JP4833069B2

JP4833069B2 - テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体

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Publication number: JP4833069B2
Application number: JP2006530003A
Authority: JP
Inventors: アクセル・ボウホン; ニコーレ・ディートリッヒス; アヒム・ヘルマン; クレメンス・ルスティッヒ; ハインリッヒ・マイヤー; ヨーゼフ・ペルナーシュトルファー; エルケ・ライスミューラー; ジャン・ドゥ・ヴリー; 宗人茂木; クラウス・ウアバーンス; 毅由良; 浩藤島; 政臣多治見; 倫行山本; 宏昭湯浅; ジャング・グプタ; 泰博月見; 文彦林
Original assignee: Xention Ltd
Current assignee: Xention Ltd
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2024-09-22
Also published as: US20070167458A1; EP1670761B1; CA2540647A1; DE602004019294D1; ES2321719T3; EP2048132A1; EP2048132B1; JP2007508255A; DE602004032276D1; EP1670761A1; CA2540647C; US7615557B2; WO2005040119A1

Description

発明の詳細な説明

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、薬剤用製剤の活性成分として有用なヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレンまたは尿素誘導体に関する。本発明のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体は、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性を有し、ＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症のような泌尿器障害または疾患；慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、および喘息および慢性閉塞性肺（または気道）疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の処置のために使用することができる。

背景技術
バニロイド化合物は、バニリル基または機能的に等価の基が存在することによって特徴づけられる。バニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレータのいくつかの例としては、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキシ−フェノール）、ジンジェロン（４−／４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノール）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）がある。

とりわけ、“辛い”トウガラシ中の辛味成分の本体であるカプサイシンは、Ｃ線維の求心性ニューロンを脱感作させる特異的な神経毒である。カプサイシンは、後根神経節（ＤＲＧ）またはＣ線維神経終末を含む求心性の感覚線維の神経終末の細胞体内でほとんどの場合、発現されるバニロイド受容体と相互作用する[Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D:クローン化されたカプサイシン受容体は多重疼痛生成刺激を統合する(The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli). Neuron. 21: 531-543, 1998]。このＶＲ１受容体は、最近クローン化され[Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)]、構造的にＴＲＰ（一過性受容体電位：transient receptor potential)チャンネルファミリーに関連する六つの膜貫通ドメインとの非選択的陽イオンチャンネルと確認された。カプサイシンがＶＲ１に結合すると、ナトリウム、カルシウム、およびおそらくはカリウムイオンがそれらの濃度勾配を下げるようになり、神経終末から神経伝達物質の最初の脱分極および放出がもたらされる。それゆえ、ＶＲ１は、病理学的な異常または疾患におけるニューロンシグナルを引き出す化学的および物理的刺激(physical stimuli)の分子インテグレーター(molecular integrator)であるとみなすことができる。

ＶＲ１活性と疼痛、虚血、および炎症性疾患のような疾患との関連を示す直接または間接的証拠は極めて多くある（たとえば、ＷＯ９９／００１１５および００／５０３８７）。更に、損傷を受けた過活動膀胱患者に関与している反射シグナルまたは異常な脊髄の反射経路が、ＶＲ１によってトランスデュースされることが示されてきた(De Groat WC: 過活動膀胱の神経性根拠(A neurologic basis for the overactive bladder.) Urology 50(6A Suppl): 36-52, 1997)。カプサイシンのようなＶＲ１アゴニストを用いて神経伝達物質を激減させることによって求心性神経を脱感作させると、脊髄損傷および多発性硬化症に伴う膀胱機能障害の処置において前途有望な結果が与えられることが示されてきた[(Maggi CA:カプサイシン様分子の治療可能性−動物およびヒトにおける研究(Therapeutic potential of capsaicin-like molecules-Studies in animals and humans). Life Sciences 51:1777-1781, 1992)および(DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ:排尿筋反射亢進の処置としての膀胱内カプサイシン：２センター長期追跡調査(Intravesical capsaisin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term follow-up). J. Urol. 158:2087-2092, 1997)]。

ＶＲ１受容体の拮抗作用は神経伝達物質の放出を遮断することになり、結果としてＶＲ１活性に伴う異常および疾患の予防および処置をもたらすであろうことが予想される。

それゆえ、ＶＲ１受容体のアンタゴニストは、慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、手術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、炎症性疾患、切迫性尿失禁（ＵＵＩ）のような尿失禁（ＵＩ）、および／または過活動膀胱を含む異常および疾患の予防および処置のために使用することができることが期待される。

ＵＩは不随意性尿もれである。ＵＵＩは通常尿道閉鎖メカニズム障害によって引き起こされる腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）とともに最もよく起こるＵＩのタイプの一つである。ＵＵＩは、痴呆症、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および糖尿病のような神経細胞損傷を引き起こす神経系障害または疾患を伴うことがしばしばあるが、こうした障害に罹患していない個体にも起こる。ＵＵＩの通常の原因の一つは、排尿筋の異常収縮および不安定に由来する、しばしば起こる切迫した症状を意味する医学的異常である過活動膀胱（ＯＡＢ）である。

現在、主としてＵＵＩを処置するのに役立つ尿失禁の薬物療法が市場にいくつかある。ＯＡＢの治療には、抗コリン剤の開発に主として重点をおき、末梢神経制御メカニズムに影響を与えるかまたは膀胱排尿筋平滑筋収縮に直接作用する薬剤に焦点があてられている。こうした薬剤は膀胱の排尿を制御するかまたは鎮痙作用を膀胱の排尿筋に直接及ぼすことができる副交感神経を抑制することができる。これにより小胞内圧を減少させ、容量を増加させ、そして膀胱収縮の頻度を減少させることになる。プロパンテリン（プロバンチン）、酒石酸トルテロジン（デトロール）およびオキシブチニン（ジトロパン）のような通常処方される経口で活性な抗コリン剤は、口渇、視力不良、便秘、および中枢神経系障害などの許容されない副作用のような重大な欠点を有する。こうした副作用は、服薬遵守が悪いことに繋がる。口渇症状だけでも、オキシブチニンで服薬非遵守率が７０％である原因となっている。この治療法が不十分であることのため、副作用がもっと少ない、新規であり、有効であり、安全であり、経口的に利用可能な薬剤の必要性が強調されている。

ＷＯ０３／０１４０６４は、バニロイド受容体アンタゴニストとしての、一般式：

（式中、
Ｘは、場合により、ベンゼンによって縮合されていることもあるＣ_３−８シクロアルキル、場合により置換されていることもあるナフチル、場合により置換されていることもあるフェニル、場合により置換されていることもあるフェニルＣ_１−６直鎖アルキル、シクロアルキルによって縮合されているフェニルなどを表し；
Ｑ^ａａは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^ａａは、水素またはメチルを表し；
Ｒ^ｂｂは、水素またはメチルを表し；そして、
Ｙは、置換ナフチルを表す）によって表される化合物を開示している。

ＷＯ０３／０２２８０９は、一般式：

（式中、
ＰおよびＰ'は、独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、独立して、水素、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し、
ｎは、０、１、２または３であり；ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４であり；ｒは、１、２または３であり；そしてｓは、０、１または２である）によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

ＷＯ０３／０６８７４９は、一般式：

（式中、
Ｐ^ａは、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ^ｂ１およびＲ^ｂ２は、独立して、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシなどを表し、
Ｒ^ｂ３は、アルキル、ＣＦ_３、アルコキシ、場合により置換されていることもあるフェニル、場合により置換されていることもあるピリジルなどを表し；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、２または３であり；ｓは、０、１、２または３であり；そして、
Ｘ_ａおよびＹ_ａは、次の組み合わせから選択される；
Ｘ_ａはＮであり、そしてＹ_ａはＣＲ^ｂ９である；Ｘ_ａはＮＲ^ｂ８であり、そしてＹ_ａはＣ（Ｒ^ｂ９）_２である；Ｘ_ａはＣＲ^ｂ９であり、そしてＹ_ａはＮである；Ｘ_ａはＣ（Ｒ^ｂ９）_２であり、そしてＹ_ａはＮＲ^ｂ８である、前記におけるＲ^ｂ８およびＲ^ｂ９はこの出願中で定義されている）によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

ＷＯ０３／０８０５７８は、一般式：

（式中、
Ａ^ｄ、Ｂ^ｄ、Ｄ^ｄおよびＥ^ｄは、一つまたはそれ以上はＮであるという条件で、それぞれＣまたはＮであり；Ｘ^ｄは、Ｏ、Ｓまたは＝ＮＣＮであり；Ｙ^ｄは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル(carbocyclyl)または縮合カルボシクリルであり；ｎは、０、１、２または３であり；そして、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｄ３、Ｒ^ｄ４、Ｒ^ｄ５およびＲ^ｄ６は、この出願中で定義されている）によって表されるバニロイド受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を開示している。

しかしながら、これらの引例のどれにも、ＶＲ１アンタゴニスト活性を有しているヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は開示されていない。

有効なＶＲ１アンタゴニスト活性を有し、そして、ＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動膀胱および疼痛、および／または喘息およびＣＯＰＤのような炎症性疾患の処置のために使用することができる化合物の開発が望まれている。

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ａは、式：

（式中、
＃は分子への結合部位を表し、
そして、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａおよびＱ_４ａは下記に定義される）を表し、
そして、
Ｅは、式：

（式中、
＃は分子への結合部位を表し、
そして、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂ、Ｒ^１ｂ、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、下記に定義される）を表す］
の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩を提供することである。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式：

［式中、
Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_４ｂおよびＱ_５ｂは、独立して、Ｃ（Ｒ^１１ｂ）（Ｒ^１２ｂ）
（ここで、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１２ｂは、独立して、水素、フェニル、ベンジル、または場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す）を表し；
Ｑ_３ｂは、Ｃ−Ｒ^１３ｂ
（ここで、Ｒ^１３ｂは、水素、フェニル、ベンジル、または場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す）を表し；
Ｒ^１ｂは、アリールまたはヘテロアリールによって置換されているＣ_１−６アルキル
（ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）；
または、
アリールまたはヘテロアリール
（ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）
を表す］
のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩であり得る。

別の実施態様では、式（Ｉｂ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン尿素誘導体は、式（Ｉｂ）において、
Ｒ^１ｂは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルによって置換されているＣ_１−２アルキル
（ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、およびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）；
または、
フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
（ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、およびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）
を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン尿素誘導体であり得る。

別の実施態様では、式（Ｉｂ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン尿素誘導体は、式（Ｉｂ）において、
Ｒ^１ｂは、
フェニル、ピリジル、またはピリミジル
（ここで、前記フェニル、ピリジル、およびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）
を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン尿素誘導体であり得る。

好ましくは、式（Ｉｂ）のヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は、
Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_４ｂおよびＱ_５ｂは、ＣＨ_２を表し；
Ｑ_３ｂは、ＣＨを表し；
Ｒ^１ｂは、フェニル、ピリジル、またはピリミジル
（ここで、前記フェニル、ピリジル、およびピリミジルは、場合により、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ_１−６アルカノイルアミノから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）
を表す、
ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体である。

より好ましくは、式（Ｉｂ）の前記ヒドロキシ−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体は：
１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［３−クロロフェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−１−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［３−トリフルオロメチル−フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［３−トリフルオロメトキシ−フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２,４−ジクロロフェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［３,４−ビス［トリフルオロメトキシ］フェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［４−トリフルオロメトキシ−フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［５−クロロピリミジン−２−イル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［２−クロロ−４−ニトロフェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［３−（アセチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−１−［４−トリフルオロメチル−フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミドから成る群より選択される。

別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式：

（Ｉａ）
［式中、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、独立して、直接結合またはメチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、そして、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）、
但し、Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、同時に直接結合であることはなく、そして、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは、同時に水素であることはない；
そして、
Ｒ_ａは、アリールまたはヘテロアリール〔ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す］
の尿素誘導体、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩であり得る。

別の実施態様では、式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、独立して、直接結合またはメチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、そして、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）、
但し、Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、同時に直接結合であることはなく、そして、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは、同時に水素であることはない；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

別の実施態様では、式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、そして、
Ｒ^３ａは、水素を表す）；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

更なる実施態様では、前記の式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２を表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３を表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素を表し、そして、
Ｒ^３ａは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

その上、更なる実施態様では、前記の式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素を表し、そして、
Ｒ^３ａは、ヒドロキシを表す）を表し；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

更なる実施態様では、前記式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素を表し、そして、
Ｒ^３ａは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

その上、更なる実施態様では、前記式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素を表し、そして、
Ｒ^３ａは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
〔ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジルおよびピリミジルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す、
尿素誘導体であり得る。

その上、更なる実施態様では、前記式（Ｉａ）の尿素誘導体は、式（Ｉａ）において、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキル）を表し；
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、メチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、Ｒ^２ａは、水素を表し、そして、
Ｒ^３ａは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）；
Ｒ_ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジル
（ここで、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピリミジルは、場合により、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ_１−６アルカノイルアミノから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある）を表す、
尿素誘導体であり得る。

好ましくは、前記式（Ｉａ）の尿素誘導体は：
４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−シクロヘキシル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；およびその塩から成る群より選択される。

式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、およびその塩は、驚くべきことに、優れたＶＲ１アンタゴニスト活性を示す。それゆえ、これらは、殊にＶＲ１活性に伴う疾患の予防および処置のため、特に、排尿筋過活動（過活動膀胱）、尿失禁、神経因性排尿筋過活動（排尿筋過反射）、突発性排尿筋過活動（排尿筋不安定）、良性前立腺肥大症、および下部尿路症のような泌尿器疾患または障害の処置のために好適である。

本発明の化合物は、また、慢性疼痛、ニューロパチー性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚異常、神経損傷、虚血、神経変性および／または卒中から成る群より選択される疾患、並びに喘息およびＣＯＰＤのような炎症性疾患を処置し、または予防するのに有効である。その理由はこれらの疾患もまた、ＶＲ１活性に関連しているからである。

本発明化合物は、また、帯状疱疹およびヘルペス後の神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパチー、ニューロパチーによる下背部痛、外傷後および術後神経痛に伴うことが多い疼痛の一形態であるニューロパチーによる疼痛、神経圧迫による神経痛および他の神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感染症に伴うニューロパチーのような感染性または傍感染性ニューロパチー、多発性硬化症またはパーキンソン病または脊髄損傷または外傷性脳損傷のような中枢神経系疾患に伴う疼痛、および卒中後痛の処置および予防に有用である。

更に、本発明化合物は、筋骨格痛、骨関節炎または関節リウマチまたは他の種々の関節炎に伴うことが多い疼痛の形態、および背痛の処置に有用である。

更に、本発明化合物は、癌または癌の処置に伴う内臓痛またはニューロパチーによる疼痛を含んで癌に伴う疼痛の処置に有用である。

本発明化合物は、更に、たとえば、胆石による疝痛のような内臓の凹窩部閉塞症に伴う疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛のような内臓痛、骨盤痛、陰部痛、精巣痛または前立腺痛、関節、皮膚、筋肉または神経の炎症性障害に伴う疼痛、および口腔顔面痛およびたとえば、偏頭痛または緊張型頭痛のような頭痛の処置に有用である。

更に、本発明は、上記に述べられている化合物の一つと、所望により医薬的に許容し得る補助剤を含む薬剤を提供する。

アルキル自体およびアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の“アルコ(alk)”および“アルキル(alkyl)”は、通例１〜６、好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルコキシは、例証的に且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、例証的に且つ好ましくは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。

シクロアルキル自体およびシクロアルキルアミノ中およびシクロアルキルカルボニル中のシクロアルキルは、通例３〜８、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例証的に且つ好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

ヘテロシクリル自体およびヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、通例、４〜１０、好ましくは、５〜８個の環原子（ring atoms)を有し、かつ３個まで、好ましくは、２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から成る群より選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基（hetero groups)を有する単環式または多環式、好ましくは、単環式または二環式の非芳香族であるヘテロ環基を表す。このヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例証的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl)のようなＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される２個までのヘテロ原子を有する５から８員の単環式飽和ヘテロシクリル基が優先される。

アリール自体およびアリールアミノ中およびアリールカルボニル中のアリールは、通例、６〜１４個の炭素原子を有する単環から三環式芳香族炭素環基を表し、例証的に且つ好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。

ヘテロアリール自体およびヘテロアリールアミノ中およびヘテロアリールカルボニル中のヘテロアリールは、通例、５〜１０個の、好ましくは、５または６個の環原子を有し、且つＳ、ＯおよびＮから成る群より選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族単環もしくは二環式基を表し、例証的に且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。

発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な公知の方法を組み合わせることによって製造することができるが、それらに限定されない。ある実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基、およびヒドロキシル基のような一つまたはそれ以上の置換基を、本技術分野の当業者に知られている保護基によって保護することが有利である。保護基の例については、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に述べられている。

一般式（Ｉ）は、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物を包含している。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記の方法［Ａｂ］または方法［Ａａ］〜［Ｄａ］によって製造することができるが、これらに限定されない。

［方法Ａｂ］

式（Ｉｂ）（式中、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂおよびＲ^１ｂは、定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂおよびＲ^１ｂは、上記の定義と同様であり、そして、Ｌ_１ｂは、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾールまたはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表す）の化合物と反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）のような尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドなどを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜１０時間、好ましくは１〜２４時間行うことができる。

この反応は、たとえば、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような有機アミンを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。

Ｌ_１ｂがヒドロキシである場合は、この反応はたとえば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのようなカルボニルジアゾールを含むカップリング剤を用いて有利に行うことできる。

化合物（ＩＩｂ）および（ＩＩＩｂ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ａａ］

式（ＩＶａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａおよびＱ_４ａは、定義と同様である）の化合物は、式（ＩＩａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａおよびＱ_４ａは、定義と同様である）の化合物を式（ＩＩＩａ）（式中、Ｌ_１ａは、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾールまたはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表し、Ｌ_２ａは、たとえば、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子またはフェノキシを含む脱離基を表す）の化合物と反応させることによって製造することができる。次いで、式（Ｖａ）（式中、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、定義と同様である）の化合物を化合物（ＩＶａ）と反応させ、式（Ｉａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａ、Ｑ_４ａ、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、上記の定義と同様である）の化合物を得る。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

Ｌ_１ａがヒドロキシである場合は、この反応はたとえば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）のようなカルボニルジアゾールなどを含むカップリング剤を用いて有利に行うことができる。

化合物（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）および（Ｖａ）は、商業的に入手可能であるかまたは公知の手法を用いることによって製造することができる。

［方法Ｂａ］

式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物と式（ＶＩａ）（式中、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａ、Ｒ_ａおよびＬ_１ａは、上記の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することができる。

この反応は、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）のような尿素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドなどを含む溶媒中で行うことができる。所望により、上記の列挙から選択される二つまたはそれ以上の溶媒を混和して用いることができる。

この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で行うことができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、室温〜約１００℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間行うことができる。

化合物（ＩＩａ）および（ＩＶａ）は、公知の手法を用いることによって製造することができるかまたは商業的に入手可能である。

［方法Ｃａ］

式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（Ｖａ）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

反応温度は、所望により、反応する化合物によって設定することができる。この反応温度は、通常、約２０℃〜５０℃であるが、これに限定されない。この反応は、通常、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間行うことができる。

ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、およびＣＤＴは、商業的に入手可能である。

［方法Ｄａ］

式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩａ）化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することができる。

式（Ｉ）によって示される化合物、またはその塩は、その構造中に不斉炭素を有する場合は、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）によって示される化合物の代表的な塩には、本発明の化合物を鉱酸または有機酸または有機もしくは無機塩基と反応させることによって製造される塩が含まれる。こうした塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

酸付加塩を形成する酸には、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸（これらに限定されない）、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸（これらに限定されない）が含まれる。

塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基から誘導される塩基付加塩（これらに限定されない）、およびエタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのような有機塩基から誘導される塩基付加塩（これらに限定されない）が含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。

本発明化合物またはその塩は、置換基によっては、変換されて低級アルキルエステルまたは知られている他のエステル；および／または水和物または他の溶媒和物を形成することができる。こうしたエステル、水和物、および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

本発明化合物は、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシール剤、チンキ剤、溶液、懸濁剤、シロップ、固体および液体エアロゾル並びにエマルション（これらに限定されない）のような経口形態で投与することができる。本発明化合物は、また、静脈、腹腔内、皮下、筋肉内などの形態のような製薬技術分野の当業者によく知られた非経口形態（これらに限定されない）で投与することができる。本発明化合物は、本技術分野の当業者によく知られた経皮送達システムを用いて、適切な鼻腔内用補助剤の局所使用によるかまたは経皮ルートによる鼻腔内用形態で投与することができる。

本発明化合物を使用する投薬レジメンは、本技術分野の当業者によって、たとえば、年齢、体重、性別、およびレシピエントの医学上の病態、処置される病態の重症度、投与ルート、レシピエントの代謝および排泄機能レベル、使用される投薬形態、使用される個々の化合物およびその塩といった（これらには限定されない）、様々な要素を考慮して選択される。

本発明化合物は、投与前に、一つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤と一緒に製剤化することが好ましい。補助剤は、担体、希釈剤、矯味矯臭剤、甘味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル封入用材料のような不活性物質（これらに限定されない）である。

本発明の更に別の実施態様は、本発明化合物と、製剤の他の成分と混在でき、そのレシピエントに害を及ぼさない一つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤とを含んでなる薬剤製剤である。本発明の薬剤製剤は、それ故、治療的に有効な量の本発明化合物をそのための一つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤と一緒に組み合わせることによって調製する。本発明の組成物を製造するには、活性成分を希釈剤と混和するか、担体内に封入することができ、それは、カプセル、サッシェ(sachet)、ペーパー(paper)または他の容器の形態であってもよい。担体は希釈剤として働きうるが、これは、錠剤、ピル、散剤、舐剤、エリキシール剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏（これらは、たとえば、活性化合物の１０％（重量）まで含む）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射可能溶液および滅菌包装散剤の形態でもよい、補助剤としての役目をする固体、半固体であってもよいし、または液体物質であってもよい。

経口投与の場合、この活性成分を、乳糖、デンプン、蔗糖、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどのような経口的および非毒性の医薬的に許容し得る担体（これらに限定されない）と組み合わせることができ；所望により、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸などのような崩壊剤（これらに限定されない）；そして、所望により、たとえば、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、アラビアゴム(acacia)、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの結合剤（これらに限定されない）；そして、所望により、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの滑沢剤（これらに限定されない）と一緒に組み合わせることができる。

散剤形態の場合は、担体は細かく分割した活性成分と混和する細かく分割した固体である。この活性成分を、適切な割合で結合特性を有する担体と混和し、錠剤を製造するのに望まれる形およびサイズに圧縮することができる。この散剤および錠剤は、約１％〜約９９％（重量）の本発明の新規な合成物である活性成分を含むことが好ましい。適切な固体担体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム(magnesium carboxymethyl cellulose)、低融点ワックス、およびカカオ脂である。

滅菌液体製剤には、懸濁液、エマルション、シロップおよびエリキシールが含まれる。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または滅菌水および滅菌有機溶媒の混合液のような医薬的に許容し得る担体中で溶解されるか懸濁されうる。

活性成分は、また、適切な有機溶媒（たとえば、プロピレングリコール水溶液）中で溶解されうる。別の組成物では、細かく分割した活性成分をデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または適切なオイル中に分散させることによって製造することができる。

この製剤は、ヒトまたは他の哺乳類に投与するのに好適である、単位服用量を含んでいる物理的に別々の単位である単位服用形態であってもよい。単位服用形態は、一つのカプセルまたは錠剤であってもよいし、いくつかのカプセルまたは錠剤であってもよい。“単位服用量(unit dose)”は、一つまたはそれ以上の補助剤とともに、本発明の活性化合物のあらかじめ決められた量であり、所望の治療効果を発揮するために計算される。単位服用量中の活性成分の量は、必要とされる特定の処置に従い、約０.１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変化させるか調整されうる。

指示された効果のために使用される場合、本発明の基準的な経口投与量は、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、最も好ましくは約０.５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。非経口投与の場合は、通例約０.００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与することが有利であることが証明されている。本発明の化合物は、投与量を一日一回で投与してもよいし、一日総投与量を一日につき二回、三回またはそれ以上の回数で投与量を分割して投与してもよい。送達が経皮形態を介する場合は、当然連続投与となる。

実施例
本発明は、実施例の形で述べられることになるが、本発明の境界を定義するものとしてけっして解釈されてはならない。

下記の実施例において、量的なデータのすべては、そうではないと述べない限り、重量パーセントである。

次の略語が説明中で使用されている：
ａｐｐｘ.＝約
ａｑ.＝水溶液中の
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ.＝当量
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ.＝分
ＭＳ＝質量分析
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クロマトグラフィー
Ｒ_ｔ＝保持時間
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

ＨＰＬＣ−およびＬＣＭＳ−方法：
方法Ａ（ＨＰＬＣ）：機器：DAD-detektion付HP1100；カラム：Kromasil RP-18,６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法Ｂ（ＨＰＬＣ）：機器：DAD-detektion付HP1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法Ｃ（分取ＲＰ−ＨＰＬＣ）：カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；アセトニトリル／水グラジエント。
方法Ｄ（ＬＣＭＳ）：機器：HPLC Agilent Serie 1100付Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：アセトニトリル−水（９：１から１：９まで）の混合液を流速１ｍｌ／分で流すShimadzu Phenomenex ODS カラム（３０ｍｍ×４.６ｍｍ）付Micromass Platform LC。

質量スペクトル
エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（ＥＳＩ）：Perkin Elmer/SCIEX API 150MCA
直接イオン化法（ＤＣＩ）：Finnigan MAT95

質量決定
Finnigan MAT MAT95

融点は補正されていない。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300（３００ＭＨｚ：^１Ｈ）スペクトロメータ、Brucker 500 UltraShieled^TM（５００ＭＨｚ：^１Ｈ）、Bruker Avance 300（３００ＭＨｚ：^１Ｈ）またはBruker Avance 400（４００ＭＨｚ：^１Ｈ）を用いて記録された。ケミカルシフトは、内部標準（０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて百万分の一（ｐｐｍ）で報告される。略語、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、およびｂｒは、それぞれ、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線およびブロードを意味する。

出発物質のすべては、商業的に入手可能か、または文献に引用されている方法を用いて調製することができる。

本発明の化合物の効果は、次のアッセイおよび薬理試験によって検討される。

［ヒトＶＲ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株(human VR1-transfected CHO cell line)中のカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入の測定］（アッセイ１）
（１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の確立
ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡを、軸索切除された後根神経節(dorsal root ganglia)のライブラリーからクローニングした（ＷＯ００／２９５７７）。このクローニングされたｈＶＲ１ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３ベクターを用いてコンストラクトし、次にＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ株にトランスフェクトした。この株（セルライン）は読み取りシグナルとしてのイクオリンおよびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子(CRE-luciferase reporter genes)を含んでいる。トランスフェクタントを、選択培地(１０％ＦＣＳ、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０.１５％重炭酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco BRL))中で限界希釈によってクローニングした。Ｃａ^２＋流入が、カプサイシンによって誘導されるクローン細胞で検討された。高応答のクローン細胞が選択され、このプロジェクトの更なる実験のために使用された。ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞は、選択培地中で保持され、３−４日毎に１−２.５×１０^５細胞／フラスコ（７５ｍｍ^２）で継代培養された。

（２）ＦＤＳＳ−３０００を用いるＣａ^２＋流入の測定
ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、Ｇ４１８以外は選択培地と同様な培地に懸濁し、１ウェルにつき１,０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート（黒色壁面付きの澄明な基盤(black walled clear-base)／Nalge Nunc International)に播種した。４８時間の培養の後、培地をアッセイバッファー（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍＭプロベネシド、０.１％ＢＳＡ）中２μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probes)および０.０２％プルロニックＦ−１２７に変更し、細胞を２５℃で６０分インキュベートした。アッセイバッファーで２回洗浄した後、この細胞を、２５℃で２０分、試験化合物または溶媒(vehicle)と一緒にインキュベートした。細胞質内Ｃａ^２＋動員が、１０ｎＭカプサイシンによる刺激の後、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ｅｍ＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）によって６０秒間測定された。積分比(Integral R)を計算し、対照群と比較した。

［初代培養ラット後根神経節ニューロンのカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入の測定］（アッセイ２）
（１）ラット後根神経節ニューロンの調製
新生ウィスターラット（５−１１日）を殺し、後根神経節（ＤＲＧ）を取り除いた。ＤＲＧを、ＰＢＳ（−）(Gibco BRL)中０.１％トリプシン(Gibco BRL)で３７℃で３０分間インキュベートし、次いで仔牛胎児血清（ＦＣＳ）半量を加え、この細胞をスピンダウンした。ＤＲＧニューロン細胞をＨａｍＦ１２／５％、ＦＣＳ／５％ウマ血清(horse serum) (Gibco BRL)中に再懸濁し、ピペッティングと７０μｍメッシュ(Falcon)を通過させることを繰り返しおこない分散させた。培養プレートを３７℃で３時間インキュベートし、混入しているシュワン細胞を取り除いた。非接着性細胞を回収し、次に更にラミニンによって被覆された３８４ウエルプレート(Nunc)中で、組み換えラットＮＧＦ(Sigma) ５０ｎｇ／ｍｌと５−フルオロデオキシウリジン(Sigma) ５０μＭの存在下で、２日間、１×１０^４細胞／５０μｌ／ウェルで培養した。

（２）Ｃａ^２＋動員アッセイ
ＤＲＧニューロン細胞を１７ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）および０.１％ＢＳＡを補充したＨＢＳＳで２回洗浄した。２μＭｆｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probe)、０.０２％ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭプロベネシド(Sigma)で３７℃で４０分間インキュベートした後、細胞を３回洗浄した。この細胞を、ＶＲ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシド）、次いで１μＭカプサイシンと一緒にＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４８０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５２０ｎｍ／浜松ホトニクス）でインキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光変化を２.５分モニタリングした。積分比(Integral R)を計算し、対照群と比較した。

［カプサイシンによって誘発される膀胱収縮を測定する器官浴アッセイ(organ bath assay)］（アッセイ３）
雄性ウィスターラット（１０週齢）をエーテルで麻酔し、首を脱臼させて殺した。膀胱全体を摘出し、以下の組成（１１２ｍＭＮａＣｌ、５.９ｍＭＫＣｌ、１.２ｍＭＭｇＣｌ_２、１.２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、２ｍＭＣａＣｌ_２、２.５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１２ｍＭグルコース）の酸素添加変容クレーブス−ヘンゼライト溶液(oxygenated Modified Krebs-Henseleit solution)（ｐＨ７.４）中に入れた。膀胱の収縮応答が以前に述べられている［Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108:801-805, 1993］通りに検討された。等尺性張力(isometric tension)がラット排尿筋の縦方向の細長片を用いて、１ｇの荷重のもとで記録された。膀胱片はそれぞれの刺激の前６０分間、釣り合せた。８０ｍＭＫＣｌに対する収縮応答は、再現可能な応答が得られるまで１５分間隔で決定された。ＫＣｌに対する応答は、カプサイシンに対する最大応答を評価するための内部標準として使用された。化合物の効果は、１μＭカプサイシン（溶媒：８０％生理食塩水、１０％ＥｔＯＨ、および１０％ツイーン８０(Tween80)）での刺激の前３０分間、細長片を化合物とインキュベートすることによって確認した。同一の動物から作成された標本(preparations)の一つは、対照としての役目であり、一方他のものは化合物を評価するために用いられた。内部標準（すなわち、ＫＣｌによって誘発される収縮）に対するカプサイシンによって誘発される収縮の比率がそれぞれ計算され、試験化合物のカプサイシンによって誘発される収縮に対する効果が評価された。

［ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株(human P2X1-transfected CHOcell line)におけるＣａ^２＋流入の測定］
（１）ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株の調製
ヒトＰ２Ｘ１によってトランスフェクトされたＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞株が確立され、７.５％ＦＣＳ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、１.４ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン(Gibco BRL)および０.５Ｕｎｉｔｓ／ｍｌアピラーゼ（グレードＩ、Sigma)を補充したダルベッコＭＥＭ培地(Dulbecco's modified Eagle's medium)（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で保持された。この懸濁された細胞を３×１０^３／５０μｌ／ウェルで３８４−ウェルオプティカルボトム黒色プレート(optical bottom black plate)(Nalge Nunc International)のそれぞれのウェル中に播種した。この細胞を続く４８時間培養してプレートに付着させた。

（２）細胞内Ｃａ^２＋濃度の測定
Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが介在する細胞質Ｃａ^２＋濃度(cytosolic Ca^2＋ levels)の上昇が、蛍光Ｃａ^２＋キレート色素、Ｆｌｕｏ−３ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定された。プレートに付着した細胞を洗浄バッファー（ＨＢＳＳ、１７ｍＭＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７.４）、０.１％ＢＳＡおよび０.５ｕｎｉｔｓ／ｍｌアピラーゼ）で２回洗浄し、４０μｌのローディングバッファー（洗浄バッファー中で１μＭＦｌｕｏ−３ＡＭ、１ｍＭプロベネシド、１μＭサイクロスポリンＡ、０.０１％プルロニック(Molecular Probes)）中でインキュベートした。このプレートを４０μｌの洗浄バッファーで２回洗浄し、次に３５μｌの洗浄バッファーをそれぞれのウェル中に試験化合物または対照としての２',３'−ｏ−（２,４,６−トリニトロフェニル）アデノシン５'−トリフォスフェート(Molecular Probes)と一緒に加えた。暗いところで１０分間更にインキュベーションした後、２００ｎＭ α,β−メチレンＡＴＰアゴニストを加え、Ｃａ^２＋動員を開始した。２５０ミリ秒間隔でＦＤＳＳ−６０００（λ_ｅｘ＝４１０ｎｍ、λ_ｅｍ＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）によって蛍光強度が測定された。積分比(Integral ratio)をこのデータから計算し、対照と比較した。

［麻酔ラットにおけるカプサイシンによって誘発される膀胱収縮の測定］（アッセイ４）
（１）動物
雌性スプラーグ−ダウレイラット（２００〜２５０ｇ／Charles River Japan）が使用された。

（２）カテーテルの埋め込み
ラットをウレタン(Sigma)を１.２ｇ／ｋｇで腹腔内投与によって麻酔した。腹部を正中切開によって開き、ポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)をドームを介して膀胱の中に埋め込んだ。同時にそけい部を切開し、生理食塩水(Otsuka)中、２ＩＵ／ｍｌのヘパリン(Novo Heparin, Aventis Pharma)を満たしたポリエチレンカテーテル(Hibiki, サイズ５）を総腸骨動脈(common iliac artery)に挿入した。

（３）膀胱内圧検査
膀胱カテーテルをＴ字管を介して圧力トランスデューサ(pressure transducer)(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)とマイクロインジェクションポンプ(microinjection pump)(TERUMO)に連結した。生理食塩水を室温で２.４ｍｌ／時間の割合で膀胱内に注入した。膀胱内圧を連続的にチャートペンレコーダ(chart pen recorder)(Yokogawa)に記録した。試験化合物投与の前に２０分周期に相当する少なくとも三つの再現性のある排尿サイクルが記録され、ベースライン値(baseline values)として使用された。

（４）試験化合物の投与とカプサイシンの膀胱刺激
化合物の投与前に生理食塩水の注入を中止した。エタノール、ツイーン８０(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで動脈内に投与した。化合物投与の２分後に、エタノールに溶解した１０μｇのカプサイシン(Nacalai Tesque)を動脈内に投与した。

（５）膀胱内圧パラメータの分析
カプサイシンによって誘発された膀胱内圧の相対的上昇が、膀胱内圧データから分析された。このカプサイシンによって誘発される膀胱内圧は、カプサイシン刺激なしでの排尿中の最大膀胱圧と比較された。試験化合物が介在する膀胱圧の上昇の抑制は、スチューデントｔ検定を用いて評価した。５％より少ない確率水準(probability level)は有意差として認められた。

［麻酔膀胱炎ラットにおける過活動膀胱の測定］（アッセイ５）
（１）動物
雌性スプラーグ−ダウレイラット（１８０〜２５０ｇ／Charles River Japan）が使用された。生理食塩水に溶解したシクロフォスファミド（ＣＹＰ）を実験の４８時間前に１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。

（２）カテーテル埋め込み
ラットをウレタン(Sigma)を１.２５ｇ／ｋｇで腹腔内投与によって麻酔した。腹部を正中切開によって開き、ポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)をドームを介して膀胱の中に埋め込んだ。同時にそけい部を切開し、生理食塩水(Otsuka)を満たしたポリエチレンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を大腿静脈に挿入した。膀胱がからになった後、ラットを手術から回復させるために１時間放置した。

（３）膀胱内圧検査
膀胱カテーテルをＴ字管を介して圧力トランスデューサ(pressure transducer)(Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD)とマイクロインジェクションポンプ(microinjection pump)(TERUMO)に連結した。生理食塩水を室温で３.６ｍｌ／時間の割合で２０分間膀胱内に注入した。膀胱内圧を連続的にチャートペンレコーダ(chart pen recorder)(Yokogawa)に記録した。試験化合物投与の前に２０分周期に相当する少なくとも三つの再現性のある排尿サイクルが記録された。

（４）試験化合物の投与
エタノール、ツイーン８０(ICN Biomedicals Inc.)および生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解した試験化合物を０.０５ｍｇ／ｋｇ、０.５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した。化合物投与の３分後に、生理食塩水(Nacalai Tesque)を室温で３.６ｍｌ／時間の割合で膀胱内に注入した。

（５）膀胱内圧パラメータの分析
膀胱内圧パラメータを以前に述べられている[Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259:129-135, 1994]通りに分析した。排尿間隔から計算された排尿頻度および最初の排尿まで注入した生理食塩水の容量から計算された膀胱容量が、膀胱内圧データから分析された。試験化合物が介在する頻度の抑制および試験化合物が介在する膀胱容量の増大が、独立スチューデントｔ検定(unpaired Student's t-test)を用いて評価された。５％より少ない確率水準(probability level)は有意差として認められた。データは、４から７匹のラットから平均値±ＳＥＭ(mean±SEM)として分析された。

［急性疼痛の測定］
急性疼痛は、主としてラットにおいて加熱板(hot plate)上測定した。加熱板試験の二つの変形が使用された：古典的変形では、動物を加熱表面（５２〜５６℃）に置き、ステップを踏んだり、足を舐めるような動物が痛みに反応する(nociceptice)行動を示すまでの潜伏時間を測定する。他の変形は実験動物を中性温度(neutral temperature)の表面上に置き、加熱板の温度を上昇させることである。続いて、動物が後肢を舐め始めるまでこの表面をゆっくりではあるが絶えず加熱する。後肢を舐めることが始まる時の達している温度が疼痛閾値の尺度である。

化合物は、ビヒクル(vehicle)で処置された対照群と対照して試験される。薬物適用は様々な適用ルート（i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、皮内、経皮）によって様々な時点で疼痛試験の前になされる。

［持続性疼痛の測定］
持続性疼痛(persistent pain)は、主としてラットにおいてホルマリンまたはカプサイシン試験を用いて測定される。１〜５％のホルマリンまたは１０〜１００μｇのカプサイシンの溶液を実験動物の一つの後肢に注入する。ホルマリンまたはカプサイシン適用後、この動物は尻込みをしたり、影響を受けた肢を舐めたり、噛んだりするような疼痛に対する反応を示す。９０分までの時間枠内の疼痛に対する反応の数が疼痛強度の尺度である。

化合物は、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。ホルマリンまたはカプサイシンを投与する前に様々な適用ルート（i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、皮内、経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［ニューロパチー性疼痛の測定］
ニューロパチー性疼痛は、主としてラットにおける片側性坐骨神経損傷を様々に変形したものによって誘発する。手術は麻酔のもとで行われる。最初の坐骨神経損傷の変形は、総坐骨神経(common sciatic nerve)の周りをゆるく締め付ける結紮をおこなうことによって作成する(BennettおよびXie, Pain 33(1988):87-107)。二番目の変形は、総坐骨神経の直径の約半分にきつく結紮することである(Seltzer et al., Pain 43(1990):205-218)。次の変形では、Ｌ５およびＬ６脊髄神経、あるいはＬ５脊髄神経だけをきつく結紮するかまたは切断する一群のモデルが使用される(KIM SH; CHUNG JM,ラットにおける部分的脊髄神経結紮によって作成される末梢性ニューロパチーの実験モデル(AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA), PAIN 50(3) (1992):355-363)。四番目の変形には、坐骨神経（脛骨神経および総腓骨神経）の三つの終枝のうち二つを軸索切断する（残っている腓腹神経はそのままにする）ことを含み、他方最後の変形は腓腹神経および総神経(common nerves)を損傷させずに脛骨の枝だけを軸索切断することから構成される。対照動物は偽手術で処置される。

術後、神経損傷動物は慢性機械的異痛症、冷感異痛症、および熱痛覚過敏(thermal hyperalgesia)を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hoerby, Sweden)によって測定される。熱痛覚過敏は、輻射熱源(Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy)によって測定するか、または５〜１０℃のコールドプレート(cold plate)によって測定される（ここで影響を受けた後肢の防衛反射反応が疼痛強度の尺度としてカウントされる）。冷感によって誘発される疼痛の更なる試験としては、影響を受けた後肢にアセトンを足の裏に投与した後の防衛反射反応をカウントすること、または防衛反射反応の持続時間をカウントすることがある。一般には、慢性疼痛は、行動のサーカダニアンリズム(circadanian rhythms)を記録する(Surjo およびArndt, Universitaet zu Koeln, Cologne, Germany)こと、および足並みの違いをスコアリングする(フットプリントパターン(foot print patterns); FOOTPRINTS program, Klapdor et al., 1997. フットプリントパターンを分析する安価な方法(A low cost methods to analyse footprint patterns). J. Neurosci. Methods 75, 49-54)ことによって評価される。

化合物は、偽手術をしてビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験の前に様々な適用ルート（i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、皮内、経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［炎症性疼痛の測定］
炎症性疼痛は主としてラットにおいて０.７５ｍｇのカラゲナン(carrageenan)または完全フロイントアジュバントを一つの後肢に注入することによって誘発される。この動物は機械的異痛症および熱痛覚過敏を伴う浮腫を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA)によって測定される。熱痛覚過敏は、輻射熱源(Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italy, Paw thermal stimulator, G.Ozaki, University of California, USA)によって測定する。浮腫測定には二つの方法が用いられている。最初の方法では、動物を殺し、次に影響を受けた後肢を切断し重さを量る。二番目の方法は、足容積測定装置(plethysmometer)(Ugo Basile, Comerio, Italy)で水置換を測定することによる肢容積の違いから構成されている。

化合物は、炎症をおこしていない、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験をする前に様々な適用ルート（i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、皮内、経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

［糖尿病性ニューロパチー疼痛の測定］
５０〜８０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを単回の腹腔内注射で処置されたラットは１〜３週間以内に重大な高血糖症と機械的異痛症を発症する。機械的異痛症は、圧力トランスデューサ(electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, USA)によって測定される。

化合物は、糖尿病性および非糖尿病性の、ビヒクルで処置された対照群と対照して試験される。疼痛試験をする前に様々な適用ルート（i.v.、i.p.、p.o.、i.t.、i.c.v.、s.c.、皮内、経皮）によって様々な時点で薬物適用がなされる。

ヒトＶＲ１によってトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株におけるカプサイシンによって誘発されるＣａ^２＋流入アッセイの結果（アッセイ１）が、下記の実施例および実施例の表に示されている。実用的な理由のために、これらの化合物は次のように活性に基づいて四つのランク(class)にグループ化されている：
ＩＣ_５０＝Ａ（＜または＝）０.１μＭ＜Ｂ（＜または＝）０.５μＭ＜Ｃ（＜または＝）１μＭ＜Ｄ

本発明の化合物はまた他のアッセイ２〜５および上記に述べた疼痛アッセイにおいて優れた選択性および強い活性を示す。

出発化合物の製造方法
［出発化合物１Ｓ］
（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン

テトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中の８−アミノ−２−ナフトール（５０.０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート(di-t-butyldicarbonate)（６８.６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄した。抽出した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次いで析出物をろ過し、乾燥するとｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバマート（６４.２ｇ、収率７９％）が生成された。

次に、３００ｍｌの無水ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）カルバマート（６４.０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１６１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（４２.３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を６０℃で２時間攪拌した。この混合物に水を加え、次にこの生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、次いで、析出物を集め、乾燥するとｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバマート（４７.９ｇ、収率６７.５％）が生成された。

次に、１００ｍｌの無水１,４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（７−エトキシ−１−ナフチル）カルバマート（４７.９ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の４ＮＨＣｌを０℃で加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、次に析出物をろ過した。得られた固形物に、飽和重炭酸ナトリウムを加え、次に生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮すると、（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（２７.０ｇ、収率８６.３％）が生成された。

次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（７−エトキシ−１−ナフチル）アミン（１.８０ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２.１３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で液体アンモニア（３００ｍＬ）を集めた。この混合物にリチウム（０.２００ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）を３０分にわたって加え、次に−７８℃で１時間攪拌した。メタノールと水を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌し、アンモニアを蒸発させた。得られた残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮すると、（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.３７ｇ、収率７６％）が生成された。

［出発化合物２Ｓ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール

テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の（７−エトキシ−５,８−ジヒドロナフタレン−１−イル）アミン（１.０７ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ＮＨＣｌの水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に４０℃で１時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウムを加えて中和し、次にこの生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮すると、８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.７１ｇ、収率７８％）が生成された。

次に、メタノール（１０ｍｌ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（０.０５０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０３０ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にこの混合物を１時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、次にこの生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮すると、８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（０.０３７ｇ、収率７１％）が生成された。

［出発化合物３Ｓ］
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（エナンチオマー）

脱ガスしたイソプロパノール（５００ｍｌ）中のベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー(benzeneruthenium (II) chloride dimmer)（１.５５ｇ）と（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール（１.８５ｇ）の攪拌溶液を、アルゴン下で８０℃で２０分加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を室温でイソプロパノール（７００ｍｌ）中の８−アミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２５.０ｇ）溶液に加え、続いて、イソプロパノール３００ｍｌ中の水酸化カリウム（１.７４ｇ）の調製溶液（あらかじめ４５℃で溶解し、次いで室温まで冷却し、調製した）を加えた。４５℃で３０分間攪拌した後、この混合物を室温まで冷却し、シリカゲルパッドを通過させ、次に酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次に得られた固形物をジクロロメタンに溶解し、１０分間活性炭で処理した。シリカゲルパッドを通過させてろ過した後、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた生成物をジクロロメタンから再結晶すると、（Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（赤色結晶）が生成された（１４ｇ、収率５６％）。

８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オールの別のエナンチオマーは、（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノールを（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノールと取り替えて、同様な方法で得られた。

［出発化合物４Ｓ］
（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸

アルゴン下、乾燥したねじ蓋付試験管中で、３.１ｍｌのトルエン中の２４０ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）のソディウムターシャリーブタノレート(sodium tert-butanolate)、３３ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）のトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および４２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの混合物に、３０８ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）のエチルピペリジン−４−カルボキシラートと３４１ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）の３−クロロブロモベンゼンを加えた。この混合物を８０℃で一晩加熱しながら攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加え、固形物質をろ別し、溶媒を蒸発させ、次に残渣を水／アセトニトリルグラジエント中で分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、エチル１−（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシラートが得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.27 (t, 3H), 1.85 (dtd, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.44 (tt, 1H), 2.81 (td, 2H), 3.63 (dt, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.15 (t, 1H).
MS (DCI/NH_３): m/z = 268 (M+H)^＋
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝４.１４分

１５８ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）のエチル１−（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシラートをメタノール２.３０ｍｌと水０.３ｍｌ中に溶解し、次に９９ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）の粉末水酸化カリウムを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加え、次にこの混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ２〜３に酸性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させると、１２７ｍｇ（収率９０％）の１−（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸が得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.86 (dtd, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.52 (tt, 1H), 2.84 (ddd, 2H), 3.64 (dt, 2H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 10.0-12.0 (かなりブロード, 1H).
分子量: 239.70
MS (DCI/NH_３): m/z = 240 (M+H)^＋
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝３.３３分

［出発化合物５Ｓ］
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸

０.５００ｇ（３.１８ｍｍｏｌ）のエチルピペリジン−４−カルボキシラート、０.８６６ｇ（４.７７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンおよび０.４８３ｇ（４.７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをジメチルスルホキシド中で６０℃で一晩反応させた。この反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥させると、粗エチル１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラートが生成された。

この粗エチル１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシラートをメタノール１５ｍｌと水２.５ｍｌ中に溶解した。５３５ｍｇ（９.５４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加え、次にこの混合物を４０℃で３０分間反応させた。この混合物を蒸発させ、残渣を水に溶解し、ｐＨを３に２Ｎ塩酸で調整し、形成した固形物をろ別し、真空中で乾燥すると、４７１ｍｇ（収率５４％）の１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸が得られた。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.42-1.60 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.21-4.36 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.25 (s, 1H).
分子量: 274.24
MS: m/z = 275 (M+H)^＋

出発化合物４Ｓまたは５Ｓ中に述べられている方法と同様な方法で、必要な場合は官能基を更に変更して、表Ａに示されている出発化合物６Ｓから２３Ｓが合成された。

［出発化合物２４Ｓ］
４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタート

３０ｍｌのヘキサン中の２−ニトロベンジルブロミド（１.００ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（０.７４１ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０.６４０ｇ、４.６３ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（０.０１２ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１８時間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、次いで、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗ジエチル（２−ニトロベンジル）マロナートが得られた。

６Ｎ塩酸水溶液(6N aqueous HCl)（１５ｍｌ）と酢酸（１５ｍｌ）中の粗ジエチル（２−ニトロベンジル）マロナートの溶液を、還流温度で４８時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣に１０％ＮａＯＨ水溶液(10％aqueous NaOH)を加え、次に酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性にし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸が得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（２−ニトロフェニル）プロパン酸（１.２０ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）とチオニルクロリド（０.８７８ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、２時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮して、３−（２−ニトロフェニル）プロパノイルクロリドを得た。得られた粗３−（２−ニトロフェニル）プロパノイルクロリド（１.３１ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）に、二硫化炭素を加え、次に三塩化アルミニウム（１.０７ｇ、８.０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。この混合物を７０℃で３時間攪拌し、次に周囲温度に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１０：１）で精製すると、４−ニトロインダン−１−オン（０.４４ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.79-2.82 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

エタノール（５ｍｌ）中の４−ニトロインダン−１−オン（０.３８１ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０４８ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にこの混合物を室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液をこの混合物に加え、次に酢酸エチルで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、４−ニトロインダン−１−オールが得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 1.90 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

トルエン（３０ｍｌ）中の４−インダン−１−オール（０.３８５ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５.０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌し、次に１６時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製すると、７−ニトロ−１Ｈ−インデン（０.２８９ｇ）が生成された。
^１H NMR (CDCl_３) δ 3.94 (s, 2H), 6.75 (dt, J= 5.7, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 5.7, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２,３−ジメチル−２−ブテン（２１.５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ(borane-THF)（０.３０７ｍｌ、０.３１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インデン（４５.０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの混合物を２時間周囲温度で攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、水（０.１５ｍｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.４５ｍｌ）、および３０％Ｈ_２Ｏ_２（０.４５ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物を室温まで暖め、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。トルエン（１ｍｌ）中の得られた混合物に、無水酢酸（４０.８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）とピリジン（０.４ｍｌ）を加え、次いで、室温で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製すると、４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン２−イルアセタート（１６.０ｍｇ）が得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.03 (s, 3H), 3.12 (dd, J= 17.5, 1.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 17.5, 6.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 19.2, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 19.2, 6.6 Hz, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

エタノール（６ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の４−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン２−イルアセタート（１００ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物に、室温で鉄粉（３００ｍｇ）を少しずつ加えた。この混合物を９０℃で１時間攪拌し、室温に冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、ろ液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮すると、４−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアセタートが得られた。
^１H NMR (CDCl_３) δ 2.03 (s, 3H), 2.81 (dd, J= 16.4, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 16.7, 2.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 16.4, 6.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 16.7, 6.6 Hz, 1H), 3.58 (br.s, 2H), 5.51-5.56 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

実施例１−１
１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド

１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０.３６ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレンアミン（０.１７ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０.１７ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）および（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２６ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で１０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に集め、室温で一晩攪拌した。水を加え、次にこの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、次に残渣を酢酸エチル中のシリカゲルで分離した。グラジエントとして水／アセトニトリルを用いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を更におこなうと、１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（０.１３２ｇ、収率２８％）が生成された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.53-1.65 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.55-2.92 (m, 5H), 3.47 (d, 2H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)^＋
HPLC (方法 B): R_ｔ = 4.72 分
活性ランク：Ａ

実施例１−２
１−［３−クロロフェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド

１２０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸、７４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレンアミン、７４ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１１３ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）の（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩をアルゴン雰囲気下で３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に集め、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、次にこの混合物を水で洗浄し、次に水相を酢酸エチルで３回再度抽出した。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。この残渣を水／アセトニトリルグラジエント内でＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、５７ｍｇ（収率３３％）の１−［３−クロロフェニル］−Ｎ−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミドが生成された。
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.51-1.66 (m, 1H), 1.72 (qd, 2H), 1.80-1.94 (m, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.50-2.93 (m, 6H), 3.75-3.94 (m, 3H), 4.77 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 9.13 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H)^＋
HPLC (方法 B): R_ｔ = 3.80 分
活性ランク：Ａ

実施例１−１または１−２に述べられた方法と同様の方法で、表１に示される実施例１−３から１−２５の化合物が合成された。

実施例２−１

ＴＨＦ（８５０ｍｌ）中の（Ｒ）−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（３６.２ｇ）とピリジン（１８.８ｍｌ）の溶液にフェニルクロロホルマート(phenyl chloroformate)（２８.８ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、次いで水で洗浄し、次に有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、次に析出物を収集し、アセトニトリルとジイソプロピルエーテル（２：３）の混合物で洗浄すると、フェニル［（Ｒ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（３３.０ｇ）が得られた。
MS (ESI) m/z 284 [M+H]^＋
^１H NMR (DMSO-d_６) δ 1.59-1.64 (m, 1H),1.83-1.89 (m, 1H), 2.68-2.99 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 3.8 Hz および 29.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.25(m, 6H), 7.42 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 9.29(s, 1H).

実施例２−２

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］カルバマート（１４１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）と２−クロロフェニルピペラジン塩酸塩（１５５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の混合物に、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)（２２８ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでこの混合物を３０分間攪拌した。水を加え、次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。この得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）によって精製すると、４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１０３ｍｇ）が得られた。
MS (ESI) m/z 386 [M+H]^＋
^１H NMR (MeOD-d_６) δ 1.68-1.75 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 2.55 (dd, J = 9.0, 12.9 Hz, 1H), 2.61 3.09 (m, 7H), 3.70 (m, 4H), 4.00 (brs, 1H), 6.99 7.09 (m, 4H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

実施例２−１に述べられた方法と同様な方法で次の化合物が製造された：

実施例２−３
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド

MS (ESI) m/z 421 [M+H]^＋
^１H NMR (MeOD-d_６) δ 1.70-2.05 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 7.8, 12.9 Hz, 1H), 2.75 3.15 (m, 3H), 3.20 - 3.45 (m, 4H), 3.68 (brs, 4H), 4.01 (brs, 1H), 6.99 7.05 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H).

実施例２−４
４−シクロヘキシル−Ｎ−（７−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド

MS (ESI) m/z 358 [M+H]^＋
^１H NMR (MeOD-d_６) δ 1.20 1.51 (m, 5H), 1.70 2.15 (m, 7H), 2.31 (brs, 1H), 2.55 (dd, J = 9.0, 12.9 Hz, 1H), 2.57 2.63 (m, 4H), 2.64 3.00 (m, 3H), 3.31 3.55 (m, 4H), 3.89 (brs, 1H), 6.96 7.07 (m, 3H).

また、次の化合物が同様な方法で製造される。

Claims

式（Ｉ）：

｛式中、
Ａは、式：

［式中、
＃は分子への結合部位を表し、
Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、独立して、直接結合またはメチレンを表し、
Ｑ_２ａは、ＣＨＲ^２ａを表し、
Ｑ_３ａは、ＣＨＲ^３ａを表し
（ここで、
Ｒ^２ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、そして、
Ｒ^３ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、またはＣ_１−６アルカノイルオキシを表す）、
但し、Ｑ_１ａおよびＱ_４ａは、同時に直接結合であることはなく、そして、Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは、同時に水素であることはない］を表し、そして、
Ｅは、式：

［式中、
＃は分子への結合部位を表し、
Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_４ｂおよびＱ_５ｂは、独立して、Ｃ（Ｒ^１１ｂ）（Ｒ^１２ｂ）
（ここで、Ｒ^１１ｂおよびＲ^１２ｂは、独立して、水素、フェニル、ベンジル、または場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す）を表し；
Ｑ_３ｂは、Ｃ−Ｒ^１３ｂ
（ここで、Ｒ^１３ｂは、水素、フェニル、ベンジル、または場合により、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルを表す）を表し；
Ｒ^１ｂは、アリールまたはヘテロアリールによって置換されているＣ_１−６アルキル
（ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）；
または、
アリールまたはヘテロアリール
（ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、場合によりシアノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキル、場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルコキシ、場合によりハロゲンまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもあるフェノキシ、または場合によりモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもあるＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある）
を表し、
ｎａは、１または２を表し；
ｍａは、０、１、２、または３を表し；
−Ｘ_ａ−は、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１ａ）−（ここで、Ｒ^１ａは、水素またはＣ_１−６アルキルである）を表し；
そして、
Ｒ_ａは、アリールまたはヘテロアリール
〔ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニル（このフェニルは、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、ベンジル（ベンジル中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルによって置換されていることもある）、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル（このアルキルは、場合により、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルまたはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルコキシ（このアルコキシは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、フェノキシ（フェノキシ中のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、またはＣ_１−６アルコキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルによって置換されていることもある）、Ｃ_１−６アルキルチオ（このアルキルチオは、場合により、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンによって置換されていることもある）、Ｃ_３−８シクロアルキル、およびヘテロ環から成る群より独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある〕を表す］を表す｝
の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉｂ）：

（式中、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂおよびＲ^１ｂは、請求項１に記載の定義と同様である）を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
式（Ｉａ）：

（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａ、Ｑ_４ａ、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、請求項１に記載の定義と同様である）を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および立体異性体、並びにその塩。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）は式（Ｉｂ）の化合物を含む）の合成方法であって、

式（Ｉｂ）（式中、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂおよびＲ^１ｂは、請求項１の定義と同様である）の化合物を、式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｑ_１ｂ、Ｑ_２ｂ、Ｑ_３ｂ、Ｑ_４ｂ、Ｑ_５ｂおよびＲ^１ｂは、請求項１の定義と同様であり、そして、Ｌ_１ｂは、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾールまたはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表す）の化合物と反応させることによって製造することを特徴とする、方法。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）は式（Ｉａ）の化合物を含む）の合成方法であって、

式（ＩＶａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａおよびＱ_４ａは、請求項１に記載の定義と同様である）の化合物を、式（ＩＩａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａおよびＱ_４ａは、請求項１に記載の定義と同様である）の化合物を式（ＩＩＩａ）（式中、Ｌ_１ａは、たとえば、ヒドロキシ、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、またはイミダゾールまたはトリアゾールのようなアゾールを含む脱離基を表し、Ｌ_２ａは、たとえば、塩素、臭素、またはヨウ素原子のようなハロゲン原子またはフェノキシを含む脱離基を表す）の化合物と反応させることによって製造し、次いで、式（Ｖａ）（式中、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、請求項１に記載の定義と同様である）の化合物を化合物（ＩＶａ）と反応させ、式（Ｉａ）（式中、Ｑ_１ａ、Ｑ_２ａ、Ｑ_３ａ、Ｑ_４ａ、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａおよびＲ_ａは、請求項１に記載の定義と同様である）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）は式（Ｉａ）の化合物を含む）の合成方法であって、

式（Ｉａ）の化合物を、式（ＩＩａ）の化合物と式（ＶＩａ）（式中、ｎａ、ｍａ、Ｘ_ａ、Ｒ_ａおよびＬ_１ａは、請求項１に記載の定義と同様である）の化合物を反応させることによって製造することを特徴とする、方法。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）は式（Ｉａ）の化合物を含む）の合成方法であって、

式（Ｉａ）の化合物を、式（ＩＩａ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（Ｖａ）の化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することを特徴とする、方法。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）は式（Ｉａ）の化合物を含む）の合成方法であって、

式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｖａ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）と反応させ、次いで、式（ＩＩａ）化合物をこの反応混合物に添加することによって製造することを特徴とする、方法。