ES2321719T3 - Derivados de tetrahidro-naftaleno y urea. - Google Patents

Derivados de tetrahidro-naftaleno y urea. Download PDF

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Nicole Diedrichs
Achim Hermann
Klemens Lustig
Heinrich Meier
Josef Pernerstorfer
Elke Reissmuller
Jean De Vry
Muneto Mogi
Klaus Urbahns
Takeshi Yura
Hiroshi Fujishima
Masaomi Tajimi
Noriyuki Yamamoto
Hiroaki Yuasa
Jang Gupta
Yasuhiro Tsukimi
Fumihiko Hayashi
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ib), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales del mismo: **(Ver fórmula)** Q1b, Q2b, Q4b y Q5b independientemente representan C(R 11b )(R 12b ), donde R 11b y R 12b independientemente representan hidrógeno, fenilo, bencilo, o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilamino, o di(C1-6 alquilo)amino; Q 3b representa C-R 13b , donde R 13b representa hidrógeno, fenilo, bencilo, o C 1-6 alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilamino, o di(C1-6 alquilo)amino; R 1b representa C1-6 alquilo sustituido por arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C 1-6 alquilamino, di(C 1-6 alquilo)amino, C 3-8 cicloalquilamino, C 1-6 alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C 1-6 alcanoil, C 1-6 alcanoilamino, carbamoil, C 1-6 alquilcarbamoil, ciano, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C1-6 alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C1-6 alquilo, o C1-6 alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C3-8 cicloalquilo, y heterociclo; o arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C 1-6 alquilamino, di(C 1-6 alquilo)amino, C 3-8 cicloalquilamino, C 1-6 alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C 1-6 alcanoil, C 1-6 alcanoilamino, carbamoil, C 1-6 alquilcarbamoil, ciano, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C1-6 alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C1-6 alquilo, o C1-6 alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C3-8 cicloalquilo, y heterociclo.

Description

Derivados de tetrahidro-naftaleno y urea.
Campo técnico
La presente invención hace referencia a hidroxi-tetrahidronaftaleno o un derivado de urea que es útil como un ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. El hidroxi-tetrahidronaftaleno y los derivados de urea de la presente invención tienen actividad antagonística de receptor vaniloide (VR1), y pueden emplearse para la profilaxis y tratamientos de enfermedades asociadas con actividad VR1, en particular para el tratamiento de trastornos o desórdenes urológicos, como vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria; dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, herida en el nervio, isquemia, neurodegeneración, derrame cerebral, y trastornos inflamatorios como asma y enfermedad pulmonar (o de vías respiratorias) obstructiva crónica (EPOC).
Técnica del contexto
Los compuestos vaniloides se caracterizan por la presencia del grupo vanilil o de un grupo funcionalmente equivalente. Ejemplos de varios compuestos vaniloides o moduladores de receptor vaniloide son vanilina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído), guayacol (2-metoxi-fenol), zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanon), eugenol (2-metoxi4-/2-propenil/fenol), y capsaicina (8-meti-N-vanilil-6-noneneamida).
Entre otros, capsaicina, el principal ingrediente penetrante en los pimientos picantes, es una neuro-toxina específica que insensibiliza las neuronas aferentes a la fibra C. La capsaicina interactúa con los receptores vaniloides (VR1), que se expresan predominantemente en los cuerpos celulares de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) o terminaciones nerviosas de fibras sensoriales aferentes que incluyen terminaciones nerviosas de la fibra C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AG, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Arruman BE, Basbaum Al, Julius D: El receptor de capsaicina clonada integra los múltiples estímulos que producen dolor. Neuron. 21:531-543, 1998]. El receptor VR1 se clonó recientemente [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Le-vine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] y se identificó como un canal de catión no selectivo con seis dominios de transmembrana que se relaciona de modo estructural con la familia del canal TRP (receptor pasajero potencial). El enlace de capsaicina con VR1 permite que los iones de sodio, calcio y posiblemente potasio fluyan bajo sus gradientes de concentración, provocando la inicial despolarización y la liberación de neurotransmisores desde las terminales nerviosas. VR1 pueden por lo tanto verse como un integrador molecular de estímulos químicos y físicos que provocan señales neuronales en condiciones o enfermedades fisiológicas.
Existe abundante evidencia directa o indirecta que muestra la relación entre actividad VR1 y enfermedades como dolor, isquemia, y desórdenes inflamatorios (p. ej., WO 99/00115 y 00/50387). Además, se ha demostrado que VR1 convierte las señales de reflejo que se encuentran implicadas en la vejiga hiperactiva de pacientes que han sido dañados o rutas anormales de reflejo de la espina dorsal [De Groat WC: Una base neurológica para la vejiga hiperactiva. Urología 50 (6A Supl): 36-52, 1997]. La desensibilización de los nervios aferentes por la reducción de neurotransmisores usando agonistas VR1 como capsaicina ha demostrado dar resultados prometedores en el tratamiento de disfunción de vejiga asociada con daño en la médula espinal y esclerosis múltiple [(Maggi CA: Potencial Terapéutico de moléculas similares a capsaicina - Estudios en animales y humanos. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) y (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Capsaicina intravesical como un tratamiento para hiperreflexia refractaria del detrusor: Un estudio dual central con seguimiento a largo plazo. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].
Se anticipa que el antagonismo del receptor VR1 podría conducir al bloqueo de la liberación del neurotransmisor, dando como resultado la profilaxis y tratamiento de las condiciones y enfermedades asociadas con la actividad VR1.
Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor VR1 puedan emplearse para la profilaxis y tratamiento de las condiciones y enfermedades que incluyen dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, dolor nervioso, isquemia, neurodegeneración, derrame cerebral, trastornos inflamatorios, incontinencia urinaria (IU) como incontinencia urinaria de urgencia (IUU), y/o vejiga hiperactiva.
IU es la pérdida involuntaria de orina. IUU es uno de los tipos más comunes de IU junto con la incontinencia urinaria por estrés que normalmente es causada por un defecto en el mecanismo de cierre uretral. IUU a menudo se asocia con trastornos o enfermedades neurológicas que provocan daños neuronales como demencia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, derrame cerebral y diabetes, aunque a menudo ocurre en individuos que no presentan tales enfermedades. Una de las causas comunes de IUU es la vejiga hiperactiva (VH) que es una condición médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y urgencia derivados de contracciones anormales e inestabilidad del músculo detrusor.
Hoy en día hay varias medicaciones para incontinencia urinaria en el mercado principalmente para ayudaren el tratamiento de IUU. La terapia para VH se centra en fármacos que afectan el mecanismo de control neural periférico o aquellos que actúan directamente sobre la contracción del músculo liso detrusor de la vejiga, con un mayor énfasis en el desarrollo de agentes anticolinérgicos. Estos agentes pueden inhibir los nervios parasimpáticos que controlan la evacuación de la vejiga o pueden ejercer un efecto espasmolítico directo en el músculo detrusor de la vejiga. Esto da como resultado una presión intravesicular, un aumento en la capacidad y una reducción en la frecuencia de contracción de la vejiga. Los fármacos anticolinérgicos oralmente activos que se prescriben de manera habitual, como propantelina (ProBanthine), tolterodina tartrato (Detrol) y oxibutinina (Ditropan), presentan varios inconvenientes como efectos secundarios no aceptables como sequedad bucal, visones anormales, estreñimiento y alteraciones en el sistema nervioso central. Estos efectos secundarios conducen a un cumplimiento pobre. Solamente los síntomas de sequedad bucal son los responsables del 70% de la tasa de no-cumplimiento con oxi-butinina. Las insuficiencias de las presentes terapias subrayan la necesidad de fármacos nuevos, eficaces, seguros y oralmente disponibles que tengan menos efectos secundarios.
WO 03/014064 describe los compuestos representados por la fórmula general:
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1 
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donde:
X representa C_{3-8} cicloalquilo opcionalmente sustituido por benceno, naftilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, C_{1-6} fenilo opcionalmente sustituido, alquilo, fenilo recto fusionado por cicloalquilo, etc;
Q^{aa} representa CH o N;
R^{aa} representa hidrógeno o metilo;
R^{bb} representa hidrógeno o metilo; e
Y representa naftilo sustituido,
como un antagonista de receptor vaniloide.
WO 03/022809 describe los compuestos que tiene actividad antagonista del receptor vaniloide representados por la fórmula general:
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2 
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donde
P y P' independientemente representan arilo o heteroarilo;
R^{a1} y R^{a2} independientemente representan hidrógeno, alcoxi, hidroxi, etc;
N es 0, 1, 2 o 3; p y q son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; r es 1, 2 o 3; y s es 0, 1 o 2.
WO 03/068749 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vaniloide representado por la fórmula general:
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3 
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donde
P^{a} representa fenilo, heteroarilo o heterociclilo;
R^{1b} y R^{b2} independientemente representan halógeno, alcoxi, hidroxi, etc;
R^{b3} representan alquilo, CF_{3}, alcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, etc;
q y r son independientemente 0, 1, 2 o 3; s es 0, 1, 2 o 3; y
Xa e Ya se seleccionan de las siguientes combinaciones:
Xa es N e Ya es CR^{b9}; Xa es NR^{b8} e Ya es C(R^{b9})_{2}; Xa es CR^{b9} e Ya es N; Xa es C(R^{b9})_{2} e Ya es NR^{b8}, donde R^{b8} y R^{b9} se definen en la solicitud.
WO 03/080578 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vaniloide representado por la fórmula general:
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4 
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donde
A^{d}, B^{d}, D^{d} y E^{d} son de manera individual C o N con la condición de que uno o más son N; X^{d} es un O, S o =NCN;
Y^{d} es un arilo, heteroarilo, carbociclilo o fusionado con carbociclilo;
n es 0, 1, 2 o 3; y R^{d1}, R^{d2}, R^{d3}, R^{d4}, R^{d5} y R^{d6} se definen en la solicitud.
JP 2003/192673 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vaniloide representado por la fórmula general:
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5
WO 2002/08221 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vaniloide representado por la fórmula general:
6
donde R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo.
WO 2004/052845 describe los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor vaniloide representado por la fórmula general:
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7 
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Sin embargo, ninguna de estas referencias describe derivados de hidroxi-tetrahidro-naftaleno que tienen actividad antagonista VR1.
Se desea el desarrollo de un compuesto que tiene actividad antagonista VR1 efectiva y pueden emplearse para profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con actividad VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinarias, incontinencia urinaria de urgencia, vejiga hiperactiva así como dolor, y/o enfermedades inflamatorias como asma o EPOC.
Resumen de la invención
Esta invención pretende tiene como objetivo proporcionar compuestos que son derivados de hidroxi-tetrahidro-naftaleno de la fórmula (Ib)
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8 
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Su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales de los mismos,
donde
Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{4b} y Q_{5b} independientemente representan C(R^{11b})(R^{12b}), donde
R^{11b} y R^{12b} independientemente representan hidrógeno, fenilo, bencilo, o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcoxi, C_{1-6} alcoxicarbonilo, C_{1-6} aiquilamino, o di(C_{1-6} alquilo)amino;
Q_{3b} representa C-R^{13b},
donde
R^{13b} representa hidrógeno, fenilo, bencilo, o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcoxi, C_{1-6} alcoxicarbonilo, C_{1-6} aiquilamino, o di(C_{1-6}alquilo)amino;
R^{1b} representa C_{1-6} alquilo sustituido por arilo o heteroarilo,
donde
dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C_{1-6}alquilamino, di(C_{1-6}alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1-6} alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{3-8} cicloalquilo, y heterociclo;
o
arilo o heteroarilo,
donde
dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6} alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1-6} alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{3-8} cicloalquilo, y heteroci-
clo.
En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (Ib) pueden se aquellos donde;
R^{1b} representa C_{1-2} alquilo sustituido por fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo,
donde
dicho fenilo, naftilo, piridilo y pirimidilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6} alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno;
o
fenilo, naftilo, piridilo, o pirimidilo
donde dicho fenilo, naftilo, piridilo y pirimidilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6}alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno.
En una realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (Ib) pueden se aquellos donde;
R^{1b} representa fenilo, piridilo, o pirimidilo,
donde
dicho fenilo, piridilo y pirimidilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6} alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, C_{1-6}alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno.
Preferentemente, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (Ib) pueden se aquellos donde;
Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{4b} y Q_{5b} representan CH_{2};
Q_{3b} representa CH;
R^{1b} representa fenilo, piridilo, o pirimidilo
donde
dicho fenilo, piridilo y pirimidilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de cloro, bromo, flúor, nitro, metoxi, trifluoro-metilo, trifluorometoxi y C_{1-6} alcanoilamino.
Más preferentemente, dichos derivados de hidroxi-tetrahidro-naftaleno (Ib) se selecciona del grupo consistente
en:
1-(2-Clorofenilo)-N-(7-hidoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)piperidina-4-carboxamida;
N-(7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)- 1-(2-nitrofenilo)piperidina-4-carboxamida;
N-(7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)- 1-[2-nitro-4-(trifluorometilo)fenilo)piperidina-4-carboxamida;
1-(2-Fluorofenilo)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)piperidina-4-carboxamida;
1-(4-Fluorofenilo)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)piperidina-4-carboxamida;
1-[4-Cloro-2-(trifluorometilo)fenilo]-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)piperidina-4-carboxamida;
N-(7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)-1-[4-(trifluorometilo)fenil]piperidina-4-carboxamida;
1-[2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)piperidina-4-carboxamida;
1-(4-Fluorofenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
1-(4-Fluorofenilo]-N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
1-[2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxa-
mida;
1-[2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxa-
mida;
1-[3-Clorofenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-1-fenilo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[3-trifluorometilo-fenilo]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[3-trifluorometoxi-fenilo]piperidina-4-carboxamida;
1-[2,4-Diclorofenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
1-[3,4-Bis[trifluorometoxi]fenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[4-trifluorometoxi-fenilo]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[4-trifluorometilo-pirimidina-2-il]-piperidina-4-carboxamida;
1-[5-Cloropirimidina-2-il]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
1-[2-Cloro-4-nitrofenilo]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
1-[3-(Acetilamino)-5-(trifluorometilo)piridina-2-il]-N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[5-(trifluorometilo)-piridina-2-il]piperidina-4-carboxamida;
N-[(7R)-7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]-1-[4-trifluorometilo-fenilo]piperidina-4-carboxamida;
Los compuestos de la fórmula (Ib), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales de los mismos mostraron de manera sorprendente excelente actividad antagonística. Por lo tanto, son adecuados para profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con actividad VR1, en particular para el tratamiento de enfermedades y trastornos urológicos, como vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la presente invención son también efectivos para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-operatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, herida en el nervio, isquemia, neurodegeneración y/o derrame cerebral, así como enfermedades inflamatorias como asma y EPOC ya que las enfermedades también se relacionan con actividad VR1.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y profilaxis de dolor neuropático, que es una forma de dolor a menudo asociada con herpes zoster y neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático en la zona lumbar, neuralgia post-traumática y post-operativa, neuralgia causada por compresión nerviosa y otras neuralgias, dolorfantasma, síndromes complejos de dolor regional, neuropatías infecciosas o parainfecciosas como aquellas asociadas con infección por VIH, dolor asociado con trastornos del sistema nervioso central como esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson o lesión en la médula espinal o lesión cerebral traumática y dolor tras un derrame cerebral.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor músculo-esqueletal, formas de dolor a menudos asociadas con osteoartritis o artritis reumatoide u otras formas de artritis, y dolor de espalda.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor asociado con cáncer, incluyendo dolor visceral o neuropático asociado con cáncer o tratamiento de cáncer.
Los compuestos de la presente invención son además útiles para el tratamiento de dolor visceral, p. ej., dolor asociado con la obstrucción de víscera hueca, cólico del cálculo biliar, dolor asociado con síndrome de intestino irritable, vulvodinia, orquialgia o prostatodinia, dolor asociado con lesiones inflamatorias de articulaciones, piel, músculos o nervios, y dolor orofacial, p. ej., migraña o cefalea del tipo tensional.
Además, la presente invención proporciona un medicamento, que incluye uno de los compuestos, descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Alquilo por sí mismo y "alqu" y "alquil" y alquenilo, alquinilo, alcoxi, alkanoil, alquilamino, alquilaminocarbonil, alquilaminosulfonil, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un radical de alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente 1 a 6, preferentemente 1 a 4 y particularmente preferiblemente entre 1 a 3 átomos de carbono, que representan de manera ilustrativa y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi de manera ilustrativa y preferentemente representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, tert-butoxi, n-pentoxi y n-etoxi.
Alquilamino de manera ilustrativa y preferentemente representa un radical de alquilamino que tiene uno o dos (independientemente seleccionado) sustituyente de alquilo, de manera ilustrativa y preferentemente representa metilamino, etilamina, n-propilamino, isopropilamino, tert-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino,N,N-dimetilamino, N,N-dimetilamino, N-etilo-N-metilamino, N-metilo-N-n-propilamino, N-isopropilo-N-n-propilamino, N-tert-butil-N-metilamino, N-etilo-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Cicloalquilo por sí mismo y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que generalmente tiene entre 3 y 8 y preferentemente entre 5 y 7 átomos de carbono, de manera ilustrativa y preferentemente representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Heterociclilo por sí mismo y en heterociclicarbonilo representa un mono- o policíclico, preferentemente mono- o bicíclico, radical heterocíclico no-aromático que generalmente tiene entre 4 y 10 y preferentemente entre 5 y 8 átomos de anillo y hasta 3 y preferentemente hasta 2 hetero átomos y/o hetero grupos seleccionados del grupo consistente en N, O, S, SO y SO_{2}. Los radicales heterociclilos pueden estar saturados o parcialmente no saturados. Se da preferencia a radicales heterociclilos saturados monociclilos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos hetero átomos seleccionados del grupo consistente en O, N y S, como de manera ilustrativa y preferentemente tetrahidrofurano-2-il, pirolidina-3-il, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, perhidroacepinilo.
El arito por sí mismo y en arilamino y en arilcarbonilo representa un radical carbocíclico aromático mono- a tricíclico que tiene generalmente entre 6 y 14 átomos de carbono, que de manera ilustrativa y preferente representa fenilo, naftilo y fenantrenilo.
El heteroarilo por sí mismo y en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical aromático mono- o bicíclico que generalmente tiene entre 5 a 10 y preferentemente 5 o 6 átomos de carbono y hasta 5 y preferentemente hasta 4 hetero átomos seleccionados del grupo consistente en S, O y N, que de manera ilustrativa y preferente representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolil, oxazolil, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Realización de la invención
El compuesto de la fórmula (Ib) de la presente invención puede prepararse, pero no se limita a esta forma, combinando varios métodos conocidos. En algunas realizaciones, uno o más sustituyentes, como grupo amino, grupo carboxilo, y grupo hidroxilo de los compuestos empleados como materiales iniciales o intermedios se protegen de manera ventajosa por un grupo protector conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos de grupos protectores se describen en "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica (3ª Edición)" por Greene y Wuts, John Wiley y Sons, Nueva York 1999.
El compuesto de la fórmula (Ib) de la presente invención puede prepararse, pero no limitarse a, por el Método [Ab] a continuación.
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[Método Ab]
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El compuesto de la fórmula (Ib) (donde Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{3b}, Q_{4b}, Q_{5b} y R^{1b} son iguales como se definen) puede prepararse por la reacción del compuesto de la fórmula (IIb) con el compuesto de la fórmula (IIIb) (donde Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{3b}, Q_{4b}, Q_{5b} y R^{1b} son iguales como se han definido anteriormente y L_{1b} representa un grupo que abandona incluyendo, por ejemplo, hidroxi, átomo de halógeno como cloro, bromo, o átomo de yodo, o azola como imidazola o triazola).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarbonos de halógeno como diclorometano, cloroformo y 1,2-diclorometano; éteres como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; nitrilos como acetronitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP), ureas como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, dos o más disolventes seleccionados de los listados anteriormente pueden mezclarse y usarse.
La temperatura de la reacción puede opcionalmente establecerse dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de la reacción es normalmente, aunque no se limita a, entre aproximadamente 0ºC y 5ºC. La reacción puede realizarse habitualmente durante 30 minutos a 10 horas y preferentemente entre 1 y 24 horas.
La reacción puede llevarse a cabo de manera ventajosa en presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, y otras.
Cuando L1b es hidroxi, la reacción puede llevarse a cabo de manera ventajosa usando un agente de enlace que incluye, por ejemplo, hidoxibenzotriazol, carbodiimidas como N,N-diclohexilcarbodiimida y 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida; carbonil diazolas como 1,1'-caronildi(1,3-imiazola)(CDI) y 1,1'-carbonildi (1,2,4-triazola) (CDT), y similares.
El compuesto (IIb) y (IIIb) se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (Ib) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (Ib) incluyen sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Dichas sales son conocidas como sales de adición ácida o adición básica, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición ácida incluyen ácidos inorgánicos como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidriódico y similares, y ácidos orgánicos como, sin limitación, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Las sales de adición básica incluyen aquellas derivadas de bases inorgánica, como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal de alcalino, hidróxidos de metal terrestres de alcalino, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato cálcico, y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, pueden modificarse para formar alquilésteres más bajos u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros disolventes. Aquellos ésteres, hidratos y disolventes se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, como, sin limitación, pastillas cubiertas normales o entéricas, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles líquidos o sólidos y emulsiones. Pueden también administrarse en formas parenterales, como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, y formas similares bien conocidas por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal por medio de uso tópico de vehículos apropiados intranasales, o a través de rutas transdérmicas, empleando sistemas de envío transdérmico bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El régimen de dosis con el uso de los compuestos de la presente invención es seleccionado por un experto en la técnica, tomando en consideración una variedad de factores que incluyen, sin limitación, edad, peso, sexo, y condición médica del receptor, la severidad de la condición a ser tratada, la ruta de administración, el nivel de función metabólica o excretora del receptor, la forma de dosis empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes como, sin limitación, portadores, diluyentes, agentes saborizantes, endulzantes, lubricantes, solubilizadores, agentes suspensores, aglutinantes, agentes desintegradores de pastillas y materiales para encapsular.
Incluso otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o incluirse con un portador, que pueden tener la forma de una cápsula, sobre, papel, u otro contenedor. El portador puede servir como un diluyente, que puede ser material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, o puede tener la forma de pastillas, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatinas blandas o duras, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados.
Para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un portador no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, celulosa de metilo, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, como, sin limitación, maíz, almidón, celulosa de metilo, bentonita de agar, goma xantana, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol de polietileno; ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de sodio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
En formas de polvo, el portador puede ser un sólido finamente dividido que se añade al ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un portador que tenga las propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y que se compacte en la forma y tamaño deseados para producir pastillas. Los polvos y pastillas preferentemente contienen desde aproximadamente 1 a aproximadamente 99 porcentaje de peso del ingrediente activo que es la composición nueva de la presente invención. Los portadores sólidos adecuados son celulosa de carboximetilo de magnesio, ceras de baja fundición, y manteca de coco.
Las formulaciones estériles líquidas incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en portadores farmacéuticamente aceptables, como agua estéril, disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, glicol de propileno acuoso. Otras composiciones pueden realizarse dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de celulosa de carboximetilo sódico o en un aceite adecuado.
La formulación puede tener forma de dosis de unidad, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis de unidad, adecuada para administración en humanos y otros mamíferos. Una forma de dosis de unidad puede ser una cápsula o pastillas, o un número de cápsulas o pastillas. Una "dosis de unidad" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis de unidad puede ser variado o ajustarse desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular tomado.
Las dosis orales habituales de la presente invención, cuando se emplea para los efectos indicados, oscilarán desde aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente desde 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, y más preferentemente desde 0.5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, se ha probado de modo general como ventajoso la administración de cantidades aproximadamente desde 0.001 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, preferentemente desde 0.01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis divididas, dos, tres, o más veces por día. Cuando el envío es por medio de formas transdérmicas, la administración es por supuesto continua.
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Ejemplos
La presente invención se describirá como una forma de ejemplos, pero no deben tomarse de ningún modo como definidores del alcance y límites de la presente invención.
En los ejemplos a continuación, todos los datos cuantitativos, a menos que se establezca lo contrario, se refieren a porcentajes por peso.
Las siguientes abreviaturas se emplean en las descripciones:
Apx. =
aproximadamente
Ac. =
acuoso
DMSO =
sulfóxido de dimetilo
Eq. =
equivalente
HPLC =
Cromatografía Líquida de Alta Presión
LCMS =
Cromatografía Líquida unida con Espectroscopia de Masa
Min. =
minuto
MS =
Espectroscopia de Masa
RP-HPLC =
Cromatografía Líquida de Alta Presión en Fase Inversa
Rt =
Tiempo de retención
TLC =
Cromatografía de Capa Fina.
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Método HPLC y LCMS
Método A (HPLC): instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 \mum; eluyente A: 5 ml HCLO_{4}/l agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2%B, 0.5 min. 2%B, 4.5 min. 90%B, 6.5 min. 90%B; velocidad de flujo: 0.75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Método B (HPLC): instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 \mum; eluyente A: 5 ml HCLO_{4}/l agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2%B, 0.5 min. 2%B, 4.5 min. 90%B, 9 min. 90%B; velocidad de flujo: 0.75 ml/min; horno: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Método C (RP-HPLC preparativo): Columna: GROM-SIL 120 ODS-4 HE 10 \mum, 250 mm x 30 mm; gradientes acetonitrilo/agua.
Método D (LCMS): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0.5 ml 50% ácido fórmico, eluyente B: 1 1 acetonitrilo + 0.5 ml 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A \rightarrow 2.5 min 30%A \rightarrow 3.0 min 5%A \rightarrow 4.5 min 5%A; velocidad de flujo: 0.0 min 1 ml/min, 
\hbox{2.5
min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV:
208-400 nm.}
Cromatografía Líquida – Espectroscopia de Masa (LC-MS): Plataforma Micromasa LC con columna Shimadzu Phenomenex ODS (30 mm x 4.6 mm) purgando una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) en 1 ml/min de la velocidad de flujo.
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Espectro de Masa
Técnicas de ionización de electrospray (ES) (ESI): Perkin Elmer/SCIEX API 150MCA.
Ionización química directa (DCI): Finnigan MAT 95.
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Determinaciones de Masa
Finningan MAT MAT95.
Los puntos de fundición son incorrectos.
Los espectros ^{1}H NMR se grabaron empleando el espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ^{1}H), Brucker 500 UltraShieled^{TM} (500 MHz para ^{1}H), Bruker Avance 300 (300 MHz para ^{1}H) o Bruker Avance 400 (400 MHz para ^{1}H). Los cambios químicos se anotaron en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno en cero ppm. Las abreviaturas s, d, t, q, m y br se refieren a único, doble, triple, cuádruple, múltiple, y amplio, respectivamente.
Todos los materiales de inicio se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos citados en la bibliografía.
El efecto de los compuestos presentes se examinó por medio de los siguientes ensayos y pruebas farmacológicas.
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Medición de influjo Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular humana VR1 CHO transfectada (Ensayo 1) (1) Establecimiento de línea celular humana VR1-CHOluc9aeq
El receptor vaniloide humano (hVR1) cADN se clonó de bibliotecas de ganglios de raíces dorsales axotomizados (WO 00/29577). El hVR1 cADN clonado se construyó con el vector pcADN3 y se transfectó en una línea celular CHOluc9aeq. La línea celular contiene aecuorina y genes informadores de CRE-luciferasa como señales de lectura. Los transfectantes se clonaron por dilución limitadora en un medio de selección (medio DMEM/F12 (Gibco BRL) complementados con 10% FCS, 1.4 mM piruvato sódico, 20 mM HEPES, 0.15% bicarbonato sódico, 100 U/ml penicilina, 100 \mug/ml estreptomicina, 2 mM glutamina, aminoácidos no esenciales y 2 mg/ml G418). El influjo Ca^{2+} se examinó en los clones estimulados por capsaicina. Se seleccionó un clon de elevada respuesta y se empleó para posteriores experimentos en el proyecto. Las células humanas VR1-CHOluc9aeq se mantuvieron en el medio de selección y se pasaron cada 3-4 días en un 1-2.5x10^{5} células/frasco (75 mm^{2}).
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(2) Medición de influjo Ca^{2+} usando FDSS-3000
Las células humanas VR1-CHOluc9aeq se suspendieron en un medio de cultivo que es el mismo que el medio de selección excepto por G418 y se cultivaron en una densidad de 1,000 células por pozo en placas de 384 pozos (base transparente con paredes negras/Nalge Nunc International). Tras el cultivo durante 48 horas el medio se cambió a 2 \muM Fluo-3 AM (Sondas Moleculares) y 0.02% Puronic F-127 en búfer de ensayo (Solución de sal equilibrada de Hank (HBSS), 17 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM Probenecid, 0.1% BSA) y las células se incubaron durante 60 minutos a 25ºC. Tras un doble lavado con búfer de ensayo las células se incubaron con un compuesto o vehículo de prueba durante 20 min a 25ºC. La movilización de Ca^{2+} citoplásmico se midió por FDSS-3000 (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{ex} = 540 nm/Hamamatsu Photonics) durante 60 segundos después de la estimulación con 10 nm de capsaicina. El R integral se calculó y comparó con los controles.
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Medición de influjo Ca^{2+} inducido por capsaicina en neuronas de ganglios de raíces dorsales en ratos primaras cultivadas (Ensayo 2) (1) Preparación de neuronas de ganglios en raíces dorsales de ratas
Ratas Wister recién nacidas (5-11 días) se sacrificaron y se retiraron los ganglios de raíces dorsales (DRG). DRG se incubaron con 0.1% tripsina (Gibco BRL) en PBS (-) (Gibco BRL) durante 30 min a 37ºC, a continuación se añadió una mitad del volumen de suero de ternero fetal (FCS) y las células se centrifugaron. Las células neuronales DRG se volvieron a suspender en Ham F12/5% FCS/5% suero de caballo (Gibco BRL) y se dispersaron por una repetida acción de pipeta y pasaron a través de una malla de 70 \mumn (Falcon). La placa de cultivo se incubó durante 3 horas a 37ºC para retirar las células contaminantes Schwann. Las células no adherentes se volvieron a cubrir y se volvieron a cultivar en palcas con 384 pozos cubiertas por laminina (Nunc) a 1x10^{4} células/50 \mul/pozo durante 2 días en la presencia de 50 ng/ml NGf rata recombinante (Sigma) y 50 \muM 5-fluorodeoxiuridina (Sigma).
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(2) Ensayo de movilización de Ca^{2+}
Las células neuronales DRG se lavaron dos veces con HBSS complementado con 17 mM HEPES (pH 7.4) y 0.01% BSA. Tras la incubación con 2 \muM fluo-3AM (Sonda Molecular), 0.02% PF127 (Gibco BRL) y 1 mM probenecid (Sigma) durante 40 min a 37ºC, las células se lavaron 3 veces. Las células se incubaron con antagonistas de VR1 o vehículo (dimetilsulfóxido) y a continuación con 1 \muM capsaicina en FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 480 nm, \lambda_{ex} = 520 nm/Hamamatsu Photonics). Los cambios fluorescentes a 480 nm se controlaron durante 2.5 min. El R integral se calculó y comparó con los controles.
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Ensayo con baño de órgano para medir la contracción de la vejiga inducida por la capsaicina (Ensayo 3)
Ratas macho Wistar (10 semanas de edad) fueron anestesiadas con éter y se sacrificaron dislocando los cuellos. Se extirpó toda la vejiga urinaria y se colocó en una solución oxigenada de Krebs-Henseleit Modificada (pH 7.4) de la siguiente composición (112 mM NaCl, 5.9 mM KCl, 1.2 mM MgCl_{2}, 1.2 mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 2.5 mM NaHCO_{3}, 12 mM glucosa). Las respuestas contráctiles de la vejiga urinaria se estudiaron tal y como se ha descrito anteriormente [Maggi CA et al: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805, 1993]. La tensión isométrica se grabó bajo una carga de 1 g usando tiras longitudinales de músculo detrusor de rata. Las tiras de la vejiga se equilibraron durante 60 minutos antes de cada estimulación. La respuesta contráctil a 80 mM KCl se determinó en intervalos de 15 minutos hasta que se obtuvieron respuestas reproducibles. La respuesta a KCl se empleó como un estándar interno para evaluar la respuesta máxima a capsaicina. Los efectos de los compuestos se investigaron incubando las tiras con compuestos durante 30 minutos antes de la estimulación con 1 \muM de capsaicina (vehículo: 80% salina, 10% EtOH, y 10% Tween 80). Una de las preparaciones hechas del mismo animal sirvió como un control mientras que las demás se emplearon para evaluar los compuestos. Se calculó el radio de cada contracción inducida por capsaicina para el estándar interno (es decir, contracción inducida por KCl) y se evaluaron los efectos de los compuestos de la prueba sobre la contracción inducida por capsaicina.
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Medición de reflujo Ca^{2+} en la línea celular humana P2X1-CHOluc9aeq tranfectada (Ensayo 3) (1) Preparación de la línea celular humana P2X1- CHOluc9aeq tranfectada
La línea celular humana P2X1- CHOluc9aeq transfectada se estableció y mantuvo en el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM/F12) complementado con 7.5% FCS, 20 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1.4 mM piruvato sódico, 100 U/ml penicilina, 100 \mug/ml estreptomicina, 2 mM glutamina (Gibco BRL) y 0.5 Unidades/ml apirasa (grado I, Sigma). Las células suspendidas se cultivaron respectivamente en pozos de placas negras de 384 pozos con base óptica (Nalge Nunc International) en 3 x 10^{3}/50 \mul/pozo. Las células se cultivaron durante las siguientes 48 horas para adherir a las placas.
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(2) Medición de los niveles intracelulares de Ca^{2+}
Los incrementos mediados por el agonista receptor P2X1 en niveles citosólicos de Ca^{2+} se midieron usando un tinte quelante fluorescente Ca^{2+}, Fluo-3 AM (Sondas Moleculares). Las células unidas a la placa se lavaron dos veces con búfer de lavado (HBSS, 17 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 0.1% BSA y 0.5 unidades/ml apirasa); y se incubaron en 40 \mul de búfer de carga (1 \muM Fluo-3 AM, 1 mM probenecid, 1 \muM ciclosporina A, 0.01% plurónico (Sondas Moleculares) en búfer de lavado durante una hora en un lugar oscuro. Las placas se lavaron dos veces con 40 \mul de búfer de lavado y se añadieron 35 \mul tal de búfer de lavado en cada pozo con 5 \mul de compuestos de prueba o 2',3'-o-(2,4,6-trinitrofenilo)adenosina 5'-trifosfato (Sondas Moleculares) como una referencia. Tras una incubación adicional durante 10 minutos en la oscuridad se añadieron 200 nM \alpha, \beta-metileno ATP agonista para iniciar la movilización de Ca^{2+}. La intensidad de la fluorescencia se midió por FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 410 nm, \lambda_{ex} = 510 nm/Hamamatsu Photonics) en intervalos de 250 mseg. Los radios integrales se calcularon a partir de los datos y se compararon con los de un control.
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Medición de contracción de vejiga inducida por capsaicina en ratas anestesiadas (Ensayo 4) (1) Animales
Se emplearon ratas hembras Srague-Dawley (200\sim250 g/Charles River Japan).
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(2) Implantación del catéter
Las ratas fueron anestesiadas por medio de administración intraperitoneal de uretano (Sigma) en 1.2 g/kg. El abdomen se abrió a través de una incisión en la línea media, y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga por medio de un arco. En paralelo, se extirpó la región inguinal, y un catéter de polietileno (Hibiki, tamaño 5) lleno de 2 IU/ml de heparina (Novo Heparin, Aventis Pharma) en salina (Otsuka) se insertó en un arteria común iliaca.
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(3) Investigación cistométrica
El catéter de la vejiga se conectó por medio de un tubo T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y a una bomba de microinyección (TERUMO). La salina se difundió a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 2.4 ml/hr. La presión intravesicular se grabó de manera continua en una grabadora con tabla de escritura (Yokogawa). Se grabaron al menos tres ciclos reproducibles de micturición, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de la administración del compuesto de la prueba y se emplearon como valores de línea
base.
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(4) Administración de los compuestos de la prueba y estimulación de vejiga con capsaicina
La infusión de salina se paró antes de la administración de compuestos. Un compuesto de prueba disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y salina (1:1:8; v/v/v) se administró por vía intraarterial a 10 mg/kg. 2 min después de la administración del compuesto, se administraron 10 \mug de capsaicina (Nacalai Tesque) disueltos en etanol por vía intraarterial.
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(5) Análisis de parámetros de cistometría
Los incrementos relativos en la presión intravesicular producidos por la capsaicina se analizaron a partir de los datos de cistometría. Las presiones de vejiga producidas por capsaicina se compararon con la presión máxima de vejiga durante la micturición sin la estimulación de capsaicina. La inhibición mediada por los compuestos de la prueba de las presiones aumentadas de la vejiga se evaluó usando un test t de Estudiante. Se aceptó un nivel de probabilidad inferior al 5% como diferencia significativa.
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Medición de vejiga hiperactiva en ratas císticas anestesiadas (Ensayo 5) (1) Animales
Se emplearon ratas hembras Sprague-Dawley (180 \sim 250 g/Charles River Japan). Ciclofosfamida (CYP) disuelta en salina se administró intraperitonealmente en 150 mg/kg 48 horas antes del experimento.
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(2) Implantación del catéter
Las ratas fueron anestesiadas por administración intraperitoneal de uretano (Sigma) en 1.25 g/kg. Se abrió el abdomen por medido de una incisión con línea central, y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga por medio de un arco. En paralelo, se practicó una incisión en la región inguinal, y se insertó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) relleno de salina (Otsuka) en la vena femoral. Después de vaciar la vejiga, se dejó que las ratas se recuperaran durante 1 hora de la operación.
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(3) Investigación cistométrica
El catéter de la vejiga se conectó por medio de un tubo T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y a una bomba de microinyección (TERUMO). La salina se introdujo como infusión a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3.6 ml/hr durante 20 min. La presión intravesicular se grabó de manera continua en una grabadora con tabla de escritura (Yokogawa). Se grabaron al menos tres ciclos reproducibles de micturición, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de la administración del compuesto de la prueba.
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(4) Administración de los compuestos
Un compuesto de prueba disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y salina (1: 1: 8; v/v/v) se administró por vía intravenosa en 0.05 mg/kg, 0.5 mg/kg o 5 mg/kg. 3 min después de la administración del compuesto, se administró salina (Nacalai Tesque) en forma de infusión a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3.6 ml/hr.
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(5) Análisis de parámetros de cistometría
Los parámetros de cistometría se analizaron como se ha descrito previamente [Lecci A et al: Eur. J. Pharmacol. 259:129-135, 1994]. La frecuencia de micturición calculada del intervalo de micturición y la capacidad de la vejiga calculada de un volumen de salina introducida por infusión hasta la primera micturición fueron analizadas a partir de los datos de cistometría. La inhibición mediada por los compuestos de la prueba y la frecuencia y el incremento mediado por los compuestos de la prueba de la capacidad de la vejiga se evaluaron empleando un test de un Estudiante no remunerado. Los niveles de probabilidad inferiores al 5% se aceptaron como diferencia significativa. Los datos se analizaron como el promedio \pm SEM de 4 - 7 ratas.
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Medición de Dolor Agudo
El dolor agudo se midió sobre una placa caliente principalmente en ratas. Se emplean dos variantes de pruebas sobre placa caliente: en la variante clásica los animales se colocan sobre una superficie caliente (52 a 56º) y se mide el tiempo de latencia hasta que los animales muestran comportamiento nociceptivo, como dar pasos o lamerse las patas. La otra variante es una placa caliente con mayor temperatura donde los animales experimentales se colocan sobre una superficie de temperatura neutral. Posteriormente, esta superficie se calienta lentamente pero de modo constante hasta que los animales comienzan a lamerse una pata trasera. La temperatura que se alcanza cuando comienza el lamido de la pata trasera es una medida para el umbral del dolor.
Los compuestos se examinan contra un grupo de control tratado como vehículo. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo en diferentes puntos en el tiempo por medio de diferentes rutas de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, trasndérmica) antes de la prueba de dolor.
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Medición de Dolor Persistente
El dolor persistente se mide con el test de formalina o capsaicina, principalmente en ratas. Se inyecta una solución de 1 a 5% formalina o 10 a 100 \mug capsaicina en una pata trasera del animal experimental. Tras la aplicación de formalina o capsaicina los animales muestran reacciones nociceptivas como estremecimiento, lamido y mordedura de la pata afectada. El numero de reacciones nociceptivas dentro de un plazo temporal de hasta 90 minutos es una medición para intensidad de dolor.
Los compuestos se examinan contra un grupo de control tratado como vehículo. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo en diferentes puntos en el tiempo por medio de diferentes rutas de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, trasndérmica) antes de la administración de formalina o capsaicina.
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Medición de Dolor Neuropático
El dolor neuropático se produce por diferentes variantes de lesión en el nervio ciático unilateral principalmente en ratas. La operación se realiza bajo anestesia. La primera variante de lesión del nervio ciático se produce colocando ligaduras constrictivas de manera poco rígida alrededor del nervio ciático común (Bennett y Xie, Pain 33 (1988): 87-107). La segunda variante es la ligadura tensa alrededor de la mitad del diámetro del nervio ciático común (Seltzer et al., Pain 43 (1990): 205-218). En la siguiente variante, se emplea un grupo de modelos en los cuales las ligaduras tensas o las secciones transversales se realizan en los nervios de la columna vertebral L5 y L6, o solamente el nervio L5 de la columna vertebral (KIM SH; CHUNG JM, Un modelo experimental para neuropatía periférica producida por ligadura de nervio segmental de la columna vertebral en el ra, pain 50 (3) (1992): 355-363). La cuarta variante incluye una axotomía de dos de las tres ramas terminales del nervio ciático (nervios tibiales y peroneales comunes) dejando el resto del nervio sural intacto mientras que la última variante comprende la axotomía de solamente la rama tibial dejando ilesos los nervios surales y comunes. Los animales de control se tratan con una falsa operación.
Tras la operación, los animales con el nervio dañado desarrollan una alodinia mecánica crónica, alodinia producida por frío, así como una hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc. - Life Science Instruments, Woodlan Hills, SA, USA; Sistema Electrónico von Frey, Somedic Sales AB, Hörby, Suecia). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente radiante de calor (Test Plantar, Ugo Basile, Comerio, Italia), o por medio de una placa fría de 5 a 10ºC donde las reacciones nocifensivas de la pata trasera afectada se contabilizan como una medida de intensidad de dolor. Una prueba adicional de dolor inducido por frío es la contabilización de reacciones nocifensivas, o duración de respuestas nocifensivas tras la administración plantar de acetona a la extremidad trasera afectada. En general, el dolor crónico se evalúa registrando los ritmos circadiano en actividad (Surjo y Arndt, Universidad de Colonia, Colonia, Alemania), y anotando las diferencias en el modo de andar (patrones de las pisadas; programa FOOTPRINTS, Klapdor et al., 1997. Un método de bajo coste para analizar patrones de las pisadas. J. Neurosci. Métodos 75, 49-54).
Los compuestos se examinan contra un grupo de control tratado como vehículo y operados de manera falsa. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo en diferentes puntos en el tiempo por medio de diferentes rutas de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, trasndérmica) antes de la prueba de dolor.
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Medición de Dolor Inflamatorio
El dolor inflamatorio se induce principalmente en ratas por inyección de 0.75 mg de carragenano o adyuvante completo de Freund en una pata trasera. Los animales desarrollan un edema con alodinia mecánica así como hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc. - Life Science Instruments, Woodlan Hllls, SA, USA). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente radiante de calor (Test Plantar, Ugo Basile, Comerlo, Italia, estimulador térmico de Patas, G. Ozaki, Universidad de California, USA). Para medición de edema se están empleando dos métodos. En el primer método, los animales se sacrifican y las patas traseras afectadas se seccionan y miden. El segundo método incluye diferencias en el volumen de las patas midiendo el desplazamiento de agua en un pletismómetro (Ugo Basile, Comerio, Italia).
Los compuestos se examinan contra grupos de control no inflamados así como grupos de control tratados como vehículo. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo en diferentes puntos en el tiempo por medio de diferentes rutas de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, trasndérmica) antes de la prueba de dolor.
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Medición de Dolor Neuropático Diabético
Las ratas tratadas con una única inyección intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg estreptozotocina desarrollan una profunda hiperglicemia y alodinia mecánica en un plazo de 1 a 3 semanas. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc. - Life Science Instruments, Woodlan Hllls, SA, USA).
Los compuestos se examinan contra grupos de control tratados como vehículos diabéticos y no diabéticos. La aplicación de la sustancia se lleva a cabo en diferentes puntos en el tiempo por medio de diferentes rutas de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, trasndérmica) antes de la prueba de dolor.
Los resultados en el ensayo de influjo Ca^{2+} producido por capsaicina en la línea celular humana CHO transfectada por VR1 (Ensayo 1) se muestran en los Ejemplos y tablas de los Ejemplos a continuación. Por motivos prácticos, los compuestos se agrupan en cuatro clases en base a la siguiente actividad:
IC50 = A(<o=)\ 0 . 1\ \mu M < B\ (<o=)\ 0 . 5\ \mu M < C\ (<o=)\ 1\ \mu M < D
Los compuestos de la presente invención también muestran excelente selectividad, y fuerte actividad en otros ensayos 2-5 y ensayos para dolor descritos anteriormente.
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Preparar método de compuestos iniciales
Compuesto Inicial 1S
(7-Etoxi-5,8-dihidronaftaleno-1-il)amina 
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10 
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A una solución agitada de 8-amino-2-naftol (50.0 g, 314 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml) se añadió di-t-butildicarbonato (68.6 g, 314 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se retiró bajo presión reducida. Al residuo se añadió etilacetato, y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y a continuación con agua. La capa orgánica extraída se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió éter de diisopropilo, y el precipitado se filtró y secó para producir tert-butilo(7-hidroxi-1-naftilo)carbamato (64.2 g, 79% de la producción).
Posteriormente, a una mezcla de tert-butilo (7-hidroxi-1-naftilo)carbamato (64.0 g, 247 mmol) y carbonato de Cesio (161 g, 493 mmol) en 300 ml de DMF de anhidro se añadió yodoetano (42.3 g, 272 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se añadió éter de diisopropilo, y el precipitado se recogió y secó para producirtert-butilo(7-etoxi-1-naftilo)carbamato (47.9 g, 67.5% de la producción).
A continuación, a una solución de tert-butilo (7-etoxi-1-naftilo)carbamato (47.9 g, 167 mmol) en 100 ml de anhidro 1,4-dioxano se añadió 4N HCl en 1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter de diisopropilo a la mezcla de la reacción y el precipitado se filtró. Al sólido obtenido se añadió bicarbonato sódico saturado y el producto se extrajo con etilacetato. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir (7-etoxi-1-naftilo)amina (27.0 g, 86.3% de la producción).
A continuación, a una mezcla de (7-etoxi-1-naftilo)amina (1.80 g, 9.61 mmol) y tert-butanol (2.13 g, 28.8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se recogió amonio líquido (300 mL) a -78ºC. Al la mezcla se añadió litio (0.200 g, 28.8 mmol) durante 30 minutos y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadieron agua y metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para producir amonio que se evaporará. Al residuo obtenido se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir (7-etoxi-5,8-dihidronaftaleno-1-il)amina (1.37 g, 76% de la producción).
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Compuesto Inicial 2S
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ol 
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11 
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A una solución agitada de (7-etoxi-5,8-dihidronaftaleno-1-il)amina (1.07 g, 5.65 mmol) en tetra-hidrofurano (30 ml) se añadió una solución de 2N HCl acuoso (10 mL), y se agitó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con la adición de bicarbonato sódico, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 8-amino-3,4-dihidronaftaleno-2(1H)uno (0.71 g, 78% de la producción).
Posteriormente, a una solución de 8-amino-3,4-dihidronaftaleno-2(1H)uno (0.050 g, 0.318 mmol) en metanol (10 ml) se añadido borohidruro sódico (0.030 g, 0.175 mmol) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua, y el producto se extrajo con acetato. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró bajo presión reducida para producir 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ol (0.037 g, 71% de la producción).
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Compuesto Inicial 3S
8-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ol (enantiómero) 
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12 
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Una solución de cloruro oscuro de benceno-rutenio (II) (1.55 g) y (1S, 2R)-)(-)-cis-1-amino-2-indanol (1.85 g) en isopropanol sin gas (500 ml) se calentó a 80ºC durante 20 minutos bajo argón, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió a una solución de 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftaleno-2-uno (25.0 g) en isopropanol (700 ml) a temperatura ambiente seguido de una solución preparada de hidróxido de potasio (1.74 g) en 300 ml de isopropanol (preparado previamente a 45ºC para disolver y a continuación se enfrió a temperatura ambiente). Después de someterlo a agitación a 45ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con etilacetato. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido obtenido se disolvió en diclorometano y se trató con carbón vegetal activado durante 10 minutos. Tras el filtrado a través de la almohadilla de gel de sílice, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto obtenido se volvió a cristalizar a partir de diclorometano para producir cristal rojo (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ol (14 g, 56% producción).
El otro enantiómero de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ol se obtuvo del mismo modo sustituyendo (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol por (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol.
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Compuesto Inicial 4S
(3-Clorofenilo)-piperidina-4-ácido carboxílico 
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13 
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En un tubo de test seco y con tapón atornillado bajo argón en una mezcla de 240 mg (2.49 mmol) tert-butanolato de sodio, 33 mg (0.04 mmol) de tris-(dibencilideneacetona)-dipaladio(0) y 42 mg (0.11 mmol) de 2-diciclohexifosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo en 3.1 ml de tolueno se añadieron 308 mg (1.96 mmol) de etilo piperidina-4-carboxilato y 341 mg (1.78 mmol) de 3-clorobrombenceno. La mezcla se agitó con calor durante a la noche a 80ºC. Después del enfriamiento, se añadió acetato de etilo, el material sólido se filtró, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativo en un gradiente de agua/acetonitrilo para producir etilo 1-(3-clorofenilo)-piperidina-4-carboxilato.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.27 (t, 3H), 1.85 (dtd, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.44 (tt, 1 H), 2.81 (td, 2H), 3.63 (dt, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.15 (t, 1H).
MS (DCl/NH_{3}): m/z = 268 (M+H)^{+}.
HPLC (método A): R_{t} = 4.14 min.
Se disolvieron 158 mg (0.59 mmol) de etilo 1-(3-clorofenilo)-piperidina-4-carboxilato en 2.30 ml de metanol y 0.3 ml de agua, y se añadieron 99 mg (1.77 mmol) de hidróxido de potasio en polvo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se añadió agua y la mezcla se acidificó hasta un pH 2-3 con 2N de ácido hidroclórico. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo tres veces, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar 127 mg (90% producción) de 1-(3-clorofenilo)-piperidina-4-ácido carboxílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.86 (tdt, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.52 (tt, 1H), 2.84 (ddd, 2H), 3.64 (dt, 2H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 10.0-12.0 (muy amplio, 1 H).
Peso molecular: 239.70.
MS (DCl/NH_{3}): m/z = 240 (M+H)^{+}.
HPLC (método A): R_{t} = 3.33 min.
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Compuesto Inicial 5S
1-[5-(Trifluorometilo)-piridina-2-il]piperidina-4-ácido carboxílico 
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14 
\newpage
0.500 g (3.18 mmmol) de etilo piperidina-4-carboxilato, 0.866 g (4.77 mmol) de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina y 0.483 g (4.77 mmol) de trietilamina reaccionar en sulfóxido dimetilo a 60ºC durante la noche. La mezcla de la reacción se partió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó hasta conseguir sequedad para producir etilo crudo 1-[5-(trifluorometilo)-piridina-2-il]piperidina-4-carboxilato.
El etilo crudo -[5-(trifluorometilo)-piridina-2-il]piperidina-4-carboxilato se disolvió en 15 ml de metanol y 2.5 ml de agua. Se añadieron 535 mg (9.54 mmol) de hidróxido de potasio y la mezcla reaccionó a 40ºC durante 30 min. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en agua, se ajustó el pH 3 con 2N de ácido hidroclórico y el sólido formado se filtró y secó en vacío para producir 471 mg (54% producción) de -[5-(trifluorometilo)-piridina-2-il]piperidina-4-ácido carboxílico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.42-1.60 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 4.21-4.36 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.25 (s, 1H).
Peso molecular: 274.24.
MS (DCl/NH_{3}): m/z = 275 (M+H)^{+}.
De una manera similar a la descrita en el Compuesto Inicial 4S o 5S y por modificación adicional de los grupos funcionales en caso de necesidad, los Compuestos Iniciales 6S a 23S se sintetizaron tal y como se muestra en la Tabla A.
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TABLA A 
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15
TABLA A (continuación) 
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16
TABLA A (continuación) 
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17
TABLA A (continuación) 
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18 
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Ejemplo 1-1
1-[2-Cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-N[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-il] piperidina-4-carboxamida 
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19 
\newpage
Se combinaron ácido 1-(2-Cloro-4-trifluorometilo)- piperidina-4-carboxamida (0.36 g, 1.16 mmol), (7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalenoamina (0.17 g, 1.05 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.17 g, 1.26 mmol) y (N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro (0.26 g, 1.37 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformadida bajo atmósfera de argón y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se separó sobre gel de sílice en acetato de etilo. La purificación adicional se consiguió por medio de RP-HPLC preparativo usando un gradiente agua/acetonitrilo, produciendo 1-[2-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-N[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida (0.132 g, 28% producción).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.53-1.65 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.55-2.92 (m, 5H), 3.47 (d, 2H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.80 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77(s, 1H), 9.19 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)^{+}.
HPLC (Método B): R_{t} = 4.72 min.
Clase de Actividad: A.
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Ejemplo 1-2
1-[3-Clorofenilo]-N-[(7R)]-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida 
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20 
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Se combinaron 120 mg (0.50 mmol) de 1-(3-clorofenilo)-piperidina-4-ácido carboxílico, 74 mg (0.46 mmol) de (7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalenoamina, 74 mg (0.55 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 113 mg (0.59 mmol) de (N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro en 3 ml de N,N-dimetilformadida bajo atmósfera de argón y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC en un gradiente agua/acetonitrilo, produciendo 57 mg (33% producción) de 1-[3-clorofenilo]-N[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il]piperidina-4-carboxamida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1.51-1.66 (m, 1H), 1.72 (qd, 2H), 1.80-1.94 (m, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.50-2.93 (m, 6H), 3.75-3.94 (m, 3H), 4.77 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 9.13 (s,
1H).
MS (ESlpos): m/z = 385 (M+H)^{+}.
HPLC (método B): R_{t} = 3.80 min.
Clase de Actividad: A.
De manera similar a como se ha descrito en el Ejemplo 1-1 o 1-2, se sintetizaron los compuestos en los Ejemplos 1-3 a 1-25 tal y como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 
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21
TABLA 1 (continuación) 
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22
TABLA 1 (continuación) 
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23
TABLA 1 (continuación) 
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TABLA 1 (continuación) 
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TABLA 1 (continuación) 
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TABLA 1 (continuación) 
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27
TABLA 1 (continuación) 
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28

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (Ib), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales del mismo:
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29 
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donde
Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{4b} y Q_{5b} independientemente representan C(R^{11b})(R^{12b}),
donde
R^{11b} y R^{12b} independientemente representan hidrógeno, fenilo, bencilo, o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcoxi, C_{1-6} alcoxicarbonilo, C_{1-6} alquilamino, o di(C_{1-6} alquilo)amino;
Q_{3b} representa C-R^{13b},
donde
R^{13b} representa hidrógeno, fenilo, bencilo, o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi, fenilo, bencilo, C_{1-6} alcoxi, C_{1-6} alcoxicarbonilo, C_{1-6} alquilamino, o di(C_{1-6} alquilo)amino;
R^{1b} representa C_{1-6} alquilo sustituido por arilo o heteroarilo,
donde
dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6} alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1-6} alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{3-8} cicloalquilo, y heteroci-
clo;
o
arilo o heteroarilo,
donde
dicho arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, hidroxi, C_{1-6} alquilamino, di(C_{1-6} alquilo)amino, C_{3-8} cicloalquilamino, C_{1-6} alcoxicarbonilo, fenilo, bencilo, heterociclo, sulfonamida, C_{1-6} alcanoil, C_{1-6} alcanoilamino, carbamoil, C_{1-6} alquilcarbamoil, ciano, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido por ciano, C_{1-6} alcoxicabonilo o mono-, di-, o tri-halógeno, C_{1-6} alcoxi opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido por halógeno o C_{1-6} alquilo, o C_{1-6} alquitio opcionalmente sustituido por mono-, di-, o tri-halógeno, C_{3-8} cicloalquilo, y heteroci-
clo.
\newpage
2. Un proceso para sintetizar los compuestos de la fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que
[Método Ab]
30
un compuesto de la fórmula (Ib), donde Q_{1b}, Q_{2b} ,Q_{4b}, Q_{5b} y R^{1b} son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, pueden prepararse por la reacción del compuesto de la fórmula (IIb) con el compuesto de la fórmula (IIIb), donde Q_{1b}, Q_{2b}, Q_{4b}, Q_{5b} y R^{1b} son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, y L1b representa un grupo de abandono que incluye, por ejemplo, hidoxi, átomo de halógeno como átomo de cloro, bromo, o yodo, o azota como imidazola o triazola.
3. Un medicamento que consiste en el compuesto de la fórmula (Ib), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se reivindica en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
4. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 3, que además incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 3, donde dicho compuesto de la fórmula (Ib), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un antagonista VR1.
6. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 3 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
7. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 6, donde dicho trastorno o enfermedad urológica es vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria.
8. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 3 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad relacionada con el dolor.
9. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 8, donde dicho trastorno o enfermedad relacionada con dolor es neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, o derrame cerebral.
10. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 3 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
11. El medicamento tal y como se reivindica en la reivindicación 10, donde dicho trastorno o enfermedad inflamatoria es asma o EPOC.
12. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
13. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor.
14. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
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