B；用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.44-7.30(m，2H)，7.28-7.16(m，1H)，7.16-7.07(m，2H)，7.07-6.91(m，1H)，6.90-6.66(m，1H)，4.14-4.00(m，1H)，3.25(s，3H)，3.18-2.96(m，1H)，2.86-2.67(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，2.45-2.29(m，1H)，2.12-1.91(m，2H)，1.75-1.53(m，2H)，1.53-1.35(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例100
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用5-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(WO2004/046133)替代实施例1B；用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.50-7.34(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，7.24-7.08(m，4H)，6.94-6.67(m，1H)，4.29-4.13(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.25(s，4H)，2.79-2.66(m，3H)，2.51-2.49(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.99-1.77(m，2H)，1.67-1.44(m，3H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例101
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基--420-1-21H-吲唑-4-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 8.07(d，J=0.5 Hz，1H)，7.69-7.55(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.22-7.05(m，3H)，7.01(td，J=8.6，2.6 Hz，1H)，4.33-4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.43-3.18(m，1H)，2.33-2.09(m，2H)，2.04-1.84(m，2H)，1.70-1.45(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 353[M+H]+。
实施例102
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 8.07(s，1H)，7.63(d，J=7.6 Hz，1H)，7.45-7.33(m，1H)，7.29(dd，J=14.7，6.6 Hz，1H)，7.27-7.11(m，3H)，7.07-6.86(m，1H)，4.25-4.09(m，1H)，4.00(s，3H)，3.28-3.00(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.18-1.94(m，2H)，1.79-1.57(m，2H)，1.57-1.28(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 353[M+H]+。
实施例103
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 8.07(s，1H)，7.61(dd，J=18.8，7.7 Hz，1H)，7.41(td，J=7.7，1.6 Hz，1H)，7.36-7.21(m，2H)，7.21-7.02(m，3H)，4.25-4.11(m，1H)，4.00(s，3H)，3.41-3.25(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.22-1.93(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.60-1.39(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 353[M+H]+。
实施例104
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例4C替代实施例1B，用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 8.07(s，1H)，7.72-7.59(m，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.23-7.08(m，3H)，4.41-4.12(m，1H)，4.00(s，3H)，3.62-3.38(m，1H)，2.30-2.06(m，2H)，2.06-1.86(m，2H)，1.78-1.49(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 353[M+H]+。
实施例105
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.38-7.24(m，5H)，7.24-7.14(m，1H)，7.07(d，J=8.1 Hz，1H)，6.94(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，4.19-4.03(m，1H)，3.22(s，3H)，3.16-2.99(m，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.50(d，J=6.7 Hz，1H)，2.37(dd，J=12.9，6.6 Hz，1H)，2.07-1.98(m，2H)，1.76-1.52(m，2H)，1.52-1.33(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例106
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.35-7.26(m，5H)，7.25-7.15(m，1H)，7.07(d，J=8.1 Hz，1H)，6.93(dt，J=4.7，3.3 Hz，1H)，4.19(p，J=6.0 Hz，1H)，3.27-3.14(m，4H)，2.82-2.71(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.97-1.78(m，2H)，1.69-1.35(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 364[M+H]+。
实施例107
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.34(td，J=7.9，6.5 Hz，1H)，7.28(d，J=1.9 Hz，1H)，7.14-7.04(m，3H)，7.00(ddd，J=8.3，2.6，1.3 Hz，1H)，6.93(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，4.18(p，J=6.0 Hz，1H)，3.28-3.17(m，4H)，2.90-2.71(m，2H)，2.50(t，J=4.5 Hz，2H)，2.29-1.99(m，2H)，2.00-1.75(m，2H)，1.64-1.40(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例108
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用实施例78B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.46-7.30(m，1H)，7.27(d，J=2.0 Hz，1H)，7.19-7.04(m，3H)，7.03-6.97(m，1H)，6.94(dd，J=8.1，2.0 Hz，1H)，4.18-4.01(m，1H)，3.22(s，3H)，3.18-2.96(m，1H)，2.87-2.63(m，2H)，2.50(d，J=6.8 Hz，1H)，2.44-2.27(m，1H)，2.23-1.91(m，2H)，1.84-1.54(m，2H)，1.53-1.27(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例109
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用实施例80A替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.40(dt，J=10.6，3.7 Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，7.10-7.01(m，1H)，7.00-6.82(m，1H)，4.22-4.02(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.26-3.18(m，3H)，2.81-2.67(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.42-2.24(m，1H)，2.14-1.95(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.59-1.34(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例110
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮替代实施例1B，用实施例80B替代实施例1E。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.43-7.34(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，7.08(dd，J=8.6，4.4 Hz，1H)，7.00-6.78(m，1H)，4.30-4.11(m，1H)，3.54-3.35(m，1H)，3.22(s，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.52-2.34(m，2H)，2.27-2.04(m，2H)，1.99-1.79(m，2H)，1.72-1.44(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 382[M+H]+。
实施例111
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用2,3-二氢-1H-茚-4-胺替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.79-7.60(m，1H)，7.38-7.24(m，4H)，7.23-7.14(m，1H)，7.05(dt，J=28.8，7.7 Hz，1H)，6.87(dd，J=37.4，7.2 Hz，1H)，4.22-4.01(m，1H)，3.13-3.00(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.74(t，J=7.4 Hz，2H)，2.47-2.32(m，1H)，2.13-1.89(m，4H)，1.73-1.57(m，2H)，1.46-1.27(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 321[M+H]+。
实施例112
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用2,3-二氢-1H-茚-4-胺替代和用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1B。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.84-7.60(m，1H)，7.36-7.14(m，4H)，7.10-6.99(m，2H)，6.87(dd，J=39.4，7.3 Hz，1H)，4.26-4.10(m，1H)，3.30-3.14(m，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.16(m，J=10.2，6.6，2.4 Hz，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.68-1.41(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 321[M+H]+。
实施例113
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(WO2008/091021)替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E，只不过加入1.5当量的固体四正丁基氟化铵水合物，并将该混合物在室温下摇动过夜，除去甲硅烷基，而后进行HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.37-7.24(m，4H)，7.24-7.11(m，1H)，6.93(dd，J=5.1，3.0 Hz，2H)，6.85(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.14-3.94(m，1H)，3.57(t，J=6.0 Hz，2H)，3.36(t，J=5.9 Hz，2H)，3.13-2.94(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.12-1.92(m，2H)，1.76-1.50(m，2H)，1.50-1.32(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 395[M+H]+。
实施例114
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(WO2008/091021)替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E，只不过加入1.5当量的固体四正丁基氟化铵水合物，并将该混合物在室温下摇动过夜，除去甲硅烷基，而后进行HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/氧化氘)δ 7.39-7.22(m，4H)，7.18(dd，J=9.9，4.3 Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.84(d，J=2.0 Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.26-4.02(m，1H)，3.56(t，J=5.9 Hz，2H)，3.36(t，J=5.9 Hz，2H)，3.27-3.08(m，1H)，2.26-2.04(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.63-1.44(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 395[M+H]+。
实施例115
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(WO2008/091021)替代实施例1B，用实施例78A替代实施例1E，只不过加入1.5当量的固体四正丁基氟化铵水合物，并将该混合物在室温下摇动过夜，除去甲硅烷基，而后进行HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6 /氧化氘)δ 7.41-7.26(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，7.03-6.97(m，1H)，6.92(dd，J=5.2，3.0 Hz，2H)，6.85(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.25-4.06(m，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.36(t，J=5.9 Hz，2H)，3.30-3.11(m，1H)，2.23-2.02(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 413[M+H]+。
实施例116
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(WO2008/091021)替代实施例1B，用实施例78B替代实施例1E，只不过加入1.5当量的固体四正丁基氟化铵水合物，并将该混合物在室温下摇动过夜，除去甲硅烷基，而后进行HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.34(dd，J=14.3，7.9 Hz，1H)，7.16-7.06(m，2H)，7.06-6.95(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.85(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.21-3.95(m，1H)，3.61-3.48(m，2H)，3.36(t，J=5.9 Hz，2H)，3.23-3.00(m，1H)，2.47-2.26(m，1H)，2.18-1.90(m，2H)，1.77-1.51(m，2H)，1.50-1.22(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 413[M+H]+。
实施例117
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(WO2008/091021)替代实施例1B，用实施例80B替代实施例1E，只不过加入1.5当量的固体四正丁基氟化铵水合物，并将该混合物在室温下摇动过夜，除去甲硅烷基，而后进行HPLC纯化。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.40-7.31(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)，6.99-6.88(m，2H)，6.85(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.29-4.05(m，1H)，3.62-3.48(m，2H)，3.44-3.27(m，3H)，2.26-2.02(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.71-1.47(m，2H)。MS(ESI+)M/Z 413[M+H]+。
实施例118
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例50B替代实施例1B，用(1S,3S)-3-苯基环戊胺(实施例1E的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.58(s，2 H)1.92(s，2 H)2.14(s，1 H)2.21(s，1 H)3.23(s，1 H)3.63(s，3 H)4.22(s，1 H)6.65(d，J=9.76 Hz，1 H)7.21(s，2 H)7.30(s，4 H)7.55(s，1 H)7.67(d，J=7.63 Hz，1 H)8.03(d，J=9.76 Hz，1 H); MS(ESI+)M/Z 362[M+H]+。
实施例119
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(反式)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
由实施例120D所获得残余物的色谱分离过程获得标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.50-1.65(m，1 H)1.77-1.89(m，1 H)1.94-2.05(m，1 H)2.08-2.30(m，3 H)2.33(s，3 H)3.55-3.71(m，1 H)4.13-4.26(m，J=5.43 Hz，1 H)6.55(d，J=7.12 Hz，1 H)7.01-7.11(m，2 H)7.19(t，J=7.97 Hz，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.06(s，1 H)8.52(s，1 H)12.97(s，1 H)); MS(ESI+)M/Z 342[M+H]+。
实施例120
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
实施例120A
(顺式)-3-氨基甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
向外消旋的(1R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(AMRI，3.9 g，17.0 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(3.1 g，20.4 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.7 g，24.7 mmol)和氢氧化铵(19.9 g，170 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，而后用水(20 mL)稀释。用二氯甲烷(3x20 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并减压浓缩。将残余物在50 mL的1:1乙酸乙酯/己烷中研磨，过滤收集，获得1.7 g标题化合物。MS(ESI+)M/Z 228[M+H]+。
实施例120B
(顺式)-3-氨基硫代甲酰基（carbamothioyl）环戊基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例120A(0.5 g，2.2 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入Lawesson试剂(0.53 g，1.3 mmol)。在室温搅拌5小时之后，将该反应混合物倒入乙酸乙酯(50 mL)中。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(Analogix® Intelliflash280TM，SiO2，0-100%乙酸乙酯/己烷)，获得0.33 g标题化合物。MS(ESI+)M/Z 245[M+H]+。
实施例120C
(顺式)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
向实施例120B(100 mg，0.41 mmol)的乙醇(3 mL)溶液中加入氯丙酮(0.036 mL，0.45 mmol)。将该反应混合物回流搅拌过夜，然后加入2 mL 2N HCl水溶液，并将该混合物回流搅拌4小时。浓缩该混合物，并将残余物在二乙醚中研磨，提供标题化合物的2:1顺式/反式非对映体的混合物。MS(ESI+)M/Z 145[M+H]+。
实施例120D
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(顺式)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
将实施例120C(89 mg，0.41 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)、二异丙基乙胺(0.15 mL，0.85 mmol)和4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)羰基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸甲酯(按照Org. Proc. Res. Dev.，2007，11，578制备；135 mg，0.41 mmol)的溶液在室温搅拌10分钟。加入甲醇(6 mL)和5N NaOH水溶液(0.24 mL，1.2 mmol ，并在室温下继续搅拌2小时。将该反应混合物用水(10 mL)稀释，浓缩至一半体积，并用乙酸乙酯(2 x 20 mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物，使用Analogix® Intelliflash280TM(SiO2，0-100%甲醇/乙酸乙酯(1:10)在己烷中)，获得标题化合物(60 mg，43%)和实施例119(28 mg，20%)。MS(ESI+)M/Z 342[M+H]+。
实施例120E
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
将实施例120D(60 mg)溶于4 mL IPA和己烷的1:1混合物中。使该溶液通过Chiralpak AD-H半制备柱，20% IPA/己烷等度移动相，10 mL/min，2 mL/注射，提供标题化合物(第一个洗脱的对映体，23 mg)和实施例121(第二个洗脱的对映体，20 mg)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.53-1.79(m，2 H)1.83-2.23(m，4 H)2.33(s，3 H)3.39-3.58(m，1 H)4.07-4.27(m，1 H)6.55(d，J=7.46 Hz，1 H)6.98-7.13(m，2 H)7.14-7.29(m，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.06(s，1 H)8.54(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 342[M+H]+。
实施例121
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R*,3S*)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
标题化合物是实施例120E所描述的手性分离中第二个洗脱的对映体。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.53-1.79(m，2 H)1.83-2.23(m，4 H)2.33(s，3 H)3.39-3.58(m，1 H)4.07-4.27(m，1 H)6.55(d，J=7.46 Hz，1 H)6.98-7.13(m，2 H)7.14-7.29(m，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.06(s，1 H)8.54(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 342[M+H]+。
实施例122
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
实施例122A
(顺式)-3-(4-甲基噁唑-2-基)环戊胺盐酸盐
向实施例120A(300 mg，1.3 mmol)的EtOH(2 mL)溶液中加入氯丙酮(0.3 mL，3.9 mmol)。将该反应混合物回流搅拌64小时，冷却至环境温度，浓缩。将残余物在二乙醚中研磨，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)M/Z 167[M+H]+。
实施例122B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(顺式)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例120D制备标题化合物，用实施例122A替代实施例120C。MS(ESI+)M/Z 326[M+H]+。
实施例122C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
将实施例122B(100 mg)溶于4 mL IPA和己烷的1:1混合物中。使该溶液通过Chiralpak AD-H半制备柱，20% IPA/己烷等度移动相，10 mL/min，2 mL/注射，提供标题化合物(第一个洗脱的对映体，35 mg)和实施例123(第二个洗脱的对映体，40 mg)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.77(m，2 H)1.84-2.03(m，3 H)2.05(d，J=1.36 Hz，3 H)2.38-2.46(m，1 H)3.18-3.27(m，1 H)4.05-4.21(m，1 H)6.51(d，J=7.12 Hz，1 H)7.04(d，J=8.48 Hz，1 H)7.19(t，J=7.97 Hz，1 H)7.55-7.72(m，2 H)8.05(s，1 H)8.54(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 326[M+H]+。
实施例123
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R*,3S*)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
由实施例122C所描述的手性分离过程，作为第二个洗脱的对映体分离出标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.49-1.77(m，2 H)1.84-2.03(m，3 H)2.05(d，J=1.36 Hz，3 H)2.38-2.46(m，1 H)3.18-3.27(m，1 H)4.05-4.21(m，1 H)6.51(d，J=7.12 Hz，1 H)7.04(d，J=8.48 Hz，1 H)7.19(t，J=7.97 Hz，1 H)7.55-7.72(m，2 H)8.05(s，1 H)8.54(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 326[M+H]+。
实施例124
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用2,3-二氢-1H-茚-4-胺替代实施例1B，用(1S,3R)-3-苯基环戊胺(实施例15B的第二个洗脱的非对映体)替代实施例1E。1H NMR(500 MHz，DMSO-d 6/氧化氘)δ 7.79-7.60(m，1H)，7.38-7.24(m，4H)，7.23-7.14(m，1H)，7.05(dt，J=28.8，7.7 Hz，1H)，6.87(dd，J=37.4，7.2 Hz，1H)，4.22-4.01(m，1H)，3.13-3.00(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.74(t，J=7.4 Hz，2H)，2.47-2.32(m，1H)，2.13-1.89(m，4H)，1.73-1.57(m，2H)，1.46-1.27(m，1H)。MS(ESI+)M/Z 321[M+H]+。
实施例125
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
实施例125A
(顺式)-3-(丙-2-炔基氨基甲酰基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120A制备标题化合物，用炔丙基胺替代氢氧化铵。MS(ESI+)M/Z 267[M+H]+。
实施例125B
(顺式)-3-(5-甲基噁唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例125A(500 mg，1.88 mmol)的乙腈(8 mL)溶液中加入氯化金(III)(56.9 mg，0.188 mmol)的乙腈(2 mL)溶液。将该反应混合物在50℃搅拌16小时，而后浓缩。用柱色谱纯化残余物，使用Analogix®Intelliflash280TM(SiO2，0-50% MeOH/EtOAc(1:10)在己烷中)，获得400 mg(80%)标题化合物。MS(ESI+)M/Z 267[M+H]+。
实施例125C
(1S*,3R*)-3-(5-甲基噁唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
实施例125D
(1R*,3S*)-3-(5-甲基噁唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例125B(700 mg)溶于9 mL IPA和己烷的1:1混合物中。使该溶液通过Chiralpak AD-H半制备柱，8% IPA/己烷等度移动相，10 mL/min，1.5 mL/注射，提供实施例125C(第一个洗脱的对映体，250 mg)和实施例125D(第二个洗脱的对映体，200 mg)。MS(ESI+)M/Z 267[M+H]+。
实施例125E
(1S*,3R*)-3-(5-甲基噁唑-2-基)环戊胺盐酸盐
将甲醇(0.34 mL，8.45 mmol)冷却至5℃以下，并加入乙酰氯(0.13 mL，1.88 mmol)。向实施例125C(250 mg，0.94 mmol)的MTBE(5 mL)溶液中逐滴加入上面制备的HCl/甲醇溶液。立即观察到白色浆液，将其过滤，用MTBE洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥，得到185 mg(97%)标题化合物。MS(ESI+)M/Z 167[M+H]+。
实施例125F
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
将实施例6D(60 mg，0.18 mmol)、实施例125E(38 mg，0.18 mmol)和碳酸钾(32 mg，0.23 mmol)在DMF(2 mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用1M NaHCO3水溶液(10 mL)稀释。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物，使用Analogix® Intelliflash280TM(SiO2，0-80% MeOH/EtOAc(1:10)在己烷中)，获得标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.52-1.64(m，1 H)1.69-1.82(m，1 H)1.85-2.05(m，3 H)2.25(s，3 H)2.29-2.42(m，1 H)2.62(s，3 H)3.17-3.27(m，1 H)4.02-4.18(m，1 H)6.52(d，J=7.46 Hz，1 H)6.66(d，J=1.02 Hz，1 H)7.46-7.57(m，1 H)7.59(s，1 H)7.97-8.10(m，2 H)9.22(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 369[M+H]+。
实施例126
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S*,3R*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例120D制备标题化合物，用实施例125E替代实施例120C。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.50-1.63(m，1 H)1.65-1.82(m，1 H)1.84-2.08(m，3 H)2.26(s，3 H)2.33-2.46(m，1 H)3.19-3.31(m，1 H)4.03-4.22(m，1 H)6.53(d，J=7.46 Hz，1 H)6.70(s，1 H)7.04(d，J=8.14 Hz，1 H)7.21(s，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.06(s，1 H)8.58(s，1 H)12.97(s，1 H)MS(ESI+)M/Z 326[M+H]+。
实施例127
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R*,3S*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
实施例127A
(1R*,3S*)-3-(5-甲基噁唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例125E制备标题化合物，用实施例125D替代实施例125C。MS(ESI+)M/Z 167[M+H]+。
实施例127B
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R*,3S*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例125F制备标题化合物，用实施例127A替代实施例125E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.52-1.64(m，1 H)1.69-1.82(m，1 H)1.85-2.05(m，3 H)2.25(s，3 H)2.29-2.42(m，1 H)2.62(s，3 H)3.17-3.27(m，1 H)4.02-4.18(m，1 H)6.52(d，J=7.46 Hz，1 H)6.66(d，J=1.02 Hz，1 H)7.46-7.57(m，1 H)7.59(s，1 H)7.97-8.10(m，2 H)9.22(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 369[M+H]+。
实施例128
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R*,3S*)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例120D制备标题化合物，用实施例127A替代实施例120C。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.50-1.63(m，1 H)1.65-1.82(m，1 H)1.84-2.08(m，3 H)2.26(s，3 H)2.33-2.46(m，1 H)3.19-3.31(m，1 H)4.03-4.22(m，1 H)6.53(d，J=7.46 Hz，1 H)6.70(s，1 H)7.04(d，J=8.14 Hz，1 H)7.21(s，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.06(s，1 H)8.58(s，1 H)12.97(s，1 H)MS(ESI+)M/Z 326[M+H]+。
实施例129
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3R*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲
实施例129A
3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例120C制备标题化合物，用3-氯-1,1,1-三氟丙酮(Synquest)替代氯丙酮。MS(ESI+)M/Z 273[M+H]+。
实施例129B
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)环戊基)脲
按照实施例120D制备标题化合物，用实施例129A替代实施例120C。MS(ESI+)M/Z 396[M+H]+。
实施例129C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3R*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲
将实施例129B溶于6 mL IPA和己烷的1:1混合物中。使该溶液通过Chiralpak AD-H半制备柱，10% IPA/己烷等度移动相，10 mL/min，1 mL/注射，提供标题化合物(第一个洗脱的异构体)、实施例130(第二个洗脱的异构体)和实施例131(第三个洗脱峰)。实施例129C的数据∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.53-1.69(m，1 H)1.79-1.93(m，1 H)2.04-2.23(m，3 H)2.26-2.39(m，1 H)3.68-3.82(m，1 H)4.20(s，1 H)6.73(d，J=7.12 Hz，1 H)7.04(d，J=8.48 Hz，1 H)7.13-7.23(m，1 H)7.61(d，J=7.46 Hz，1 H)8.10(s，1 H)8.38(s，1 H)8.68(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 396[M+H]+。
实施例130
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3S*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲
实施例130是从实施例129C所描述的手性分离中洗脱的第二个化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.61-1.79(m，1 H)1.86-2.11(m，2 H)2.13-2.25(m，1 H)2.55-2.64(m，2 H)3.65(s，1 H)4.17(s，1 H)6.64(d，J=7.12 Hz，1 H)7.04(d，J=8.14 Hz，1 H)7.14-7.22(m，1 H)7.61(d，J=7.80 Hz，1 H)8.07(s，1 H)8.38(s，1 H)8.61(s，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 396[M+H]+。
实施例131
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲
标题化合物是实施例129C所描述的手性分离中洗脱的第三个主要组分。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.57-1.73(m，1 H)1.74-2.01(m，2 H)2.05-2.34(m，2 H)2.54-2.67(m，1 H)3.53-3.83(m，1 H)4.10-4.27(m，1 H)6.60-6.71(m，J=12.38，6.95 Hz，1 H)7.04(d，J=8.48 Hz，1 H)7.18(t，J=7.97 Hz，1 H)7.61(d，J=7.80 Hz，1 H)8.04-8.11(m，1 H)8.38(s，1 H)8.57-8.66(m，J=8.48 Hz，1 H)12.97(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 396[M+H]+。
实施例132
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
实施例132A
(1R,3S)-3-氨基甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120A制备标题化合物，用(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(Acros)替代外消旋的(1R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸。MS(ESI+)M/Z 228[M+H]+。
实施例132B
(1R,3S)-3-氨基硫代甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120B制备标题化合物，用实施例132A替代实施例120A。MS(ESI+)M/Z 245[M+H]+。
实施例132C
(1R,3S)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例120C制备标题化合物，用实施例132B替代实施例120B。MS(ESI+)M/Z 183[M+H]+。
实施例132D
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例125F制备标题化合物，用实施例132C替代实施例125E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.58-1.89(m，3 H)1.89-2.18(m，3 H)2.32(s，3 H)2.61(s，3 H)3.46(s，1 H)4.05-4.20(m，1 H)6.59(d，J=7.54 Hz，1 H)7.10(s，1 H)7.45-7.56(m，1 H)7.58(s，1 H)7.98-8.04(m，1 H)8.05(s，1 H)9.21(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 385[M+H]+。
实施例133
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
实施例133A
(1R,3R)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
获得的标题化合物是实施例132C所描述方法的副产物。MS(ESI+)M/Z 283[M+H]+.
实施例133B
(1R,3R)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例125E制备标题化合物，用实施例133A替代实施例125C。MS(ESI+)M/Z 183[M+H]+。
实施例133C
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例125F制备标题化合物，用实施例133B替代实施例125E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.52-1.67(m，1 H)1.71-1.86(m，1 H)1.97-2.29(m，4 H)2.32(s，3 H)2.62(s，3 H)3.63(s，1 H)4.10-4.24(m，1 H)6.63(d，J=7.54 Hz，1 H)7.09(d，J=1.19 Hz，1 H)7.47-7.56(m，1 H)7.59(s，1 H)7.98-8.09(m，2 H)9.21(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 385[M+H]+。
实施例134
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
实施例134A
(1S,3S)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
获得的标题化合物是实施例135C所描述方法的副产物。MS(ESI+)M/Z 283[M+H]+。
实施例134B
(1S,3S)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例125E制备标题化合物，用实施例134A替代实施例125C。MS(ESI+)M/Z 183[M+H]+。
实施例134C
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例125F制备标题化合物，用实施例134B替代实施例125E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.52-1.67(m，1 H)1.71-1.86(m，1 H)1.97-2.29(m，4 H)2.32(s，3 H)2.62(s，3 H)3.63(s，1 H)4.10-4.24(m，1 H)6.63(d，J=7.54 Hz，1 H)7.09(d，J=1.19 Hz，1 H)7.47-7.56(m，1 H)7.59(s，1 H)7.98-8.09(m，2 H)9.21(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 385[M+H]+。
实施例135
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
实施例135A
(1S,3R)-3-氨基甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120A制备标题化合物，用(1R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(Chempex cat 15221)替代外消旋的(1R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸。MS(ESI+)M/Z 228[M+H]+。
实施例135B
(1S,3R)-3- 氨基硫代甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120B制备标题化合物，用实施例135A替代实施例120A。MS(ESI+)M/Z 245[M+H]+。
实施例135C
(1S,3R)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯
按照实施例120C的方法，用实施例135B替代实施例120B，获得(1R,3S)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐。用二碳酸二叔丁基酯处理粗品胺产物。用柱色谱纯化残余物，使用Analogix® Intelliflash280TM(SiO2，0-30% EtOAc/己烷)，提供标题化合物(第一个洗脱的产物)和实施例134A(第二个洗脱的产物)(非对映体比例是2.5:1)。MS(ESI+)M/Z 283[M+H]+。
实施例135D
(1S,3R)-3-(4-甲基噻唑-2-基)环戊胺盐酸盐
按照实施例125E制备标题化合物，用实施例135C替代实施例125C。MS(ESI+)M/Z 183[M+H]+。
实施例135E
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲
按照实施例125F制备标题化合物，用实施例135D替代实施例125E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d 6)δppm 1.58-1.89(m，3 H)1.89-2.18(m，3 H)2.32(s，3 H)2.61(s，3 H)3.46(s，1 H)4.05-4.20(m，1 H)6.59(d，J=7.54 Hz，1 H)7.10(s，1 H)7.45-7.56(m，1 H)7.58(s，1 H)7.98-8.04(m，1 H)8.05(s，1 H)9.21(s，1 H)。MS(ESI+)M/Z 385[M+H]+。
实施例136
1-(1-氯代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
在室温下，向5-氨基-1-氯代异喹啉(1.00 g，5.60 mmol)的乙腈(25 mL)溶液中加入吡啶(0.14 mL，1.7 mmol)，而后加入氯甲酸苯酯(0.70 mL，5.6 mmol)。15分钟之后，加入实施例1E(0.903 g，5.60 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.9 mL，22.4 mmol)，继续搅拌15分钟，而后加入水。过滤收集固体，用水洗涤，然后用醚洗涤，在真空烘箱中、在50℃干燥，提供标题化合物(1.53 g，75%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.46-8.28(m，2H)，8.03-7.86(m，2H)，7.73(t，J=8.1 Hz，1H)，7.38-7.09(m，5H)，6.82(d，J=7.2 Hz，1H)，4.16(dd，J=13.7，6.8 Hz，1H)，3.20-2.98(m，1H)，2.44(dd，J=12.9，6.6 Hz，1H)，2.19-1.93(m，2H)，1.86-1.59(m，2H)，1.59-1.39(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 366[M+H]+。
实施例137
1-(1H-吲哚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例136制备标题化合物，用4-氨基吲哚替代5-氨基-1-氯代异喹啉，提供标题化合物(508 mg，53%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 11.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(dd，J=6.7，2.0 Hz，1H)，7.41-7.11(m，6H)，7.02-6.85(m，2H)，6.67-6.41(m，2H)，4.27-3.98(m，1H)，3.18-2.95(m，1H)，2.48-2.32(m，1H)，2.18-1.91(m，2H)，1.82-1.54(m，2H)，1.45(ddd，J=12.2，11.2，8.6 Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 320[M+H]+。
实施例138
1-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲
按照实施例136制备标题化合物，用5,6,7,8-四氢-1-萘胺替代5-氨基-1-氯代异喹啉，提供标题化合物(701 mg，84%)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.65(d，J=8.0 Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.96(t，J=7.8 Hz，1H)，6.69(t，J=7.9 Hz，2H)，4.19-3.96(m，1H)，3.16-2.95(m，1H)，2.69(t，J=6.1 Hz，2H)，2.46-2.32(m，1H)，2.13-1.92(m，2H)，1.84-1.51(m，7H)，1.43(ddd，J=12.3，11.1，8.4 Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 335[M+H]+。
实施例139
1-[6-氟-3-(2-甲基丙基)异喹啉-5-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
实施例139A
6-氟-3-异丁基异喹啉
按照实施例6A制备标题化合物，用4-甲基戊-1-炔替代丙炔。MS(ESI)m/z 204(M+H)+。
实施例139B
6-氟-3-异丁基-5-硝基异喹啉
向融化的环丁砜(17 mL)中加入四氟硼酸硝鎓离子(3.22 g，24.3 mmol)，而后逐滴加入纯的实施例139A(2.35 g，11.6 mmol)，保持内部温度在55℃以下。加入完成时，LCMS显示起始原料接近完全消耗。将反应容器放置在冰浴中，并将该混合物冷却至12℃，加入1N氢氧化钠水溶液(28.9 mL，28.9 mmol)，同时保持内部温度低于40℃。搅拌该混合物，直到内部温度达到15℃为止。过滤收集固体(水洗)，在50℃真空干燥，得到标题化合物(2.39 g，83%)。MS(ESI)m/z 249(M+H)+。
实施例139C
6-氟-3-异丁基异喹啉-5-胺
在250 mL耐压瓶中，将实施例139B(2.39 g，9.63 mmol)的THF(50 mL)溶液加入到Ra-Ni 2800水浆(2.390 g，40.7 mmol)中，并在30 psi和环境温度搅拌100分钟。通过尼龙膜过滤该混合物，而后减压浓缩，提供标题化合物(2.15 g，100%产率)，其不用进一步纯化就使用。(ESI)m/z 219.2(M+H)+。
实施例139D
1-[6-氟-3-(2-甲基丙基)异喹啉-5-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例6D和实施例6E制备标题化合物，用实施例139C替代实施例6C。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9.24(d，J=0.9 Hz，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.53(t，J=9.5 Hz，2H)，7.33-7.28(m，4H)，7.25-7.14(m，1H)，6.58(d，J=7.3 Hz，1H)，4.17-4.03(m，1H)，3.14-2.97(m，1H)，2.72(d，J=7.1 Hz，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.21-1.93(m，3H)，1.81-1.47(m，3H)，0.90(dd，J=6.6，1.1 Hz，6H)。MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
实施例140
1-(3-乙基-6-氟代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例6A-E制备标题化合物，用1-丁炔替代丙炔。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9.24(d，J=0.9 Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.58(s，1H)，7.52(dd，J=9.9，9.1 Hz，1H)，7.33-7.24(m，4H)，7.23-7.10(m，1H)，6.57(d，J=7.4 Hz，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.89(q，J=7.5 Hz，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.81-1.43(m，3H)，1.30(t，J=7.5 Hz，3H)。MS(ESI)m/z 378(M+H)+。
实施例141
1-(3-氨基-1-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
实施例141A
1-甲基异喹啉-3-胺
在氮气氛围中，向含有0℃的甲基锂(13 mL，21 mmol)/THF(40 mL)的干燥烧瓶中逐滴加入2-(氰基甲基)苄腈(1.00 g，7.03 mmol)的THF(20 mL)溶液。10分钟之后，除去冰浴，并将该混合物升温至环境温度。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，然后浓缩。将该混合物用CH2Cl2提取两次，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。色谱纯化(SiO2，10%丙酮/己烷)，得到0.71g标题化合物(79%产率)。MS(ESI)m/z 159(M+H)+。
实施例141B
N-(1-甲基异喹啉-3-基)乙酰胺
在环境温度下，将乙酸酐(1.4 mL，15 mmol)加入到实施例141A(0.79 g，5.0 mmol)和三乙胺(0.76 mL，5.5 mmol)的CH2Cl2(20 mL)悬浮液中。搅拌该混合物3.5小时，然后减压除去挥发物。用甲苯(3 x 25 mL)吸取残余物，而后减压浓缩，提供标题化合物。MS(ESI)m/z 201(M+H)+。
实施例141C
1-甲基-5-硝基异喹啉-3-胺
在0℃，向烧瓶中加入浓H2SO4(9.1 mL)和实施例141B(5 mmol)，搅拌，直到大部分起始原料溶解为止。然后用10分钟加入分为四个近似等份的固体硝酸钾(0.61 g，6.0 mmol)。搅拌该混合物4小时，而后倾倒在冰(30 g)(在冰浴冷却的烧杯中)中。逐滴加入浓NH4OH水溶液(21 mL)将该混合物的pH值调节至大约8，在此期间，加入额外的冰(～20 g)，保持温度低于25℃。然后过滤收集沉淀(水洗)，在50℃真空干燥，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 204(M+H)+。
实施例141D
N-(1-甲基-5-硝基异喹啉-3-基)乙酰胺
在环境温度下，将乙酸酐(1.4 mL，15 mmol)加入到实施例141C(5 mmol)和三乙胺(0.76 mL，5.5 mmol)的CH2Cl2(20 mL)悬浮液中。搅拌该混合物3.5小时，然后减压除去挥发物。用甲苯(3 x 25 mL)吸取残余物，减压浓缩，得到标题化合物(0.40g，33%产率，经过三步)。MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
实施例141E
N-(5-氨基-1-甲基异喹啉-3-基)乙酰胺
在250 mL耐压瓶中，将实施例141D(0.33 g，1.35 mmol)(在1:1 MeOH/THF(20 mL)中)加入到10%钯/炭(0.066 g，0.620 mmol)中，并在环境温度搅拌4小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并减压浓缩。色谱纯化残余物(硅胶，40-100% EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物0.25 g(87%产率)。MS(ESI)m/z 216(M+H)+。
实施例141F
N-(1-甲基-5-(3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲基)异喹啉-3-基)乙酰胺
按照实施例1F制备标题化合物，用实施例141E替代实施例1E。MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例141G
1-(3-氨基-1-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
将实施例141F(0.12 g，0.30 mmol)吸收在MeOH(3 mL)中，而后加入3N氢氧化钠水溶液(1 mL，3.0 mmol)。将该反应混合物在85℃加热1.5小时，然后冷却至环境温度，并用水(1 mL)稀释。过滤收集固体，用1:1 MeOH/水和水洗涤，然后在真空烘箱中、在50℃干燥30分钟。色谱纯化(硅胶，40-80% EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(50 mg，46%产率)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8.06(s，1H)，7.83(d，J=6.9 Hz，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.23-7.14(m，1H)，7.11-7.01(m，1H)，6.69(d，J=7.2 Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.80(s，2H)，4.22-4.06(m，1H)，3.16-2.96(m，1H)，2.70(s，3H)，2.47-2.36(m，1H)，2.14-1.91(m，2H)，1.78-1.57(m，2H)，1.53-1.37(m，1H)。MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
实施例142
1-[3-(吗啉-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(US2010/0016285)替代实施例1E。盐酸盐的特征∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 10.87(s，1H)，10.59-10.40(m，1H)，8.48(s，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.14(m，2H)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H)，6.97(dd，J=8.0，1.4 Hz，1H)，6.33(d，J=7.3 Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.14-4.03(m，1H)，4.03-3.67(m，4H)，3.27-2.98(m，4H)，2.45-2.32(m，2H)，2.02(t，J=7.7 Hz，2H)，1.77-1.53(m，2H)，1.51-1.37(m，1H)。MS(ESI)m/z 435(M+H)+。
实施例143
1-[3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(US 2010/0016285)替代实施例1E。盐酸盐的特征∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 10.89-10.82(m，1H)，10.22-10.05(m，1H)，8.50(bs，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.16(m，2H)，7.10(d，J=8.1 Hz，1H)，6.98(dd，J=8.3，1.1 Hz，1H)，6.34(d，J=7.6 Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，4.16-4.00(m，1H)，3.97-3.82(m，2H)，3.79-3.68(m，1H)，3.64-3.40(m，4H)，3.32-3.16(m Hz，4H)，3.12-2.97(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.07-1.93(m，3H)，1.76-1.58(m，2H)，1.44(td，J=11.7，8.7 Hz，1H)。MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
实施例144
1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基}-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用7-氨基-3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(US 2010/0016285)替代实施例1E。盐酸盐的特征∶1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 11.01-10.48(m，1H)，10.00(s，1H)，8.51(s，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.24-7.10(m，2H)，7.06(d，J=8.0 Hz，1H)，6.95(d，J=7.9，1H)，6.37(d，J=6.2 Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.17-4.00(m，1H)，3.64(s，2H)，3.27(s，3H)，3.21-2.77(m，5H)，2.44-2.31(m，2H)，2.11-1.92(m，2H)，1.77-1.07(m，5H)。MS(ESI)m/z 437(M+H)+。
实施例145
1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺替代实施例1E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.94(s，1H)，7.35-7.23(m，4H)，7.23-7.12(m，1H)，6.82(s，1H)，6.49(d，J=1.1 Hz，2H)，6.10(d，J=7.4 Hz，1H)，4.19-4.12(m，2H)，4.12-4.01(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，3.12-2.95(m，1H)，2.78(s，3H)，2.43-2.30(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.77-1.49(m，2H)，1.42(ddd，J=12.2，11.2，8.6 Hz，1H)。MS(DCI+)m/z 352(M+H)+。
实施例146
1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲
按照实施例1F制备标题化合物，用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺替代实施例1E。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.89(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.23-7.12(m，1H)，6.78(d，J=2.3 Hz，1H)，6.49(d，J=8.5 Hz，1H)，6.41(dd，J=8.5，2.4 Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.12-3.97(m，4H)，3.31-3.17(m，2H)，3.11-2.96(m，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.09-1.90(m，2H)，1.75-1.49(m，2H)，1.48-1.34(m，1H)。MS(DCI+)m/z 338(M+H)+。
可以理解，上述详细说明和附有的实施例仅仅是说明性的，不应该将其作为对本发明范围的限制，本发明只通过附加的权利要求和其等效内容来加以定义。对所公开实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以进行这种改变和修饰，包括但不限于与下列有关的那些：化学结构，取代基，衍生物，中间体，合成，制剂和/或本发明的使用方法。

Claims (38)

1. 式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
X1、X2、X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra)或N，条件是，X1、X2、X3和X4中的至多两个是N；其中每个Ra相同或不同，并且独立地是氢，-CN，NO2，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
J是C(R1JR2J)，CR3J，N，NR4J，S，S(O)，S(O)2或O；
K是C(R1kR2k)，C(O)，CR3k，N，NR4k，S，S(O)，S(O)2或O；
L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)，C(R1LR2L)，NR3L，C(R4LR5L)-O，C(R4LR5L)-NR6L，C(R4LR5L)-S，C(O)NR6L，N=CR7L，C(R4LR5L)-S(O)或C(R4LR5L)-S(O)2；其中C(R4LR5L)-O、C(R4LR5L)-NR6L、C(R4LR5L)-S、C(O)NR6L、N=CR7L、C(R4LR5L)-S(O)和C(R4LR5L)-S(O)2通过该基团的左端与K相连接；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
是单键或双键；
R1J、R4J、R1k、R1L、R3L、R4L、R5L和R6L在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
R4k是氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R2J、R3J、R3k、R2L和R7L在每次出现时各自独立地是氢、烷基、卤素、卤代烷基、ORx或N(Rx)2；
R2k是氢，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)(R1xa)，其中R1xa是氢，烷基，卤代烷基，羟烷基或烷氧基烷基；或Rx和R1xa与氮原子一起形成吗啉基或高吗啉基环；
X5-X6是CR3aR3b，C(R3R4)C(R5R6)，CR7=CR8或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)；
R4、R6、R7、R8、R10、R12和R14相同或不同，并且各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
R3a和R3b各自独立地是氢，烷基，卤素或卤代烷基；
R3、R5、R9、R11和R13相同或不同，并且各自独立地是氢，-CN，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
R3和R5和与它们相连接的碳原子一起任选形成C3-C6环烷基，该环烷基任选被1、2、3或4个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
m是0、1、2、3或4；
每个Rb是任选的取代基，并且在每次出现时独立地是-CN，烷基，卤素，卤代烷基，ORx或N(Rx)2；
每个Rx独立地是氢，烷基或卤代烷基；
环G2是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基或杂环，每个独立地是未取代的，或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氧代，卤代烷基，CN，NO2，-ORf，-OC(O)Re，-OC(O)N(Rf)(Rg)，-SRf，-S(O)2Re，-S(O)2N(Rf)(Rg)，-C(O)Rf，-C(O)ORf，-C(O)N(Rf)(Rg)，-N(Rf)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Re，-N(Rg)C(O)O(Re)，-N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)，Ga，-(C1-C6亚烷基)-ORf，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Re，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Re，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rf，-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORf，-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)Re，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)S(O)2Re，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)O(Re)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)，-(C1-C6亚烷基)-CN和-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Re在每次出现时独立地是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rf在每次出现时独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，Ga或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rg在每次出现时独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，苄基或单环环烷基；
Ga在每次出现时独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基或杂环，每个任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，-CN，氧代，-ORh，-OC(O)Ri，-OC(O)N(Rh)2，-SRh，-S(O)2Ri，-S(O)2N(Rh)2，-C(O)Rh，-C(O)ORh，-C(O)N(Rh)2，-N(Rh)2，-N(Rh)C(O)Ri，-N(Rh)S(O)2Ri，-N(Rh)C(O)O(Ri)，-N(Rh)C(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-ORf，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri，-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri，-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh，-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh，-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)2，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)，-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)N(Rh)2和-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；和
Ri在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；
条件是，当符合下列情况时，G2不是芳基：X4是C，X1、X2和X3是C(Ra)，其中Ra是氢， 是单键，J是C(R1JR2J)，其中R1J和R2J是氢，K是C(R1kR2k)，其中R1k是氢，R2k是OH，L是C(R1LR2L)C(R1LR2L)，其中R1L和R2L是氢，m是0，且X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)，其中R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13和R14是氢。
2. 权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X1、X2、X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra)；和
每个Ra相同或不同，并且各自独立地是氢或卤素。
3. 权利要求2的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)；和
G2是任选取代的芳基。
4. 权利要求1的式(I-i)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
5. 权利要求4的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中X1、X2和X3是C(Ra)。
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是CR3J；
K是N或CR3k；
L是NR3L；和
Figure 507194DEST_PATH_IMAGE004
是双键。
7. 权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
K是N；和
X5-X6是CR3aR3b，C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。
8. 权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
K是N；
X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)；和
G2是芳基、杂芳基或环烷基，其中每个任选被取代。
9. 权利要求8的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
G2是任选取代的苯基。
10. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是C(R1JR2J)；
K是C(R1kR2k)；
L是C(R1LR2L)；和
Figure 224614DEST_PATH_IMAGE004
是单键。
11. 权利要求10的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
R1J、R2J、R1k、R1L和R2L各自独立地是氢或烷基；和
R2k是OH。
12. 权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X5-X6是CR3aR3b，C(R3R4)C(R5R6)或C(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)。
13. 权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)；和
G2是任选取代的芳基。
14. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是C(R1JR2J)；
K是C(R1kR2k)；
L是C(O)NR6L； 和
Figure 619824DEST_PATH_IMAGE004
是单键。
15. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是CR3J；
K是CR3k；
L是C(O)NR6L；和
Figure 371879DEST_PATH_IMAGE004
是双键。
16. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是O；
K是C(R1kR2k)；
L是C(O)NR6L；和
是单键。
17. 权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是CR3J；
K是CR3k；
L是N=CR7L；和
Figure 461375DEST_PATH_IMAGE004
是双键。
18. 权利要求1的式(I-iii)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
。
19. 权利要求18的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X1、X3和X4是C(Ra)。
20. 权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是C(R1JR2J)；
K是C(R1kR2k)；
L是C(O)NR6L；和
Figure 96493DEST_PATH_IMAGE004
是单键。
21. 权利要求20的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X5-X6是C(R3R4)C(R5R6)。
22. 权利要求21的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
G2是任选取代的芳基。
23. 权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是C(R1JR2J)，
K是NR4k，
L是C(O)NR6L，和
是单键。
24. 权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
J是O；
K是C(R1kR2k)；
L是C(R4LR5L)-NR6L；和
Figure 696419DEST_PATH_IMAGE004
是单键。
25. 按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，该化合物选自
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(2R)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环己基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环己基]脲；
1-[3-(4-叔丁基苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[反式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1S,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R,3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲；
1-[(3S)-3-(4-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(3S)-3-[4-(甲基硫基)苯基]环戊基}脲；
1-{(3S)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]环戊基}-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-((1S,3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S,3R)-3-苯基环戊基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲；
1-[(1S,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,2R,3S,4S)-2,3-二羟基-4-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,2R,4S,5R)-6,6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,2R,4S,5S)-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(反式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(反式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲；
1-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[(2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-[(1S,3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-[3-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(反式)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3R*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R*,3S*)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(1R)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲；
1-(1-氯代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲哚-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
1-[6-氟-3-(2-甲基丙基)异喹啉-5-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(3-乙基-6-氟代异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(3-氨基-1-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(吗啉-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-[3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基}-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；和
1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲。
26. 药物组合物，其含有治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，与可药用载体组合。
27. 按照权利要求25的药物组合物，进一步含有止痛剂或非甾体抗炎症药物，或其联用形式。
28. 治疗疼痛的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的按照权利要求1的式（I）化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，含有或不含有可药用载体。
29. 按照权利要求28的方法，进一步包括与止痛剂或非甾体抗炎症药物，或其组合形式共同给予的步骤。
30. 按照权利要求29的方法，其中非甾体抗炎症药物是布洛芬。
31. 按照权利要求1的式1化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中，所述化合物使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%。
32. 按照权利要求31的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；和
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲。
33. 按照权利要求1的式1化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中，所述化合物使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约10%。
34. 按照权利要求33的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；和
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲。
35. 按照权利要求1的式1化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，所述化合物在大约5.0的pH值下，阻断大约75%或更低的由人类TRPV1的活化所引起的钙流，并且在甩尾模型中，相对于赋形剂对照物，使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%。
36. 按照权利要求35的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲；
1-[(1R,3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)脲；和
1-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲。
37. 按照权利要求1的式1化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，所述化合物在大约5.0的pH值下，阻断大约75%或更低的由人类TRPV1的活化所引起的钙流，并且在甩尾模型中，相对于赋形剂对照物，使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约10%。
38. 按照权利要求37的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自
1-[(2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基]-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1R,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3S)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1R,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,3R)-3-苯基环戊基]脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(1S,4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲；和
1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-3-((1R,3S)-3-苯基环戊基)脲。
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