JP2007509846A

JP2007509846A - テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体

Info

Publication number: JP2007509846A
Application number: JP2006534634A
Authority: JP
Inventors: アクセル・ボウホン; ニコーレ・ディートリッヒス; アヒム・ヘルマン; クレメンス・ルスティッヒ; ハインリッヒ・マイヤー; ヨーゼフ・ペルナーシュトルファー; エルケ・ライスミューラー; 宗人茂木; 毅由良; 浩藤島; 真範関; 雄二郡山; 佳代八十島; 慶子見澤; 多治見　政臣; 倫行山本; クラウス・ウアバーンス; 文彦林; 泰博月見; ジャング・グプタ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-02
Publication date: 2007-04-19
Also published as: CA2542494A1; US20080045546A1; EP1678123A1; WO2005040100A1

Abstract

本発明は、薬剤用製剤の活性成分として有用なテトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体およびその塩に関する。本発明のテトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症のような泌尿器障害または疾患；慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、および喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の処置のために使用することができる。

Description

発明の詳細な説明

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、薬剤用製剤の活性成分として有用なテトラヒドロ−ナフタレンまたは尿素誘導体に関する。本発明のテトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症のような泌尿器障害または疾患；慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、および喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の処置のために使用することができる。

背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に等価の基が存在することによって特徴づけられる。バニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレータのいくつかの例としては、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンジェロン（４−/４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル/−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−/２−プロペニル/フェノール）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）がある。

とりわけ、“辛い”トウガラシ中の辛味成分の本体であるカプサイシンは、Ｃ線維の求心性ニューロンを脱感作させる特異的な神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）またはＣ線維神経終末を含む求心性の感覚線維の神経終末の細胞体内でほとんどの場合、発現されるバニロイド受容体と相互作用する[Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D:クローン化されたカプサイシン受容体は多重疼痛生成刺激を統合する(The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli). Neuron. 21: 531-543, 1998]。このＶＲ１受容体は、最近クローン化され[Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、構造的にＴＲＰ（一過性受容体電位：transient receptor potential)チャンネルファミリーに関連する六つの膜貫通ドメインとの非選択的陽イオンチャンネルと確認された。カプサイシンがＶＲ１に結合すると、ナトリウム、カルシウム、およびおそらくはカリウムイオンがそれらの濃度勾配を下げるようになり、神経終末から神経伝達物質の最初の脱分極および放出がもたらされる。それゆえ、ＶＲ１は、病理学的な異常または疾患におけるニューロンシグナルを引き出す化学的および物理的刺激(physical stimuli)の分子インテグレーター(molecular integrator)であるとみなすことができる。

ＶＲ１活性と痛み、虚血、および炎症性疾患のような疾患との関連を示す直接または間接的証拠は極めて多くある（たとえば、ＷＯ９９/００１１５および００/５０３８７）。更に、損傷を受けた過活動膀胱患者に関与している反射シグナルまたは異常な脊髄の反射経路が、ＶＲ１によってトランスデュースされることが示されてきた(De Groat WC: 過活動膀胱の神経性根拠(A neurologic basis for the overactive bladder.) Urology 50(6A Suppl): 36-52, 1997)。カプサイシンのようなＶＲ１アゴニストを用いて神経伝達物質を激減させることによって求心性神経を脱感作させると、脊髄損傷および多発性硬化症に伴う膀胱機能障害の処置において前途有望な結果が与えられることが示されてきた[(Maggi CA:カプサイシン様分子の治療可能性−動物およびヒトにおける研究(Therapeutic potential of capsaicin-like molecules-Studies in animals and humans). Life Sciences 51:1777-1781, 1992)および(DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ:排尿筋反射亢進の処置としての膀胱内カプサイシン：２センター長期追跡調査(Intravesical capsaisin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term follow-up). J. Urol. 158:2087-2092, 1997)]。

ＶＲ１受容体の拮抗作用は神経伝達物質の放出を遮断することになり、結果としてＶＲ１活性に伴う異常および疾患の予防および処置をもたらすであろうことが予想される。

それゆえ、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、手術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性疾患、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）のような尿失禁（ＵＩ）、および/または過活動膀胱を含む異常および疾患の予防および処置のために使用することができることが期待される。

ＵＩは不随意性尿もれである。ＵＵＩは通常尿道閉鎖メカニズム障害によって引き起こされる腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）とともに最もよく起こるＵＩのタイプの一つである。ＵＵＩは、痴呆症、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病のような神経細胞損傷を引き起こす神経系障害または疾患を伴うことがしばしばあるが、こうした障害に罹患していない個体にも起こる。ＵＵＩの通常の原因の一つは、排尿筋の異常収縮および不安定に由来する、しばしば起こる切迫した症状を意味する医学的異常である過活動膀胱（ＯＡＢ）である。

現在、主としてＵＵＩを処置するのに役立つ尿失禁の薬物療法が市場にいくつかある。ＯＡＢの治療には、抗コリン剤の開発に主として重点をおき、末梢神経制御メカニズムに影響を与えるかまたは膀胱排尿筋平滑筋収縮に直接作用する薬剤に焦点があてられている。こうした薬剤は膀胱の排尿を制御するかまたは鎮痙作用を膀胱の排尿筋に直接及ぼすことができる副交感神経を抑制することができる。これにより小胞内圧を減少させ、容量を増加させ、そして膀胱収縮の頻度を減少させることになる。プロパンテリン（プロバンチン）、酒石酸トルテロジン（デトロール）およびオキシブチニン（ジトロパン）のような通常処方される経口で活性な抗コリン剤は、口渇、視力不良、便秘、および中枢神経系障害などの許容されない副作用のような重大な欠点を有する。こうした副作用は、服薬遵守が悪いことに繋がる。口渇症状だけでも、オキシブチニンで服薬非遵守率が７０％である原因となっている。この治療法が不十分であることのため、副作用がもっと少ない、新規であり、有効であり、安全であり、経口的に利用可能な薬剤の必要性が強調されている。

ＷＯ０３/０１４０６４は、バニロイド受容体アンタゴニストとしての、一般式：

（式中、
Ｘは、所望により、ベンゼンによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル、所望により置換されていることもあるナフチル、所望により置換されていることもあるフェニル、所望により置換されていることもあるフェニルＣ_１−６直鎖アルキル、シクロアルキルによって縮合されていることもあるフェニルなどを表し；
Ｑ^ａａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^ａａは、水素またはメチルを表し；そして、
Ｙは、置換ナフチルを表す）によって表される化合物を開示している。

ＷＯ０３/０２２８０９は、一般式：

（式中、
ＰおよびＰ'は、独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、独立して、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し、
ｎは、０、１、２または３であり；ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；ｒは、１、２または３であり；そしてｓは、０、１または２である）によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

ＷＯ０３/０５３９４５は、一般式：

［式中、
Ｐ^ａは、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリルを表し；
ｎは、２、３、４、５または６であり、ｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
Ｒ^ｂ１は、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し；そして、
Ｒ^ａ２は、

（式中、Ｘは結合、Ｃ、Ｏ、またはＮＲ^ｂ８であり；そして、ｒ、ｑ、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｂ４は出願中に定義されている）］によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

ＷＯ０３/０７０２４７は、一般式：

（式中、
Ｘ_ｃ１は、ＮまたはＣＲ^ｃ１を表し；Ｘ_ｃ２は、ＮまたはＣＲ^ｃ２を表し；Ｘ_ｃ３は、Ｎ、ＮＲ^ｃ３またはＣＲ^ｃ３を表し；Ｘ_ｃ４は、結合、ＮまたはＣＲ^ｃ４を表す；Ｘ_ｃ５は、ＮまたはＣを表す；但し、Ｘ_ｃ１、Ｘ_ｃ２、Ｘ_ｃ３およびＸ_ｃ４の少なくとも一つはＮである；Ｚ_ｃ１は、Ｏ、ＮＨまたはＳを表す；Ｚ_ｃ２は、結合、ＮＨまたはＳを表す；Ｌ^ｃはアルキレン、シクロアルキレンなどを表す；Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ｃ４、Ｒ^ｃ５、Ｒ^ｃ６、Ｒ^ｃ７、Ｒ^ｃ８ａ、Ｒ^ｃ８ｂは、出願中で定義されている；そしてＲ^ｃ９は、水素、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環を表す）によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

ＷＯ０３/０８０５７８は、一般式：

［式中、
Ａ^ｄ、Ｂ^ｄ、Ｄ^ｄおよびＥ^ｄは、それぞれＣまたはＮである（但し、一つまたはそれ以上はＮである）；Ｘ^ｄは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＣＮである；Ｙ^ｄは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたは縮合カルボシクリルである；ｎは０、１、２または３である；そしてＲ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｄ４、Ｒ^ｄ５およびＲ^ｄ６は出願中で定義されている］によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、そして、ＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動膀胱および疼痛、および/または喘息およびＣＯＰＤのような炎症性疾患の予防および処置のために使用することができる化合物の開発が望まれている。

発明の概要
本発明は、式（Ａ）：

［式中、
Ａは、式：

（式中、
＃は分子への結合部位を表し、
そしてＱ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、下記に定義される）を表し、
そして
Ｅは、式：

（式中、
＃は分子への結合部位を表し、
そして、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ、Ｒ^１およびＲ^４は、下記に定義される）を表す］の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供する。

チャプターＩ（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは、０〜６の整数を表し;
Ｑ_１およびＱ_４は、独立して、直接結合またはメチレンを表し；

間の化学結合は、単結合および二重結合からなる群より選択される；

が単結合である場合は、Ｑ_２はＣＨＲ^２、またはＣＯを表し、そしてＱ_３はＣＨＲ^３を表し、

が二重結合である場合は、Ｑ_２はＣＲ^２を表し、そしてＱ_３はＣＲ^３を表す；
［ここで、
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシまたは所望により、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す、
但し、Ｑ_１およびＱ_４は同時に直接結合であることはない；
Ｒ^２およびＲ^３は、同時に水素であることはない；
Ｑ_１およびＱ_４が、両方ともメチレンであり、且つＲ^３がヒドロキシである場合は、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである；
Ｑ_１が直接結合である場合は、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシであり；そしてＱ_４が直接結合である場合は、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである］、
そして、
Ｒ^４は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、所望によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたは二つの置換基を有していることもあるアリールを表す｝の尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供する。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｑ_１およびＱ_４は、メチレンを表し；

は、単結合であり；
Ｑ_２は、ＣＨＲ^２、またはＣＯ
（ここで、
Ｒ^２はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表し；そして、
Ｑ_３は、ＣＨＲ^３
（ここで、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表す、
尿素誘導体である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｑ_１は、メチレンを表し；
Ｑ_４は、直接結合を表し；

は、単結合であり；
Ｑ_２は、ＣＨＲ^２またはＣＯ
（ここで、
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表し；そして、
Ｑ_３は、ＣＨＲ^３
（ここで、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表す（但し、Ｒ^２およびＲ^３は、同時に水素であることはない）、
尿素誘導体である。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｑ_１は、直接結合を表し；
Ｑ_４は、メチレンを表し；

は、単結合であり；
Ｑ_２は、ＣＨＲ^２またはＣＯ
（ここで、
Ｒ^２はヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表し；
Ｑ_３は、ＣＨＲ^３
（ここで、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表す、
尿素誘導体である。

は、二重結合であり；
Ｑ_２は、ＣＲ^２
（ここで、
Ｒ^２はＣ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表し；そして、
Ｑ_３は、ＣＲ^３
（ここで、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）を表す、
尿素誘導体である。

は、単結合または二重結合であり；

が単結合である場合は、Ｑ_２は、ＣＨ_２を表し、そしてＱ_３は、ＣＨＲ^３を表し、
そして、

が二重結合である場合は、Ｑ_２は、ＣＨを表し、そしてＱ_３は、ＣＲ^３
（ここで、
Ｒ^３は、所望によりヒドロキシによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す）を表す、
尿素誘導体である。

好ましくは、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０ないし１の整数を表し；そして、
Ｒ^４が、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもあるフェニルを表す、
尿素誘導体である。

更に好ましくは、式（Ｉ）の上記尿素誘導体は、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６,７−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート；
４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（１−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；および
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素、
から成る群より選択される。

チャプターＩＩ（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは、０〜６の整数を表し；そして、
Ｒ^１は、所望により、アリールによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシおよび所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシによって置換されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで縮合されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシおよび所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある、ヘテロアリール、
を表す｝
のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供する。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；そして、
Ｒ^１が、所望により、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジン
（ここで、
前記ベンゼン、ピリジン、およびピリミジンは、所望により、ハロゲン、ニトロ、または所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）によって縮合されていることもある、Ｃ_５−６シクロアルキルを表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；そして、
Ｒ^１が、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾールチアジアゾリル(triazolthiadiazolyl)、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピロリル、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシまたはピリミジルオキシ
（ここで、
前記チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアゾールチアジアゾリル、チエニルオキシ、フリルオキシ、ピロリル、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシおよびピリミジルオキシは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）によって置換されていることもある、フェニルを表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；そして、
Ｒ^１が、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、１,３−ジオキソラン(1,3-dioxalane)、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン
（ここで、
前記チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピリジンおよびピリミジンは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）で縮合されている、フェニルを表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

好ましくは、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；そして、
Ｒ^１が、１,３−ジオキソランまたはテトラヒドロフランで縮合されているフェニルを表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；
Ｒ^１が、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジル
（ここで、
前記チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

好ましくは、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、式（Ｉ）において、
ｎが０または１の整数を表し；そして、
Ｒ^１が、ピリジルまたはイソオキサゾリル
（ここで、
前記ピリジルおよびオキサゾリルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体である。

より好ましくは、式（Ｉ）の前記のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−［４−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−（３−ピリジン−４−イルフェニル）尿素；および
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ'−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素、
から成る群より選択される。

チャプターＩＩＩ（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：

〈式中、
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
所望によりＲ^１１、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）によって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
｛ここで、
Ｒ^１１は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、
Ｒ^１２は、アリール、ヘテロアリール、または所望により、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、そして、
Ｒ^１３は、水素、またはＣ_１−６アルキルを表す｝、
または
所望により、アリールによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル
［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す〉
のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供することである。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、フェニル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ピリジル、およびピリミジルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、または、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある］を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、所望によりＲ^１１、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）によって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
｛ここで、
Ｒ^１１は、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、
Ｒ^１２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、または所望により、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、そして、
Ｒ^１３は、水素、またはＣ_１−６アルキルを表す｝を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

好ましくは、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、所望により、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、および所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）、またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）
［Ｒ^１２は、フェニルまたは所望により、フェニルによって置換されていることもあるＣ_１−２アルキル
（ここで、
前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、および所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある)を表し；そして、
Ｒ^１３は、水素、またはＣ_１−６アルキルを表す］によって置換されていることもある、Ｃ_１−２アルキル、
を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、所望により、フェニル
（ここで、
前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、および所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）によって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキルを表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体である。

より好ましくは、式（Ｉ）の前記ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド；および
Ｎ２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシンアミド、
から成る群より選択される。

チャプターＩＶ（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、独立して、ＮまたはＣＨを表す(但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つはＮである);
Ｒは、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す｝の尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供することである。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、独立して、ＮまたはＣＨを表す(但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つはＮである)；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１は、Ｎを表し；
Ｑ_２は、ＣＨを表し；
Ｑ_３は、ＣＨを表す；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１は、ＣＨを表し；
Ｑ_２は、ＣＨを表し；
Ｑ_３は、Ｎを表す；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１は、ＣＨを表し；
Ｑ_２は、Ｎを表し；
Ｑ_３は、ＣＨを表す；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体であることができる。

別の実施態様では、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）;
Ｑ_１は、Ｎを表し；
Ｑ_２は、ＣＨを表し；
Ｑ_３は、Ｎを表す；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体であることができる。

好ましくは、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合を表し；
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、独立して、ＮまたはＣＨを表す（但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つはＮである）；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体である。

好ましくは、式（Ｉ）の尿素誘導体は、式（Ｉ）において、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）；
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、独立して、ＮまたはＣＨを表す（但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つはＮである）；
Ｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
［ここで、
前記フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルは、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ_１−６アルカノイルアミノから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある］を表す、
尿素誘導体である。

より好ましくは、式（Ｉ）の前記尿素誘導体は、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；および
Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）尿素、
から成る群より選択される。

定義
本発明の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、およびその塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。それゆえ、これらは、殊にＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症のような泌尿器疾患または障害の処置のために好適である。

本発明の化合物は、また、慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性および/または卒中から成る群より選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤのような炎症性疾患を処置し、予防するのに有効である。その理由はこれらの疾患は、ＶＲ１活性に関連しているからである。

本発明化合物は、また、帯状疱疹およびヘルペス性の神経痛に伴うことが多い疼痛の一形態であるニューロパチーによる疼痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー、ニューロパチーによる下背部痛、外傷後および術後神経痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感染症に伴うニューロパチーのような感染性または傍感染性ニューロパチー、多発性硬化症またはパーキンソン病または脊髄損傷または外傷性脳損傷のような中枢神経系疾患に伴う疼痛、および卒中後痛の処置および予防に有用である。

更に、本発明化合物は、筋骨格痛、骨関節炎またはリューマチ性関節炎または他の種々の関節炎に伴う疼痛であることが多い疼痛の形態、および背痛の処置に有用である。

更に、本発明化合物は、癌または癌の処置に伴う内臓痛またはニューロパチーによる疼痛を含んで癌に伴う疼痛の処置に有用である。

本発明化合物は、更に、たとえば、胆石による疝痛のような内臓の凹窩部閉塞症に伴う疼痛、骨盤痛、陰部痛、精巣痛または前立腺痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性障害に伴う疼痛、および口腔顔面痛およびたとえば、偏頭痛または緊張型頭痛のような頭痛の処置に有用である。

更に、本発明は、上記に述べられている化合物の一つと、所望により薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤を提供する。

アルキル自体およびアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の“アルコ(alk)”および“アルキル(alkyl)”は、通例１〜６、好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルコキシは、例証的に且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、例証的に且つ好ましくは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。

アリール自体およびアリールアミノ中およびアリールカルボニル中のアリールは、通例、６から１４個までの炭素原子を有する単環から三環式芳香族炭素環基を表し、例証的に且つ好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。

シクロアルキル自体およびシクロアルキルアミノ中およびシクロアルキルカルボニル中のシクロアルキルは、通例３〜８、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、例証的に且つ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

ヘテロアリール自体およびヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、またはヘテロアリールカルバモイルのヘテロアリール部分は、通例、５〜１０個までの、好ましくは、５または６個の環原子(ring atoms)を有し、且つＳ、ＯおよびＮから成る群より選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族単環もしくは二環式基を表し、例証的に且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリノ、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、およびトリアゾリルを表す。

ヘテロシクリル自体およびヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、通例、４〜１０、好ましくは、５〜８個までの環原子（ring atoms)を有し、且つ３個まで、好ましくは、２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から成る群より選択されるヘテロ原子および/またはヘテログループ（hetero groups)を有する単環式または多環式、好ましくは、単環式または二環式の非芳香族であるヘテロ環基を表す。このヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例証的に且つ好ましくは、１,３−ジオキソラニル(1,3-dioxalanyl)、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl)のようなＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される２個までのヘテロ原子を有する５から８員環の単環式飽和ヘテロシクリル基が優先される。

チャプターＩ（発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な公知の方法を組み合わせることによって製造することができるが、それらに限定されない。ある実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような一つまたはそれ以上の置換基を、本技術分野の当業者に知られている保護基によって保護することが有利である。保護基の例については、GreeneおよびWuts, John WileyおよびSons, New York 1999による“有機合成における保護基（第３版）(Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Edition)”に述べられている。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］または［Ｆ］によって製造することができるが、これらに限定されない。

［方法Ａ］

式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４およびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、上記の定義と同様である）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、ｎおよびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）のような尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドなどを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で行うことができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約室温〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間行うことができる。

化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は公知の手法を用いて製造することができるか、または商業的に入手可能である。

［方法Ｂ］

式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４およびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、上記の定義と同様である）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜１０時間、好ましくは１〜２４時間行うことができる。

化合物（ＩＶ）は商業的に入手可能であるか、または公知の手法を用いて製造することができ、そして、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、およびＣＤＴは商業上入手可能である。

［方法Ｃ］

式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４およびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、上記の定義と同様である）の化合物を式（Ｖ）（式中、Ｌ_１は、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を表す）の化合物と反応させ、次いで式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような有機アミンを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。

化合物（Ｖ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｄ］

式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４およびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

［方法Ｅ］

式（Ｉ）（式中、ｎ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４およびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^４は、上記の定義と同様である）の化合物を式（Ｖ）（式中、Ｌ_１は、上記の定義と同様である）の化合物と反応させ、次いで、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＱ_４およびＲ^４。

［方法Ｆ］

式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、および（Ｉ−ｃ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物は、次の手順によって製造することができる。

工程Ｆ−１では、式（Ｉ−ａ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＶＩ）の化合物を用いることによって、式（Ｉ）の化合物を製造するための、方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様な方法で製造することができる。

工程Ｆ−２では、式（Ｉ−ｂ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物は、式（Ｉ−ａ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物を塩酸のような酸と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；メタノール、エタノールのようなアルコール；水などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜１０時間、好ましくは１〜２４時間行うことができる。

工程Ｆ−３では、式（Ｉ−ｃ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）（式中、ｎおよびＲ^４は上記の定義と同様である）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコールを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

式（ＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

チャプターＩＩ（発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な公知の方法を組み合わせることによって製造することができるが、それらに限定されない。ある実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような一つまたはそれ以上の置換基を、本技術分野の当業者に知られている保護基によって保護することが有利である。保護基の例については、GreeneおよびWuts, John WileyおよびSons, New York 1999による“有機合成における保護基（第３版）(Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Edition)”に述べられている。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の方法［Ａ］によって製造することができるが、これらに限定されない。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｇ］または［Ｈ］によって製造することができるが、これらに限定されない。

［方法Ａ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｌ_１は、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を表す）の化合物を反応させ、次いで式（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｒ^１は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｂ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することができる。

化合物（Ｖ）は、公知の手法を用いることによって製造することができるかあるいは商業的に入手可能である。

［方法Ｃ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、およびＣＤＴは商業的に入手可能である。

［方法Ｄ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ）（式中、Ｒ^１は上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

［方法Ｅ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｌ_１は、上記の定義と同様である）の化合物を反応させ、次いで式（ＩＩ）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

［方法Ｆ］

式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、三工程における次の手順によって製造することができる；

工程Ｆ−１では、式（ＶＩＩ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法Ｂ中に述べられている方法と同様な方法で、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物と反応させることによって製造することができる。

工程Ｆ−２では、式（ＶＩＩＩ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物を塩酸のような酸と反応させることによって製造することができる。

工程Ｆ−３では、式（Ｉ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させることによって製造することができる。

化合物（ＶＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｇ］

化合物（Ｉ）の立体異性体、Ｒ体（Ｉ−ａ）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ）の化合物を用いることによって、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中に述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

化合物（Ｉ）の立体異性体、Ｓ体（Ｉ−ａ'）（式中、ｎおよびＲ^１は上記の定義と同様である）は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ'）の化合物を用いることによって、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中に述べられている方法と同様の方法で、製造することができる。

化合物（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ａ'）は、公知の手法を用いることによって製造することができる。

チャプターＩＩＩ（発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な公知の方法を組み合わせることによって製造することができるが、それらに限定されない。ある実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような一つまたはそれ以上の置換基を、本技術分野の当業者に知られている保護基によって保護することが有利である。保護基の例については、GreeneおよびWuts, John WileyおよびSons, New York 1999による“有機合成における保護基（第３版）(Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Edition)”に述べられている。

［方法Ａ］

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１は、上記の定義と同様であり、Ｌ_１は、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾール若しくはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表す）の化合物と反応させることよって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

Ｌ_１がヒドロキシである場合は、この反応はたとえば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）のようなカルボニルジアゾールなどを含むカップリング剤を用いて有利に行うことができる。

化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｂ］

式（Ｉ−ａ）［式中、ｎは１〜６であり；そしてＸ_１は、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は上記の定義と同様である）である］の化合物は、次の手順によって製造することができるが、これらに限定されない。

工程Ｂ−１では、式（Ｖ）（式中、ｎは１〜６であり；Ｌ_１は、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾール若しくはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表し；そしてＬ_２は、たとえば、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を含む脱離基を表す）の化合物は、方法［Ａ］中に述べられている方法と同様の方法で、式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＶ）（式中、ｎ、Ｌ_１およびＬ_２は、上記の定義と同様である）の化合物を用いることによって、製造することができる。

工程Ｂ−２では、式（Ｉ−ａ）（式中、ｎおよびＸ_１は上記の定義と同様である）の化合物は、式（Ｖ）（式中、ｎおよびＬ_２は、上記の定義と同様である）の化合物を式（ＶＩ）（式中、Ｘ_１は上記の定義と同様である）の化合物と反応させることによって製造することができるが、それらに限定されない。

化合物（ＩＶ）および（ＶＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

チャプターＩＶ（発明の実施態様）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な公知の方法を組み合わせることによって製造することができるが、それらに限定されない。ある実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような一つまたはそれ以上の置換基を、本技術分野の当業者に知られている保護基によって保護することが有利である。保護基の例については、GreeneおよびWuts, John WileyおよびSons, New York 1999による“有機合成における保護基（第３版）(Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Edition)”に述べられている。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］によって製造することができるが、これらに限定されない。

［方法Ａ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｌ_１は、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を含む脱離基を表す）の化合物を反応させ、次いで式（ＩＶ）（式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｂ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物と式（Ｖ）（式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約室温〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

化合物（Ｖ）は、公知の手法を用いることによって製造することができるか、商業的に入手可能である。

［方法Ｃ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＶ）（式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

［方法Ｄ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

［方法Ｅ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、ｍ、ｐ、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｌ_１は、上記の定義と同様である）の化合物を反応させ、次いで式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物の製造
式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、次の手順によって製造することができる。

工程ｉ−１では、式（ＶＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様であり、そして、Ｐ_１は、メチルまたはエチルのようなアルキルを表す）の化合物は、式（ＶＩ）（式中、Ｐ_１、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様であり、そして、Ｐ_２は、アミノまたはニトロを表す）の化合物を還元することによって製造することができる。

この還元は、たとえば、リチウム、ナトリウムなどのような金属を含む試薬を用いることによって行われる。

この反応は、たとえば、液体アンモニア；メチルアミン、エチルアミン、およびエチレンジアミン（ＥＤＡ）のようなアルキルアミン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記のこの列挙からから選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテルを含む溶媒は共溶媒として使用することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約−７８℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

工程ｉ−２では、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｐ_１、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を塩酸のような酸と反応させることによって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

工程ｉ−３では、式（ＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール；などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の製造方法
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、また次の手順でも製造することができる。

工程ｉｉ−１では、式（Ｘ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、たとえば、硝酸(nitroric acid)、硝酸カリウム、五酸化二窒素および二酸化硫黄の混合剤、五酸化二窒素、ニトロメタンおよび重硫酸ナトリウム(sodium bisulfonate)の混合剤、ジメチルスルホキシド、無水酢酸の混合剤を含む試薬を用いて、式（ＩＸ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をニトロ化することによって製造することができる。

この反応は、無溶媒あるいは、たとえば、酢酸、スルホン酸、トリフルオロ酢酸のような酸を含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記のこの列挙からから選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約−１５℃〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

式（Ｘ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、また次の手順によって製造することができる。

工程ｉｉ−ａでは、式（ＸＩ）（式中、Ｑ'_１、Ｑ'_２およびＱ'_３は、独立して、Ｎ、Ｎ^＋−Ｏ⁻またはＣＨを表す。但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つは、Ｎ^＋−Ｏ⁻である）の化合物は、たとえば、過酸化水素、ｍ−クロロ−過安息香酸、ジメチルジオキシラン(dimethyldioxirane)などを含む試薬を用いて、式（ＩＸ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を酸化することによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；酢酸のような酸、および水を含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記のこの列挙からから選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

工程ｉｉ−ｂでは、式（ＸＩＩ）（式中、Ｑ'_１、Ｑ'_２およびＱ'_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＩ）（式中、Ｑ'_１、Ｑ'_２およびＱ'_３は、上記の定義と同様である）の化合物を、式（Ｘ）の化合物の製造の場合に述べられた方法と同様な方法で、ニトロ化することにより製造することができる。

工程ｉｉ−ｃでは、式（Ｘ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、たとえば、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリメチル、メタンスルホニルクロリド、塩化リチウムと水素化ホウ素ナトリウムの混合剤などを含む試薬を用いて、式（ＸＩＩ）（式中、Ｑ'_１、Ｑ'_２およびＱ'_３は、上記の定義と同様である）の化合物を還元することにより製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約０℃〜１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

工程ｉｉ−２では、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、たとえば、塩酸および酢酸を含む酸と塩化第一錫の存在下で、たとえば、亜鉛および鉄のような金属を含む試薬を用いて式（Ｘ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物のニトロ基を還元するか、あるいは、たとえば、パラジウム・炭素および白金・炭素を含む触媒を用いて水素化することによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、水などを含む溶媒中で行うことができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜１２０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

あるいは、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＩＩ）（式中、Ｑ'_１、Ｑ'_２およびＱ'_３は、上記の定義と同様である）の化合物を、工程ｉｉ−３に示されているように、還元することによって製造することができる。

この還元は、たとえば、チタンおよび鉄のような金属および次亜リン酸ナトリウムをたとえば、パラジウム・炭素および白金・炭素を含む触媒と一緒に含む試薬を用いて行うことができる。

この反応は、たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、酢酸のような酸、水などを含む溶媒中で行うことができる。

化合物（ＩＸ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、また、次の手順によっても製造することができる。

工程ｉｉｉ−１では、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をたとえば、ｐ−トルエンスルホニルイソシアネートを含む試薬を用いて反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

工程ｉｉｉ−２では、式（ＸＩＶ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様であり、Ｌ_２は、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子；およびトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシを含む脱離基を表す）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をたとえば、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＰＣｌ_５などのようなハロゲン化剤；またはトリフルオロメチルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリドを含む試薬を用いて、反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；たとえばジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

この反応は、たとえば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。

この反応温度は、通常、約４０℃〜２００℃であり、好ましくは約２０℃〜１８０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは２時間〜１０時間行うことができる。

工程ｉｉｉ−３では、式（ＸＩＶ）（式中、Ｌ_２、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物をたとえば、アンモニアを含む試薬を用いて、反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、酸化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）などを含む触媒の存在下で有利に行うことができる。

この反応温度は、通常、約４０℃〜２００℃であり、好ましくは約２０℃〜１８０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間行うことができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた次の手順でも製造することができる。

工程ｉｉｉ−４では、式（ＸＶＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様であり；Ｐ_３は、ベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジルのようなアラルキルを表す）の化合物は、式（ＸＩＶ）（式中、Ｌ_２、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を式（ＸＶ）（式中、Ｐ_３は、上記の定義と同様である）の化合物と反応させることによって製造することができる。

この反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒またはトリオルトトリルホスフィン(tri-o-tolylphosphine)と酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなホスフィン配位子とパラジウム触媒の組み合わせの存在下で行うことができる。

この反応は、たとえば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。

この反応は、たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジオキサン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのようなアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；水などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約１０℃〜２００℃であり、好ましくは約５０℃〜１５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間行うことができる。

工程ｉｉｉ−５では、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＶＩ）（式中、Ｐ_３、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物のＰ_３を除去することによって製造することができる。

Ｐ_３の除去は、たとえば、パラジウム・炭素および水酸化パラジウムを含む触媒を用いて水素化することによってなされうる。また、この除去は、たとえば、トリフルオロ酢酸、硝酸セリウムアンモニウム(ceric ammonium nitrate)（ＣＡＮ）または２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（Ｐ_３が４−メトキシベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルである場合）を含む試薬を使用することによって行うことができる。

この反応は、たとえば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジオキサン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；酢酸エチルのようなエステル；水などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｆ］

式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、また、三つの工程で次の手順によっても製造することができる；

工程Ｆ−１では、式（ＸＶＩＩ）（式中、ｍ、ｐ、Ｐ_１、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩ）（式中Ｐ_１、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は上記の定義と同様である）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

工程Ｆ−２では、式（ＸＶＩＩＩ）（ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）（ｍ、ｐ、Ｐ_１、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物を塩酸のような酸と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；メタノール、エタノール、のようなアルコール；水などを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

工程Ｆ−３では、式（Ｉ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコールなどを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の別の製造方法

式（ＸＶＩＩＩ）（ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）の化合物は、また、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は上記の定義と同様である）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

［方法Ｇ］

式（Ｉ−ａ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３およびＲは、上記の定義と同様であり、そして、Ｘ'は、−Ｏ−またはＮ（Ｒ^１）−である）の化合物は、次の手順によって製造することができる；

工程Ｇ−１では、式（ＸＸＩ）（式中、ｍ、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様であり、Ｌ_３は、たとえば、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を含む脱離基を表す）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の代わりに式（ＸＩＸ）（式中、ｍおよびＬ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を用いるか、あるいは式（Ｖ）の化合物の代わりに式（ＸＸ）（式中、ｍおよびＬ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

工程Ｇ−２では、式（Ｉ−ａ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸ'は、上記の定義と同様である）の化合物は、式（ＸＸＩ）（式中、ｍ、Ｌ_３、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物と式（ＸＸＩＩ）（式中、ｐ、ＲおよびＸ'は上記の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することができる。

化合物（ＸＩＸ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｈ］

化合物（Ｉ）の立体異性体、Ｒ体（Ｉ−ａ）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

化合物（Ｉ）の立体異性体、Ｓ体（Ｉ−ａ'）（式中、ｍ、ｐ、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、ＲおよびＸは、上記の定義と同様である）は、式（ＩＩ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−ａ'）（式中、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、上記の定義と同様である）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］または［Ｅ］中で述べられている方法と同様の方法で製造することができる。

塩および製剤
式（Ａ）によって示される化合物またはその塩は、その構造中に不斉炭素を有する場合は、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

式（Ａ）によって示される化合物の代表的な塩には、本発明の化合物を鉱酸または有機酸または有機もしくは無機塩基と反応させることによって製造される塩が含まれる。こうした塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

酸付加塩を形成する酸には、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸（これらに限定されない）、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸（これらに限定されない）が含まれる。

塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基から誘導される塩基付加塩（これらに限定されない）、およびエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのような有機塩基から誘導される塩基付加塩（これらに限定されない）が含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。

本発明化合物またはその塩は、置換基によっては、変換されて低級アルキルエステルまたは知られている他のエステル；および/または水和物または他の溶媒和物を形成することができる。こうしたエステル、水和物、および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明化合物は、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシール剤、チンキ剤、溶液、懸濁剤、シロップ、固体および液体エアロゾル並びにエマルション（これらに限定されない）のような経口形態で投与することができる。本発明化合物は、また、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内などの形態のような製薬技術分野の当業者によく知られた非経口形態（これらに限定されない）で投与することができる。本発明化合物は、本技術分野の当業者によく知られた経皮送達システムを用いて、適切な鼻腔内用賦形剤の局所使用によるかまたは経皮ルートによる鼻腔内用形態で投与することができる。

本発明化合物を使用する投薬レジメンは、本技術分野の当業者によって、たとえば、年齢、体重、性別、およびレシピエントの医学上の病態、処置される病態の重症度、投与ルート、レシピエントの代謝および排泄機能レベル、使用される投薬形態、使用される個々の化合物およびその塩といった（これらには限定されない）、様々な要素を考慮して選択される。

本発明化合物は、投与前に、一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化することが好ましい。賦形剤は、担体、希釈剤、矯味矯臭剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル封入用材料のような不活性物質（これらに限定されない）である。

本発明の更に別の実施態様は、本発明化合物と、製剤の他の成分と混在でき、そのレシピエントに害を及ぼさない一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる薬剤製剤である。本発明の薬剤製剤は、治療的に有効な量の本発明化合物をそのための一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に組み合わせることによって調製する。本発明の組成物を製造するには、活性成分を希釈剤と混和するか、担体内に封入することができ、それは、カプセル、サッシェ(sachet)、ペーパー(paper)または他の容器の形態であってもよい。担体は希釈剤として働きうるが、これは、錠剤、ピル、散剤、舐剤、エリキシール剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏（これらは、たとえば、活性化合物の１０％（重量）まで含む）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射可能溶液および滅菌包装散剤の形態でもよい、賦形剤としての役目をする固体、半固体であってもよいし、または液体物質であってもよい。

経口投与の場合、この活性成分を、乳糖、デンプン、蔗糖、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどのような経口的および非毒性の薬学的に許容される担体（これらに限定されない）と組み合わせることができ；所望により、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸などのような崩壊剤（これらに限定されない）；そして、所望により、たとえば、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、アラビアゴム(acacia)、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの結合剤（これらに限定されない）；そして、所望により、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの滑沢剤（これらに限定されない）と一緒に組み合わせることができる。

散剤形態の場合は、担体は細かく分割した活性成分と混和する細かく分割した固体である。この活性成分を、適切な割合で結合特性を有する担体と混和し、錠剤を製造するのに望まれる形およびサイズに圧縮することができる。この散剤および錠剤は、約１％〜約９９％（重量）の本発明の新規な合成物である活性成分を含むことが好ましい。適切な固体担体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム(magnesium carboxymethyl cellulose)、低融点ワックス、およびカカオ脂である。

滅菌液体製剤には、懸濁液、エマルション、シロップおよびエリキシールが含まれる。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒の混合液のような薬学的に許容される担体中で溶解されるか懸濁されうる。

活性成分は、また、適切な有機溶媒（たとえば、プロピレングリコール水溶液）中で溶解されうる。別の組成物では、細かく分割した活性成分をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または適切なオイル中に分散させることによって製造することができる。

この製剤は、ヒトまたは他の哺乳類に投与するのに好適である、単位服用量を含んでいる物理的に別々の単位である単位服用形態であってもよい。単位服用形態は、一つのカプセルまたは錠剤であってもよいし、いくつかのカプセルまたは錠剤であってもよい。“単位服用量(unit dose)”は、一つまたはそれ以上の賦形剤とともに、本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量であり、所望の治療効果を発揮するために計算される。単位服用量中の活性成分の量は、必要とされる特定の処置に従い、約０.１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変化させるか調整されうる。

指示された効果のために使用される場合、本発明の基準的な経口投与量は、約０.０１ｍｇ/ｋｇ/日から約１００ｍｇ/ｋｇ/日の範囲であり、好ましくは０.１ｍｇ/ｋｇ/日から３０ｍｇ/ｋｇ/日の範囲であり、最も好ましくは約０.５ｍｇ/ｋｇ/日から約１０ｍｇ/ｋｇ/日の範囲である。非経口投与の場合は、通例約０.００１から１００ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.０１ｍｇ/ｋｇ/日から１ｍｇ/ｋｇ/日の量を投与することが有利であることが証明されている。本発明の化合物は、投与量を一日一回で投与してもよいし、一日総投与量を一日につき二回、三回またはそれ以上の回数で投与量を分割して投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合は、当然連続投与となる。

実施例
本発明は、実施例の形で述べられることになるが、本発明の境界を定義するものとしてけっして解釈されてはならない。

下記の実施例において、量的なデータのすべては、そうではないと述べない限り、重量パーセントである。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
流速１ｍｌ/分でアセトニトリル−水混合液（９：１から１：９）をフラッシングするShimadzu Phenomenex ODSカラム（４.６ｍｍ×３０ｍｍ）付のMicromass Platform LC。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：方法Ａ
機器：Hewlett Packard series;カラム温度：４０℃；移動相：水およびアセトニトリル（それぞれは１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含む）；カラム：Phenomenex Luna 3u C18(2)（４.６ｍｍ×３０ｍｍ）；流速：１.０ｍＬ/分；グラジエント：時間（分）：（水/アセトニトリル）０分：９/１、０.１分：９/１、１.５分：１/９、３.５分：１/９、４.５分：９/１。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：方法Ｂ
機器：DAD-検出付HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン温度：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：方法Ｃ
機器：HPLC Waters Alliance 2795 付 Micromass Platform ZQ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸水溶液、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌギ酸水溶液；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分２ｍｌ/分；オーブン温度：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：方法Ｄ
機器：DAD-検出付HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18、６０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン温度：３０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：方法Ｅ
機器：HPLC Agilent Series 1100 付 Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸水溶液、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌギ酸水溶液；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分２ｍｌ/分；オーブン温度：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：方法Ｆ
機器ＭＳ：Micromass ZQ;機器ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795; カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌ５０％ギ酸水溶液/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌ５０％ギ酸水溶液/ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン温度：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ/分→３.０分３.０ｍｌ/分→４.０分３.０ｍｌ/分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：方法Ｇ
機器ＭＳ：Micromass ZQ;機器ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD ; カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌ５０％ギ酸水溶液/ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌ５０％ギ酸水溶液/ｌ；グラジエント：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン温度：５０℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。

分取ＨＰＬＣ精製は、グラジエントとしてアセトニトリル/水を用いて、GROM-SIL 120 ODS-4 HE １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍカラムで行われる。

質量決定
質量決定はMAT95(Finnigan MAT)によって行われた。

融点は補正されていない。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300（３００ＭＨｚ：^１Ｈ）スペクトロメータまたはBrucker 500 UltraShieled^TM（５００ＭＨｚ：^１Ｈ）を用いて記録された。ケミカルシフトは、内部標準（０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで提供され、略語、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、およびｂｒは、それぞれ、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線およびブロードを意味する。

ＴＬＣはプリコートシリカゲルプレート(Merck silica gel 60 F-254)で行われた。シリカゲル(WAKO-gel C-200(75-150μｍ))はカラムクロマトグラフィー分離のすべてに使用された。化学薬品はすべて、試薬グレードであり、Sigma-Aldrich、Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain、Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.、Nacalai tesque, Inc.、Watanabe Chemical Ind. Ltd.、Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd.、Merck KgaA, Germany、またはKanto Chemical Co., Ltd.から購入された。

出発物質のすべては、商業的に入手可能か、または文献に引用されている方法を用いて調製することができる。

アッセイおよび薬理試験
本発明の化合物の効果は、次のアッセイおよび薬理試験によって検討される。

［ヒトＶＲ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株(human VR1-transfected CHO cell line)中のカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の確立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切除された後根神経節(dorsal root ganglia)のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００/２９５７７）。このクローニングされたｈＶＲ１ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３ベクターを用いてコンストラクトし、次にＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ株にトランスフェクトした。この株（セルライン）は読み取りシグナルとしてのイクオリンおよびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子(CRE-luciferase reporter genes)を含んでいる。トランスフェクタントを、選択培地(１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ/ｍｌＧ４１８を補充したＤＭＥＭ/Ｆ１２培地(Gibco BRL))中で限界希釈によってクローニングした。Ｃａ^２＋流入が、カプサイシンによって誘導されるクローン細胞で検討された。高応答のクローン細胞が選択され、このプロジェクトの更なる実験のために使用された。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞は、選択培地中で保持され、３−４日毎に１−２.５×１０^５細胞/フラスコ（７５ｍｍ^２）で継代培養された。

（２）ＦＤＳＳ−３０００を用いるＣａ^２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同様な培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート（黒色壁面付きの澄明な基盤(black walled clear-base)/Nalge Nunc International)に播種した。４８時間の培養の後、培地をアッセイバッファー（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）中２μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probes)および０.０２％プルロニックＦ−１２７に変更し、細胞を２５℃で６０分インキュベートした。アッセイバッファーで２回洗浄した後、この細胞を、２５℃で２０分、試験化合物または溶媒(vehicle)と一緒にインキュベートした。細胞質内Ｃａ^２＋動員が、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ｅｍ＝５４０ｎｍ/浜松ホトニクス）によって６０秒間測定された。積分比(Integral R)を計算し、対照群と比較した。

［初代培養ラット後根神経節ニューロンのカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生ウィスターラット（５−１１日）を殺し、後根神経節（ＤＲＧ）を取り除いた。ＤＲＧを、ＰＢＳ（−）(Gibco BRL)中０.１％トリプシン(Gibco BRL)で３７℃で３０分間インキュベートし、次いで仔牛胎児血清（ＦＣＳ）半量を加え、この細胞をスピンダウンした。ＤＲＧニューロン細胞をＨａｍＦ１２/５％、ＦＣＳ/５％ウマ血清(horse serum) (Gibco BRL)中に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ(Falcon)を通過させることを繰り返しおこない分散させた。培養プレートを３７℃で３時間インキュベートし、混入しているシュワン細胞を取り除いた。非接着性細胞を回収し、次に更にラミニンによって被覆された３８４ウェルプレート(Nunc)中で、組み換えラットＮＧＦ(Sigma) ５０ｎｇ/ｍｌと５−フルオロデオキシウリジン(Sigma) ５０μＭの存在下で、２日間、１×１０^４細胞/５０μｌ/ウェルで培養した。

（２）Ｃａ^２＋動員アッセイ
ＤＲＧニューロン細胞を１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを補充したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭｆｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probe)、０.０２％ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭプロベネシド(Sigma)で３７℃で４０分間インキュベートした後、細胞を３回洗浄した。この細胞を、ＶＲ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシド）、次いで１μＭカプサイシンと一緒にＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４８０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５２０ｎｍ/浜松ホトニクス）でインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光変化を２.５分モニタリングした。積分比(Integral R)を計算し、対照群と比較した。

［カプサイシンによって誘発される膀胱収縮を測定する器官浴アッセイ(organ bath assay)］（アッセイ３）
雄性ウィスターラット（１０週齢）をエーテルで麻酔し、首を脱臼させて殺した。膀胱全体を摘出し、以下の組成（１１２ｍＭＮａＣｌ、５.９ｍＭＫＣｌ、１.２ｍＭＭｇＣｌ_２、１.２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、２ｍＭＣａＣｌ_２、２.５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１２ｍＭグルコース）の酸素添加変容クレーブス−ヘンゼライト溶液(oxygenated Modified Krebs-Henseleit solution)（ｐＨ７.４）中に入れた。膀胱の収縮応答が以前に述べられている［Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108:801-805, 1993］通りに検討された。等尺性張力(isometric tension)がラット排尿筋の縦方向の細長片を用いて、１ｇの荷重のもとで記録された。膀胱片はそれぞれの刺激の前６０分間、釣り合せた。８０ｍＭＫＣｌに対する収縮応答は、再現可能な応答が得られるまで１５分間隔で決定された。ＫＣｌに対する応答は、カプサイシンに対する最大応答を評価するための内部標準として使用された。化合物の効果は、１μＭカプサイシン（溶媒：８０％生理食塩水、１０％ＥｔＯＨ、および１０％ツイーン８０(Tween80)）での刺激の前３０分間、細長片を化合物とインキュベートすることによって確認した。同一の動物から作成された標本(preparations)の一つは、対照としての役目であり、一方他のものは化合物を評価するために用いられた。内部標準（すなわち、ＫＣｌによって誘発される収縮）に対するカプサイシンによって誘発される収縮の比率がそれぞれ計算され、試験化合物のカプサイシンによって誘発される収縮に対する効果が評価された。

［ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株(human P2X1-transfected CHO cell line)におけるＣａ^２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株が確立され、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン(Gibco BRL)および０.５Ｕｎｉｔｓ/ｍｌアピラーゼ（グレードＩ、Sigma)を補充したダルベッコＭＥＭ培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)（ＤＭＥＭ/Ｆ１２）中で保持された。この懸濁された細胞を３×１０^３/５０μｌ/ウェルで３８４−ウェルオプティカルボトム黒色プレート(optical bottom black plate)(Nalge Nunc International)のそれぞれのウェル中に播種した。この細胞を続く４８時間培養してプレートに付着させた。

（２）細胞内Ｃａ^２＋濃度の測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが介在する細胞質Ｃａ^２＋濃度(cytosolic Ca^2＋ levels)の上昇が、蛍光Ｃａ^２＋キレート色素、Ｆｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定された。プレートに付着した細胞を洗浄バッファー（ＨＢＳＳ、１７ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ｕｎｉｔｓ／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのローディングバッファー（洗浄バッファー中で１μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭサイクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック(Molecular Probes)）中でインキュベートした。このプレートを４０μｌの洗浄バッファーで２回洗浄し、次に３５μｌの洗浄バッファーをそれぞれのウェル中に試験化合物または対照としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−トリフォスフェート(Molecular Probes)と一緒に加えた。暗いところで１０分間更にインキュベーションした後、２００ｎＭ α,β−メチレンＡＴＰアゴニストを加え、Ｃａ^２＋動員を開始した。２５０ミリ秒間隔でＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４１０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５１０ｎｍ/浜松ホトニクス）によって蛍光強度が測定された。積分比(Integral ratio)をこのデータから計算し、対照と比較した。

［麻酔ラットにおけるカプサイシンによって誘発される膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌性スプラーグ−ダウレイラット（２００〜２５０ｇ/Charles River Japan）が使用された。

（２）カテーテルの埋め込み
ラットをウレタン(Sigma)を１.２ｇ/ｋｇで腹腔内投与によって麻酔した。腹部を正中切開によって開き、ポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)をドームを介して膀胱の中に埋め込んだ。同時にそけい部を切開し、生理食塩水(Otsuka)中、２ＩＵ/ｍｌのヘパリン(Novo Heparin, Aventis Pharma)を満たしたポリエチレンカテーテル(Hibiki, サイズ５）を総腸骨動脈(common iliac artery)に挿入した。

（３）膀胱内圧検査
膀胱カテーテルをＴ字管を介して圧力トランスデューサ(pressure transducer)(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)とマイクロインジェクションポンプ(microinjection pump)(TERUMO)に連結した。生理食塩水を室温で２.４ｍｌ/時間の割合で膀胱内に注入した。膀胱内圧を連続的にチャートペンレコーダ(chart pen recorder)(Yokogawa)に記録した。試験化合物投与の前に２０分周期に相当する少なくとも三つの再現性のある排尿サイクルが記録され、ベースライン値(baseline values)として使用された。

（４）試験化合物の投与とカプサイシンの膀胱刺激
化合物の投与前に生理食塩水の注入を中止した。エタノール、ツイーン８０(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水（１：１：８、ｖ/ｖ/ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を１０ｍｇ/ｋｇで動脈内に投与した。化合物投与の２分後に、エタノールに溶解した１０μｇのカプサイシン(Nacalai Tesque)を動脈内に投与した。

（５）膀胱内圧パラメータの分析
カプサイシンによって誘発された膀胱内圧の相対的上昇が、膀胱内圧データから分析された。このカプサイシンによって誘発される膀胱内圧は、カプサイシン刺激なしでの排尿中の最大膀胱圧と比較された。試験化合物が介在する膀胱圧の上昇の抑制は、スチューデントｔ検定を用いて評価した。５％より少ない確率水準(probability level)は有意差として認められた。

［麻酔膀胱炎ラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌性スプラーグ−ダウレイラット（１８０〜２５０ｇ/Charles River Japan）が使用された。生理食塩水に溶解したシクロフォスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ/ｋｇで腹腔内投与した。

（２）カテーテル埋め込み
ラットをウレタン(Sigma)を１.２５ｇ/ｋｇで腹腔内投与によって麻酔した。腹部を正中切開によって開き、ポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)をドームを介して膀胱の中に埋め込んだ。同時にそけい部を切開し、生理食塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を大腿静脈に挿入した。膀胱がからになった後、ラットを手術から回復させるために１時間放置した。

（３）膀胱内圧検査
膀胱カテーテルをＴ字管を介して圧力トランスデューサ(pressure transducer)(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)とマイクロインジェクションポンプ(microinjection pump)(TERUMO)に連結した。生理食塩水を室温で３.６ｍｌ/時間の割合で２０分間膀胱内に注入した。膀胱内圧を連続的にチャートペンレコーダ(chart pen recorder)(Yokogawa)に記録した。試験化合物投与の前に２０分周期に相当する少なくとも三つの再現性のある排尿サイクルが記録された。

（４）試験化合物の投与
エタノール、ツイーン８０(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水（１：１：８、ｖ/ｖ/ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を０.０５ｍｇ/ｋｇ、０.５ｍｇ/ｋｇまたは５ｍｇ/ｋｇで静脈内に投与した。化合物投与の３分後に、生理食塩水(Nacalai Tesque)を室温で３.６ｍｌ/時間の割合で膀胱内に注入した。

（５）膀胱内圧パラメータの分析
膀胱内圧パラメータを以前に述べられている[Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259:129-135, 1994]通りに分析した。排尿間隔から計算された排尿頻度および最初の排尿まで注入した生理食塩水の容量から計算された膀胱容量が、膀胱内圧データから分析された。試験化合物が介在する頻度の抑制および試験化合物が介在する膀胱容量の増大が、独立スチューデントｔ検定(unpaired Student's t-test)を用いて評価された。５％より少ない確率水準(probability level)は有意差として認められた。データは、４から７匹のラットから平均値±ＳＥＭ(mean±SEM)として分析された。

［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、主としてラットにおいて加熱板(hot plate)上測定した。加熱板試験の二つの変形が使用された：古典的変形では、動物を加熱表面（５２〜５６℃）に置き、ステップを踏んだり、足を舐めるような動物が痛みに反応する(nociceptice)行動を示すまでの潜伏時間を測定する。他の変形は実験動物を中性温度(neutral temperature)の表面上に置き、加熱板の温度を上昇させることである。続いて、動物が後肢を舐め始めるまでこの表面をゆっくりではあるが絶えず加熱する。後肢を舐めることが始まる時の達している温度が疼痛閾値の尺度である。

化合物は、ビヒクル(vehicle)で処置された対照群と対照して試験される。薬物適用は様々な適用ルート（i.v.,i.p., p.o.,i.t.,i.c.v.,s.c.,皮内,経皮）によって様々な時点で疼痛試験の前になされる。

［持続性疼痛の測定］
持続性疼痛(persistent pain)は、主としてラットにおいてホルマリンまたはカプサイシン試験を用いて測定される。１〜５％のホルマリンまたは１０〜１００μｇのカプサイシンの溶液を実験動物の一つの後肢に注入する。ホルマリンまたはカプサイシン適用後、この動物は尻込みをしたり、影響を受けた肢を舐めたり、噛んだりするような疼痛に対する反応を示す。９０分までの時間枠内の痛みに対する反応の数が疼痛強度の尺度である。

化合物は、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。ホルマリンまたはカプサイシンを投与する前に様々な適用ルート（i.v.,i.p., p.o.,i.t.,i.c.v.,s.c.,皮内,経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［ニューロパチー性疼痛の測定］
ニューロパチー性疼痛は、主としてラットにおける片側性坐骨神経損傷を様々に変形したものによって誘発する。手術は麻酔のもとで行われる。最初の坐骨神経損傷の変形は、総坐骨神経(common sciatic nerve)の周りをゆるく締め付ける結紮をおこなうことによって作成する(BennettおよびXie, Pain 33(1988):87-107)。二番目の変形は、総坐骨神経の直径の約半分にきつく結紮することである(Seltzer et al., Pain 43(1990):205-218)。次の変形では、Ｌ５およびＬ６脊髄神経、あるいはＬ５脊髄神経だけをきつく結紮するかまたは切断する一群のモデルが使用される(KIM SH; CHUNG JM,ラットにおける部分的脊髄神経結紮によって作成される末梢性ニューロパチーの実験モデル(AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA), PAIN 50(3) (1992):355-363)。四番目の変形には、坐骨神経（脛骨神経および総腓骨神経）の三つの終枝のうち二つを軸索切断する（残っている腓腹神経はそのままにする）ことを含み、他方最後の変形は腓腹神経および総神経(common nerves)を損傷させずに脛骨の枝だけを軸索切断することから構成される。対照動物は偽手術で処置される。

術後、神経損傷動物は慢性機械的異痛症、冷感異痛症、および熱痛覚過敏(thermal hyperalgesia)を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden)によって測定される。熱痛覚過敏は、輻射熱源(Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy)によって測定するか、または５〜１０℃のコールドプレート(cold plate)によって測定される（ここで影響を受けた後肢の防衛反射反応が疼痛強度の尺度としてカウントされる）。冷感によって誘発される疼痛の更なる試験としては、影響を受けた後肢にアセトンを足の裏に投与した後の防衛反射反応をカウントすること、または防衛反射反応の持続時間をカウントすることがある。一般には、慢性疼痛は、行動のサーカダニアンリズム(circadanian rhythms)を記録する(Surjo およびArndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany)こと、および足並みの違いをスコアリングする(フットプリントパターン(foot print patterns); FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. フットプリントパターンを分析する安価な方法(A low cost methods to analyse footprint patterns). J. Neurosci. Methods 75, 49-54)ことによって評価される。

化合物は、偽手術をしてビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験の前に様々な適用ルート（i.v.,i.p., p.o.,i.t.,i.c.v.,s.c.,皮内,経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は主としてラットにおいて０.７５ｍｇのカラゲナン(carrageenan)または完全フロイントアジュバントを一つの後肢に注入することによって誘発される。この動物は機械的異痛症および熱痛覚過敏を伴う浮腫を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA)によって測定される。熱痛覚過敏は、輻射熱源(Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G.Ozaki, University of California, USA)によって測定する。浮腫測定には二つの方法が用いられている。最初の方法では、動物を殺し、次に影響を受けた後肢を切断し重さを量る。二番目の方法は、足容積測定装置(plethysmometer)(Ugo Basile, Comerio, Italy)で水置換を測定することによる肢容積の違いから構成されている。

化合物は、炎症をおこしていない、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験をする前に様々な適用ルート（i.v.,i.p., p.o.,i.t.,i.c.v.,s.c.,皮内,経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［糖尿病性ニューロパチー疼痛の測定］
５０〜８０ｍｇ/ｋｇのストレプトゾトシンを単回の腹腔内注射で処置されたラットは１〜３週間以内に重大な高血糖症と機械的異痛症を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA)によって測定される。

化合物は、糖尿病性および非糖尿病性の、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験をする前に様々な適用ルート（i.v.,i.p., p.o.,i.t.,i.c.v.,s.c.,皮内,経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

ヒトＶＲ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株におけるカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入アッセイの結果（アッセイ１）が、下記の実施例および実施例の表に示されている。実用的な理由のために、これらの化合物は次のように活性に基づいて四つのランク(class)にグループ化されている：
ＩＣ_５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ

本発明の化合物はまた他のアッセイ２〜５および上記に述べた疼痛アッセイにおいて優れた選択性および強い活性を示す。

チャプターＩ（実施例）
出発化合物の製造方法
４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート

ヘキサン３０ｍｌ中の２−ニトロベンジルブロミド（１.００ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）およびジエチルマロナート（０.７４１ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０.６４０ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０.０１２ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１８時間撹拌した後、この混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、次いで塩水で洗浄し、次に減圧下で濃縮し、粗ジエチル（２−ニトロベンジル）マロナートを得た。

６ＮＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）および酢酸（１５ｍｌ）中の粗ジエチル（２−ニトロベンジル）マロナート溶液を還流温度で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に１０％ＮａＯＨ水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性にし、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸を得た。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸（１.２０ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（０.８７８ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、２時間加熱還流する。この混合物を減圧下で濃縮し、３−（２−ニトロフェニル）プロパノイルクロリドを得た。得られた粗３−（２−ニトロフェニル）プロパノイルクロリド（１.３１ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）に、ＣＳ_２を加え、次に三塩化アルミニウム（１.０７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。この混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に周囲温度に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１）によって精製すると、４−ニトロインダン−１−オン（０.４４ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.79-2.82 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

エタノール（５ｍｌ）中の４−ニトロインダン−１−オン（０.３８１ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０４８ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液をこの混合物に加え、次に酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮し、４−ニトロインダン−１−オールを得た。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.90 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

トルエン（３０ｍｌ）中の４−ニトロインダン−１−オール（０.３８５ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、次に１６時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。この得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製すると、７−ニトロ−１Ｈ―インデン（０.２８９ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 3.94 (s, 2H), 6.75 (dt, J= 5.7, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 5.7, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２,３−ジメチル−２−ブテン（２１.５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ(borane-THF)（０.３０７ｍｌ、０.３１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インデン（４５.０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、次に水（０.１５ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.４５ｍｌ）、および３０％Ｈ_２Ｏ_２（０.４５ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物を室温に暖め、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。トルエン（１ｍｌ）中のこの得られた混合物に、無水酢酸（４０.８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４ｍｌ）を加え、次いで室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次に得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル２：１）によって精製すると、４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート（１６.０ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.03 (s, 3H), 3.12 (dd, J= 17.5, 1.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 17.5, 6.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 19.2, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 19.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

エタノール（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート（１００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物に、室温で鉄粉（３００ｍｇ）を少しずつ加えた。この混合物を９０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、ろ液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタートが得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.03 (s, 3H), 2.81 (dd, J= 16.4, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 16.7, 2.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 16.4, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 16.7, 6.6 Hz, 1H), 3.58 (br.s, 2H), 5.51-5.56 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

実施例１−１
４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート

１,４−ジオキサン（２ｍ）中の４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート（８６.４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１１０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を集めると、４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート（１２８ｍｇ）が生成された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.98 (s, 3H), 2.91 (ddd, J= 19.6, 17.1, 1.9 Hz, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 5.40-5.45 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.34 (s, 1H);
分子量：４１２.８０
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１３
融点：２０７−２０９℃
活性ランク：Ｃ

実施例１−１に述べられた方法と同様な方法で、表１に示される実施例１−２から１−３までの化合物が合成された。

出発物質
（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン

ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−アミノ−２−ナフトール（４.７８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３.５０ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１０.０ｇ）の混合物を１６時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、この混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで再結晶すると、５−｛［フェニルメチレン］アミノ｝−２−ナフトール（７.４０ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 5.06 (br.s, 1H), 6.92 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.42-7.49 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 8.00-8.02 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
分子量：２４７.３０
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４８

ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−｛（フェニルメチレン）アミノ｝−２−ナフトール（２.００ｇ、８.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化エチル(ethyl iodide)（１.３９ｇ、８.９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却後、水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１５：１）によって精製すると、（６−エトキシ−１−ナフチル）（フェニルメチレン）アミン（１.５４ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.49 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.1, 7.5 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.50-7.61 (4H, m), 7.99-8.03 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.55 (1H, s);
分子量：２７５.３５
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７６

酢酸エチル（１５ｍｌ）中の（６−エトキシ−１−ナフチル）（フェニルメチレン）アミン（０.６００ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）とＰｄ/Ｃ（０.９００ｇ）の混合物を室温で４８時間、アルゴン下で撹拌した。この混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製すると、（６−エトキシ−１−ナフチル）アミン（２.７８ｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.46 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, brs), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 1.5, 6.8 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.8 Hz)
分子量：１８７.２４
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８８

ＴＨＦ（４ｍｌ）および液体アンモニア(liquid ammonia)（５５ｍｌ）（−７８℃）中の（６−エトキシ−１−ナフチル）アミン（３００ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（６４１ｍｇ、８.６５ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウム（９６.８ｍｇ、１３.９４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、メタノール（９ｍｌ）および水を加えた。アンモニアを室温で除去し、次にこの結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製すると、（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（２４８ｍｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.33 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 3.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 5.1Hz), 3.57 (2H, brs), 3.81 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.58 (1H,d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.5, 7.9 Hz).
分子量：１８９.２６
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９０

実施例２−１
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）尿素

次に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１０８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−トリフルオロメチルイソシアネート（１３９ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を１３時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）尿素（２３４ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.26 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.29-3.38 (4H, m), 3.80 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.5, 7.9 Hz), 7.59-7.61 (2H, m), 8.01 (1H,s), 8.10 (1H, s), 9.45 (1H,s)
分子量：４１０.８２
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１１
融点：２１６℃
活性ランク：Ｂ

実施例２−２
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素

Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）尿素（５０.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１ＮＨＣｌ水溶液を加えた。２０分間撹拌した後、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）によって精製すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（４１.７ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (アセトン-d_６) δ 2.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (2H, s), 6.98 (1H,d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.51-7.52 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.87 (1H, brs), 7.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.69 (, 1H, brs);
分子量：３８２.７７
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８３
融点：２１９℃
活性ランク：Ａ

実施例２−３
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素

メタノール（３ｍｌ）中のＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（７０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７.６１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌の後、この混合物を減圧下で濃縮し、次に水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、次に有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（７０.０ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (アセトン-d_６) δ 1.75 (1H,m), 2.04 (1H, m), 2.59-3.04 (4H, m), 4.02 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.50-7.53 (2H, m). 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, s);
分子量：３８４.７９
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８５
融点：２１６℃
活性ランク：Ａ

実施例２−１、２−２、または２−３に述べられた方法と同様な方法で、表２に示される実施例２−４から２−９までの化合物が合成された。

出発物質
（７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミン

アセトン（５０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１.６１ｇ、９.９９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１.８８ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２.０７ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却した後、一パッドのセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/１０）によって精製すると、８−（ベンジルアミノ）−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１.８７ｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.65 (dd, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (brs, 1H), 4.31 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 7.40 (m, 5H);
分子量：２５１.３３
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５２

テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(methyltriphenylphosphonium iodide)（２.１２ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(sodium tert-butoxide)（０.５６ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の８−（ベンジルアミノ）−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.６６ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）溶液を室温で加え、次いで１００℃で１３時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、水に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、次に有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、Ｎ−ベンジル−７−メチレン−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０.３６７ｇ）が得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.45 (dd, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 12.9 Hz, 6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.80 (brs, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.86 4.90 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 7.41 (m, 5H);
分子量：２４９.３６
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５０

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−７−メチレン−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０.５０ｇ、２.００ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンダイマー(9-borabicyclo[3.3.1]nonane dimer)（８.２０ｍｌ、４.１０ｍｍｏｌ）の０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液を０℃で加え、次いで室温で８時間撹拌した。この結果得られた混合物に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８２ｍｌ）、続いて、３３％過酸化水素水溶液（２ｍｌ）を加え、この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、次に有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/４）によって精製すると、Ｎ−ベンジル−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０.０６９ｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 1.24 (m, 1H), 1.55 1.65 (m, 1H), 1.80 2.05 (m, 2H), 2.74 2.76 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.45 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 7.40 (m, 5H).

酢酸エチル（１０ｍｌ）中の、Ｎ−ベンジル−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（９０.０ｍｇ、０.３４６ｍｍｏｌ）とパラジウム・炭素（１０.０ｍｇ）の混合物を水素下で１時間撹拌した。この混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、次にろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/３）によって精製すると、（７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミン（４６.０ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.09 1.19 (m, 1H), 1.46 1.84 (m, 3H), 2.63 2.69 (m, 2H), 4.25 (brs, 2H), 4.36 (brs, 1H), 6.45 6.49 (m, 2H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H);
分子量：１６１.２５
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６２

実施例３−１
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミン（３０.０ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチルイソシアネート（５０.０ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/３）によって精製すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（４２.０ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (MeOD-d_３) δ 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35 1.67 (m, 1H), 1.70 1.92 (m, 1H), 1.93 2.15 (m, 3H), 2.61 2.70 (m, 2H), 3.88 3.92 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 7.66 (m, 2H), 8.00 (s, 1H).
分子量：３８２.８２
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８３
活性ランク：Ａ

出発物質
（８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール

テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５.００ｇ、３１.０ｍｍｏｌ）とピリジン（３.６８ｇ、４６.５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル(benzyl chloroformate)（６.３５ｇ、３７.２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、ベンジル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（６.５２ｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.37 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 7.50 (m, 6H).

０℃に冷却したヘキサン（１.７２ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２.６Ｍ溶液に、ジイソプロピルアミン（４５２ｍｇ、４.４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のベンジル（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート（６００ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメトキシメチル（ジフェニル）ホスフィン（５５０ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でこの反応混合物に加え、次いで室温で１６時間撹拌した。この結果生じた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル＝１０/１）によって精製すると、ベンジル［（７Ｅ）−７−（メトキシメチレン）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（１０９ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 7.43 (m, 5H), 7.73 (brs, 1H).

テトラヒドロフラン（３ｍｌ）と２ＮＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）の混合液中のベンジル［（７Ｅ）−７−（メトキシメチレン）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（５１.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（５.９７ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル＝４/１）によって精製すると、ベンジル［７−（ヒドロキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（３４.０ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.39 (m, 1H), 1.48 (brs, 1H), 1.95 1.98 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 16.1 Hz, 10.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 16.1 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.77 2.88 (m, 3H), 3.63 3.65 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 7.42 (m, 5H), 7.62 (brs, 1H).

エタノール（２ｍｌ）中のベンジル［７−（ヒドロキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（３２.０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）とパラジウム・炭素（３０ｍｇ）の混合物を室温で１６時間、水素下で撹拌した。この結果生じた混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、次にろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル＝４/１）によって精製すると、（８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（１１.０ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.37 1.44 (m, 2H), 1.94 2.04 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 16.1 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7 Hz, 15.3 Hz, 1H), 2.79 2.82 (m, 2H), 3.58 (brs, 2H), 3.69 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 15.3 Hz, 1H).

実施例４−１
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−［７−（ヒドロキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素

１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中の（８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（１１.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１３.７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。この結果生じた混合物を減圧下で濃縮し、次に得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−［７−（ヒドロキシメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素（１４.０ｍｇ）が提供された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ1.31 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.85 1.91 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 16.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.70-2.81 (m, 3H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 7.64 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H).
融点：１９４−１９６℃
分子量：３９８.８１
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９９
活性ランク：Ａ

チャプターＩＩ（実施例）
出発化合物の製造方法
［出発化合物Ａ］
７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン

テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート(di-t-butyldicarbonate)（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。

残渣に酢酸エチルを加え、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次いで析出物をろ過し、乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.２ｇ、収率７９％）が生成された。

次に、３００ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化エチル(iodoethane)（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。水をこの混合物に加え、次にこの生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次に析出物を集め、乾燥すると、（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、収率６７.５％）が生成された。

次に、１００ｍＬの無水１,４−ジオキサン中の（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルをこの反応混合物に加え、次に析出物をろ過した。得られた固形物に、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次にこの生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（２７.０ｇ、収率８６.３％）が生成された。

次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物が入っているフラスコに−７８℃の液体アンモニア（３００ｍＬ）を集めた。この混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、−７８℃で１時間撹拌した。メタノールと水を加え、次にこの混合物を室温で１６時間撹拌し、アンモニアを蒸発させた。得られた残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.３７ｇ、収率７６％）が生成された。

［出発化合物Ｂ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に４０℃で１時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.７１ｇ、収率７８％）が生成された。

次に、メタノール（１０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、収率７１％）が生成された。

［出発化合物Ｃ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（エナンチオマー）

脱ガスしたイソプロパノール (degaussed isopropanol)中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３.１０ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（３.７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン下、８０℃で２０分間加熱した。この混合物を室温でイソプロパノール（３ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５０ｍｇ、０.０３１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。イソプロパノール（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（３.４８ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にこの混合物を４５℃で１時間撹拌した。この混合物をシリカゲルに通し、次に酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール・エナンチオマー（３３.０ｍｇ、収率６５％）が生成された。

８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの別のエナンチオマーが、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールを（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノールと取り替えて同様な方法で得られた。

［出発化合物Ｄ］
（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸フェニルエステル

１.０ｍＬのＴＨＦ中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）とピリジン（２１.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルクロロホルマート(phenyl chloroformate)(３０.２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を加え、次にこの混合物を１時間室温で撹拌した。この生成物混合物に水を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートすると、（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（２５.２ｍｇ、収率４８％）が生成された。

実施例１−１
Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素

ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のフェニル１,３−ベンゾジオキソール−５−イルカルバマート（５１.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３２.６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１００℃で１.５時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）によって精製すると、Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−Ｎ'−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（７.１０ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.55-1.66 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.79-2.91 (m, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.93 (s, 1H);
分子量：３２６.３６
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２７
融点：２０９−２１１℃
活性ランク：Ｃ

実施例１−１に述べられた方法と同様な方法で、表１に示される実施例１−２から１−１３までの化合物が合成された。

出発物質
１−［２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル］メタンアミン

エタノール（１００ｍｌ）中の２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（１０００ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ）をＰｄ/Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、３バールの水素雰囲気下で１時間処理する。この触媒をろ別する。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をジエチルエーテルで処理する。この結果生じる結晶をガラスフィルターを通して溶媒から分離する。
収率：６５０ｍｇ（６４％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 3.79 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間：０.９３分（方法Ｃ）

実施例２−１
Ｎ−｛［２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル｝−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素

フェニル−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）および１−［２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル］メタンアミン（６６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２.００ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌する。未精製の物質をＨＰＬＣによって精製する。
収率：４７ｍｇ（３５％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.52-1.64 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.64-2.87 (m, 3H), 3.91-3.92 (m, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.82 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３７７.１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間：２.００分（方法Ｃ）

実施例２−２
Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ'−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素

フェニル−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（３００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（２６１ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９１ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２.００ｍｌ）中に溶解する。この混合物を６０℃で３時間反応させ、酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発乾燥する。この未精製の物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、次に乾燥する。
収率：３４７ｍｇ（８２％）
^１H NMR (200 MHz, DMSO-d_６) δ 1.45-1.68 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 1H), 2.27-2.95 (m, 4H), 3.82-4.03 (m, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.86 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.93 (d, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４００.１（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.１分（方法Ｂ）

チャプターＩＩＩ（実施例）
出発化合物の製造方法
［出発化合物Ａ］
７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン

テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート(di-t-butyldicarbonate)（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に酢酸エチルを加え、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次に析出物をろ過し、乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.２ｇ、収率７９％）が生成された。

次に、無水ＤＭＦ３００ｍＬ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アミノ−２−ナフトール（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化エチル(iodoethane)（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。水をこの混合物に加え、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次に析出物を集め、乾燥すると、（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、収率６７.５％）が生成された。

次に、無水１,４−ジオキサン１００ｍＬ中の（７−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ジイソプロピルエーテルをこの反応混合物に加え、次に析出物をろ過した。得られた固形物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（２７.０ｇ、収率８６.３％）が得られた。

次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−エトキシ−ナフタレン−１−イルアミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物が入っているフラスコに、液体アンモニア（３００ｍＬ）を−７８℃で集めた。この混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加え、次に−７８℃で１時間撹拌した。メタノールと水を加え、次にこの混合物を室温で１６時間撹拌し、アンモニアを蒸発させた。この得られた残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.３７ｇ、収率７６％）が生成された。

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イルアミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）水溶液を加え、次に４０℃で１時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.７１ｇ、収率７８％）が生成された。

次に、メタノール（１０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にこの混合物を１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、収率７１％）が生成された。

脱ガスしたイソプロパノール (degaussed isopropanol)中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３.１０ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（３.７ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン下、８０℃で２０分間加熱した。この混合物を室温でイソプロパノール（３ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。イソプロパノール（１ｍＬ）中の水酸化カリウム（３.４８ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にこの混合物を４５℃で１時間撹拌した。この混合物をシリカゲルに通し、次に酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール・エナンチオマー（３３.０ｍｇ、収率６５％）が生成された。

［実施例１−１］
５−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２５.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０.０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（３１.６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１２.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を５時間撹拌した後、水を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、５−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１０.３ｍｇ）が提供された。
分子量：３４０.８１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
融点：２５４.３
活性ランク：Ｂ

実施例１−１に述べられた方法と同様な方法で、表１に示される実施例１−２から１−４までの化合物が合成された。

［出発化合物Ｄ］
２−ブロモ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド

テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１.６７ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）とピリジン（０.９４９ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のブロモアセチルクロリド(bromoacetyl chloride)（１.７３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/２）によって精製すると、２−ブロモ−Ｎ−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（２.１８ｇ）が提供された。
分子量：２８２.１４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ/ｚ２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１H NMR (CDCl_３-d) δ2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.14 7.28 (m, 3H), 9.76 (brs, 1H).

メタノール（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（５６４ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）を加え、次いで減圧下で濃縮した。この結果生じた残渣をテトラヒドロフランと混和し、次にろ過した。このろ液を減圧下で濃縮すると、２−ブロモ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（５５８ｍｇ）が生成された。
分子量：２８４.１５
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

［実施例２−１］
２Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシンアミド

ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（１４１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリン（９３.９ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４８時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/１）によって精製すると、２Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシンアミド（２８.１ｍｇ）が与えられた。
分子量：３９８.８２
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ保持時間：４.４５分（方法Ａ）
活性ランク：Ａ

［出発化合物Ｅ］
エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシナート

Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシアニリン（１００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセタート(ethyl bromoacetate)（２６２ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６６ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中、６０℃で一晩反応させる。この反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質を分取ＨＰＬＣによって、グラジエントとしてアセトニトリル/水を用いて精製する。
収率：１０６ｍｇ（７３％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.15 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２７８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.９分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｆ］
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシン

エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシナート（２００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８１ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を、メタノール/水（３ｍｌ/１ｍｌ）中に溶解し、次に室温で１時間撹拌する。この反応混合物を０.５Ｎ塩酸で酸性にして、ｐＨ＝３とし、次に酢酸エチルと水の間で分配する。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質を分取シリカクロマトグラフィーによって（溶出剤：酢酸エチル/メタノール、１：０−５：１）精製する。
収率：３５ｍｇ（１８％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 2.97 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２４７.９［Ｍ−Ｈ］⁻
ＨＰＬＣ：保持時間４.２分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｇ］
２−ブロモ−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１.２０ｇ、７.３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３８ｍｌ）中に溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１９ｍｌ）を加え、この混合物を激しく撹拌し、次にブロモアセチルクロリド（１.１６ｇ、７.３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。撹拌を１０分間継続し、水層を分離し、次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次に蒸発乾燥する。この未精製の物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、次に真空中で乾燥する。
収率：１.６５ｇ（７９％）
^１H NMR (200 MHz, DMSO-d_６) δ 1.48-1.70 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.60-2.95 (m, 3H), 3.80-3.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 9.61 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３０１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間３.４０分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｈ］
５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸

アルゴン雰囲気下で、１,２−ジメトキシエタン４ｍｌに、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（９３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、［４−（トリフロオロメトキシ）フェニル］ボロン酸([4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid)（１１４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、０.５１ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で一晩撹拌し、冷却し、水でクェンチする。酢酸エチルを加え、次にこの混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に調節する。酢酸エチルで３回抽出した後、集められた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン/メタノール５：１）によって精製する。
収率：５６ｍｇ（４３％）
ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２８２［Ｍ−Ｈ］⁻
ＨＰＬＣ：保持時間４.０１分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｉ］
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸

この化合物は、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（９３ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）と［４−（トリフロオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）から、出発化合物Ｈの手順にしたがって得られる。
収率：７６ｍｇ（６２％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間：１.９７分（方法Ｅ）

［出発化合物Ｊ］
メチル６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチナート

アルゴン雰囲気下で、１,２−ジメトキシエタン４ｍｌに、メチル６−クロロニコチナート(methyl 6-chloronicotinate)（２３０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２６８ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）、１.２８ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、水でクェンチする。酢酸エチルで３回抽出した後、集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン/酢酸エチル７：１）によって精製する。
収率：１８０ｍｇ（５７％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 3.92 (s, 3H), 7.53 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.40 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間５.０１分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｋ］
メチル６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチナート

この化合物は、メチル６−クロロニコチナート（１.００ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１.３３ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）から、出発化合物Ｊの手順にしたがって得られる。
収率：１.０６ｍｇ（６５％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 3.92 (s, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.42 (dd, 1H), 9.21 (dd, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.８８分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｌ］
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチン酸

メチル６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチナート（１７０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）および粉末水酸化カリウム（９６ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのメタノールおよび０.０５ｍｌの水に溶解する。この混合物を４０℃で一晩撹拌後、メタノールを真空中で蒸発させる。この残渣に水および酢酸エチルを加え、次に水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に調節する。酢酸エチルで３回抽出した後、集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に蒸発させる。残りの残渣をジエチルエーテルで処理し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥する。
収率：１４８ｍｇ（９１％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.58 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.42 (dd, 1H), 9.22 (d, 1H) 13.50 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.３３分（方法Ｂ）

［出発化合物Ｍ］
６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸

この化合物は、メチル６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチナート（２５０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）から、出発化合物Ｌの手順にしたがって得られる。
収率：２１２ｍｇ（８９％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 7.90 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.35-8.42 (m, 3H,), 9.19 (d, 1H), 13.3-13.7 (ブロード s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.４０分（方法Ｂ）

［実施例３−１］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシンアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（２１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシン（３５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、酢酸エチルと水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン/酢酸エチル、１：１）によって精製する。
収率：２４ｍｇ（４５％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.5-1.65 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.62-2.90 (m, 3H), 3.32-3.44 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 9.20 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９５.０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.４分（方法Ｂ）

［実施例３−２］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−Ｎ^２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］グリシンアミド

２−ブロモ−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシアニリン（６２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）を乾燥(dry)ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解し、次に６０℃で２時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に蒸発乾燥する。この未精製の物質を分取シリカクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン/酢酸エチル、２：１−０：１）によって精製する。
収率：８ｍｇ（６％）
^１H NMR (200 MHz, DMSO-d_６) δ 1.40-1.70 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.55-2.95 (m, 3H), 3.80-4.05 (m, 3H), 4.80 (d, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８１.３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.３５分（方法Ｂ）

［実施例３−３］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ安息香酸（９７ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をＤＭＳＯに溶解し、次にＨＰＬＣによって精製する。
収率：９６ｍｇ（６４％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.73-1.83 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.92-3.19 (m, 3H), 3.98-4.12 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 7.19-7.33 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 10.12 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３５２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.８８分（方法Ｇ）

［実施例３−４］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル安息香酸（９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をＤＭＳＯに溶解し、次にＨＰＬＣによって精製する。
収率：１１０ｍｇ（７６％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.55-1.67 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.72-2.96 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 10.00 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.８４分（方法Ｇ）

［実施例３−５］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（９６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をＤＭＳＯに溶解し、次にＨＰＬＣによって精製する。
収率：１０８ｍｇ（７２％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.53-1.65 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.66-2.91 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 9.43 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３５０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.８６分（方法Ｇ）

［実施例３−６］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（７０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１０３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をＤＭＳＯに溶解し、次にＨＰＬＣによって精製する。
収率：８５ｍｇ（５５％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.52-1.64 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.66-2.90 (m, 5H), 3.01 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.９７分（方法Ｇ）

［実施例３−７］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアセトアミド

（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（９９ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸（１４８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で溶解する。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで真空中で蒸発乾燥する。この未精製の物質をＤＭＳＯに溶解し、次にＨＰＬＣによって精製する。
収率：１７０ｍｇ（７６％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.51-1.65 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.79-2.87 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.81-3.94 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 9.44 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６６.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.０８分（方法Ｆ）

［実施例３−８］
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド

アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１５０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェノキシ）酢酸（１８９ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を室温で２ｍｌのＤＭＦに加え、次にこの反応物を一晩撹拌する。次いで水を加え、この結果生じる混合物を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で蒸発させる。この残渣を最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤シクロヘキサン/酢酸エチル２：１）によって、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（溶出剤水/アセトニトリルグラジエント）によって精製する。相当する生成物フラクションを収集し、真空中で溶媒を蒸発させた後、この残渣をジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥し、目的化合物を得る。
収率：２２７ｍｇ（７４％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.53-1.65 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.81 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 9.39 s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.２３分（方法Ｂ）

［実施例３−９］
２−（２,４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１５０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および（２,４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（１９０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって得られる。
収率：１９９ｍｇ（６５％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.53-1.66 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.20 (dt, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (ddd, 1H) 9.35 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.１１分（方法Ｂ）

［実施例３−１０］
２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アセトアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）および［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（１３７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって得られる。
収率：１５０ｍｇ（７７％）
^１H NMR (x00 MHz, DMSO-d_６) δ 1.55-1.67 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.６４分（方法Ｄ）

［実施例３−１１］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−アセトアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（１４８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（但し、最初のシリカゲルクロマトグラフィーは除く）得られる。
収率：１５３ｍｇ（６８％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.54-1.66 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 9.46 (s, 1H).
ＭＳ（ＣＩ^＋）：３８３［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.３８分（方法Ｂ）

［実施例３−１２］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−アセトアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（８０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］酢酸（１２７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（粗反応混合物には、直接、逆相ＨＰＬＣ精製が適用される）得られる。
収率：１１９ｍｇ（６４％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.54-1.66 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.73 (ddd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), .81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).
ＭＳ（ＣＩ^＋）：３９９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.４４分（方法Ｂ）

［実施例３−１３］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（２５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（粗反応混合物には、直接、逆相ＨＰＬＣ精製が適用される）得られる。
収率：２０ｍｇ（３１％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.41-1.52 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.81 (dd, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間２.８１分（方法Ｅ）

［実施例３−１４］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−２−カルボキサミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（４２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（粗反応混合物には、直接、逆相ＨＰＬＣ精製が適用される）得られる。
収率：２９ｍｇ（２７％）
^１H NMR (300 MHz, DMSO-d_６) δ 1.57-1.72 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.77 (ddd, 1H), 2.91 (dt, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.19 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.８８分（方法Ｄ）

［実施例３−１５］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ニコチンアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（１１７ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）および６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチン酸（２１０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（粗反応混合物には、直接、逆相ＨＰＬＣ精製が適用される）得られる。
収率：２３０ｍｇ（７８％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.46-1.57 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.36-2.56 (dd., 1H), 2.68 (ddd, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.４２分（方法Ｂ）

［実施例３−１６］
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ニコチンアミド

この化合物は、（２Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチン酸（７１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から、実施例３−８の手順にしたがって（粗反応混合物には、直接、逆相ＨＰＬＣ精製が適用される）得られる。
収率：６７ｍｇ（６９％）
^１H NMR (400 MHz, DMSO-d_６) δ 1.63-1.75 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.54-2.63 (dd, 1H), 2.85 (ddd, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.49 (dd, 1H), 9.30(s, 1H), 10.10 (s, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ：保持時間４.４０分（方法Ｂ）

チャプターＩＶ（実施例）
化合物の製造方法
［出発化合物Ａ］

メタノール（５０ｍＬ）中の１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オン（３.１２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.６７ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２.４２ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流下で撹拌した。この結果生じた混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/１）によって精製すると、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オンオキシム（２.７３ｇ）が提供された。
分子量：１７１.２０
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１H NMR (CDCl_３-d) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.80 (brs, 1H).

次に、アセトン（１００ｍＬ）中の１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オンオキシム（２.７３ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）、アリルブロミド(allyl bromide)（５.７９ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４.４１ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１５時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却後、ろ過し、次にろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル/ヘキサン＝１/４）によって精製すると、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オンＯ−アリルオキシム（１.０１ｍｇ）が得られた。
分子量：２１１.２６
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１H NMR (CDCl_３-d)δ1.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 4.53 (dd, J = 1.3, 4.3 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 1.3, 10.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.96 6.02 (m, 1H).

次に、１,４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オンＯ−アリルオキシム（１.００ｍｇ、４.７８ｍｍｏｌ）を２３０℃で２１時間、適切に(neat)加熱した。この残渣を周囲温度に冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：テトラヒドロフラン/ヘキサン＝１/２）によって精製すると、７',８'−ジヒドロ−５'Ｈ−スピロ［１,３−ジオキソラン−２,６'−キノリン］（１０５ｍｇ）が生成された。
分子量：１９１.２３
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１H NMR (CDCl_３-d)δ2.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 4.06 (s, 4H), 7.05 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H).

次に、７',８'−ジヒドロ−５'Ｈ−スピロ［１,３−ジオキソラン−２,６'−キノリン］を、硝酸および硫酸の混合物で処理し、次いでこの混合物を加熱還流する。室温に冷却した後、水を加え、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出する。減圧下で有機層を濃縮すると、４−ニトロ−７,８−ジヒドロキノリン−６（５Ｈ）−オン１−オキシド(4-nitro-7,8-dihydroquinolin-6(5H)-one 1-oxide)が得られる。

次に、テトラヒドロフラン中の４−ニトロ−７,８−ジヒドロキノリン−６（５Ｈ）−オン１−オキシドの溶液を触媒量のＰｔ/Ｃの存在下、水素雰囲気下で処理する。この混合物をセライトを通し、次に減圧下で濃縮すると、４−アミノ−７,８−ジヒドロキノリン−６（５Ｈ）−オンが得られる。

テトラヒドロフラン中の４−アミノ−７,８−ジヒドロキノリン−６（５Ｈ）−オンの溶液を、水素化ホウ素ナトリウムで処理する。６時間撹拌した後、水を加える。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、次いで有機層を減圧下で濃縮する。この結果生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−６−オールが得られる。

［実施例１−１］
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素

テトラヒドロフラン中の４−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−６−オールと４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの混合物を５０℃で５時間撹拌する。溶媒を除去した後、この結果生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ'−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素が提供される。

実施例１−１に述べられた方法と同様な方法で、表１に示される実施例１−２から１−８までが合成される。

また、表２に示される実施例２−１から２−８、表３に示される実施例３−１から３−８、そして、表４に示される実施例４−１から４−８が、実施例１−１に述べられた方法と同様な方法で合成される。

Claims

式（Ａ）：

《式中、
Ａは、式：

｛式中、
＃は分子への結合部位を表し、
Ｑ_１およびＱ_４（チャプターＩ）は、独立して、直接結合またはメチレンを表し；

（チャプターＩ）間の化学結合は、単結合または二重結合からなる群より選択される；

（チャプターＩ）が単結合である場合は、Ｑ_２（チャプターＩ）はＣＨＲ^２、またはＣＯを表し、そしてＱ_３（チャプターＩ）はＣＨＲ^３を表し、

（チャプターＩ）が二重結合である場合は、Ｑ_２（チャプターＩ）はＣＲ^２を表し、そしてＱ_３（チャプターＩ）はＣＲ^３を表す；
［ここで、
Ｒ^２（チャプターＩ）は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し；
Ｒ^３（チャプターＩ）は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、または、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す、
但し、Ｑ_１およびＱ_４（チャプターＩ）は同時に直接結合であることはない；
Ｒ^２およびＲ^３（チャプターＩ）は、同時に水素であることはない；
Ｑ_１およびＱ_４（チャプターＩ）が、両方ともメチレンであり、且つＲ^３（チャプターＩ）がヒドロキシである場合は、Ｒ^２（チャプターＩ）は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである；
Ｑ_１（チャプターＩ）が直接結合である場合は、Ｒ^２（チャプターＩ）は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシであり；そしてＱ_４（チャプターＩ）が直接結合である場合は、Ｒ^２（チャプターＩ）は、水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである］
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３（チャプターＩＶ）は、独立して、ＮまたはＣＨを表す［但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３（チャプターＩＶ）の少なくとも一つはＮである］｝を表し、
そして、
Ｅは、式：

〈式中、
＃は分子への結合部位を表し、
ｎは０〜６の整数を表し、
Ｒ^４は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、所望によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたは二つの置換基を有していることもあるアリールを表し、
Ｒ^１（チャプターＩＩ）は、所望により、アリールによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル
［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシおよび所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシによって置換されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで縮合されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある、ヘテロアリール、
を表す、
Ｒ^１（チャプターＩＩＩ）は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
所望によりＲ^１１、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）によって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
｛ここで、
Ｒ^１１は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、
Ｒ^１２は、アリール、ヘテロアリール、または所望により、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
［ここで、
前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す、
そして、
Ｒ^１３は、水素、またはＣ_１−６アルキルを表す｝、
または
所望により、アリールによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル
［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）、アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す〉を表す》
の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは０〜６の整数を表し;
Ｑ_１およびＱ_４は、独立して、直接結合またはメチレンを表し；

間の化学結合は、単結合および二重結合からなる群より選択され；

が単結合である場合は、Ｑ_２はＣＨＲ^２、またはＣＯを表し、そしてＱ_３はＣＨＲ^３を表し、

が二重結合である場合は、Ｑ_２はＣＲ^２を表し、そしてＱ_３はＣＲ^３を表す；
［ここで、
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシまたは所望により、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す、
但し、Ｑ_１およびＱ_４は同時に直接結合であることはない；
Ｒ^２およびＲ^３は、同時に水素であることはない；
Ｑ_１およびＱ_４が、両方ともメチレンであり、且つＲ^３がヒドロキシである場合は、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである；
Ｑ_１が直接結合である場合は、Ｒ^２は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシであり；そしてＱ_４が直接結合である場合は、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシである］
そして、
Ｒ^４は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、所望によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたは二つの置換基を有していることもあるアリールを表す｝
を有する請求項１に記載の式（Ａ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉ）：

｛式中、
ｎは０〜６の整数を表し；そして、
Ｒ^１は、所望により、アリールによって縮合されているＣ_３−８シクロアルキル
［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシおよび所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシによって置換されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで縮合されているフェニル
［ここで、
前記ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、および所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
または
所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、所望によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシおよび所望によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある、ヘテロアリール、
を表す｝
を有する請求項１に記載の式（Ａ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉ）：

〈式中、
Ｒ^１は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］、
所望によりＲ^１１、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２またはＮ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）によって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
｛ここで、
Ｒ^１１は、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、
Ｒ^１２は、アリール、ヘテロアリール、または所望により、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル
［ここで、
前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表し、そして、
Ｒ^１３は、水素、またはＣ_１−６アルキルを表す｝、
または
所望により、アリールによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル
［ここで、
前記アリールは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す〉、
を有する請求項１に記載の式（Ａ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉ）：

｛式中、
ｍは、０、１、２、または３を表し；
ｐは、０または１を表し；
−Ｘ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１）−（式中、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し（但し、ｍが０である場合は、−Ｘ−は結合を表す）；
Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３は、独立して、ＮまたはＣＨを表す（但し、Ｑ_１、Ｑ_２およびＱ_３の少なくとも一つはＮである）;
Ｒは、アリールまたはヘテロアリール
［ここで、
前記アリールおよびヘテロアリールは、所望により、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、所望により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、所望により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、所望により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある］を表す｝、
を有する請求項１に記載の式（Ａ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
活性成分として請求項１に記載の式（Ａ）の化合物、その互変異性体または立体異性体、またはその生理的に許容される塩を含んでなる薬剤。
更に一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる、請求項６に記載の薬剤。
式（Ａ）の前記化合物、その互変異性体または立体異性体、またはその生理的に許容される塩が、ＶＲ１アンタゴニストである請求項６に記載の薬剤。
泌尿器障害または疾患の処置および/または予防のための請求項６に記載の薬剤。
前記泌尿器障害または疾患が、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症である請求項９に記載の薬剤。
痛みの処置および/または予防のための請求項６に記載の薬剤。
前記痛みが、慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、または関節リウマチ疼痛である請求項１１に記載の薬剤。
痛みに関連する障害または疾患の処置および/または予防のための請求項６に記載の薬剤。
痛みに関連する前記障害または疾患が、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、または卒中である請求項１３に記載の薬剤。
炎症性障害または疾患の処置および/または予防のための請求項６に記載の薬剤。
前記炎症性障害または疾患が喘息またはＣＯＰＤである請求項１５に記載の薬剤。
泌尿器障害または疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
痛みを処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
炎症性障害または疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
ＶＲ１に拮抗する有効な量の請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を投与することによってヒトおよび動物の泌尿器障害または疾患を制御する方法。
ＶＲ１に拮抗する有効な量の請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を投与することによってヒトおよび動物の痛みを制御する方法。
ＶＲ１に拮抗する有効な量の請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を投与することによってヒトおよび動物の炎症性障害または疾患を制御する方法。