JP2014514286A - Trpv1拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年3月25日出願の米国特許出願第61/467,533号の恩恵を主張するものであり、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
X1、X2、X3およびX4のうちの一つがCであり、他のものはC(Ra)またはNであり、ただし、X1、X2、X3およびX4のうちの2個以下がNであり;各Raは同一であるか異なっており、独立に水素、−CN、NO2、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
JはC(R1JR2J)、CR3J、N、NR4J、S、S(O)、S(O)2またはOであり;
KはC(R1kR2k)、C(O)、CR3k、N、NR4k、S、S(O)、S(O)2またはOであり;
Lは、C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)−O、C(R4LR5L)−NR6L、C(R4LR5L)−S、C(O)NR6L、N=CR7L、C(R4LR5L)−S(O)またはC(R4LR5L)−S(O)2であり;C(R4LR5L)−O、C(R4LR5L)−NR6L、C(R4LR5L)−S、C(O)NR6L、N=CR7L、C(R4LR5L)−S(O)およびC(R4LR5L)−S(O)2は基の左端でKに結合しており;
R1J、R4J、R1k、R1L、R3L、R4L、R5LおよびR6Lは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4kは、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R2J、R3J、R3k、R2LおよびR7Lは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
R2kは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)(R1xa)であり、R1xaは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり;またはRxおよびR1xaが窒素原子とともに、モルホリニルまたはホモモルホリニルである環を形成しており;
X5−X6は、CR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)、CR7=CR8またはC(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)であり;
R4、R6、R7、R8、R10、R12およびR14は同一であるかことなっており、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルあり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R3、R5、R9、R11およびR13は同一であるかことなっており、それぞれ独立に水素、−CN、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
R3およびR5はそれらが結合している炭素原子とともに、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良いC3−C6シクロアルキルを形成していても良く;
mは0、1、2、3または4であり;
各Rbは適宜の置換基であり、各場合で独立に、−CN、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
各Rxは独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
環G2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、それぞれ独立に、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル、CN、NO2、−ORf、−OC(O)Re、−OC(O)N(Rf)(Rg)、−SRf、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)(Rg)、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)(Rg)、−N(Rf)(Rg)、−N(Rg)C(O)Re、−N(Rg)S(O)2Re、−N(Rg)C(O)O(Re)、−N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)、Ga、−(C1−C6アルキレニル)−ORf、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Re、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Re、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rf、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORf、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)Re、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)S(O)2Re、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)O(Re)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−CNおよび−(C1−C6アルキレニル)−Gaからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Reは各場合で独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Gaまたは−(C1−C6アルキレニル)−Gaであり;
Rfは各場合で独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Gaまたは−(C1−C6アルキレニル)−Gaであり;
Rgは各場合で独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ベンジルまたは単環式シクロアルキルであり;
Gaは各場合で独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、オキソ、−ORh、−OC(O)Ri、−OC(O)N(Rh)2、−SRh、−S(O)2Ri、−S(O)2N(Rh)2、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)N(Rh)2、−N(Rh)2、−N(Rh)C(O)Ri、−N(Rh)S(O)2Ri、−N(Rh)C(O)O(Ri)、−N(Rh)C(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−ORf、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ri、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ri、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rh、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORh、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)Ri、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)S(O)2Ri、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)O(Ri)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)N(Rh)2および−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Rhは各場合で独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
Riは各場合で独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
ただし、X4がCであり、X1、X2およびX3がC(Ra)であり、Raが水素であり、
本明細書と意図される特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「一つの」、「1個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単一の化合物だけでなく、1以上の同一もしくは異なる化合物を含み、「適宜の医薬として許容される担体」と言う場合には、単一の適宜の医薬として許容される担体ならびに1以上の医薬として許容される担体などを指す。
式(I)のTRPV1拮抗薬は上記で記載の通りである。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキシル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素;
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[シス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[トランス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−[(3S)−3−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(3S)−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−((1S,3R)−3−シクロヘキシルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−[(1S,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,2R,3S,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(トランス)−3−ヒドロキシ−3−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(トランス)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3R*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3S*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1−クロロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インドール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
1−[6−フルオロ−3−(2−メチルプロピル)イソキノリン−5−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(3−エチル−6−フルオロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(3−アミノ−1−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル}−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;および
1−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造された場合に、本明細書に記載されている化合物を包含するものである。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体(イン・ビボ)で生じるプロセスまたはイン・ビトロで起こるプロセスが含まれる。
イン・ビトロ評価
(i)カプサイシン活性化アッセイ
ダルベッコ改変イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLのグルコース含有)およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社(Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah)から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)(1mg/mLのグルコースおよび3.6mg/Lのピルビン酸Na含有、フェノールレッドは含まない)、L−グルタミン、ハイグロマイシンBおよびリポフェクタミン(登録商標)は、ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies (Grand Island, N. Y.)から入手した。硫酸G418はカルバイオケム−ノババイオケム社(Calbiochem−Novabiochem Corp. (San Diego, Calif)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンミド)は、シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich, Co. (St. Louis, Mo.)から入手した。Fluo−4AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)は、モレキュラー・プローブス(Molecular Probes(Eugene, Oreg.)から購入した。
4.5mg/mL グルコース、ウシ胎仔血清、L−グルタミンおよび2−モルホリノエタンスルホン酸(MES)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)は、Sigma−Aldrich Co.(St.Louis, MO)から購入した。Ca2+、Mg2+および1mg/mL D−グルコース(pH7.4)、ジェネテシン(登録商標)、0.25%トリプシン−1mM EDTAおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含むダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)は、Invitrogen Corp.(Carlsbad, CA)から購入した。FLIPR(登録商標)カルシウム4アッセイキットは、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から購入した。
化合物B:1−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
化合物C:1−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
化合物D:1−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
化合物E:1−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
化合物F:1−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
化合物G:1−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素。
動物
成体雄スプレーグ・ドーリーラット(体重250から300g、Charles River Laboratories, Portage, MI)を用いた。動物の取り扱いおよび実験プロトコールは、Abbott Laboratoriesの社内動物ケア・使用委員会(IACUC)による承認を受けた。全ての外科手術に関して、動物はイソフルラン麻酔(4から5%で導入、1から3%で維持)下に維持し、切開部位は、手術前および手術後に10%ポビドン−ヨウ素溶液を用いて滅菌した。
化合物について、尾浸漬アッセイを用いて侵害性温度受容に対する効果を調べた。試験は、100μmol/kgの化合物の10%エタノール/20%Tween−80/70%PEG−400中溶液(2mL/kg)を経口投与してから1時間後に行った。モルヒネ(6mg/kg)を、媒体として生理食塩水(2mL/kg)を用いて腹腔内投与(i.p.)で投与した。試験においては、循環水浴を加熱して55℃とした。投与から30から60分後に、ラットを数秒間落ち着くように扱い、試験者から頭が離れるように若干の角度を着けて試験者の手に背を当てて手で包んだ。ラットを片手に包み持ち、他方の手に0.01秒ストップウォッチを持って、尾を直ちに水浴に6から8cm浸漬し、尾2から3cmは水から出るような距離で浸漬した。タイマーを同時にスタートした。ラットがたじろぎ行動を取るか、引き込もうとしたら、タイマーを直ちに止め、ラットの尾をすぐに水浴から出した。この応答待ち時間(秒単位)を記録した。読み取り間隔3から4分で、プロセスを3回繰り返し、平均応答待ち時間を計算した。
tc=化合物の経口投与での応答待ち時間(秒)
tv=媒体の経口投与での応答待ち時間(秒)。
ラットを個々の観察ケージに入れた。30分間の馴致期間後、本発明の個々の化合物を、容量2mL/kgで10%エタノール/20%Tween80/70%ポリエチレングリコール−400媒体中にて用量100μmol/kgで経口投与した。試験化合物を投与してから1時間後、10%エタノール/90%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液10μL中のカプサイシン2.5μgを、右後足の背面に皮下注射した。観察ケージを鏡の上に吊り下げて、観察しやすいようにした。ラットを連続5分間観察した。損傷を受けた足のたじろぎ行動の数を5分間の観察期間中に記録した(Gilchrist、H. D.; Allard, B. L.; Simone, D. A.;Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats. Pain, 1996, 67, 179−188)。対照処理動物と比較した本発明の個々の化合物の経口投与で生じたたじろぎ行動数の減少パーセント(効果%)を表3に報告している。
ラットを1時間にわたり試験室に馴致させた。動物を短時間にわたり拘束して、カプサイシンを、右後足の中心に足底内注射によって媒体10μL中10μg(10%エタノールおよび2−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)で投与した。二次機械的痛覚過敏を、カプサイシン投与から180分の時点での注射部位から離れた踵で測定した(Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587−596)。化合物を経口(p.o.)投与し、その後1時間で試験を行った(カプサイシン投与後90分)。
26G針を用い、軽いイソフルラン麻酔下に右膝関節腔にヨード酢酸ナトリウム(無菌等張性生理食塩水0.05mL中3mg)を単回関節内(i.a.)注射することで、片側膝関節骨関節炎を誘発した。至適疼痛挙動がこの用量で観察される予備試験から得られた結果に基づいて、ヨード酢酸ナトリウムの用量(3mg/i.a.注射)を選択した。市販の把持力測定システム(Columbus Instruments, Columbus, OH)で、足引き込みを誘発する後肢歪みゲージ設定で発揮された最大圧縮力を記録することで、後肢把持力の疼痛行動評価を行った。把持力データを、各動物における最大後肢累積圧縮力(CFmax)(グラム重量)/体重kgに変換した。ヨード酢酸ナトリウムの関節内注射から20日後に、試験化合物の鎮痛効果を求めた。調べた各化合物についての媒体対照群は0%とし、年齢を合わせた未処置群は100%とした(正常)。各投与群についての効果%を、未処置群と比較した正常状態への回復%として表した。2mL/kgの容量で10%エタノール/20%Tween80/70%ポリエチレングリコール−400媒体溶液で試験化合物を投与した。経口投与から1時間後に、試験化合物の鎮痛効果の評価を行った。試験化合物の鎮痛効果の評価は、単回投与後または投与回数を1日1から2回とする連続投与後に行うことができる。そのような連続投与の期間は、1日より長く続けることができる。連続投与の代表的な期間は約5日から約12日である。表3には、調べた代表的化合物が、単回急性経口用量の投与後の媒体投与対照と比較して、後肢把持力において統計的に有意な変化を示したことが示されている。
慢性絞扼性損傷誘発(CCI)神経障害痛のモデルを、BennettおよびXie(Pain, 1988, 33:87)の方法に従うことでラットで作った。滅菌および麻酔手順後、1.5cm切開を骨盤に対して背側で行い、大腿二頭筋および大臀筋(右側)を分離した。右総坐骨神経を露出/単離し、止血鉗子および鉗子を用いて<1mm間隔でクロムガット(5−0)の結紮糸4本によって緩く結紮した。創傷を縫合した(6.0吸収性縫合糸で筋肉層を閉じ、皮膚は創傷クリップまたは組織接着剤で閉じた。)。動物を加温プレート上で回復させ、自身で歩けるようになったら元のケージ(柔らかい床敷き)に戻した。ラットにおける坐骨神経の緩い結紮によって、2週間以内に神経障害痛の発症に至るものと考えられる。手術から2週間後または3週間後の動物で、化合物の試験を行った。
KimおよびChung(Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, Pain 50、355)によって最初に記載されている脊髄神経結紮誘発(SNLモデル)神経障害痛のモデルを用いて、本願の化合物の試験を行った。ラットの左L5およびL6脊髄神経を脊柱近傍で摘出し、DRGに対して遠位で5−0絹縫合糸によって強く結紮し、L4脊髄神経を傷付けないように配慮した。シャムラットについて、神経結紮を行わずに同じ手術を行った。全ての動物を、少なくとも1週間および3週間以内にわたって回復させてから、接触性アロディニアの評価を行った。
本明細書においては、1以上の医薬として許容される担体とともに製剤された、本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物についても記載されている。医薬組成物は、固体もしくは液体で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に製剤することができる。
下記の実施例は説明を目的として用いることができるものであり、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1A
4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(12.6g、65.9mmol;US2003109700に従って製造)、MeOH(63mL)および炭酸カリウム(13.7g、99.0mmol)のスラリーを環境温度で15分間撹拌した。反応混合物をIPA(630mL)で希釈し、シリカゲル層に通し、IPA(100mL)で洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た(9.70g、65.0mmol、99%)。MS(DCI)m/z267(M+NH4)+。
(R)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール
実施例1A(9.70g、65.0mmol)をMeOH(120mL)に溶かし、IPA(120mL)およびヘキサン(240mL)を加えたこの溶液を、キラルパック(Chiralpak)AD−H半分取カラム(2cm×25cm)(15%IPA/ヘキサン定組成移動相、10mL/分、5mL/注入)に通して、標題化合物(最初に溶出するエナンチオマー、4.89g、50%)および(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(2番目に溶出するエナンチオマー、4.56g、47%)を得た。分析用キラルHPLCで、>99.9%eeが示された。MS(DCI)m/z267(M+NH4)+。
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンオキシム
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノン(J. Org. Chem., 2009, 74, 929に従って製造;10.9g、45.5mmol)、MeOH(110mL)、酢酸ナトリウム(5.59g、68.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.74g、68.2mmol)のスラリーを室温で撹拌した。10分後、LCMSで反応完結が示された。MTBE(300mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、25%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(11.0g、43.3mmol、95%)。MS(DCI)m/z254(M+H)+。
(3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン
実施例1C(10g、39.4mmol)および7MNH3/MeOH(100mL)の溶液を、50mL圧力瓶中のRa−Ni2800、水スラリー(40.0g、682mmol)に加えた。混合物を約0.21MPa(30psi)にて室温で32時間撹拌した。HPLCによって、反応完結が示された。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮し、MTBE(300mL)および2N NaOH(150mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(5.86g、36.3mmol、92%)。MS(LCMS)m/z162(M+H)+。
(1R,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン
実施例1D(4.00g、24.8mmol)を、5%EtOH/ヘキサン(1%n−プロピルアミン含有)でのLuna CN2×25cmカラム(5μm)における分取HPLCによって精製した。主ピークの合わせた純粋な分画を濃縮して、ジアステレオマーの混合物2.43gを得た。この混合物を40mL/分(254nmで検出)にて5%IPA/ヘキサン(0.5%n−プロピルアミン含有)のキラルOD−Hカラム(3×25cm、5μm粒子)で分離した。サンプルを移動相約25mLに溶かし、1回で1.5mL(約150mg)を注入し、合計で約20回の注入を行った。ピーク1および2(溶離順)に相当する合わせた分画を濃縮して、標題化合物(最初に溶出するジアステレオマー、1.15g)および(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(2番目に溶出するジアステレオマー、0.94g)をキラル純度約99.9%の無色油状物として得た。MS(LCMS)m/z162(M+H)+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
20mLバイアル中に、実施例1B(33mg、0.22mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液と、次にN,N−ジスクシンイミジルカルボネート(57mg、0.22mmol)およびピリジン(15μL、0.18mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次にジ−イソプロピルエチルアミン(97μL、0.54mmol)および実施例1E(30mg、0.18mmol)の1:1 N,N−ジメチルアセトアミド:ピリジン溶液(2mL)中溶液を加えた。バイアルにキャップを施し、室温で終夜撹拌した。粗混合物を濃縮して乾固させた。残留物をDMSO:MeOH(1:1)1.4mLに溶かし、逆相HPLC[Phenomenex Luna C8(2)5μm100Å AXIAカラム(30mm×75mm)によって精製した。10%から100%メタノール(A)および10mM酢酸アンモニウム/水(B)の勾配を流量2.0mL/分で用いて(0から0.1分:10%A、0.1から2.6分:10から100%A、2.6から2.9分:100%A、2.9から3.0分:100から10%A.0.5分:試行後遅延]、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.26−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、7.04(dd、J=8.1、7.5Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.47−4.58(m、1H)、4.05−4.14(m、1H)、3.02−3.11(m、2H)、2.95(dd、J=16.0、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.2、3.5Hz、1H)、2.65(dd、J=16.0、3.5Hz、1H)、2.38−2.44(m、1H)、2.00−2.08(m、2H)、1.65−1.75(m、1H)、1.56−1.64(m、1H)、1.39−1.47(m、1H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bから2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.27−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、7.04(dd、J=7.9、7.6Hz、1H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.50−4.54(m、1H)、4.04−4.14(m、1H)、3.03−3.10(m、2H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.0、3.7Hz、1H)、2.65(dd、J=16.0、3.5Hz、1H)、2.39−2.44(m、1H)、2.00−2.08(m、2H)、1.64−1.75(m、1H)、1.55−1.64(m、1H)、1.40−1.46(m、1H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(R)−8−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.74(dd、J=8.4、1.4Hz、1H)、7.26−7.34(m、4H)、7.17−7.22(m、1H)、6.85(dd、J=8.3、8.0Hz、1H)、6.51(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、4.67(q、J=6.8Hz、1H)、4.06−4.13(m、1H)、2.99−3.13(m、1H)、2.36−2.48(m、1H)、1.97−2.10(m、2H)、1.65−1.75(m、1H)、1.56−1.65(m、1H)、1.47(d、J=6.9Hz、3H)、1.39−1.44(m、1H);MS(ESI+)M/Z366[M+H]+。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例4A
2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド(0℃で0.1Mジイソプロピルアミン11.5gに2.5N−ブチルリチウム/ヘキサン40mLを加えることで製造)のTHF中溶液に−70℃で1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(17.3g、100mmol)を5分間かけて加えた。混合物を低温で1時間撹拌し、その後DMF(8mL)を10分間かけて加えた。混合物を−70℃でさらに40分間撹拌し、次に酢酸(26g)で処理した。混合物を昇温させて環境温度とし、MTBE(200mL)、水(200mL)および塩酸(4N、150mL)の混合物に移し入れた。層を分配し、有機部分を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z202(M+H)+。
4−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール
実施例4A(2.00g、9.95mmol)のDMSO(3.5mL)中溶液をメチルヒドラジン(98%、98%試薬3.20g、69.6mmol)に加えた。混合物を85℃で24時間加熱し、冷却して環境温度とし、水(50mL)で希釈した。溶液をCH2Cl2で抽出し(50mLで2回)、合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI/NH3)m/z202(M+H)+。
1−メチル−1H−インダゾール−3−アミン
酢酸パラジウム(II)(82mg、2mol%)およびXantphos(287mg、3mol%)のトルエン(10mL)中混合物を環境温度で5分間撹拌した。その溶液に、実施例4B(3.68g、17.4mmol)およびベンゾフェノンイミン(3.00g、17.4mmol)のトルエン(30mL)中溶液を加えた。混合物を排気し、窒素で2回パージし、環境温度で15分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシド(1.90g、24.4mmol)を加え、混合物を排気し、窒素でパージした。混合物を80℃から85℃で2時間加熱し、冷却して環境温度とし、水(30mL)で希釈した。層を分配し、水層を追加のトルエン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を6N HCl(10mL)と1時間撹拌し、次に水40mLを加えて固体を溶かした。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶物を除去した。50%NaOHを加えることで水層をpH14に調節し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z202(M+H)+。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.06(d、J=0.9Hz、1H)、7.62(dd、J=7.6、0.7Hz、1H)、7.27−7.34(m、5H)、7.18−7.22(m、1H)、7.14−7.16(m、1H)、4.11−4.18(m、1H)、4.00(s、3H)、3.05−3.12(m、1H)、2.39−2.47(m、1H)、2.01−2.13(m、2H)、1.59−1.77(m、2H)、1.45−1.51(m、1H);MS(ESI+)M/Z335[M+H]+。
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δppm7.25−7.35(m、4H)、7.17−7.22(m、1H)、7.00−7.05(m、2H)、6.89(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.05−4.12(m、1H)、3.00−3.12(m、1H)、2.78(t、J=7.6Hz、2H)、2.33−2.47(m、3H)、1.97−2.08(m、2H)、1.54−1.75(m、2H)、1.39−1.49(m、1H);MS(ESI+)M/Z350[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例6A
6−フルオロ−3−メチルイソキノリン
300mLステンレス製リアクター中アルゴン下に、DMF(50mL)およびNEt3(10.30mL、73.9mmol)を2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(10g、49.3mmol)に加えた。容器にプロピンを吹き込み、ドライアイスで冷却し、次にプロピン(18.22mL、296mmol)を蒸留によって導入した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.173g、0.246mmol)およびヨウ化銅(I)(0.047g、0.246mmol)を加え、リアクターを密閉し、室温で4時間撹拌した。混合物を冷却し、サンプリングを行った。HPLC分析で90%変換が示された。2M NH3/MeOH(150mL)を冷却した(そして固化した)混合物に加え、得られた溶液を85℃で1.5時間撹拌した。HPLCで、アルキンのイソキノリンへの変換が完了したことが示された。混合物を冷却し、濃縮した。水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄した(50mLで2回)。有機部分を2N HCl(100mL)および水(100mL)で抽出し、水層を2N NaOH(120mL)で塩基性とした。混合物をEtOAcで抽出し(100mLで2回)、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た(6.87g、42.6mmol、収率87%)。MS(DCI/NH3)m/z162(M+H)+。
6−フルオロ−3−メチル−5−ニトロイソキノリン
ガラス/テフロン(登録商標)オーバーヘッド撹拌機を取り付けた窒素下の1リットルの丸底容器中、スルホラン(270g)を50℃の水浴で溶融させた。35℃で、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(44.0g、322mmol)を加えた。実施例6A(25.5g、158mmol)を注意深く8分間かけて加えたところ、それによって発熱が生じて71℃となった。添加後、HPLCで反応完結が示された。混合物を冷却して30℃とし、温度を40℃以下に維持しながら、1.5M NaOH水溶液(330mL)を20分間かけて加えた。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄した(40mLで4回)。固体を50℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た(26.7g、82%)。MS(DCI/NH3)m/z207(M+H)+。
6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−アミン
1.8リットルのパール振盪器に、MeOH(750mL)および実施例6B(25.0g)を入れた。ラネーニッケル(Grace 2800、乾燥基準で50重量%、12.5g)を定量的に秤取して入れ、水を傾斜法によって除去した。そのラネーニッケルを、MえOHを用いてリアクターに移し入れ、リアクターを密閉し、窒素でパージし、次に水素でパージした。リアクターを水素で加圧して約0.21MPa(30psi)とし、室温で1時間撹拌した。HPLCでは変換が完了していることが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色様固体を得た。固体をジクロロメタン(500mL)に溶かし、ブライン(150mL)で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、明黄褐色様固体(20g)を得た。その固体を65℃でEtOAc(100mL)に溶かし、次にヘキサン(100mL)を滴下した。得られたスラリーを冷却して<5℃とし、濾過し、1:1EtOAc/ヘキサンで洗浄した。固体を45℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物(16.6g、63%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z177(M+H)+。
2,2,2−トリクロロ−N−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)アセトアミド
実施例6C(16.4g、93.3mmol)およびピリジン(18.8mL、233mmol)のアセトニトリル(164mL)中スラリーを冷却したもの(−10℃)に、無水トリクロロ酢酸(22.1mL、121mmol)を滴下した。反応温度を<−10℃に維持した。10分後、HPLCで、反応完結が示された。35分後、水(320mL)を<−10℃で滴下した。10分後、スラリーを濾過し、冷1:2アセトニトリル/水(100mL)で洗浄した。生成物を48℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た(29.1g、97%)。MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
4mLマイクロ波バイアル中、DMF(1mL)に溶かした実施例6D(20mg、0.06mmol)の溶液を加え、次に実施例1E(15mg、0.09mmol)のDMF(1mL)中溶液および炭酸カリウム(42mg、0.31mmol)を加えた。混合物を並列のアントン・パール(Anton Parr)マイクロ波装置において150℃で30分間撹拌した。粗混合物を濃縮して乾固させた。残留物を1:1DMSO:MeOH(1.4mL)に溶かし、逆相HPLC(実施例1Fにおける酢酸アンモニウム法)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ9.21(s、1H)、8.06(dd、J=9.0、5.0Hz、1H)、7.60(d、J=1.0Hz、1H)、7.53(dd、J=9.5Hz、1H)、7.29−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、4.08−4.16(m、1H)、3.02−3.10(m、1H)、2.62(s、3H)、2.37−2.43(m、1H)、2.01−2.08(m、2H)、1.64−1.78(m、2H)、1.51−1.61(m、1H);MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1E(150mg、0.930mmol)、DMF(3.1mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.341mL、1.95mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 578に記載の方法に従って製造;309mg、0.930mmol)の黄色溶液を室温で撹拌した。20分後、LCMSで、メチルカーバメート中間体への変換がほぼ完了したことが示された。40分後、MeOH(6.20mL)、水(1.24mL)およびトリエチルアミン(0.271mL、1.95mmol)を加え、溶液を加熱して50℃とした。15時間後、LCMSで反応完結が示された。水(9mL)を滴下し、白色スラリーを10分間熟成させ、濾過した。沈殿を回収し、冷2:3MeOH/水(5mL)で洗浄し、50℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た(197mg、0.615mmol、66%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.97−13.01(bs、1H)、8.53(s、1H)、8.08(d、J=1.0Hz、1H)、7.63(dd、J=7.6、0.7Hz、1H)、7.16−7.31(m、6H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.58(d、J=7.0Hz、1H)、4.18−4.30(m、1H)、3.24(p、J=8.7Hz、1H)、2.08−2.29(m、2H)、1.90−1.98(m、2H)、1.50−1.68(m、2H);MS(ESI+)M/Z321(M+H)+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.71(d、J=8.1Hz、1H)、7.24−7.36(m、4H)、7.17−7.21(m、1H)、7.04(dd、J=7.8Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.50−4.55(m、1H)、4.14−4.22(m、1H)、3.16−3.27(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.65(dd、J=16.0、3.5Hz、1H)、2.02−2.23(m、2H)、1.90(dd、J=8.9、5.7Hz、2H)、1.49−1.63(m、2H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.71(d、J=8.1Hz、1H)、7.26−7.34(m、4H)、7.17−7.21(m、1H)、7.04(dd、J=7.8Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.50−4.57(m、1H)、4.14−4.23(m、1H)、3.15−3.27(m、1H)、3.06(dd、J=16.2、6.1Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.2、3.4Hz、1H)、2.65(dd、J=16.1、3.4Hz、1H)、2.09−2.25(m、2H)、1.87−1.92(m、2H)、1.47−1.67(m、2H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(R)−8−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.74(dd、J=8.3、1.4Hz、1H)、7.26−7.33(m、4H)、7.17−7.21(m、1H)、6.85(dd、J=8.2Hz、1H)、6.51(dd、J=7.9、1.4Hz、1H)、4.68(q、J=6.8Hz、1H)、4.14−4.23(m、1H)、3.16−3.26(m、1H)、2.02−2.22(m、2H)、1.90(dd、J=8.9、5.6Hz、2H)、1.49−1.67(m、2H)、1.47(d、J=6.8Hz、3H);MS(ESI+)M/Z366[M+H]+。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(d、J=1.0Hz、1H)、7.63(dd、J=7.6、0.7Hz、1H)、7.27−7.33(m、5H)、7.17−7.23(m、1H)、7.15(ddd、J=8.4、0.8Hz、1H)、4.24(p、J=5.9Hz、1H)、4.00(s、3H)、3.20−3.27(m、1H)、2.06−2.27(m、2H)、1.92−1.96(m、2H)、1.53−1.68(m、2H);MS(ESI+)M/Z335[M+H]+。
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.25−7.32(m、4H)、7.17−7.21(m、1H)、7.01−7.03(m、2H)、6.89(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.17(p、J=6.0Hz、1H)、3.16−3.23(m、1H)、2.78(t、J=7.5Hz、2H)、2.40−2.44(m、2H)、2.02−2.20(m、2H)、1.90(d、J=6.0Hz、1H)、1.88(d、J=5.8Hz、1H)、1.45−1.62(m、2H);MS(ESI+)M/Z350[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例6D(199mg、0.620mmol)、(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(100mg、0.620mmol)(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)、DMF(3mL)およびK2CO3(21.4mg、0.155mmol)のスラリーを加熱して85℃とした。10時間後、スラリーを冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、10%水溶液KH2PO4(30mLで2回)、ブライン(30mLで2回)、2N NaOH(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%から10%MeOH/EtOAc勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(153mg、0.421mmol、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm9.21(s、1H)、8.02(dd、J=9.2、5.3Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.60(d、J=1.1Hz、1H)、7.52(dd、J=9.9、9.1Hz、1H)、7.24−7.34(m、4H)、7.14−7.22(m、1H)、6.61(d、J=7.2Hz、1H)、4.10−4.26(m、1H)、3.20−3.30(m、1H)、2.62(s、3H)、2.08−2.28(m、2H)、1.85−2.06(m、2H)、1.50−1.68(m、2H);MS(ESI−)M/Z362(M−H)−。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用い、実施例7に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.92−13.03(bs、1H)、8.54(s、1H)、8.07(d、J=1.0Hz、1H)、7.62(dd、J=7.6、0.7Hz、1H)、7.26−7.36(m、4H)、7.14−7.24(m、2H)、7.05(dt、J=8.3、0.9Hz、1H)、6.54(d、J=7.2Hz、1H)、4.08−4.21(m、1H)、3.05−3.11(m、1H)、2.38−2.47(m、1H)、1.95−2.16(m、2H)、1.59−1.82(m、2H)、1.48(ddd、J=12.4、11.1、8.6Hz、1H);MS(ESI+)M/Z321(M+H)+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例15A
(3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンに代えて(R)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンを用い、実施例1Cおよび1Dに従って標題化合物を製造した。MS(DCI)m/z162(M+H)+。
(1R,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン
実施例15A(1.82g、11.3mmol)の溶液を90/10ヘキサン/イソプロピルアルコール(20mL、0.1%ジエチルアミン含有)に溶かし、溶液を、注入当たり2mL(180mg)で40mL/分での90/10ヘキサン/イソプロピルアルコールによって溶離を行うキラルセルOD−H3×25cmキラルHPLCカラムに通した。純粋な分画を合わせ、濃縮して、標題化合物(最初に溶出するジアステレオマー、805mg、4.99mmol、44%)および(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(2番目に溶出するジアステレオマー、865mg、5.36mmol、48%)を得た。MS(DCI)m/z162(M+H)+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例15Bを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.71(dd、J=8.2、0.7Hz、1H)、7.24−7.35(m、4H)、7.16−7.23(m、1H)、7.04(dd、J=8.0、7.5Hz、1H)、6.82(dd、J=7.3、0.6Hz、1H)、4.50−4.55(m、1H)、4.13−4.24(m、1H)、3.16−3.26(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.2、6.3Hz、1H)、2.75(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.66(dd、J=16.0、3.4Hz、1H)、2.08−2.25(m、2H)、1.90(dd、J=8.9、5.7Hz、2H)、1.47−1.64(m、2H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例15Cに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.25−7.34(m、4H)、7.16−7.22(m、1H)、7.04(dd、J=7.8Hz、1H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.50−4.55(m、1H)、4.15−4.22(m、1H)、3.15−3.27(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.2、3.7Hz、1H)、2.65(dd、J=16.0、3.5Hz、1H)、2.10−2.24(m、2H)、1.90(dd、J=8.9、5.7Hz、2H)、1.48−1.64(m、2H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(R)−8−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例15Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.74(dd、J=8.3、1.4Hz、1H)、7.24−7.35(m、4H)、7.16−7.22(m、1H)、6.85(dd、J=8.2Hz、1H)、6.51(dd、J=7.9、1.4Hz、1H)、4.67(q、J=6.7Hz、1H)、4.14−4.22(m、1H)、3.14−3.27(m、1H)、2.08−2.23(m、2H)、1.90(dd、J=8.9、5.6Hz、2H)、1.49−1.64(m、2H)、1.47(d、J=6.8Hz、3H);MS(ESI+)M/Z366[M+H]+。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて実施例15Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δppm8.07(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.26−7.34(m、5H)、7.17−7.22(m、1H)、7.15(dt、J=8.4、0.8Hz、1H)、4.20−4.27(m、1H)、4.00(s、3H)、3.23(p、J=8.6Hz、1H)、2.10−2.28(m、2H)、1.91−1.97(m、2H)、1.52−1.66(m、2H);MS(ESI+)M/Z335[M+H]+。
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例15Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.25−7.33(m、4H)、7.16−7.21(m、1H)、7.02(dd、J=5.2、3.0Hz、2H)、6.89(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.17(p、J=6.0Hz、1H)、3.15−3.24(m、1H)、2.78(t、J=7.5Hz、2H)、2.42(dd、J=8.0、6.2Hz、2H)、2.06−2.23(m、2H)、1.89(dd、J=8.9、5.8Hz、2H)、1.47−1.63(m、2H);MS(ESI+)M/Z350[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例15Bを用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ9.21(s、1H)、8.06(dd、J=9.0、5.0Hz、1H)、7.61(d、J=1.1Hz、1H)、7.53(t、J=9.4Hz、1H)、7.27−7.33(m、4H)、7.14−7.21(m、1H)、4.15−4.24(m、1H)、3.21−3.29(m、1H)、2.63(s、3H)、2.18−2.26(m、1H)、2.09−2.18(m、1H)、1.87−2.02(m、2H)、1.54−1.64(m、2H);MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例15Bを用い、実施例7に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.97−13.00(bs、1H)、8.52(s、1H)、8.07(s、1H)、7.63(d、J=7.5Hz、1H)、7.25−7.36(m、4H)、7.14−7.24(m、2H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.57(d、J=7.0Hz、1H)、4.18−4.30(m、1H)、3.24(dt、J=16.6、8.3Hz、1H)、2.11−2.29(m、2H)、1.90−1.98(m、2H)、1.52−1.68(m、2H);MS(ESI+)M/Z321(M+H)+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.28−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、7.04(dd、J=7.8Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.50−4.54(m、1H)、4.08−4.12(m、1H)、3.02−3.11(m、2H)、2.95(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.0、3.6Hz、1H)、2.65(dd、J=16.0、3.5Hz、1H)、2.38−2.44(m、1H)、2.00−2.08(m、2H)、1.64−1.76(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、1.39−1.46(m、1H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.25−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、7.04(dd、J=8.0、7.4Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.50−4.54(m、1H)、4.06−4.12(m、1H)、3.03−3.10(m、2H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.0、3.6Hz、1H)、2.65(dd、J=16.1、3.5Hz、1H)、2.39−2.44(m、1H)、2.00−2.08(m、2H)、1.64−1.75(m、1H)、1.55−1.64(m、1H)、1.40−1.46(m、1H);MS(ESI+)M/Z337[M+H]+。
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて(R)−8−アミノ−2−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.74(dd、J=8.3、1.4Hz、1H)、7.27−7.33(m、4H)、7.18−7.22(m、1H)、6.85(dd、J=8.1Hz、1H)、6.51(dd、J=7.9、1.4Hz、1H)、4.67(q、J=6.8Hz、1H)、4.09−4.10(m、1H)、3.01−3.10(m、1H)、2.39−2.44(m、1H)、1.99−2.07(m、2H)、1.64−1.75(m、1H)、1.54−1.64(m、1H)、1.46(d、J=6.9Hz、3H)、1.39−1.45(m、1H);MS(ESI+)M/Z366[M+H]+。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(d、J=1.0Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.27−7.34(m、5H)、7.17−7.23(m、1H)、7.16(dt、J=8.4、0.8Hz、1H)、4.11−4.18(m、1H)、4.00(s、3H)、3.05−3.12(m、1H)、2.41−2.47(m、1H)、2.00−2.13(m、2H)、1.59−1.77(m、2H)、1.45−1.51(m、1H);MS(ESI+)M/Z335[M+H]+。
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.27−7.33(m、4H)、7.17−7.21(m、1H)、7.00−7.04(m、2H)、6.89(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、4.06−4.12(m、1H)、3.01−3.09(m、1H)、2.78(t、J=7.5Hz、2H)、2.42(dd、J=8.3、6.8Hz、2H)、2.35−2.40(m、1H)、1.99−2.07(m、2H)、1.56−1.72(m、2H)、1.41−1.48(m、1H);MS(ESI+)M/Z350[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ9.21(s、1H)、8.06(dd、J=9.0、5.0Hz、1H)、7.60(d、J=1.1Hz、1H)、7.53(dd、J=9.8、9.2Hz、1H)、7.25−7.36(m、4H)、7.17−7.22(m、1H)、4.07−4.17(m、1H)、3.01−3.11(m、1H)、2.62(s、3H)、2.34−2.45(m、1H)、2.01−2.10(m、2H)、1.63−1.79(m、2H)、1.49−1.60(m、1H);MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用い、実施例7に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm12.68−13.25(bs、1H)、8.60(s、1H)、8.09(d、J=1.0Hz、1H)、7.62(dd、J=7.6、0.8Hz、1H)、7.21−7.32(m、4H)、7.15−7.23(m、2H)、7.05(d、J=8.2Hz、1H)、6.60(d、J=7.2Hz、1H)、4.11−4.22(m、1H)、3.00−3.17(m、1H)、2.44(dt、J=13.0、6.7Hz、1H)、1.96−2.15(m、2H)、1.58−1.83(m、2H)、1.49(ddd、J=12.2、11.1、8.7Hz、1H);MS(ESI+)M/Z321(M+H)+。
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキシル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例29A
3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキサノン
10/1ジオキサン/H2O(22mL)の入った40mLマイクロ波フラスコに、シクロヘキセン−1−オン(1.35g、14.0mmol)、アセチルアセトナトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.36g、1.40mmol)、ラセミ体2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(0.88g、1.40mmol)および4−tert−ブチルフェニルボロン酸(5.0g、28.0mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波装置にて100℃で20分間加熱した。取得物を分液漏斗に投入し、酢酸エチル(150mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(75mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.97g、61%)を黄色油状物として得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.30(s、9H)、1.68−2.17(m、4H)、2.32−2.38(m、3H)、2.64(dt、J=1.01、12.0Hz、1H)、2.91−3.01(m、1H)、7.11−7.20(m、2H)、7.31−7.36(m、2H);MS(DCI)m/z248(M+H)+。
3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキサノンO−メチルオキシム
実施例29A(1.97g、8.60mmol)の入ったフラスコに、ピリジン(10mL)を加え、次にメトキシアミン塩酸塩(0.81g、9.60mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(75mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.80g、81%)を黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.26(s、9H)、1.37−1.56(m、1H)、1.60−1.74(m、1H)、1.77−2.02(m、3H)、2.10−2.32(m、2H)、2.51−2.66(m、1H)、3.09−3.15(m、1H)、3.72(d、J=4.75Hz、3H)、7.17(dd、J=2.03、6.44Hz、2H)、7.32(dd、J=1.02、6.42、2H);MS(DCI)m/z260(M+H)+。
3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキサンアミン
実施例29B(1.80g、6.90mmol)の入ったフラスコに、飽和NH3/CH3OH(50mL)、RaNi(20%)(5.0当量(重量基準))を加え、H2気圧(約0.41MPa(60psi))をかけた。反応を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.36g、85%)を黄色油状物として得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.29(s、9H)、1.40−1.72(m、2H)、1.78−2.10(m、2H)、2.15−2.38(m、2H)、2.54−2.66(m、1H)、3.12−3.19(m、1H)、3.23−3.40(m、2H)、7.12(d、J=7.46Hz、2H)、7.29(dd、J=7.12、2H);MS(DCI)m/z232(M+H)+。
メチル4−(3−(3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキシル)ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
実施例29C(1.25g、5.40mmol)の入ったフラスコに、DMF(10mL)ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 578に記載の方法に従って製造;1.66g、5.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(1.89g、84%)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.26(s、9H)、1.31−1.86(m、6H)、1.96−2.07(m、1H)、2.58−2.62(m、1H)、2.66−2.79(m、1H)、3.59−3.70(m、1H)、4.02−4.04(m、3H)、6.33(d、J=7.80Hz、1H)、7.19(dd、J=2.38、8.48Hz、2H)、7.30(dd、J=2.03、6.78Hz、2H)、7.44−7.50(m、1H)、7.65−7.69(m、1H)、7.78−7.87(m、1H)、8.43(d、J=8.47Hz、1H)、8.84(d、J=6.79Hz、1H);MS(DCI)m/z449(M+H)+。
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキシル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例29D(1.89g、4.20mmol)の入ったフラスコに、メタノール(10mL)および5N NaOH/メタノール(0.84mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、50%から70%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.32g、81%)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.26(s、9H)、1.32−1.86(m、5H)、1.97−2.07(m、2H)、2.58−2.62(m、1H)、2.66−2.76(m、1H)、3.58−3.69(m、1H)、4.01−4.04(m、1H)、6.95−7.16(m、1H)、7.22−7.29(m、3H)、7.30−7.33(m、2H)、7.60−7.68(m、1H)、8.08(d、J=10.9Hz、1H)、8.58(d、J=16.6Hz、1H)、12.99(d、J=10.5Hz、1H);MS(DCI)m/z391(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
4−tert−ブチルフェニルボロン酸(実施例29Aで)に代えて4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸を用い、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.21−2.39(m、8H)、2.74−2.93(m、1H)、3.73−3.83(m、1H)、7.14(d、J=8.48Hz、1H)、7.25−7.32(m、1H)、7.42−7.45(m、2H)、7.51(d、J=7.46Hz、1H)、7.56−7.61(m、2H)、8.10(d、J=12.55Hz、1H);MS(DCI)m/z403(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
35分間の試行時間にわたり流量10mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例30の分離から、標題化合物を得た。[α]D=−49.2 c=1.0(CH3OH);1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.57−1.88(m、7H)、1.95−2.13(m、1H)、2.91−2.96(m、1H)、4.11−4.20(m、1H)、7.15(d、J=8.31Hz、1H)、7.29(t、J=8.0、16.0Hz、1H)、7.45(d、J=8.0Hz、2H)、7.57−7.60(m、3H)、8.12(s、1H);MS(DCI)m/z403(M+H)+。C21H21N4OF3の計算値:C,62.68;H,5.26;N,13.92。実測値:C,62.56;H,5.42;N,13.87。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
35分間の試行時間にわたり流量10mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例30の分離から、標題化合物を得た。[α]D=+62.2 c=1.0(CH3OH);1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.52−1.64(m、1H)、1.67−1.95(m、6H)、2.01−2.13(m、1H)、2.90−2.96(m、1H)、4.10−4.21(m、1H)、7.15(d、J=8.31Hz、1H)、7.29(t、J=7.69、16.0Hz、1H)、7.45(d、J=8.31Hz、2H)、7.57−7.60(m、3H)、8.12(s、1H);MS(DCI)m/z403(M+H)+。C21H21N4OF3の計算値:C,62.68;H,5.26;N,13.92。実測値:C,62.71;H,5.48;N,13.81。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
35分間の試行時間にわたり流量10mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例30の分離から、標題化合物を得た。[α]D=−23.0 c=1.0(CH3OH);1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.23−1.39(m、1H)、1.42−1.54(m、2H)、1.57−1.63(m、1H)、1.86−1.89(m、1H)、1.95−1.99(m、1H)、2.09−2.13(m、1H)、2.19−2.22(m、1H)、2.76−2.82(m、1H)、3.75−3.81(m、1H)、7.15(d、J=7.39、1H)、7.28(t、J=7.38、15.69Hz、1H)、7.43(d、J=8.31Hz、2H)、7.51(d、J=7.08Hz、1H)、7.57(d、J=8.0Hz、2H)、8.08(s、1H);MS(DCI)m/z403(M+H)+。C21H21N4OF3の計算値:C,62.68;H,5.26;N,13.92。実測値:C,62.46;H,5.01;N,13.71。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
35分間の試行時間にわたり流量10mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例30の分離から、標題化合物を得た。[α]D=+21.6 c=1.0(CH3OH);1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.23−1.27(m、1H)、1.29−1.39(m、2H)、1.41−1.64(m、1H)、1.85−1.90(m、1H)、1.94−1.98(m、1H)、2.09−2.13(m、1H)、2.19−2.21(m、1H)、2.75−2.81(m、1H)、3.75−3.81(m、1H)、7.15(d、J=8.62Hz、1H)、7.27(t、J=7.69、15.99Hz、1H)、7.43(d、J=8.31Hz、2H)、7.51(d、J=7.69Hz、1H)、7.59(d、J=18.30Hz、2H)、8.09(s、1H);MS(DCI)m/z403(M+H)+。C21H21N4OF3の計算値:C,62.68;H,5.26;N,13.92。実測値:C,62.51;H,5.04;N,13.91。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素
実施例35A
(3S)−3−フェニルシクロヘキサンアミン
4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えてフェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてS−BINAPを用いて、実施例29A、29Bおよび29Cに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.08−1.67(m、4H)、1.73−2.20(m、4H)、2.53−2.63(m、1H)、2.71−2.81(m、1H)、6.74−6.80(m、1H)、7.11−7.28(m、4H);MS(DCI)m/z176(M+H)+。
メチル4−{3−[(3S)−3−フェニルシクロヘキシル]ウレイド}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
実施例29Cに代えて実施例35Aを用い、実施例29Dに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.23−2.01(m、7H)、2.07−2.20(m、1H)、2.64−2.86(m、1H)、3.72−3.80(m、1H)、4.11(d、J=2.72Hz、3H)、7.20−7.35(m、5H)、7.45−7.52(m、1H)、7.67(d、J=7.79Hz、1H)、7.78(t、J=8.14Hz、1H)、8.07−8.09(m、1H);MS(DCI)m/z393(M+H)+。
メチル4−{3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]ウレイド}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
流量15mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例35Bの分離から標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.21−1.65(m、4H)、1.84−2.01(m、2H)、2.08−2.20(m、2H)、2.64−2.74(m、1H)、3.71−3.81(m、1H)、4.10(s、3H)、7.13−7.18(m、1H)、7.21−7.30(m、5H)、7.51(dd、J=0.68、5.77Hz、1H)、7.67(d、J=7.47Hz、1H)、8.07(d、J=1.02Hz、1H);MS(DCI)m/z393(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素
実施例29Dに代えて実施例35Cを用い、実施例29Eにおける手順に従って標題化合物を製造した。[α]D 20=+30.3(c=1.0、CH3OH);1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.52−1.61(m、1H)、1.63−1.91(m、6H)、1.96−2.01(m、1H)、2.79−2.85(m、1H)、4.19−4.20(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、7.22−7.30(m、5H)、7.61(d、J=7.39Hz、1H)、8.12(s、1H);MS(DCI)m/z335(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素
実施例36A
メチル4−{3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]ウレイド}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
流量15mL/分でヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックAD HPLCカラムを用いる実施例35Bの分離から標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.24−1.67(m、4H)、1.87−2.04(m、2H)、2.08−2.23(m、2H)、2.62−2.74(m、1H)、3.72−3.80(m、1H)、4.11(s、3H)、7.14−7.18(m、1H)、7.20−7.31(m、5H)、7.49−7.51(m、1H)、7.65−7.67(m、1H)、8.09−8.10(m、1H);MS(DCI)m/z393(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素
実施例29Dに代えて実施例36Aを用い、実施例29Eにおける手順に従って標題化合物を製造した。[α]D 20=+22.0(c=1.0、CH3OH);1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.21−1.45(m、1H)、1.52−1.59(m、2H)、1.60−1.64(m、1H)、1.82−1.85(m、1H)、1.90−1.96(m、1H)、2.01−2.09(m、1H)、2.12−2.19(m、1H)、2.63−2.69(m、1H)、3.73−3.79(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、7.20−7.30(m、5H)、7.52(d、J=7.52Hz、1H)、8.08(s、1H);MS(DCI)m/z335(M+H)+。
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
シクロヘキセン−1−オン(実施例29Aで)に代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.27(s、9H)、1.42−1.74(m、2H)、1.89−2.25(m、4H)、2.98−3.33(m、1H)、4.11−4.26(m、1H)、6.56(t、J=8.47Hz、1H)、7.05(d、J=8.48Hz、1H)、7.17−7.22(m、3H)、7.29−7.34(m、2H)、7.63(d、J=7.81Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.55(d、J=9.50Hz、1H)、12.99(s、1H);MS(DCI)m/z377(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[シス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例38A
3−(ピリジン−2−イル)シクロペンタノン
チオフェン(0.50g、6.0mmol)、ジエチルエーテル(50mL)およびn−BuLi(2.5M、2.20mL、5.50mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して<5℃とし、ヨウ化銅(1.05g、5.50mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。別のフラスコ中、2−ブロモピリジン(0.87g、5.50mmol)のジエチルエーテル(50mL)中溶液を冷却して<−70℃とし、n−BuLi(2.5M、2.20mL、5.50mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、10分間撹拌した。得られた2−リチオピリジン試薬を、カニューレを介して最初の反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。その反応混合物に、ジエチルエーテル(10mL)中の2−シクロペンテン−1−オン(0.45g、5.50mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応液をEtOAc(150mL)に投入し、ブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(0.38g、43%)。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 2.10−2.19(m、1H)、2.13−2.66(m、5H)、3.56−3.68(m、1H)、7.27(ddd、J=1.0、5.1、7.5Hz、1H)、7.38(dd、J=1.02、7.80Hz、1H)、7.76(ddd、J=2.0、7.80、7.80Hz、1H)、8.47−8.50(m、1H);MS(DCI)m/z162(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[シス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例29A(実施例29Bで)に代えて実施例38Aを用い、実施例29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。生成物のジアステレオマーをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、20%から80%EtOAc/ヘキサン)によって分離して、標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.69−1.80(m、2H)、1.84−1.97(m、1H)、2.06−2,19(m、2H)、2.46−2.51(m、1H)、3.27−3.35(m、1H)、4.28−4.34(m、1H)、7.13−7.22(m、2H)、7.24−7.33(m、2H)、7.50(d、J=7.69Hz、1H)、7.73(ddd、J=1.85、7.70、7.70Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.40(d、J=4.61Hz、1H);MS(DCI)m/z322(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[トランス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素
ラセミ体の標題化合物を、実施例38Bにおけるジアステレオマー分離から単離した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.65−1.70(m、1H)、1.77−1.85(m、1H)、2.04−2.10(m、1H)、2.12−2.20(m、2H)、2.22−2.37(m、1H)、3.42−3.49(m、1H)、4.38−4.41(m、1H)、7.20(d、J=5.54Hz、1H)、7.30−7.33(m、1H)、7.35(t、J=7.36、7.36Hz、1H)、7.39(d、J=7.50Hz、1H)、7.53(d、J=7.39Hz、1H)、7.73−7.76(m、1H)、8.10(s、1H)、8.44−8.45(d、J=3.38Hz、1H);MS(DCI)m/z322(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]尿素
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸(実施例29Aで)に代えて4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.47−1.89(m、2H)、1.98−2.54(m、4H)、3.04−3.26(m、1H)、3.76(s、3H)、4.22−4.35(m、1H)、6.81−6.87(m、2H)、7.14−7.21(m、3H)、7.29(t、J=7.46Hz、1H)、7.54(dd、J=2.38、6.79Hz、1H)、8.07−8.10(m、1H);MS(DCI)m/z351(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例41A
メチル4−(3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えて4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてS−BINAPを用いて、実施例29A、29B、29Cおよび29Dに記載の手順に従って標題化合物を製造した。ジアステレオマーの混合物を、流量15mL/分にてヘキサン/(10%)エタノール−メタノール(1/1)で溶離を行うキラルパックADHPLCカラムで分離して、標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.69−1.78(m、2H)、2.07−2.11(m、2H)、2.23−2.42(m、2H)、3.35−3.41(m、1H)、4.11(s、3H)、4.35−4.42(m、1H)、7.15(d、J=8.48Hz、1H)、7.29(t、J=7.46、7.46Hz、1H)、7.45−7.50(m、2H)、7.58(d、J=8.14Hz、2H)、7.57(d、J=7.80Hz、1H)、7.82(d、J=8.48Hz、1H);MS(DCI)m/z435(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例29Dに代えて実施例41Aを用い、実施例29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。[α]D 20=+21.2(c=1.0、CH3OH);1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.63−1.80(m、2H)、2.06−2.11(m、2H)、2.20−2.42(m、2H)、3.35−3.44(m、1H)、4.33−4.41(m、1H)、7.15(d、J=8.14Hz、1H)、7.29(t、J=7.80、8.14Hz、1H)、7.47(d、J=8.14Hz、2H)、7.52−7.60(m、3H)、8.09(s、1H);MS(DCI)m/z389(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例42A
メチル4−(3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
実施例41Aからのジアステレオマーの混合物を、流量15mL/分でヘキサン/エタノール−メタノール(1/1)(10%)で溶離を行うキラルAD HPLCカラムで分離して、標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.67−1.70(m、2H)、2.05−2.14(m、2H)、2.23−2.45(m、2H)、3.36−3.46、1H)、4.11(s、3H)、4.37−4.42(m、1H)、7.14(d、J=8.40Hz、1H)、7.31(t、J=7.40、7.40Hz、1H)、7.45−7.51(m、2H)、7.5(d、J=8.20Hz、2H)、7.57(d、J=7.80Hz、1H)、7.82(d、J=8.50Hz、1H);MS(DCI)m/z435(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例29Dに代えて実施例42Aを用い、実施例29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.54−1.65(m、1H)、1.72−1.89(m、2H)、2.06−2.25(m、2H)、2.54−2.63(m、1H)、3.26−3.36(m、1H)、4.11−4.34(m、1H)、7.15(d、J=8.48Hz、1H)、7.28(t、J=7.80、8.14Hz、1H)、7.47−7.54(m、3H)、7.59(d、J=8.24Hz、2H)、8.09(d、J=0.68Hz、1H);MS(DCI)m/z389(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例43A
メチル4−(3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えて4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてR−BINAPを用いて、実施例29A、29B、29Cおよび29Dに記載の手順に従って標題化合物を製造した。ジアステレオマーの混合物を、流量15mL/分でヘキサン/エタノール−メタノール(1/1)(10%)で溶離を行うキラルAD HPLCカラムで分離して、標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.69−1.78(m、2H)、2.07−2.11(m、2H)、2.23−2.42(m、2H)、3.35−3.41(m、1H)、4.11(s、3H)、4.35−4.42(m、1H)、7.15(d、J=8.48Hz、1H)、7.29(t、J=7.46、7.46Hz、1H)、7.45−7.50(m、2H)、7.58(d、J=8.14Hz、2H)、7.57(d、J=7.80Hz、1H)、7.82(d、J=8.48Hz、1H);MS(DCI)m/z435(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例29Dに代えて実施例43Aを用い、実施例29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。[α]D 20=+7.46(c=1.0、CH3OH);1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.49−1.56(m、1H)、1.61−1.80(m、2H)、2.06−2.13(m、2H)、2.46−2.53(m、1H)、3.16−3.23(m、1H)、4.15−4.29(m、1H)、6.56(d、J=7.38Hz、1H)、7.06(d、J=8.30Hz、1H)、7.19(t、J=5.00Hz、1H)、7.51−7.53(m、2H)、7.63−7.67(m、3H)、8.10(s、1H)、8.58(s、1H)、12.99(s、1H);MS(DCI)m/z389(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例44A
メチル4−(3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}ウレイド)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
実施例43Aからのジアステレオマーの混合物を、流量15mL/分でヘキサン/エタノール−メタノール(1/1)(10%)で溶離を行うキラルAD HPLCカラムで分離して標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.67−1.70(m、2H)、2.05−2.14(m、2H)、2.23−2.45(m、2H)、3.36−3.46、1H)、4.11(s、3H)、4.37−4.42(m、1H)、7.14(d、J=8.40Hz、1H)、7.31(t、J=7.40、7.40Hz、1H)、7.45−7.51(m、2H)、7.5(d、J=8.20Hz、2H)、7.57(d、J=7.80Hz、1H)、7.82(d、J=8.50Hz、1H);MS(DCI)m/z435(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素
実施例29Dに代えて実施例44Aを用い、実施例29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。[α]D 20=−17.80(c=1.0、CH3OH);1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.47−1.76(m、2H)、1.94−2.03(m、2H)、2.17−2.33(m、2H)、3.30−3.38(m、1H)、4.23−4.30(m、1H)、6.58(d、J=7.07Hz、1H)、7.05(d、J=8.31Hz、1H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.51−7.53(m、2H)、7.63−7.66(m、3H)、8.09(s、1H)、8.55(s、1H)、12.98(s、1H);MS(DCI)m/z389(M+H)+。
1−[(3S)−3−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えて4−フルオロフェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてS−BINAPを用いて、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.47−1.81(m、3H)、1.91−2.57(m、3H)、3.08−3.32(m、1H)、4.11−4.36(m、1H)、6.96−7.17(m、2H)、7.16(d、J=8.48Hz、1H)、7.23−7.31(m、3H)、7.52−7.55(m、1H)、8.08−8.10(m、1H);MS(DCI)m/z339(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(3S)−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]シクロペンチル}尿素
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えて4−(チオメチル)−フェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてS−BINAPを用いて、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(CD3OD、300MHz)δ 1.48−1.85(m、2H)、2.01−2.56(m、7H)、3.06−3.35(m、1H)、4.08−4.37(m、1H)、7.10−7.31(m、6H)、7.52−7.55(m、1H)、8.07−8.09(m、1H);MS(DCI)m/z367(M+H)+。
1−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
シクロヘキセン−1−オンに代えて2−シクロペンテン−1−オンを用い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸に代えて4−(ジメチルアミノ)−フェニルボロン酸を用い、ラセミ体BINAP(実施例29Aで)に代えてS−BINAPを用いて、実施例29A、29B、29C、29Dおよび29Eに記載の手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ 1.38−1.69(m、3H)、1.85−1.88(m、1H)、1.96−2.11(m、2H)、2.16−2.22(m、0.5H)、2.35−2.40(m、0.5H)、2.84(s、6H)、2.92−2.99(m、0.5H)、3.09−3.14(m、0.5H)、4.10−4.14(m、0.5H)、4.10−4.23(m、0.5H)、6.51−6.55(m、1H)、6.66−6.70(m、1H)、7.03−7.11(m、3H)、7.18(t、J=8.31Hz、1H)、7.62−7.74(m、1H)、8.07(s、1H)、8.51(d、J=14.77Hz,1H)、12.97(s、1H);MS(DCI)m/z364(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素
実施例48A
(1R,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エノール
(1R,4S)−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オール(491mg、3.45mmol)、THF(10mL)およびシアン化銅(I)(93mg、1.04mmol)の溶液を冷却して<−20℃とし、フェニルマグネシウムクロリド(2.0M THF中溶液、5.18mL、10.4mmol)を同じ温度で加えた。10分後、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって変換完了が示された。飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加え、EtOAcで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層を脱水した(Na2SO4)。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%から50%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって残留物を精製して、標題化合物を得た(463mg、2.89mmol、84%)。MS(DCI)m/z143(M−OH)+。
((1R,4S)−4−アジドシクロペンタ−2−エンイル)ベンゼン
実施例48A(458mg、2.86mmol)およびトルエン(4.6mL)の溶液を冷却して<5℃とし、ジフェニルホスホリルアジド(0.740mL、3.43mmol)およびDBU(0.603mL、4.00mmol)を加えた。室温で5時間後、LCMSで反応完結が示された。水(20mL)およびトルエン(50mL)を加え、有機層を水(20mL)、2N HCl(20mL)およびブライン(10mL)の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗標題化合物を次の段階で用いた。MS(DCI)m/z203(M+NH4)+。
(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エンアミン
実施例48B(530mg、2.86mmol)、2−メチルテトラヒドロフラン(9.5mL)、水(1.056mL)およびトリフェニルホスフィン(900mg、3.43mmol)の溶液を加熱して70℃とした。50分後、LCMSで反応完結が示された。混合物をMTBE(50mL)で希釈し、2N HCl(25mL)および水(25mL)で抽出した。2N NaOH水溶液(30mL)を水層に加え、次にMTBEで抽出した(50mLで3回)。最後の有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それを粗生成物のまま次の段階で用いた。MS(DCI)m/z160(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素
実施例48C(455mg、2.86mmol)、DMF(8mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.01mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev., 2007に記載の方法に従って製造、950mg、2.86mmol)の溶液を室温で撹拌した。15分後、LCMSでメチルカーバメートへの変換が完了していることが示された。メタノール(16mL)および50%水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL、8.6mmol)を反応混合物に加えた。10分後、LCMSで生成物への変換が完了していることが示された。水(24mL)を滴下し、得られた白色スラリーを室温で15分間撹拌した。スラリーを濾過し、1:1MeOH/水(10mL)で洗浄した。白色固体を50℃の真空乾燥機で乾燥して標題化合物を得た(646mg、2.03mmol、3段階で71%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.11−12.64(m、1H)、8.56(s、1H)、8.06(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.4Hz、1H)、7.52−7.30(m、2H)、7.21(m、4H)、7.05(d、J=8.3Hz、1H)、6.59(d、J=8.1Hz、1H)、5.93(s、2H)、4.86(q、J=7.8Hz、1H)、3.86(t、J=7.3Hz、1H)、2.90(dt、J=13.1、8.2Hz、1H)、1.47−1.28(m、1H);MS(DCI)m/z319(M+H)+。
1−((1S,3R)−3−シクロヘキシルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例49A
(1S,3R)−3−シクロヘキシルシクロペンタンアミン
50mL圧力瓶において、(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー、106mg、0.657mmol)および1,1,1−トリフルオロエタノール(20mL)の溶液を5%Rh/Al2O3(42.4mg)に加えた。反応液を約0.21MPa(30psi)の水素圧下に、50℃で16時間加熱した。混合物をナイロン膜によって濾過し、EtOH(50mL)で洗浄した。溶液を濃縮して標題化合物を得た(77mg、70%)。MS(DCI)m/z168(M+H)+。
1−((1S,3R)−3−シクロヘキシルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例48Cに代えて実施例49Aを用い、実施例48Dにおける手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.96(bs、1H)、8.49(s、1H)、8.06(d、J=1.0Hz、1H)、7.61(d、J=7.5Hz、1H)、7.18(t、J=7.9Hz、1H)、7.03(d、J=8.2Hz、1H)、6.38(d、J=7.2Hz、1H)、4.04−3.86(m、1H)、2.19−2.06(m、1H)、1.90−0.86(m、17H)。;MS(DCI)m/z327(M+H)+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル)尿素
実施例50A
1−メチル−5−ニトロキノリン−2(1H)−オン
5−ニトロキノリン(10.0g、57.4mmol)のジクロロメタン(250mL)中溶液に、温度を約35℃より低く維持しながらメチルトリフルオロメタンスルホネート(6.50mL、57.4mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて30℃とした。45分後、スラリーを濃縮して、粗トリフレート塩中間体を得た。DMSO(30mL)およびフェリシアン化カリウム(47.3g、144mmol)を加え、次に温度を約35℃より低く維持しながら水酸化ナトリウム水溶液(2N、201mL、402mmol)をゆっくり加えた。10分後、水(200mL)を加え、混合物を高撹拌し、黄色スラリーを濾過し、水(200mL)で洗浄した。EtOAc(200mL)を黄色スラリーに加え、5分間超音波処理し、濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。黄色固体を60℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た(6.85g)。母液を濃縮し、EtOAc50mLとともに超音波処理し、濾過し、乾燥させて、追加の標題化合物を得た(2.18g)。MS(DCI)m/z222(M+NH4)+。
5−アミノ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
250mLステンレス製圧力瓶中、実施例50A(2.16g、10.6mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液を5%Pd−C(含水品)(0.432g、4.06mmol)に加えた。約0.21MPa(30psi)の水素圧下にほぼ室温で3時間後、混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮した。EtOH(22mL)を加え、黄色スラリーを5分間超音波処理し、濾過し、EtOH(10mL)で洗浄した。黄色固体を50℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た(1.40g、8.04mmol、収率75%)。MS(DCI)m/z175(M+N)+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル)尿素
実施例1Bに代えて実施例50Bを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.02(d、J=9.8Hz、1H)、7.65(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(t、J=8.3Hz、1H)、7.36−7.25(m、5H)、7.25−7.14(m、2H)、6.64(d、J=9.8Hz、1H)、4.25−4.01(m、1H)、3.62(s、3H)、3.17−2.97(m、1H)、2.48−2.36(m、1H)、2.13−1.97(m、2H)、1.81−1.58(m、2H)、1.56−1.37(m、1H);MS(ESI+)M/Z362[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素
実施例1Bに代えて実施例50Bを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.02(d、J=9.8Hz、1H)、7.65(d、J=7.9Hz、1H)、7.55(t、J=8.3Hz、1H)、7.36−7.26(m、5H)、7.26−7.13(m、2H)、6.64(d、J=9.9Hz、1H)、4.23−4.01(m、1H)、3.62(s、3H)、3.14−2.96(m、1H)、2.42(dt、J=18.2、5.8Hz、1H)、2.12−1.98(m、2H)、1.82−1.58(m、2H)、1.56−1.40(m、1H);MS(ESI+)M/Z362[M+H]+。
1−((1S,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例48D(50.0mg、0.157mmol)、アセトニトリル(0.3mL)、THF(0.150mL)、水(0.075mL)、4−メチルモルホリンN−オキサイド(22.1mg、0.188mmol)および四酸化オスミウム(4重量%水溶液、0.037mL、4.71μmol)のスラリーを環境温度で撹拌した。混合物は効率良く撹拌するには粘性が高すぎたことから、追加の溶媒を加えた(最初の添加量と等容量)。5時間後、クエン酸(60.3mg、0.314mmol)および四酸化オスミウム(4重量%水溶液、0.037mL、4.71μmol)を加えた。環境温度で3日間撹拌後、混合物を1:1DMSO/MeOH(1.5mL)で希釈し、逆相HPLCによって精製した。純粋な分画を合わせ、MeOHで洗い、濃縮して、標題化合物(最初に溶出した異性体、11mg、0.031mmol、収率20%)および実施例53(2番目に溶出した異性体、22mg、0.062mmol、収率40%)を得た。1H NMR(501MHz、CD3OD)δ8.13(s、1H)、7.55(d、J=7.6Hz、1H)、7.36−7.23(m、5H)、7.23−7.10(m、2H)、4.13−4.00(m、2H)、3.96(t、J=5.6Hz、1H)、3.14(dt、J=10.7、7.9Hz、1H)、2.59−2.52(m、1H)、1.57(dd、J=21.9、10.7Hz、1H)。MS(LCMS)M/Z353[M+H]+。
1−((1S,2R,3S,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例52からの第2の主要溶出ピークとして、標題化合物を得た。1H NMR(501MHz、CD3OD)δ8.13(s、1H)、7.51(d、J=7.5Hz、1H)、7.27(dt、J=14.4、7.5Hz、5H)、7.13(dt、J=14.0、7.8Hz、2H)、4.30(q、J=7.4Hz、1H)、4.17(dd、J=7.3、4.0Hz、1H)、4.13(t、J=4.3Hz、1H)、3.08(ddd、J=21.1、17.2、12.2Hz、1H)、2.45(dt、J=13.1、7.8Hz、1H)、2.02(td、J=12.5、7.2Hz、1H)。MS(LCMS)M/Z353[M+H]+。
1−((1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例54A
2−((1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エンイル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例63A(309mg、1.94mmol)、トルエン(3.1mL)および無水フタル酸(316mg、2.14mmol)の溶液を加熱して100℃とした。15時間後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(423mg、1.46mmol、収率75%)。MS(DCI)M/Z307[M+NH4]+。
2−((1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例54A(419mg、1.45mmol)、トルエン(0.2mL)およびフッ化ナトリウム(21.3mg、0.507mmol)の混合物を120℃油浴で加熱し、トリメチルシリル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテート(1.43mL、7.24mmol)を2時間かけてシリンジポンプで加えた。2時間後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(145mg、0.427mmol、収率30%)。MS(DCI)M/Z357[M+NH4]+。
(1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミン
実施例54B(144mg、0.424mmol)、MeOH(7mL)およびヒドラジン・1水和物(0.517mL、10.6mmol)を加熱して50℃とした。90分後、混合物を冷却して環境温度とし、MTBE(50mL)および水(25mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た(79mg、0.378mmol、収率89%)。MS(DCI)M/Z210[M+H]+。
1−((1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例54C(77mg、0.368mmol)、DMF(0.8mL)、i−Pr2NEt(0.135mL、0.773mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(128mg、0.386mmol)の橙赤色溶液を環境温度で撹拌した。15分後、MeOH(1.60mL)および水酸化ナトリウム(50重量%水溶液、0.058mL、1.1mmol)を加えた。20分間撹拌した後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(75%から100%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(117mg、0.318mmol、収率86%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.01(s、1H)、8.72(s、1H)、8.03(s、1H)、7.58(d、J=7.3Hz、1H)、7.47−7.30(m、4H)、7.30−7.14(m、2H)、7.07(d、J=8.3Hz、1H)、6.48(d、J=6.1Hz、1H)、4.30(s、1H)、3.54(d、J=6.6Hz、1H)、2.64−2.50(m、3H)、1.81(d、J=13.8Hz、1H)。MS(DCI)M/Z369[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−((1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)尿素
実施例55A
N−((1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エンイル)アセトアミド
実施例63A(500mg、3.14mmol)のCH2Cl2(5mL)およびピリジン(0.381mL、4.71mmol)中溶液を冷却して<0℃とし、塩化アセチル(0.268mL、3.77mmol)を<0℃で滴下した。15分後、水(10mL)およびMTBE(30mL)を加え、層を分離した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50−100%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物(455mg、2.26mmol、収率72.0%)を白色固体として得た。MS(DCI)M/Z202[M+H]+。
N−((1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)アセトアミド
実施例55A(100mg、0.497mmol)およびCH2Cl2(5mL)の溶液を冷却して−10℃とし、ジエチル亜鉛(1M溶液、4.97mL、4.97mmol)を<0℃で加えた。5分後、ジヨードメタン(0.441mL、5.47mmol)を<0℃で加えた。混合物をゆっくり昇温させて環境温度とし、反応は3時間後に完結した。混合物を冷却して<0℃とし、ブライン(5mL)および2N HCl(5mL)を加え、MTBE(50mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(10mL)を加えた。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%から100%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(82mg、0.381mmol、収率77%)。MS(DCI)M/Z216[M+H]+。
(1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミン
実施例55B(79mg、0.367mmol)および水酸化バリウム(0.25M水溶液、4.4mL、1.1mmol)のスラリーを加熱して95℃とした。4時間後、DMSO(1mL)を加えた。終夜加熱後、生成物への変換はまた非常に遅かった。追加の水酸化バリウム(0.25Mスラリー、4mL)およびDMSO(1mL)を加えた。6時間後、混合物を冷却して環境温度とし、MTBE(50mL)で希釈し、水(20mLで2回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相を2N HCl(40mL)および水の順で洗浄し、層を分離した。得られた水相を2N NaOH(50mL)で塩基性とし、MTBEで抽出し(20mLで3回)、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た(20mg、0.115mmol、収率31.5%)。MS(LCMS)M/Z157(M−NH2)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−((1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)尿素
実施例55C(20mg、0.115mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(0.042mL、0.242mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(40.3mg、0.121mmol)の橙赤色溶液を環境温度で撹拌した。15分後、MeOH(2.00mL)および水酸化ナトリウム(50重量%水溶液、0.018mL、0.346mmol)を加えた。20分間撹拌後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(75%から100%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(27.5mg、0.083mmol、収率71.7%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.0(brs、1H)、8.63(s、1H)、8.09(d、J=1.0Hz、1H)、7.65(d、J=7.6Hz、1H)、7.39−7.33(m、2H)、7.30(t、J=7.5Hz、2H)、7.24−7.16(m、2H)、7.05(d、J=8.2Hz、1H)、6.52(d、J=7.6Hz、1H)、4.49−4.38(m、1H)、3.50−3.41(m、1H)、2.24(dt、J=12.7、7.6Hz、1H)、1.66−1.58(m、2H)、1.29−0.90(m、1H)、0.69(q、J=4.2Hz、1H)、0.48(td、J=7.7、5.2Hz、1H)。MS(DCI)M/Z350[M+NH4]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素
実施例56A
3−フェニルシクロブタノンオキシム
3−フェニルシクロブタノン(1.09g、7.44mmol)、MeOH(33.8mL)、水(3.38mL)、炭酸カリウム(2.26g、16.4mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.14g、16.4mmol)の黄色スラリーを50℃で14時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(947mg、5.87mmol、収率79%)。MS(DCI)M/Z162[M+H]+。
3−フェニルシクロブタンアミン
50mL圧力瓶中の実施例56A(933mg、5.79mmol)、NH3−MeOH(7M、10mL)およびRa−Ni2800、水スラリー(1866mg、31.8mmol)を約0.21MPa(30psi)および環境温度で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過した。触媒をTHFで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た(737mg、5.01mmol、収率86%)。MS(DCI)M/Z143[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素
実施例56B(98mg、0.666mmol)、DMF(1mL)、i−Pr2NEt(0.244mL、1.40mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(232mg、0.699mmol)の橙赤色溶液を環境温度で15分間撹拌し、次にMeOH(2.00mL)および水酸化ナトリウム(50%水溶液、0.105mL、2.00mmol)を加えた。10分後、水(3mL)を滴下し、粘稠ガム状物が認められた。混合物を加熱還流したところ、スラリー状態が維持された。混合物をゆっくり冷却して環境温度とし、濾過し、1:1MeOH/水(6mL)で洗浄した。白色固体を50℃の真空乾燥機で乾燥して、(1H−インダゾール−4−イル)−3−(3−フェニルシクロブチル)尿素を得た(144mg、0.470mmol、収率70.6%)。分析用キラルHPLC(20%IPA/ヘキサン定組成法、0.7mL/分、AD−Hカラム)で、比率2:1で二つのピークが示された(保持時間:主ピーク:10.1分;小ピーク:12.1分)。混合物を1:1 IPA/MeOH(20mL)に溶かし、30×250mmAD−H半分取カラム(10mL/分、2mL/注入、15%IPA/ヘキサン定組成、28分の試行、スタック注入)で分離して、標題化合物(55mg、0.18mmol、収率38%)および実施例57(23mg、0.074mmol、収率16%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)13.15(s、1H)、8.75(s、1H)、8.24(s、1H)、7.74(d、J=7.6Hz、1H)、7.62−7.25(m、6H)、7.21(d、J=8.3Hz、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、4.33(dq、J=16.5、8.2Hz、1H)、3.35−3.24(m、1H)、2.84(ddd、J=15.6、7.7、2.8Hz、2H)、2.13(td、J=10.4、2.6Hz、2H)。MS(DCI)M/Z324[M+NH4]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素
実施例56Cからの第2の主要溶出ピークとして、標題化合物を単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.99(s、1H)、8.64(s、1H)、8.09(s、1H)、7.58(d、J=7.6Hz、1H)、7.34−7.30(m、4H)、7.19(ddd、J=12.3、6.9、3.5Hz、2H)、7.05(d、J=8.3Hz、1H)、6.84(d、J=7.1Hz、1H)、4.29(h、J=6.7Hz、1H)、3.62−3.49(m、1H)、2.46−2.35(m、4H)。MS(DCI)M/Z324[M+NH4]+。
1−[(トランス)−3−ヒドロキシ−3−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例58A
2−(3−オキソシクロペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
メタノール(88mL)、2−シクロペンテン−1−オン(10.2mL、122mmol)およびフタルイミド(17.9g、122mmol)のスラリーを環境温度で撹拌し、炭酸ナトリウム(2M水溶液、7.92mL、15.8mmol)を加えた。22時間後、濃厚白色スラリーを濾過し、MeOH(100mL)で洗浄した。水(100mL)を湿ったケーキに加え、1時間撹拌し、濾過した。固体を水(50mL)で洗浄し、50℃の真空乾燥機で14時間乾燥させて標題化合物を得た(17.8g、78.0mmol、収率64%)。MS(DCI)M/Z247[M+NH4]+。
2−(3−ヒドロキシ−3−フェニルシクロペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン
実施例58A(1.00g、4.36mmol)およびTHF(20mL)の溶液を冷却して<−70℃とし、フェニルマグネシウムクロリド(2.40mL、4.80mmol)を<−70℃で加えた。2時間後、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加え、混合物をMTBE(50mL)で抽出した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(370mg、1.20mmol、収率27.6%)。
3−アミノ−1−フェニルシクロペンタノール
実施例58B(107mg、0.348mmol)、MeOH(5.5mL)およびヒドラジン・1水和物(0.424mL、8.70mmol)の溶液を50℃で1時間加熱し、冷却して環境温度とし、MTBE(50mL)および水(25mL)で希釈した。層を分離した。有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を得た(34mg、0.19mmol、収率55%)。
1−[(トランス)−3−ヒドロキシ−3−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例58C(33mg、0.186mmol)、DMF(0.65mL)、i−Pr2NEt(0.068mL、0.391mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(65.0mg、0.195mmol)の橙赤色溶液を環境温度で15分間撹拌し、次にMeOH(1.30mL)および水酸化ナトリウム(50重量%水溶液、0.029mL、0.559mmol)を加えた。20分後、水(2mL)を滴下し(溶液)、冷却して<5℃とした(白色スラリー)。スラリーを30分間撹拌し、濾過し、固体を冷1:1MeOH/水(2mL)で洗浄した。固体を50℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た(44.4mg、0.132mmol、収率71%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.94(s、1H)、8.80(s、1H)、8.13(s、1H)、7.67(d、J=7.6Hz、1H)、7.50(d、J=7.4Hz、2H)、7.41−7.10(m、4H)、7.02(d、J=8.2Hz、1H)、6.70(d、J=8.6Hz、1H)、5.21(s、1H)、4.45−4.33(m、1H)、2.26(s、2H)、2.03−1.75(m、4H)。MS(DCI)M/Z337[M+H]+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素
N,N′−ジスクシンイミジルカルボネート(193mg、0.754mmol)、アセトニトリル(1mL)、実施例1B(112mg、0.754mmol)およびピリジン(0.061mL、0.754mmol)を環境温度で10分間合わせ、次にi−Pr2NEt(0.261mL、1.51mmol)および実施例56B(74mg、0.503mmol)を加え、混合物をさらに10分間撹拌した。MeOH(1mL)を加え、次に水(2mL)を滴下した。得られた白色スラリーを10分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、1:1MeOH/水(4mL)で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、シス生成物およびトランス生成物の混合物を得た(125mg、77%)。分析用キラルHPLC(AD−3、20%IPA/ヘキサン定組成、0.7mL/分)で、14.1分(63.5%)および16.6分(36.5%)に二つのピークが示された。固体を10%MeOH/IPA5mLに溶かし、ヘキサン5mLを加え、30×250mmAD−H半分取カラム(20%IPA/ヘキサン定組成、2mL/注入、50分の試行)で分離して、標題化合物(第1の主要ピーク、24.4mg、0.076mmol、収率15.1%)および実施例60(第2の主要ピーク、47.8mg、0.148mmol、収率29.5%)を得た。実施例59のデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.79−7.54(m、2H)、7.44−7.12(m、5H)、7.11−6.87(m、2H)、6.77(t、J=6.1Hz、1H)、4.85(d、J=4.1Hz、1H)、4.61−4.42(m、1H)、4.35−4.13(m、1H)、3.65−3.44(m、1H)、3.13−2.86(m、2H)、2.81−2.61(m、2H)、2.47−2.26(m、4H)。MS(DCI)M/Z340[M+NH4]+。
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素
実施例59Cからの第2の主要溶出ピークとして標題化合物を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.40−7.08(m、5H)、7.01(t、J=7.8Hz、1H)、6.78(d、J=7.3Hz、2H)、4.85(d、J=4.1Hz、1H)、4.50(s、1H)、4.13(d、J=7.9Hz、1H)、3.24−2.90(m、4H)、2.65(dd、J=15.3、12.6Hz、4H)、1.91(s、1H)。MS(DCI)M/Z340[M+NH4]+。
1−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61A
(S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタノン
2−フルオロフェニルボロン酸(5.37g、38.4mmol)の窒素を吹き込んだジオキサン(30mL)中の混合物に窒素雰囲気下で、J. Org. Chem., 2009, 74, 929に記載の方法に従って、ビス(ノルボルナジエン)ロジウム・テトラフルオロボレート(0.22g、0.59mmol)および(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(0.39g、0.62mmol)を加えた。環境温度で2時間撹拌後、水を加え(4.6mL)次に2−シクロペンテン−1−オン(3.06mL、36.5mmol)およびトリエチルアミン(5.09g、36.5mmol)を加えた。撹拌を30℃で24時間続け、混合物をヘプタン(30mL)、MTBE(10mL)および水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)で洗浄した。水層を合わせ、MTBE/ヘプタン(1:2、50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/20%酢酸エチル)による精製によって、標題化合物を得た(3.94g、22.1mmol、61%)。1H NMR(300MHZ、DMSO−d6)δ7.46−7.27(m、1H)、7.25−7.05(m、3H)、3.56−3.26(m、1H)、2.22−1.41(m、6H)。MS(ESI−)m/z177(M−H)+。
(3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンに代えて実施例61Aを用い、実施例1Cおよび1Dに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61B(0.35g、1.95mmol)、DMF(10mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev., 2007、11、578に記載の方法に従って製造;0.65g、1.95mmol)の溶液を環境温度で撹拌した。5分後、LCMSでメチルカーバメート中間体への変換が完了したことが示された。メタノール(20mL)および2N水酸化ナトリウム(5.86mmol)を加えて白色スラリーを得た。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。キラルパックAD−Hカラムを用い、3mL/分にて5%から50%MeOH:CO210分間で溶離を行って、混合物を分離して標題化合物(303mg、31%)および実施例62(181mg、27%)を得た。実施例61Cのデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.98(bs、1H)、8.56(s、1H)、8.07(d、J=1.0Hz、1H)、7.62(d、J=7.9Hz、1H)、7.46−7.36(m、1H)、7.32−7.01(m、5H)、6.55(d、J=7.2Hz、1H)、4.23−3.99(m、3H)、2.16−1.97(m、2H)、1.82−1.46(m、3H)。MS(ESI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61Cの分離から標題化合物を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、1H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、3H)。MS(ESI+)M/Z339(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素
実施例63A
(1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エンアミン
(1R,4S)−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールに代えて(1S,4R)−4−アセトキシ−2−シクロペンテン−1−オールを用い、実施例48AからCに従って標題化合物を製造した。MS(DCI+)M/Z160(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素
実施例48Cに代えて実施例63Aを用い、実施例48Dに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、1H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z336(M+NH4)+。
1−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例64A
(S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタノン
2−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例61Aに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.46−7.27(m、1H)、7.25−7.05(m、3H)、3.56−3.26(m、2H)、2.22−1.41(m、4H)。MS(ESI−)M/Z177(M−H)+。
(3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンに代えて実施例64Aを用い、実施例1Cおよび1Dに従って標題化合物を製造した。(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61Bに代えて実施例64Bを用い、実施例61Cに従って標題化合物を製造した。キラルパックOD−Hカラムを用い、3mL/分にて5%から50%MeOH:CO210分で溶離を行って、異性体の混合物を分離して、標題化合物(82mg、15%)および実施例65(74mg、13%)を得た。実施例64Cのデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、2H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例64Cの分離から標題化合物を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、5H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、1H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例66A
(R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタノン
(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルに代えて(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルを用い、実施例61Aに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.46−7.27(m、1H)、7.25−7.05(m、3H)、3.56−3.26(m、2H)、2.22−1.41(m、4H)。MS(ESI−)M/Z177(M−H)+。
(3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンに代えて実施例66Aを用い、実施例1Cおよび1Dに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61Bに代えて実施例66Bを用い、実施例61Cに従って標題化合物を製造した。キラルパックOJ−Hカラムを用い、3mL/分にて5%から50%MeOH:CO210分で溶離を行って、異性体の混合物を分離して、標題化合物(141mg、0.417mmol、収率21%)および実施例67(160mg、0.473mmol、収率24%)を得た。実施例66Cのデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、2H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
標題化合物を実施例66Cから単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、2H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例68A
(R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタノン
2−フルオロフェニルボロン酸に代えて3−フルオロフェニルボロン酸を用い、(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルに代えて(R)−(+)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルを用いて、実施例61Aに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.46−7.27(m、1H)、7.25−7.05(m、3H)、3.56−3.26(m、2H)、2.22−1.41(m、4H)。MS(ESI−)M/Z177(M−H)+。
(3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(S)−3−(4−ブロモフェニル)シクロペンタノンに代えて実施例68Aを用い、実施例1Cおよび1Dに従って標題化合物を製造した。(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例61Bに代えて実施例68Bを用い、実施例61Cに従って標題化合物を製造した。キラルパックOJ−Hカラムを用い、3mL/分にて5%から50%MeOH:CO210分で溶離を行って、異性体の混合物を分離して、標題化合物(111mg、17%)および実施例69(89mg、14%)を得た。実施例68Cのデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.09(m、4H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.30−4.02(m、2H)、3.47(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.74−1.51(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
標題化合物を実施例68Cから単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.54(s、1H)、8.08(d、J=0.9Hz、1H)、7.62(d、J=7.6Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.31−7.07(m、4H)、7.05(d、J=8.2Hz、1H)、6.62(d、J=7.0Hz、1H)、4.31−4.03(m、2H)、3.48(p、J=8.6Hz、1H)、2.28−1.90(m、4H)、1.75−1.52(m、2H)。MS(DCI+)M/Z339(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例6D(511mg、1.59mmol)、実施例61B(285mg、1.59mmol)、DMF(3mL)およびK2CO3(54.9mg、0.398mmol)の混合物を85℃で10時間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物をEtOAcで希釈し、10%KH2PO4水溶液(2回)およびブライン(2回)、2N NaOH水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、20分間かけての酢酸エチル/メタノール0%から10%の勾配、90分間保持)による精製によって、異性体の混合物を得た(272mg)。キラルSFCクロマトグラフィー(キラルパックAD−Hカラム、3mL/分で5%から50%MeOH:CO210分による溶離)を用いて異性体を分離して、標題化合物(123mg、20%)および実施例71(147mg、24%)を得た。実施例70のデータ:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.23−7.91(m、8H)、7.67−5.86(m、2H)、4.30−3.94(m、4H)、3.57−3.37(m、2H)、3.35(s、1H)、2.56(d、J=55.8Hz、1H)、2.48−0.73(m、2H)。MS(DCI+)M/Z382(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
標題化合物を実施例70から単離した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.08−8.00(m、2H)、7.60(s、1H)、7.56−6.70(m、5H)、6.66(d、J=7.2Hz、1H)、4.30−4.03(m、2H)、3.35(s、2H)、2.62(s、3H)、2.55−1.85(m、2H)、1.85−1.53(m、2H)。MS(DCI+)M/Z382(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素
(S)−2−メチル−N−((1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル)プロパン−2−スルフィンアミド
(R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンタノン(J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6902に従って製造;900mg、5.17mmol)、(s)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(939mg、7.75mmol)、THF(20mL)およびチタン(IV)エトキシド(3.47mL、16.53mmol)の溶液を50℃で30分間加熱した。混合物を冷却して<−30℃とし、水素化ホウ素ナトリウム(391mg、10.3mmol)を加えた。20分後、15%グリコール酸水溶液(0.8当量のNaOH(グリコール酸に対して)を含有)を加え、混合物を10分間高撹拌した。混合物をMTBEで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、50%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)による精製によって、実施例72A(126mg、0.45mmol、収率9%)および実施例72B(374mg、1.34mmol、収率26%)を得た。MS(ESI+)M/Z280(M+H)+。
(1S,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンタンアミニウムクロリド
メタノール(0.098mL、2.42mmol)を冷却して0から5℃とし、塩化アセチル(0.038mL、0.54mmol)を加えた。別のフラスコで、実施例72A(75mg、0.27mmol)をMTBE(7mL)に溶かし、HCl/メタノール溶液を滴下した。白色スラリーが直ちに観察され、5分後にLCMSで反応完結が示された。固体を濾過によって回収し(MTBE洗浄)、50℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た(51mg、0.24mmol、収率90%)。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.37−7.26(m、4H)、7.21−7.14(m、1H)、3.93−3.83(m、1H)、2.47(ddd、J=12.7、7.4、1.6Hz、1H)、2.41(dq、J=14.1、8.9Hz、1H)、2.18(dt、J=12.7、9.6Hz、1H)、2.08−1.99(m、1H)、1.90(dd、J=12.7、9.0Hz、1H)、1.86−1.76(m、1H)、1.28(s、3H)。MS(ESI+)M/Z177(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例72Cを用い、実施例7に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ13.00(bs、1H)、8.55(s、1H)、8.07(s、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.38−7.28(m、4H)、7.24−7.15(m、2H)、7.06(d、J=8.2Hz、1H)、6.47(d、J=7.4Hz、1H)、4.32(h、J=7.5Hz、1H)、2.33(dd、J=12.6、7.3Hz、1H)、2.24(dq、J=13.2、8.2Hz、1H)、2.03(dt、J=12.6、8.9Hz、1H)、1.93−1.85(m、1H)、1.75(dd、J=12.6、8.5Hz、1H)、1.63−1.53(m、1H)、1.25(s、3H)。MS(ESI+)M/Z335(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例73A
(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンタンアミニウムクロリド
実施例72Aに代えて実施例72Bを用い、実施例72Cに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.36(dd、J=8.1、1.5Hz、2H)、7.35−7.28(m、2H)、7.22−7.15(m、1H)、3.60−3.49(m、1H)、2.70(ddd、J=13.4、8.1、1.4Hz、1H)、2.29−2.20(m、1H)、2.17−2.06(m、1H)、1.98(dt、J=12.8、7.8Hz、1H)、1.84−1.70(m、2H)、1.42(s、3H)。MS(ESI+)M/Z177(M+H)+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例73Aを用い、実施例7に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.99(s、1H)、8.54(d、J=13.5Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.70−7.09(m、7H)、7.04(d、J=8.2Hz、1H)、6.56(t、J=9.7Hz、1H)、4.19−3.90(m、1H)、3.36(s、3H)、2.68−1.43(m、6H)。MS(ESI+)M/Z335(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例74A
ベンジル((1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル)カーバメート
ベンジル((1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル)カーバメート
実施例64B(3.93g、21.9mmol)のアセトニトリル(100mL)およびTEA(3.7mL、26.3mmol)中溶液に、クロルギ酸ベンジル(4.5mL、31.5mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌し、MTBE(300mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(300mL)および水(300mL)の順で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー(30gSiO2、5/1ヘプタン/酢酸イソプロピル)による精製によって、ベンジルカーバメートの混合物3.13g(46%)を得た。ジアステレオマー混合物を1:1ヘキサン−EtOH(31mL)に溶かし、キラルパックAD−Hカラム(3×25cm、5μm粒子、ヘキサン85%/MeOH−EtOH(8:2)、流量20mL/分、254nmで検出)に注入(1mL)して、実施例74A(847mg、第1のピーク)および実施例74B(956mg、第2のピーク)を得た。
(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
50mL圧力瓶において、実施例74A(847mg、2.70mmol)のTHF(10mL)中溶液を20%Pd(OH)2/C(含水品)(169mg、1.21mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)のH2下に室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(385mg、74%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.30(td、J=7.6、6.6Hz、1H)、7.14−7.06(m、2H)、7.04−6.92(m、1H)、3.10−2.94(m、1H)、2.28−1.43(m、5H)、1.38−1.22(m、2H)。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)に代えて実施例74Cを用い、実施例13に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.07−7.97(m、2H)、7.60(d、J=1.1Hz、1H)、7.57−7.46(m、1H)、7.34(td、J=8.0、6.3Hz、1H)、7.15−7.06(m、2H)、7.05−6.95(m、1H)、6.60(d、J=7.2Hz、1H)、4.25−4.00(m、2H)、3.42(s、3H)、2.24−1.84(m、4H)、1.67−1.49(m、2H)。MS(ESI+)M/Z382(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例6D(61mg、0.19mmol)、実施例73A(40mg、0.19mmol)および炭酸カリウム(33mg、0.24mmol)のDMF中混合物を85℃で6時間加熱した。冷却して環境温度とした後、混合物をEtOAcで希釈し、水(50mLで2回)およびブライン(50mL)の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製によって、標題化合物を得た(18mg、収率25%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.06−7.98(m、3H)、7.58(d、J=1.1Hz、1H)、7.51(t、J=9.5Hz、1H)、7.39−7.26(m、3H)、7.25−7.06(m、1H)、6.59(d、J=7.4Hz、1H)、4.09−3.98(m、2H)、2.18−1.99(m、2H)、2.01−1.82(m、3H)、1.65(d、J=12.6Hz、2H)、1.36(s、3H)、1.32−1.13(m、1H)。MS(ESI+)M/Z378(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例76A
(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
実施例74Aに代えて実施例74Bを用い、実施例74Cに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例73Aに代えて実施例76Aを用い、実施例75に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.07−7.98(m、2H)、7.59(d、J=1.1Hz、1H)、7.52(t、J=9.5Hz、1H)、7.40−7.29(m、1H)、7.17−7.09(m、2H)、7.07−6.96(m、1H)、6.56(d、J=7.4Hz、1H)、4.17−3.99(m、1H)、3.20−3.04(m、2H)、2.50(s、3H)、2.12−1.89(m、2H)、1.86−1.61(m、2H)、1.61−1.47(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382(M+H)+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.35−7.30(m、1H)、7.30−7.25(m、4H)、7.22−7.16(m、1H)、7.07(d、J=8.1Hz、1H)、6.94(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、4.18−4.03(m、1H)、3.22(s、3H)、3.14−2.97(m、1H)、2.82−2.69(m、2H)、2.52−2.46(m、2H)、2.44−2.30(m、1H)、2.10−1.93(m、2H)、1.74−1.54(m、2H)、1.52−1.41(m、1H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例78A
(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
実施例68B(3.4g、19mmol)を1:1ヘキサン−EtOH(68mL、1mL注入)に溶かし、キラル分取HPLC(3×25cmAD−Hカラム、5μm粒子、10%の8:2MeOH−EtOH/ヘキサン(0.1%のn−プロピルアミン含有)、45mL/分、254nmでUV検出、循環、自動分画回収)を行って、実施例78A(第1のピーク、1.43g)および実施例78B(第2のピーク、1.67g)を得た。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(WO2005/016915)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.03(d、J=9.8Hz、1H)、7.66(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(t、J=8.3Hz、1H)、7.45−7.26(m、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、1H)、7.16−7.06(m、2H)、7.04−6.92(m、1H)、6.65(d、J=9.8Hz、1H)、4.20(tt、J=13.6、6.8Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.36−3.12(m、1H)、2.33−2.00(m、2H)、2.04−1.84(m、2H)、1.80−1.37(m、2H)。MS(ESI+)M/Z380[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(WO2005/016915)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.43(s、2H)、7.91(t、J=59.3Hz、2H)、7.66(d、J=8.0Hz、1H)、7.47(t、J=8.3Hz、1H)、7.41−7.22(m、1H)、7.17−7.04(m、3H)、6.97(td、J=8.6、2.3Hz、1H)、6.70−6.41(m、2H)、4.25−3.96(m、2H)、3.57(s、3H)、3.07(dt、J=10.4、8.6Hz、1H)、2.40−2.27(m、1H)、2.12−1.87(m、2H)、1.81−1.53(m、2H)、1.52−1.26(m、2H)。MS(ESI+)M/Z380[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例80A
(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンタンアミン
実施例66B(3.1g、17mmol)を1:1ヘキサン−EtOH(60mL、1mL注入)に溶かし、キラル分取HPLC(3×25cmAD−Hカラム、5μm粒子、5%の8:2MeOH−EtOH/ヘキサン(0.1%のn−プロピルアミン含有)、45mL/分、254nmでUV検出、循環、自動分画回収)を行って、実施例80A(最初に溶出するジアステレオマー、1.07g)および実施例80B(2番目に溶出するジアステレオマー、1.21g)を得た。MS(ESI+)M/Z180(M+H)+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(WO2005/016915)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.11−7.95(m、1H)、7.67(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(t、J=8.3Hz、1H)、7.38(td、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.33−7.08(m、4H)、6.65(d、J=9.8Hz、1H)、4.39−4.15(m、1H)、3.63(s、3H)、3.56−3.31(m、1H)、2.30−2.09(m、2H)、2.05−1.84(m、2H)、1.78−1.43(m、2H)。MS(ESI+)M/Z380[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(WO2005/016915)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.02(d、J=9.8Hz、1H)、7.65(d、J=7.9Hz、1H)、7.55(t、J=8.3Hz、1H)、7.41(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.30−7.04(m、4H)、6.64(d、J=9.8Hz、1H)、4.23−4.04(m、1H)、3.63(s、3H)、3.33−3.10(m、1H)、2.45−2.29(m、1H)、2.25−1.96(m、2H)、1.82−1.61(m、2H)、1.53(tt、J=27.7、13.8Hz、1H)。MS(ESI+)M/Z380[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例80Aを用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ9.27(s、1H)、8.23−8.06(m、1H)、7.66(s、1H)、7.57(t、J=9.4Hz、1H)、7.48−7.36(m、1H)、7.35−7.23(m、1H)、7.23−7.07(m、2H)、4.24−3.97(m、1H)、3.38−3.18(m、1H)、2.64(s、3H)、2.45−2.29(m、1H)、2.21−1.98(m、2H)、1.85−1.65(m、2H)、1.65−1.49(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例80Bを用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ9.21(s、1H)、8.13−7.95(m、1H)、7.61(s、1H)、7.58−7.49(m、1H)、7.46−7.32(m、1H)、7.30−7.22(m、1H)、7.22−7.00(m、2H)、4.36−4.13(m、1H)、3.62−3.38(m、1H)、2.63(s、3H)、2.26−2.08(m、2H)、2.03−1.79(m、2H)、1.66−1.49(m、2H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例78Aを用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.03(t、J=6.9Hz、2H)、7.60(s、1H)、7.52(t、J=9.4Hz、1H)、7.34(dd、J=14.5、7.9Hz、1H)、7.11(t、J=8.2Hz、2H)、7.06−6.91(m、1H)、6.62(t、J=11.8Hz、1H)、4.31−4.16(m、1H)、3.33−3.20(m、1H)、2.51(s、3H)、2.28−2.05(m、2H)、2.05−1.82(m、2H)、1.70−1.48(m、2H)。MS(DCI+)M/Z382[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて実施例78Bを用い、実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.21(s、1H)、8.12−7.94(m、2H)、7.59(s、1H)、7.52(t、J=9.4Hz、1H)、7.38−7.28(m、1H)、7.20−7.07(m、2H)、7.02(td、J=8.5、2.0Hz、1H)、6.61(dd、J=16.8、7.3Hz、1H)、4.18−4.03(m、1H)、3.15−2.99(m、1H)、2.62(s、3H)、2.45−2.30(m、1H)、2.13−1.95(m、2H)、1.84−1.62(m、2H)、1.62−1.45(m、1H)。MS(DCI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.69(t、J=18.1Hz、1H)、7.35(dd、J=14.3、7.9Hz、1H)、7.18−7.05(m、2H)、7.05−6.96(m、2H)、6.81(d、J=7.3Hz、1H)、4.61−4.44(m、1H)、4.34−4.03(m、1H)、3.33−3.15(m、1H)、3.15−3.00(m、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.72−2.60(m、1H)、2.27−2.00(m、2H)、2.00−1.77(m、2H)、1.63−1.27(m、2H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.35(dd、J=14.4、7.8Hz、1H)、7.15−7.06(m、2H)、7.06−6.92(m、2H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.63−4.40(m、1H)、4.23−3.96(m、1H)、3.13−3.03(m、2H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.1、3.5Hz、1H)、2.65(dd、J=16.1、3.4Hz、1H)、2.49−2.33(m、1H)、2.12−1.93(m、2H)、1.76−1.53(m、2H)、1.50−1.32(m、1H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.39(dd、J=10.9、4.6Hz、1H)、7.32−7.21(m、1H)、7.21−7.10(m、2H)、7.04(t、J=7.7Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.61−4.39(m、1H)、4.20−4.00(m、1H)、3.38−3.22(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.70−2.55(m、1H)、2.48−2.26(m、1H)、2.14−1.92(m、2H)、1.84−1.67(m、1H)、1.67−1.55(m、1H)、1.49(td、J=11.6、8.7Hz、1H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Bに代えて(S)−4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(実施例1Bからの2番目に溶出するエナンチオマー)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.71(t、J=8.3Hz、1H)、7.37(t、J=7.7Hz、1H)、7.26(dd、J=13.3、6.0Hz、1H)、7.21−7.11(m、2H)、7.04(t、J=7.7Hz、1H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.59−4.45(m、1H)、4.33−4.12(m、1H)、3.51−3.37(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.75(dd、J=16.1、3.5Hz、1H)、2.65(dd、J=16.1、3.4Hz、1H)、2.29−2.05(m、2H)、2.05−1.83(m、2H)、1.66−1.42(m、2H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Eに代えて実施例78Aを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(dd、J=8.1、3.9Hz、1H)、7.42−7.25(m、1H)、7.17−7.07(m、2H)、7.07−6.94(m、2H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.64−4.41(m、1H)、4.27−4.07(m、1H)、3.33−3.15(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.1、3.5Hz、1H)、2.70−2.57(m、1H)、2.31−2.05(m、2H)、1.95−1.81(m、2H)、1.72−1.45(m、2H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Eに代えて実施例78Bを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.69(d、J=8.1Hz、1H)、7.35(dd、J=14.3、7.9Hz、1H)、7.13(ddd、J=16.0、12.7、4.8Hz、2H)、7.02(ddd、J=11.2、10.6、5.2Hz、2H)、6.82(d、J=7.3Hz、1H)、4.67−4.31(m、1H)、4.21−3.94(m、1H)、3.16−3.02(m、2H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.71−2.60(m、1H)、2.51−2.34(m、1H)、2.19−1.91(m、2H)、1.81−1.51(m、2H)、1.51−1.25(m、1H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Eに代えて実施例80Aを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.77−7.66(m、1H)、7.39(dd、J=10.9、4.6Hz、1H)、7.27−7.21(m、1H)、7.21−7.09(m、2H)、7.04(t、J=7.7Hz、1H)、6.82(d、J=7.4Hz、1H)、4.59−4.37(m、1H)、4.20−3.94(m、1H)、3.40−3.18(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.95(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.1、3.6Hz、1H)、2.70−2.58(m、1H)、2.50−2.27(m、1H)、2.13−1.95(m、2H)、1.83−1.66(m、1H)、1.66−1.55(m、1H)、1.55−1.36(m、1H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素
実施例1Eに代えて実施例80Bを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.70(t、J=8.5Hz、1H)、7.43−7.32(m、1H)、7.32−7.20(m、1H)、7.17(ddd、J=18.9、18.3、4.9Hz、2H)、7.04(t、J=7.8Hz、1H)、6.81(d、J=7.3Hz、1H)、4.60−4.45(m、1H)、4.28−3.95(m、1H)、3.55−3.36(m、1H)、3.06(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.96(dd、J=16.1、6.2Hz、1H)、2.74(dd、J=16.1、3.5Hz、1H)、2.64(dt、J=16.0、8.0Hz、1H)、2.28−2.06(m、2H)、1.95−1.79(m、2H)、1.73−1.46(m、2H)。MS(ESI+)M/Z355[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.41(dd、J=12.8、8.2Hz、1H)、7.38−7.25(m、4H)、7.27−7.13(m、2H)、6.83(d、J=8.1Hz、1H)、4.20−4.03(m、1H)、3.25(s、3H)、3.06(ddd、J=18.1、10.4、7.5Hz、1H)、2.80−2.65(m、2H)、2.49−2.30(m、1H)、2.12−1.97(m、2H)、1.75−1.54(m、2H)、1.54−1.33(m、1H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.43−7.37(m、1H)、7.36−7.24(m、4H)、7.23−7.16(m、2H)、6.83(d、J=8.1Hz、1H)、4.19−3.98(m、1H)、3.25(s、3H)、3.13−3.00(m、1H)、2.86−2.67(m、2H)、2.50(dd、J=8.6、6.4Hz、2H)、2.44−2.34(m、1H)、2.14−1.95(m、2H)、1.82−1.57(m、2H)、1.57−1.34(m、1H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.41(t、J=10.4Hz、1H)、7.36−7.25(m、4H)、7.25−7.12(m、2H)、6.82(d、J=8.0Hz、1H)、4.27−4.11(m、1H)、3.24(d、J=10.9Hz、3H)、3.22−3.16(m、1H)、2.85−2.63(m、2H)、2.50(t、J=4.5Hz、2H)、2.30−2.06(m、2H)、1.89(dt、J=19.1、9.5Hz、2H)、1.68−1.36(m、2H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.42(d、J=8.0Hz、1H)、7.40−7.32(m、1H)、7.19(t、J=8.2Hz、1H)、7.16−7.08(m、2H)、7.00(td、J=8.6、2.5Hz、1H)、6.82(d、J=7.9Hz、1H)、4.31−4.08(m、1H)、3.23(d、J=13.5Hz、4H)、2.80−2.65(m、2H)、2.51−2.45(m、2H)、2.31−2.06(m、2H)、1.94−1.65(m、2H)、1.65−1.37(m、2H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.42−7.30(m、2H)、7.22−7.16(m、1H)、7.16−7.09(m、2H)、7.09−6.94(m、1H)、6.84−6.73(m、1H)、4.27−4.00(m、1H)、3.25(s、3H)、3.18−3.02(m、1H)、2.80−2.65(m、2H)、2.51−2.46(m、2H)、2.44−2.31(m、1H)、2.14−1.91(m、2H)、1.78−1.53(m、2H)、1.53−1.31(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.44−7.30(m、2H)、7.28−7.16(m、1H)、7.16−7.07(m、2H)、7.07−6.91(m、1H)、6.90−6.66(m、1H)、4.14−4.00(m、1H)、3.25(s、3H)、3.18−2.96(m、1H)、2.86−2.67(m、2H)、2.51−2.48(m、2H)、2.45−2.29(m、1H)、2.12−1.91(m、2H)、1.75−1.53(m、2H)、1.53−1.35(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素
実施例1Bに代えて5−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(WO2004/046133)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.50−7.34(m、2H)、7.32−7.23(m、1H)、7.24−7.08(m、4H)、6.94−6.67(m、1H)、4.29−4.13(m、1H)、3.47−3.37(m、1H)、3.25(s、4H)、2.79−2.66(m、3H)、2.51−2.49(m、2H)、2.24−2.07(m、2H)、1.99−1.77(m、2H)、1.67−1.44(m、3H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−−420−1−21H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(d、J=0.5Hz、1H)、7.69−7.55(m、1H)、7.39−7.32(m、1H)、7.32−7.22(m、1H)、7.22−7.05(m、3H)、7.01(td、J=8.6、2.6Hz、1H)、4.33−4.18(m、1H)、4.00(s、3H)、3.43−3.18(m、1H)、2.33−2.09(m、2H)、2.04−1.84(m、2H)、1.70−1.45(m、2H)。MS(ESI+)M/Z353[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて実施例78Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(s、1H)、7.63(d、J=7.6Hz、1H)、7.45−7.33(m、1H)、7.29(dd、J=14.7、6.6Hz、1H)、7.27−7.11(m、3H)、7.07−6.86(m、1H)、4.25−4.09(m、1H)、4.00(s、3H)、3.28−3.00(m、1H)、2.49−2.37(m、1H)、2.18−1.94(m、2H)、1.79−1.57(m、2H)、1.57−1.28(m、1H)。MS(ESI+)M/Z353[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて実施例80Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(s、1H)、7.61(dd、J=18.8、7.7Hz、1H)、7.41(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.36−7.21(m、2H)、7.21−7.02(m、3H)、4.25−4.11(m、1H)、4.00(s、3H)、3.41−3.25(m、1H)、2.46−2.35(m、1H)、2.22−1.93(m、2H)、1.85−1.72(m、1H)、1.72−1.60(m、1H)、1.60−1.39(m、1H)。MS(ESI+)M/Z353[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
実施例1Bに代えて実施例4Cを用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ8.07(s、1H)、7.72−7.59(m、1H)、7.44−7.33(m、1H)、7.33−7.23(m、2H)、7.23−7.08(m、3H)、4.41−4.12(m、1H)、4.00(s、3H)、3.62−3.38(m、1H)、2.30−2.06(m、2H)、2.06−1.86(m、2H)、1.78−1.49(m、2H)。MS(ESI+)M/Z353[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.38−7.24(m、5H)、7.24−7.14(m、1H)、7.07(d、J=8.1Hz、1H)、6.94(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、4.19−4.03(m、1H)、3.22(s、3H)、3.16−2.99(m、1H)、2.82−2.65(m、2H)、2.50(d、J=6.7Hz、1H)、2.37(dd、J=12.9、6.6Hz、1H)、2.07−1.98(m、2H)、1.76−1.52(m、2H)、1.52−1.33(m、1H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.35−7.26(m、5H)、7.25−7.15(m、1H)、7.07(d、J=8.1Hz、1H)、6.93(dt、J=4.7、3.3Hz、1H)、4.19(p、J=6.0Hz、1H)、3.27−3.14(m、4H)、2.82−2.71(m、2H)、2.52−2.47(m、2H)、2.21−2.03(m、2H)、1.97−1.78(m、2H)、1.69−1.35(m、2H)。MS(ESI+)M/Z364[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.34(td、J=7.9、6.5Hz、1H)、7.28(d、J=1.9Hz、1H)、7.14−7.04(m、3H)、7.00(ddd、J=8.3、2.6、1.3Hz、1H)、6.93(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、4.18(p、J=6.0Hz、1H)、3.28−3.17(m、4H)、2.90−2.71(m、2H)、2.50(t、J=4.5Hz、2H)、2.29−1.99(m、2H)、2.00−1.75(m、2H)、1.64−1.40(m、2H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例78Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.46−7.30(m、1H)、7.27(d、J=2.0Hz、1H)、7.19−7.04(m、3H)、7.03−6.97(m、1H)、6.94(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)、4.18−4.01(m、1H)、3.22(s、3H)、3.18−2.96(m、1H)、2.87−2.63(m、2H)、2.50(d、J=6.8Hz、1H)、2.44−2.27(m、1H)、2.23−1.91(m、2H)、1.84−1.54(m、2H)、1.53−1.27(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例80Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.40(dt、J=10.6、3.7Hz、1H)、7.33−7.22(m、2H)、7.22−7.10(m、2H)、7.10−7.01(m、1H)、7.00−6.82(m、1H)、4.22−4.02(m、1H)、3.39−3.25(m、1H)、3.26−3.18(m、3H)、2.81−2.67(m、2H)、2.52−2.48(m、2H)、2.42−2.24(m、1H)、2.14−1.95(m、2H)、1.80−1.60(m、2H)、1.59−1.34(m、1H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素
実施例1Bに代えて7−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6/重水)δ7.43−7.34(m、1H)、7.34−7.24(m、2H)、7.19−7.10(m、2H)、7.08(dd、J=8.6、4.4Hz、1H)、7.00−6.78(m、1H)、4.30−4.11(m、1H)、3.54−3.35(m、1H)、3.22(s、3H)、2.83−2.70(m、2H)、2.52−2.34(m、2H)、2.27−2.04(m、2H)、1.99−1.79(m、2H)、1.72−1.44(m、2H)。MS(ESI+)M/Z382[M+H]+。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.79−7.60(m、1H)、7.38−7.24(m、4H)、7.23−7.14(m、1H)、7.05(dt、J=28.8、7.7Hz、1H)、6.87(dd、J=37.4、7.2Hz、1H)、4.22−4.01(m、1H)、3.13−3.00(m、1H)、2.90−2.79(m、2H)、2.74(t、J=7.4Hz、2H)、2.47−2.32(m、1H)、2.13−1.89(m、4H)、1.73−1.57(m、2H)、1.46−1.27(m、1H)。MS(ESI+)M/Z321[M+H]+。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミンを代わりに用い、実施例1Bに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.84−7.60(m、1H)、7.36−7.14(m、4H)、7.10−6.99(m、2H)、6.87(dd、J=39.4、7.3Hz、1H)、4.26−4.10(m、1H)、3.30−3.14(m、1H)、2.93−2.81(m、2H)、2.79−2.66(m、2H)、2.16(m、J=10.2、6.6、2.4Hz、2H)、2.08−1.97(m、2H)、1.96−1.81(m、2H)、1.68−1.41(m、2H)。MS(ESI+)M/Z321[M+H]+。
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
1.5当量の固体フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物を加え、混合物を室温で終夜振盪させてシリル基を脱離させてからHPLC精製を行った以外は、実施例1Bに代えて7−アミノ−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(WO2008/091021)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.37−7.24(m、4H)、7.24−7.11(m、1H)、6.93(dd、J=5.1、3.0Hz、2H)、6.85(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、4.42(s、2H)、4.14−3.94(m、1H)、3.57(t、J=6.0Hz、2H)、3.36(t、J=5.9Hz、2H)、3.13−2.94(m、1H)、2.42−2.29(m、1H)、2.12−1.92(m、2H)、1.76−1.50(m、2H)、1.50−1.32(m、1H)。MS(ESI+)M/Z395[M+H]+。
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
1.5当量の固体フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物を加え、混合物を室温で終夜振盪させてシリル基を脱離させてからHPLC精製を行った以外は、実施例1Bに代えて7−アミノ−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(WO2008/091021)を用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.39−7.22(m、4H)、7.18(dd、J=9.9、4.3Hz、1H)、6.96−6.90(m、2H)、6.84(d、J=2.0Hz、1H)、4.42(s、2H)、4.26−4.02(m、1H)、3.56(t、J=5.9Hz、2H)、3.36(t、J=5.9Hz、2H)、3.27−3.08(m、1H)、2.26−2.04(m、2H)、1.94−1.83(m、2H)、1.63−1.44(m、2H)。MS(ESI+)M/Z395[M+H]+。
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素
1.5当量の固体フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物を加え、混合物を室温で終夜振盪させてシリル基を脱離させてからHPLC精製を行った以外は、実施例1Bに代えて7−アミノ−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(WO2008/091021)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Aを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.41−7.26(m、1H)、7.18−7.06(m、2H)、7.03−6.97(m、1H)、6.92(dd、J=5.2、3.0Hz、2H)、6.85(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、4.42(s、2H)、4.25−4.06(m、1H)、3.59−3.48(m、2H)、3.36(t、J=5.9Hz、2H)、3.30−3.11(m、1H)、2.23−2.02(m、2H)、1.94−1.84(m、2H)、1.63−1.39(m、2H)。MS(ESI+)M/Z413[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素
1.5当量の固体フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物を加え、混合物を室温で終夜振盪させてシリル基を脱離させてからHPLC精製を行った以外は、実施例1Bに代えて7−アミノ−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(WO2008/091021)を用い、実施例1Eに代えて実施例78Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.34(dd、J=14.3、7.9Hz、1H)、7.16−7.06(m、2H)、7.06−6.95(m、1H)、6.96−6.90(m、2H)、6.85(dd、J=8.2、2.0Hz、1H)、4.42(s、2H)、4.21−3.95(m、1H)、3.61−3.48(m、2H)、3.36(t、J=5.9Hz、2H)、3.23−3.00(m、1H)、2.47−2.26(m、1H)、2.18−1.90(m、2H)、1.77−1.51(m、2H)、1.50−1.22(m、1H)。MS(ESI+)M/Z413[M+H]+。
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素
1.5当量の固体フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム水和物を加え、混合物を室温で終夜振盪させてシリル基を脱離させてからHPLC精製を行った以外は、実施例1Bに代えて7−アミノ−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン(WO2008/091021)を用い、実施例1Eに代えて実施例80Bを用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.40−7.31(m、1H)、7.31−7.22(m、1H)、7.22−7.09(m、2H)、6.99−6.88(m、2H)、6.85(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)、4.42(s、2H)、4.29−4.05(m、1H)、3.62−3.48(m、2H)、3.44−3.27(m、3H)、2.26−2.02(m、2H)、1.98−1.83(m、2H)、1.71−1.47(m、2H)。MS(ESI+)M/Z413[M+H]+。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて実施例50Bを用い、実施例1Eに代えて(1S,3S)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例1Eからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/D2O)δppm1.58(s、2H)1.92(s、2H)2.14(s、1H)2.21(s、1H)3.23(s、1H)3.63(s、3H)4.22(s、1H)6.65(d、J=9.76Hz、1H)7.21(s、2H)7.30(s、4H)7.55(s、1H)7.67(d、J=7.63Hz、1H)8.03(d、J=9.76Hz、1H);MS(ESI+)M/Z362[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(トランス)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120Dで得られた残留物のクロマトグラフィー分離から標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.50−1.65(m、1H)1.77−1.89(m、1H)1.94−2.05(m、1H)2.08−2.30(m、3H)2.33(s、3H)3.55−3.71(m、1H)4.13−4.26(m、J=5.43Hz、1H)6.55(d、J=7.12Hz、1H)7.01−7.11(m、2H)7.19(t、J=7.97Hz、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.52(s、1H)12.97(s、1H));MS(ESI+)M/Z342[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120A
tert−ブチル(シス)−3−カルバモイルシクロペンチルカーバメート
ラセミ体(1R,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタン−カルボン酸(AMRI、3.9g、17.0mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(3.1g、20.4mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.7g、24.7mmol)および水酸化アンモニウム(19.9g、170mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(20mL)で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ヘキサン50mL中で磨砕し、濾過によって回収して、標題化合物1.7gを得た。MS(ESI+)M/Z228[M+H]+。
tert−ブチル(シス)−3−カルバモチオイルシクロペンチルカーバメート
実施例120A(0.5g、2.2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、ローソン試薬(0.53g、1.3mmol)を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)に投入した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標名)、SiO2、0%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.33gを得た。MS(ESI+)M/Z245[M+H]+。
(シス)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例120B(100mg、0.41mmol)のエチルアルコール(3mL)中溶液にクロロアセトン(0.036mL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を終夜還流撹拌し、2N HCl水溶液2mLを加え、混合物を4時間還流攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で磨砕して、標題化合物をジアステレオマーの2:1シス/トランス混合物として得た。MS(ESI+)M/Z145[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(シス)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120C(89mg、0.41mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.85mmol)およびメチル4−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 578に記載の方法に従って製造;135mg、0.41mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。メタノール(6mL)および5N NaOH水溶液(0.24mL、1.2mmol)を加え、撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物を水(10mL)で希釈し、濃縮して体積を半量とし、酢酸エチルで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標名)(SiO2、0%から100%[メタノール/酢酸エチル(1:10)]/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(60mg、43%)および実施例119(28mg、20%)を得た。MS(ESI+)M/Z342[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120D(60mg)をIPAおよびヘキサンの1:1混合物4mLに溶かした。この溶液をキラルパックAD−H半分取カラム(20%IPA/ヘキサン定組成移動相、10mL/分、2mL/注入)に通して、標題化合物(最初に溶出するエナンチオマー、23mg)および実施例121(2番目に溶出するエナンチオマー、20mg)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.53−1.79(m、2H)1.83−2.23(m、4H)2.33(s、3H)3.39−3.58(m、1H)4.07−4.27(m、1H)6.55(d、J=7.46Hz、1H)6.98−7.13(m、2H)7.14−7.29(m、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.54(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z342[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R*,3S*)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120Eに記載のキラル分離からの第2の溶出エナンチオマーとして標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.53−1.79(m、2H)1.83−2.23(m、4H)2.33(s、3H)3.39−3.58(m、1H)4.07−4.27(m、1H)6.55(d、J=7.46Hz、1H)6.98−7.13(m、2H)7.14−7.29(m、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.54(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z342[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例122A
(シス)−3−(4−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例120A(300mg、1.3mmol)のEtOH(2mL)中溶液にクロロアセトン(0.3mL、3.9mmol)を加えた。反応混合物を64時間還流撹拌し、冷却して環境温度とし、濃縮した。ジエチルエーテル中での残留物の磨砕によて標題化合物を得た。LC/MS(ESI+)M/Z167[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(シス)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120Cに代えて実施例122Aを用い、実施例120Dに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z326[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例122B(100mg)をIPAおよびヘキサンの1:1混合物4mLに溶かした。この溶液をキラルパックAD−H半分取カラム(20%IPA/ヘキサン定組成移動相、10mL/分、2mL/注入)に通して、標題化合物(最初に溶出するエナンチオマー、35mg)および実施例123(2番目に溶出するエナンチオマー、40mg)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm1.49−1.77(m、2H)1.84−2.03(m、3H)2.05(d、J=1.36Hz、3H)2.38−2.46(m、1H)3.18−3.27(m、1H)4.05−4.21(m、1H)6.51(d、J=7.12Hz、1H)7.04(d、J=8.48Hz、1H)7.19(t、J=7.97Hz、1H)7.55−7.72(m、2H)8.05(s、1H)8.54(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z326[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R*,3S*)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例122Cに記載のキラル分離からの2番目に溶出するエナンチオマーとして標題化合物を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.49−1.77(m、2H)1.84−2.03(m、3H)2.05(d、J=1.36Hz、3H)2.38−2.46(m、1H)3.18−3.27(m、1H)4.05−4.21(m、1H)6.51(d、J=7.12Hz、1H)7.04(d、J=8.48Hz、1H)7.19(t、J=7.97Hz、1H)7.55−7.72(m、2H)8.05(s、1H)8.54(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z326[M+H]+。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Bに代えて2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−アミンを用い、実施例1Eに代えて(1S,3R)−3−フェニルシクロペンタンアミン(実施例15Bからの2番目に溶出するジアステレオマー)を用いて、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6/重水)δ7.79−7.60(m、1H)、7.38−7.24(m、4H)、7.23−7.14(m、1H)、7.05(dt、J=28.8、7.7Hz、1H)、6.87(dd、J=37.4、7.2Hz、1H)、4.22−4.01(m、1H)、3.13−3.00(m、1H)、2.90−2.79(m、2H)、2.74(t、J=7.4Hz、2H)、2.47−2.32(m、1H)、2.13−1.89(m、4H)、1.73−1.57(m、2H)、1.46−1.27(m、1H)。MS(ESI+)M/Z321[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125A
tert−ブチル(シス)−3−(プロパ−2−イニルカルバモイル)シクロペンチルカーバメート
水酸化アンモニウムに代えてプロパルギルアミンを用い、実施例120Aに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z267[M+H]+。
tert−ブチル(シス)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
実施例125A(500mg、1.88mmol)のアセトニトリル(8mL)中溶液に、塩化金(III)(56.9mg、0.188mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物をAnalogix(登録商標)Intelliflash280(商標名)(SiO2、0%から50%[MeOH/EtOAc(1:10)]/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物400mg(80%)を得た。MS(ESI+)M/Z267[M+H]+。
tert−ブチル(1S*,3R*)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
tert−ブチル(1R*,3S*)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
実施例125B(700mg)をIPAおよびヘキサンの1:1混合物9mLに溶かした。この溶液を、キラルパックAD−H半分取カラム(8%IPA/ヘキサン定組成移動相、10mL/分、1.5mL/注入)に通して、実施例125C(最初に溶出するエナンチオマー,250mg)および実施例125D(2番目に溶出するエナンチオマー、200mg)を得た。MS(ESI+)M/Z267[M+H]+。
(1S*,3R*)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
メタノール(0.34mL、8.45mmol)を冷却して<5℃とし、塩化アセチル(0.13mL、1.88mmol)を加えた。実施例125C(250mg、0.94mmol)のMTBE(5mL)中溶液に、上記の調製したHCl/メタノール溶液を滴下した。白色スラリーが直ちに観察され、それを濾過し、MTBEで洗浄し、50℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物185mg(97%)を得た。MS(ESI+)M/Z167[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例6D(60mg、0.18mmol)、実施例125E(38mg、0.18mmol)および炭酸カリウム(32mg、0.23mmol)のDMF(2mL)中混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、1M NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Analogix(登録商標)Intelliflash280(商標名)(SiO2、0%から80%[1/10MeOH/EtOAc]/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.64(m、1H)1.69−1.82(m、1H)1.85−2.05(m、3H)2.25(s、3H)2.29−2.42(m、1H)2.62(s、3H)3.17−3.27(m、1H)4.02−4.18(m、1H)6.52(d、J=7.46Hz、1H)6.66(d、J=1.02Hz、1H)7.46−7.57(m、1H)7.59(s、1H)7.97−8.10(m、2H)9.22(s、1H)。MS(ESI+)M/Z369[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S*,3R*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120Cに代えて実施例125Eを用い、実施例120Dに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.50−1.63(m、1H)1.65−1.82(m、1H)1.84−2.08(m、3H)2.26(s、3H)2.33−2.46(m、1H)3.19−3.31(m、1H)4.03−4.22(m、1H)6.53(d、J=7.46Hz、1H)6.70(s、1H)7.04(d、J=8.14Hz、1H)7.21(s、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.58(s、1H)12.97(s、1H)MS(ESI+)M/Z326[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R*,3S*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例127A
(1R*,3S*)−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例125Cに代えて実施例125Dを用い、実施例125Eに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z167[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R*,3S*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125Eに代えて実施例127Aを用い、実施例125Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.64(m、1H)1.69−1.82(m、1H)1.85−2.05(m、3H)2.25(s、3H)2.29−2.42(m、1H)2.62(s、3H)3.17−3.27(m、1H)4.02−4.18(m、1H)6.52(d、J=7.46Hz、1H)6.66(d、J=1.02Hz、1H)7.46−7.57(m、1H)7.59(s、1H)7.97−8.10(m、2H)9.22(s、1H)。MS(ESI+)M/Z369[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R*,3S*)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例120Cに代えて実施例127Aを用い、実施例120Dに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.50−1.63(m、1H)1.65−1.82(m、1H)1.84−2.08(m、3H)2.26(s、3H)2.33−2.46(m、1H)3.19−3.31(m、1H)4.03−4.22(m、1H)6.53(d、J=7.46Hz、1H)6.70(s、1H)7.04(d、J=8.14Hz、1H)7.21(s、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.58(s、1H)12.97(s、1H)MS(ESI+)M/Z326[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3R*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素
実施例129A
3−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
クロロアセトンに代えて3−クロロ−1,1,1−トリフルオロアセトン(Synquest)を用い、実施例120Cに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z273[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)シクロペンチル)尿素
実施例120Cに代えて実施例129Aを用い、実施例120Dに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z396[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3R*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素
実施例129BをIPAおよびヘキサンの1:1混合物6mLに溶かした。この溶液をキラルパックAD−H半分取カラム(10%IPA/ヘキサン定組成移動相、10mL/分、1mL/注入)に通して、標題化合物(最初に溶出する異性体)、実施例130(2番目に溶出する異性体)および実施例131(第3の溶出ピーク)を得た。実施例129Cのデータ:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.53−1.69(m、1H)1.79−1.93(m、1H)2.04−2.23(m、3H)2.26−2.39(m、1H)3.68−3.82(m、1H)4.20(s、1H)6.73(d、J=7.12Hz、1H)7.04(d、J=8.48Hz、1H)7.13−7.23(m、1H)7.61(d、J=7.46Hz、1H)8.10(s、1H)8.38(s、1H)8.68(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z396[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3S*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素
実施例130は、実施例129Cに記載のキラル分離から溶出した第2の化合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.61−1.79(m、1H)1.86−2.11(m、2H)2.13−2.25(m、1H)2.55−2.64(m、2H)3.65(s、1H)4.17(s、1H)6.64(d、J=7.12Hz、1H)7.04(d、J=8.14Hz、1H)7.14−7.22(m、1H)7.61(d、J=7.80Hz、1H)8.07(s、1H)8.38(s、1H)8.61(s、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z396[M+H]+。
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素
標題化合物は、実施例129Cに記載のキラル分離から溶出した第3の主要成分であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.57−1.73(m、1H)1.74−2.01(m、2H)2.05−2.34(m、2H)2.54−2.67(m、1H)3.53−3.83(m、1H)4.10−4.27(m、1H)6.60−6.71(m、J=12.38、6.95Hz、1H)7.04(d、J=8.48Hz、1H)7.18(t、J=7.97Hz、1H)7.61(d、J=7.80Hz、1H)8.04−8.11(m、1H)8.38(s、1H)8.57−8.66(m、J=8.48Hz、1H)12.97(s、1H)。MS(ESI+)M/Z396[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例132A
tert−ブチル(1R,3S)−3−カルバモイルシクロペンチルカーバメート
ラセミ体(1R,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸に代えて(1S,3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(Acros)を用い、実施例120Aに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z228[M+H]+。
tert−ブチル(1R,3S)−3−カルバモチオイルシクロペンチルカーバメート
実施例120Aに代えて実施例132Aを用い、実施例120Bに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z245[M+H]+。
(1R,3S)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例120Bに代えて実施例132Bを用い、実施例120Cに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z183[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125Eに代えて実施例132Cを用い、実施例125Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.58−1.89(m、3H)1.89−2.18(m、3H)2.32(s、3H)2.61(s、3H)3.46(s、1H)4.05−4.20(m、1H)6.59(d、J=7.54Hz、1H)7.10(s、1H)7.45−7.56(m、1H)7.58(s、1H)7.98−8.04(m、1H)8.05(s、1H)9.21(s、1H)。MS(ESI+)M/Z385[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例133A
tert−ブチル(1R,3R)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
実施例132Cに記載の手順からの副生成物として標題化合物を得た。MS(ESI+)M/Z283[M+H]+。
(1R,3R)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例125Cに代えて実施例133Aを用い、実施例125Eに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z183[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125Eに代えて実施例133Bを用い、実施例125Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.67(m、1H)1.71−1.86(m、1H)1.97−2.29(m、4H)2.32(s、3H)2.62(s、3H)3.63(s、1H)4.10−4.24(m、1H)6.63(d、J=7.54Hz、1H)7.09(d、J=1.19Hz、1H)7.47−7.56(m、1H)7.59(s、1H)7.98−8.09(m、2H)9.21(s、1H)。MS(ESI+)M/Z385[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例134A
tert−ブチル(1S,3S)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
実施例135Cに記載の手順からの副生成物として標題化合物を得た。MS(ESI+)M/Z283[M+H]+。
(1S,3S)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例125Cに代えて実施例134Aを用い、実施例125Eに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z183[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125Eに代えて実施例134Bを用い、実施例125Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.52−1.67(m、1H)1.71−1.86(m、1H)1.97−2.29(m、4H)2.32(s、3H)2.62(s、3H)3.63(s、1H)4.10−4.24(m、1H)6.63(d、J=7.54Hz、1H)7.09(d、J=1.19Hz、1H)7.47−7.56(m、1H)7.59(s、1H)7.98−8.09(m、2H)9.21(s、1H)。MS(ESI+)M/Z385[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例135A
tert−ブチル(1S,3R)−3−カルバモイルシクロペンチルカーバメート
ラセミ体(1R,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸に代えて(1R,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(Chempexカタログ番号15221)を用い、実施例120Aに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z228[M+H]+。
tert−ブチル(1S,3R)−3−カルバモチオイルシクロペンチルカーバメート
実施例120Aに代えて実施例135Aを用い、実施例120Bに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z245[M+H]+。
tert−ブチル(1S,3R)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンチルカーバメート
実施例120Bに代えて実施例135Bを用いて実施例120Cの手順に従って、(1R,3S)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩を得た。粗アミン生成物をジ−tert−ブチルジカーボネートで処理した。残留物をAnalogix(登録商標)Intelliflash280(商標名)(SiO2、0%から30%のEtOAc/ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(最初に溶出する生成物)および実施例134A(2番目に溶出する生成物)を得た(ジアステレオマー比は2.5:1であった。)。MS(ESI+)M/Z283[M+H]+。
(1S,3R)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩
実施例125Cに代えて実施例135Cを用い、125Eに従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)M/Z183[M+H]+。
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素
実施例125Eに代えて実施例135Dを用い、実施例125Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.58−1.89(m、3H)1.89−2.18(m、3H)2.32(s、3H)2.61(s、3H)3.46(s、1H)4.05−4.20(m、1H)6.59(d、J=7.54Hz、1H)7.10(s、1H)7.45−7.56(m、1H)7.58(s、1H)7.98−8.04(m、1H)8.05(s、1H)9.21(s、1H)。MS(ESI+)M/Z385[M+H]+。
1−(1−クロロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
5−アミノ−1−クロロイソキノリン(1.00g、5.60mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液に室温で、ピリジン(0.14mL、1.7mmol)次にクロルギ酸フェニル(0.70mL、5.6mmol)を加えた。15分後、実施例1E(0.903g、5.60mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.9mL、22.4mmol)を加え、撹拌を15分間続け、次に水を加えた。固体を濾過によって回収し、水と次にエーテルで洗浄し、50℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た(1.53g、75%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.66(s、1H)、8.46−8.28(m、2H)、8.03−7.86(m、2H)、7.73(t、J=8.1Hz、1H)、7.38−7.09(m、5H)、6.82(d、J=7.2Hz、1H)、4.16(dd、J=13.7、6.8Hz、1H)、3.20−2.98(m、1H)、2.44(dd、J=12.9、6.6Hz、1H)、2.19−1.93(m、2H)、1.86−1.59(m、2H)、1.59−1.39(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z366[M+H]+。
1−(1H−インドール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
5−アミノ−1−クロロイソキノリンに代えて4−アミノインドールを用い、実施例136に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た(508mg53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ11.02(s、1H)、8.09(s、1H)、7.63(dd、J=6.7、2.0Hz、1H)、7.41−7.11(m、6H)、7.02−6.85(m、2H)、6.67−6.41(m、2H)、4.27−3.98(m、1H)、3.18−2.95(m、1H)、2.48−2.32(m、1H)、2.18−1.91(m、2H)、1.82−1.54(m、2H)、1.45(ddd、J=12.2、11.2、8.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z320[M+H]+。
1−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
5−アミノ−1−クロロイソキノリンに代えて5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルアミンを用い、実施例136に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た(701mg、84%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.65(d、J=8.0Hz、1H)、7.37(s、1H)、7.34−7.13(m、5H)、6.96(t、J=7.8Hz、1H)、6.69(t、J=7.9Hz、2H)、4.19−3.96(m、1H)、3.16−2.95(m、1H)、2.69(t、J=6.1Hz、2H)、2.46−2.32(m、1H)、2.13−1.92(m、2H)、1.84−1.51(m、7H)、1.43(ddd、J=12.3、11.1、8.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z335[M+H]+。
1−[6−フルオロ−3−(2−メチルプロピル)イソキノリン−5−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例139A
6−フルオロ−3−イソブチルイソキノリン
プロピンに代えて4−メチルペンタ−1−インを用い、実施例6Aに従って標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z204(M+H)+。
6−フルオロ−3−イソブチル−5−ニトロイソキノリン
溶融スルホラン(17mL)に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(3.22g、24.3mmol)と次に無希釈の実施例139A(2.35g、11.6mmol)を滴下して、内部温度を55℃以下に維持した。添加完了したら、LCMSで原料がほぼ完全に消費されていることが示された。反応容器を氷浴に入れ、、混合物を冷却して12℃とし、内部温度を40℃以下に維持しながら1N水酸化ナトリウム水溶液(28.9mL、28.9mmol)を加えた。内部温度が15℃に達するまで混合物を撹拌した。固体を濾過によって回収し(水洗)、50℃で真空乾燥して、標題化合物を得た(2.39g、83%)。MS(ESI)m/z249(M+H)+。
6−フルオロ−3−イソブチルイソキノリン−5−アミン
250mL圧力瓶中にて、実施例139B(2.39g、9.63mmol)のTHF(50mL)中溶液をRa−Ni2800、水スラリー(2.390g、40.7mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)および環境温度で100分間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得て(2.15g、収率100%)、それをそれ以上精製せずに用いた。(ESI)m/z219.2(M+H)+。
1−[6−フルオロ−3−(2−メチルプロピル)イソキノリン−5−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例6Cに代えて実施例139Cを用い、実施例6Dおよび実施例6Eに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.24(d、J=0.9Hz、1H)、8.07−7.98(m、2H)、7.53(t、J=9.5Hz、2H)、7.33−7.28(m、4H)、7.25−7.14(m、1H)、6.58(d、J=7.3Hz、1H)、4.17−4.03(m、1H)、3.14−2.97(m、1H)、2.72(d、J=7.1Hz、2H)、2.44−2.33(m、1H)、2.21−1.93(m、3H)、1.81−1.47(m、3H)、0.90(dd、J=6.6、1.1Hz、6H)。MS(ESI)m/z406(M+H)+。
1−(3−エチル−6−フルオロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
プロピンに代えてを用い、1−ブチン実施例6AからEに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.24(d、J=0.9Hz、1H)、8.07−7.99(m、2H)、7.58(s、1H)、7.52(dd、J=9.9、9.1Hz、1H)、7.33−7.24(m、4H)、7.23−7.10(m、1H)、6.57(d、J=7.4Hz、1H)、4.20−4.05(m、1H)、3.11−2.97(m、1H)、2.89(q、J=7.5Hz、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.10−1.92(m、2H)、1.81−1.43(m、3H)、1.30(t、J=7.5Hz、3H)。MS(ESI)m/z378(M+H)+。
1−(3−アミノ−1−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例141A
1−メチルイソキノリン−3−アミン
0℃としたTHF(40mL)中のメチルリチウム(13mL、21mmol)が入ったN2下の乾燥フラスコに、2−(シアノメチル)ベンゾニトリル(1.00g、7.03mmol)のTHF(20mL)中溶液を滴下した。10分後、氷浴を外し、混合物を昇温させて環境温度とした。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、濃縮した。混合物をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した(Na2SO4)。クロマトグラフィー(SiO2、10%アセトン/ヘキサン)による精製によって、標題化合物0.71g(収率79%)を得た。MS(ESI)m/z159(M+H)+。
N−(1−メチルイソキノリン−3−イル)アセトアミド
無水酢酸(1.4mL、15mmol)を実施例141A(0.79g、5.0mmol)およびトリエチルアミン(0.76mL、5.5mmol)のCH2Cl2(20mL)中懸濁液に環境温度で加えた。混合物を3.5時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をトルエンで追い出し(25mLで3回)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z201(M+H)+。
1−メチル−5−ニトロイソキノリン−3−アミン
フラスコに濃H2SO4(9.1mL)および実施例141B(5mmol)を0℃で入れ、ほとんどの原料が溶けるまで撹拌した。固体の硝酸カリウム(0.61g、6.0mmol)を10分間かけてほぼ等量ずつ4回に分けて加えた。混合物を4時間撹拌し、氷浴で冷却したビーカーに入った氷(30g)に投入した。濃NH4OH水溶液(21mL)を滴下することで混合物のpHを約8に調節し、その間、追加の氷(約20g)を加えて温度を<25℃に維持した。沈殿を濾過によって回収し(水洗)、50℃で真空乾燥して標題化合物を得た。MS(ESI)m/z204(M+H)+。
N−(1−メチル−5−ニトロイソキノリン−3−イル)アセトアミド
無水酢酸(1.4mL、15mmol)を環境温度で実施例141C(5mmol)およびトリエチルアミン(0.76mL、5.5mmol)のCH2Cl2(20mL)中懸濁液に加えた。混合物を3.5時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をトルエンで追い出し(25mLで3回)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(0.40g、3段階での収率33%)。MS(ESI)m/z246(M+H)+。
N−(5−アミノ−1−メチルイソキノリン−3−イル)アセトアミド
250mL圧力瓶中、1:1MeOH/THF(20mL)中の実施例141D(0.33g、1.35mmol)を10%パラジウム/炭素(0.066g、0.620mmol)に加え、環境温度で4時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)による残留物の精製によって、標題化合物0.25gを得た(収率87%)。MS(ESI)m/z216(M+H)+。
N−(1−メチル−5−(3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)ウレイド)イソキノリン−3−イル)アセトアミド
実施例1Eに代えて実施例141Eを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。MS(ESI)m/z403(M+H)+。
1−(3−アミノ−1−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例141F(0.12g、0.30mmol)をMeOH(3mL)に取り、次に3N水酸化ナトリウム水溶液(1mL、3.0mmol)を加えた。反応混合物を85℃で1.5時間加熱し、冷却して環境温度とし、水(1mL)で希釈した。固体を濾過によって回収し、1:1MeOH/H2OおよびH2Oで洗浄し、50℃の真空乾燥機で30分間乾燥させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、40%から80%EtOAc/ヘキサン勾配)による精製によって、標題化合物を得た(50mg、収率46%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.06(s、1H)、7.83(d、J=6.9Hz、1H)、7.58(d、J=8.4Hz、1H)、7.34−7.24(m、4H)、7.23−7.14(m、1H)、7.11−7.01(m、1H)、6.69(d、J=7.2Hz、1H)、6.57(s、1H)、5.80(s、2H)、4.22−4.06(m、1H)、3.16−2.96(m、1H)、2.70(s、3H)、2.47−2.36(m、1H)、2.14−1.91(m、2H)、1.78−1.57(m、2H)、1.53−1.37(m、1H)。MS(ESI)m/z361(M+H)+。
1−[3−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて7−アミノ−3−モルホリノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(US2010/0016285)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。塩酸塩の特性決定:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.87(s、1H)、10.59−10.40(m、1H)、8.48(s、1H)、7.34−7.24(m、4H)、7.22−7.14(m、2H)、7.09(d、J=8.0Hz、1H)、6.97(dd、J=8.0、1.4Hz、1H)、6.33(d、J=7.3Hz、1H)、4.55(s、1H)、4.14−4.03(m、1H)、4.03−3.67(m、4H)、3.27−2.98(m、4H)、2.45−2.32(m、2H)、2.02(t、J=7.7Hz、2H)、1.77−1.53(m、2H)、1.51−1.37(m、1H)。MS(ESI)m/z435(M+H)+。
1−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて7−アミノ−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(US2010/0016285)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。塩酸塩の特性決定:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.89−10.82(m、1H)、10.22−10.05(m、1H)、8.50(bs、1H)、7.34−7.24(m、4H)、7.22−7.16(m、2H)、7.10(d、J=8.1Hz、1H)、6.98(dd、J=8.3、1.1Hz、1H)、6.34(d、J=7.6Hz、1H)、4.69−4.56(m、1H)、4.16−4.00(m、1H)、3.97−3.82(m、2H)、3.79−3.68(m、1H)、3.64−3.40(m、4H)、3.32−3.16(mHz、4H)、3.12−2.97(m、1H)、2.43−2.31(m、1H)、2.07−1.93(m、3H)、1.76−1.58(m、2H)、1.44(td、J=11.7、8.7Hz、1H)。MS(ESI)m/z449(M+H)+。
1−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル}−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて7−アミノ−3−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(US2010/0016285)を用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。塩酸塩の特性決定:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ11.01−10.48(m、1H)、10.00(s、1H)、8.51(s、1H)、7.34−7.24(m、4H)、7.24−7.10(m、2H)、7.06(d、J=8.0Hz、1H)、6.95(d、J=7.9、1H)、6.37(d、J=6.2Hz、1H)、4.50(s、1H)、4.17−4.00(m、1H)、3.64(s、2H)、3.27(s、3H)、3.21−2.77(m、5H)、2.44−2.31(m、2H)、2.11−1.92(m、2H)、1.77−1.07(m、5H)。MS(ESI)m/z437(M+H)+。
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−アミンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.94(s、1H)、7.35−7.23(m、4H)、7.23−7.12(m、1H)、6.82(s、1H)、6.49(d、J=1.1Hz、2H)、6.10(d、J=7.4Hz、1H)、4.19−4.12(m、2H)、4.12−4.01(m、1H)、3.24−3.15(m、2H)、3.12−2.95(m、1H)、2.78(s、3H)、2.43−2.30(m、1H)、2.10−1.89(m、2H)、1.77−1.49(m、2H)、1.42(ddd、J=12.2、11.2、8.6Hz、1H)。MS(DCI+)m/z352(M+H)+。
1−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
実施例1Eに代えて3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−アミンを用い、実施例1Fに従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.89(s、1H)、7.34−7.23(m、4H)、7.23−7.12(m、1H)、6.78(d、J=2.3Hz、1H)、6.49(d、J=8.5Hz、1H)、6.41(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、6.08(s、1H)、4.12−3.97(m、4H)、3.31−3.17(m、2H)、3.11−2.96(m、1H)、2.42−2.29(m、1H)、2.09−1.90(m、2H)、1.75−1.49(m、2H)、1.48−1.34(m、1H)。MS(DCI+)m/z338(M+H)+。
Claims (38)
- 下記式(I)を有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ
X1、X2、X3およびX4のうちの一つがCであり、他のものはC(Ra)またはNであり、ただし、X1、X2、X3およびX4のうちの2個以下がNであり;各Raは同一であるか異なっており、独立に水素、−CN、NO2、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
JはC(R1JR2J)、CR3J、N、NR4J、S、S(O)、S(O)2またはOであり;
KはC(R1kR2k)、C(O)、CR3k、N、NR4k、S、S(O)、S(O)2またはOであり;
Lは、C(R1LR2L)C(R1LR2L)、C(R1LR2L)、NR3L、C(R4LR5L)−O、C(R4LR5L)−NR6L、C(R4LR5L)−S、C(O)NR6L、N=CR7L、C(R4LR5L)−S(O)またはC(R4LR5L)−S(O)2であり;C(R4LR5L)−O、C(R4LR5L)−NR6L、C(R4LR5L)−S、C(O)NR6L、N=CR7L、C(R4LR5L)−S(O)およびC(R4LR5L)−S(O)2は基の左端でKに結合しており;
R1J、R4J、R1k、R1L、R3L、R4L、R5LおよびR6Lは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4kは、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R2J、R3J、R3k、R2LおよびR7Lは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
R2kは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)(R1xa)であり、R1xaは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルであり;またはRxおよびR1xaが窒素原子とともに、モルホリニルまたはホモモルホリニルである環を形成しており;
X5−X6は、CR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)、CR7=CR8またはC(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)であり;
R4、R6、R7、R8、R10、R12およびR14は同一であるかことなっており、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルあり;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり;
R3、R5、R9、R11およびR13は同一であるかことなっており、それぞれ独立に水素、−CN、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
R3およびR5はそれらが結合している炭素原子とともに、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良いC3−C6シクロアルキルを形成していても良く;
mは0、1、2、3または4であり;
各Rbは適宜の置換基であり、各場合で独立に、−CN、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ORxまたはN(Rx)2であり;
各Rxは独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
環G2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、それぞれ独立に、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、ハロアルキル、CN、NO2、−ORf、−OC(O)Re、−OC(O)N(Rf)(Rg)、−SRf、−S(O)2Re、−S(O)2N(Rf)(Rg)、−C(O)Rf、−C(O)ORf、−C(O)N(Rf)(Rg)、−N(Rf)(Rg)、−N(Rg)C(O)Re、−N(Rg)S(O)2Re、−N(Rg)C(O)O(Re)、−N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)、Ga、−(C1−C6アルキレニル)−ORf、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Re、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Re、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rf、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORf、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)Re、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)S(O)2Re、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)O(Re)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rg)C(O)N(Rf)(Rg)、−(C1−C6アルキレニル)−CNおよび−(C1−C6アルキレニル)−Gaからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており;
Reは各場合で独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Gaまたは−(C1−C6アルキレニル)−Gaであり;
Rfは各場合で独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Gaまたは−(C1−C6アルキレニル)−Gaであり;
Rgは各場合で独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ベンジルまたは単環式シクロアルキルであり;
Gaは各場合で独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−CN、オキソ、−ORh、−OC(O)Ri、−OC(O)N(Rh)2、−SRh、−S(O)2Ri、−S(O)2N(Rh)2、−C(O)Rh、−C(O)ORh、−C(O)N(Rh)2、−N(Rh)2、−N(Rh)C(O)Ri、−N(Rh)S(O)2Ri、−N(Rh)C(O)O(Ri)、−N(Rh)C(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−ORf、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)Ri、−(C1−C6アルキレニル)−OC(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2Ri、−(C1−C6アルキレニル)−S(O)2N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)Rh、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)ORh、−(C1−C6アルキレニル)−C(O)N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)2、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)Ri、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)S(O)2Ri、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)O(Ri)、−(C1−C6アルキレニル)−N(Rh)C(O)N(Rh)2および−(C1−C6アルキレニル)−CNからなる群から独立に選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;
Rhは各場合で独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;ならびに
Riは各場合で独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
ただし、X4がCであり、X1、X2およびX3がC(Ra)であり、Raが水素であり、
- X1、X2、X3およびX4のうちの一つがCであり、他のものがC(Ra)であり;ならびに
各Raが同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素またはハロゲンである
式(I)の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X5−X6がC(R3R4)C(R5R6)であり;ならびに
G2が置換されていても良いアリールである
式(I)の請求項2に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X1、X2およびX3がC(Ra)である、請求項4に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。
- KがNであり;ならびに
X5−X6がCR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)またはC(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)である
請求項6に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - KがNであり;
X5−X6がC(R3R4)C(R5R6)であり;ならびに
G2がそれぞれ置換されていても良いアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである
請求項6に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - G2が置換されていても良いフェニルである
請求項8に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - R1J、R2J、R1k、R1LおよびR2Lがそれぞれ独立に水素またはアルキルであり;ならびに
R2kがOHである
請求項10に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X5−X6がCR3aR3b、C(R3R4)C(R5R6)またはC(R9R10)C(R11R12)C(R13R14)である
請求項11に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X5−X6がC(R3R4)C(R5R6)であり;ならびに
G2が置換されていても良いアリールである
請求項11に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X1、X3およびX4がC(Ra)である
請求項18に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - X5−X6がC(R3R4)C(R5R6)である
請求項20に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - G2が置換されていても良いアリールである
請求項21に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - 1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロヘキシル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロヘキシル]尿素;
1−[3−(4−tert−ブチルフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[シス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[トランス−3−(ピリジン−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[3−(4−メトキシフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3S)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1S,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R,3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−[(3S)−3−(4−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(3S)−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]シクロペンチル}尿素;
1−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−((1S,3R)−3−シクロヘキシルシクロペンチル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−[(1S,2S,3R,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,2R,3S,4S)−2,3−ジヒドロキシ−4−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,2R,4S,5R)−6,6−ジフルオロ−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,2R,4S,5S)−4−フェニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(トランス)−3−ヒドロキシ−3−フェニルシクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(トランス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−(シス−3−フェニルシクロブチル)尿素;
1−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,4S)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−メチル−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[(2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−[(1S,3R)−3−(2−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−7−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(トランス)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3R*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R*,3S*)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−{(1R)−3−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]シクロペンチル}尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロペンチル]尿素;
1−(1−クロロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インドール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]−3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
1−[6−フルオロ−3−(2−メチルプロピル)イソキノリン−5−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(3−エチル−6−フルオロイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(3−アミノ−1−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−{3−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル}−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;および
1−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせ。 - 医薬として許容される担体と組み合わせた治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせを含む医薬組成物。
- 鎮痛剤もしくは非ステロイド系抗炎症薬またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする対象者に対して、医薬として許容される担体とともにまたは該担体を用いずに、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の医薬として許容される許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは組み合わせを投与することを含む疼痛の治療方法。
- 鎮痛剤もしくは非ステロイド系抗炎症薬またはそれらの組み合わせと併用投与する段階をさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェンである請求項29に記載の方法。
- 媒体対照と比較して、尾浸漬モデルにおいて侵害性温度受容の応答待ち時間に約25%未満の増加を示す、請求項1に記載の式1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
- 1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;および
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
からなる群から選択される、請求項31に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。 - 媒体対照と比較して、尾浸漬モデルにおいて侵害性温度受容の応答待ち時間に約10%未満の増加を示す、請求項1に記載の式1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
- 1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;および
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素
からなる群から選択される、請求項33に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。 - pH約5.0でヒトTRPV1の活性化によって生じるカルシウムフラックスの約75%以下を遮断し、ならびに媒体対照と比較して、尾浸漬モデルにおいて侵害性温度受容の応答待ち時間に約25%未満の増加を示す、請求項1に記載の式1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
- 1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素,
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素;
1−[(1R,3R)−3−(3−フルオロフェニル)シクロペンチル]−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)尿素;および
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素
からなる群から選択される、請求項35に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。 - pH約5.0でヒトTRPV1の活性化によって生じるカルシウムフラックスの約75%以下を遮断し、媒体対照と比較して、尾浸漬モデルにおいて侵害性温度受容の応答待ち時間に約10%未満の増加を示す、請求項1に記載の式1の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
- 1−[(2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3S)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1R,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,3R)−3−フェニルシクロペンチル]尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−[(1S,4R)−4−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル]尿素;および
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−3−((1R,3S)−3−フェニルシクロペンチル)尿素
からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
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