ES2292959T3 - Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea. - Google Patents

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ES2292959T3 ES03722554T ES03722554T ES2292959T3 ES 2292959 T3 ES2292959 T3 ES 2292959T3 ES 03722554 T ES03722554 T ES 03722554T ES 03722554 T ES03722554 T ES 03722554T ES 2292959 T3 ES2292959 T3 ES 2292959T3
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Muneto Mogi
Klaus Urbahns
Hiroshi Fujishima
Tsutomu Masuda
Toshiya Moriwaki
Nagahiro Yoshida
Toshio Kokubo
Masahiro Shiroo
Masaomi Tajimi
Yasuhiro Tsukimi
Noriyuki Yamamoto
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Abstract

Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: en la que X representa alquilo C1-6, en la que Y representa un enlace directo, R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, amino, alquil C1-6-amino, di(alquil C1-6)amino, cicloalquil C3-8-amino, alcoxi C1-6-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo C1-6, alcanoil C1-6-amino, carbamoílo, alquil C1-6-carbamoílo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C1-6 o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-6, o alquil C1-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno; R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o fenilo; Z1 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y Z2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.

Description

Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea.
Descripción detallada de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea que son útiles como ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. Los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de la presente invención tienen actividad antagonista de receptor vaniloide (VR), y pueden usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia, vejiga hiperactiva, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesiones de nervios, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, incontinencia y/o trastornos inflamatorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
La incontinencia urinaria (UI) es la pérdida involuntaria de orina. La incontinencia urinaria de urgencia (UUI) es uno de los tipos más comunes de UI junto con la incontinencia urinaria por estrés (SUI) que está habitualmente causada por un defecto en el mecanismo de cierre uretral. La UUI se asocia frecuentemente con trastornos neurológicos o con enfermedades que causan daños neuronales tales como demencia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía y diabetes, aunque también aparece en individuos que no presentan tales trastornos. Una de las causas habituales de UUI es la vejiga hiperactiva (OAB) que is una afección médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y urgencia derivados de contracciones anormales e inestabilidad del músculo
detrusor.
Actualmente existen varias medicaciones para incontinencia urinaria en el mercado, principalmente para ayudar a tratar la UUI. La terapia para OAB se centra en fármacos que afectan a los mecanismos de control neurales periféricos o en los que actúan directamente sobre la contracción del músculo liso detrusor de la vejiga, con un énfasis fundamental en el desarrollo de agentes anticolinérgicos. Estos agentes pueden inhibir los nervios parasimpáticos que controlan el vaciamiento de la vejiga o pueden ejercer un efecto espasmolítico directo sobre el músculo detrusor de la vejiga. Esto produce un descenso de la presión intravesicular, un aumento de su capacidad y una reducción de la frecuencia de contracción de la vejiga. Los fármacos más comúnmente prescritos son fármacos anticolinérgicos activos por vía oral tales como propantelina (ProBanthine), tartrato de tolterodina (Detrol) y oxibutinina (Ditropan). Sin embargo, sus desventajas más graves son efectos secundarios inaceptables tales como sequedad de boca, visiones anormales, estreñimiento y trastornos del sistema nervioso central. Estos efectos secundarios conducen a una escasa conformidad. Sólo los síntomas de sequedad de boca son responsables del 70% del índice de no conformidad con oxibutinina. Las deficiencias de las presentes terapias reflejan la necesidad de nuevos fármacos disponibles por vía oral eficaces y seguros que tengan menores efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Técnica antecedente
Los compuestos vaniloides se caracterizan por la presencia de un grupo vanililo o de un grupo funcionalmente equivalente. Son ejemplos de varios compuestos vaniloides o de moduladores de receptor vaniloide, vanilina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído), guayacol (2-metoxi-fenol), zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanona), eugenol (2-metoxi-4-/2-propenil/fenol) y capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-noneno-amida).
Entre otros, capsaicina, el ingrediente picante principal de las guindillas "picantes", es una neurotoxina específica que desensibiliza las neuronas aferentes de fibras C. La capsaicina interactúa con receptores vaniloides (VR1), que se expresan predominantemente en cuerpos celulares de los ganglios de las raíces dorsales (DRG) o de terminaciones nerviosas de fibras sensoriales aferentes, incluyendo terminaciones nerviosas de fibras C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. Recientemente se clonó el receptor VR1 [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] y se identificó como un canal catiónico no selectivo con seis dominios transmembrana que está estructuralmente relacionado con la familia de canales TRP (potencial de receptor transitorio). La unión de capsaicina con VR1 permite que los iones de sodio, calcio y posiblemente potasio fluyan en contra de sus gradientes de concentración, causando despolarización inicial y liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas. Por lo tanto, puede considerarse VR1 como un integrador molecular de estímulos químicos y físicos que desencadenan señales neuronales en afecciones patológicas o enfermedades.
Existen abundantes pruebas directas o indirectas que demuestran la relación entre la actividad de VR1 y enfermedades tales como dolor, isquemia e inflamatorias (por ejemplo, documentos WO 99/00115 y 00/50387). Además, se ha demostrado que VR1 transduce señales reflejas que están implicadas en la vejiga hiperactiva de pacientes que tienen vías reflejas espinales dañadas o anormales [De Groat WC: A neurologic basis for: the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 1997]. Se ha demostrado que la desensibilización de nervios aferentes reduciendo los niveles de neurotransmisores usando agonistas de VR1 tales como capsaicina proporciona resultados prometedores en el tratamiento de disfunciones de vejiga asociadas con lesiones de la médula espinal y esclerosis múltiple [(Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) y (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hiperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)].
Se espera que el antagonismo del receptor VR1 conduzca al bloqueo de la liberación de neurotransmisores, dando como resultado la profilaxis y el tratamiento de las afecciones y enfermedades asociadas con la actividad de
VR1.
Por lo tanto, se espera que los agonistas del receptor VR1 puedan usarse para la profilaxis y el tratamiento de afecciones y enfermedades que incluyen dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesiones de nervios, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, incontinencia, trastornos inflamatorios tales como asma y COPD, incontinencia urinaria (UI) tal como incontinencia urinaria de urgencia (UUI) y/o vejiga hiperactiva.
El documento WO 00/50387 describe los compuestos que tienen una actividad agonista de vaniloides representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que;
X^{P}
es un oxígeno o un átomo de azufre;
A^{P}
es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R^{a}
es un grupo alquilo C_{1-4} sustituido o sin sustituir o R^{a1}CO-; donde
R^{a1}
es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono o un grupo arilo sustituido o sin sustituir que tiene de 6 a 10 átomos de carbono;
R^{b}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de haló- geno;
R^{C}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un aminoalquilo, un monoéster de diácido o ácido de \alpha-alquilo; y
la marca asterisco * indica un átomo de carbono quiral, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
El documento WO 2000/61581 describe derivados de amina representados por la fórmula general:
2
en la que
(R', R''), representa (F, F), (CF_{3}, H) o (iPr, iPr)
como agentes útiles para la diabetes, hiperlipidemia, arteriosclerosis y cáncer.
El documento WO 00/75106 describe los compuestos representados por la fórmula general:
3
en la que
Z
representa
4
en la que
R^{90}
es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8} o similar, y R^{91} es amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o hidroxiaminocarbonil-alquilo C_{1-6}; y
R^{90} y R^{91} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoro, cloro, bromo, yodo y nitro;
como agentes útiles para tratar enfermedades mediadas por MMP en mamíferos.
El documento WO 00/55152 describe los compuestos representados por la fórmula general:
5
en la que
Ar_{1}
es heterociclo;
Ar_{2}
es tetrahidronaftilo; y
L y Q son como se definen en esta memoria descriptiva;
como agentes útiles para tratar la inflamación, enfermedad relacionada con el sistema inmune, dolor y diabetes.
Sin embargo, ninguna de estas referencias describe derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea simples que tienen actividad antagonista de VR1.
Se ha deseado el desarrollo de un compuesto que tenga actividad antagonista eficaz de VR1 y pueda usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, incontinencia urinaria urgente, vejiga hiperactiva así como dolor, y/o enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD.
Sumario de la invención
Esta invención pretende proporcionar un derivado hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica y sales del mismo:
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
7 
\newpage
en la que
Y
representa un enlace directo,
\vskip1.000000\baselineskip
8
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, amino, alquil C_{1-6}-amino, di (alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, o alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
\quad
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
Z^{1}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
Z^{2}
representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}.
Los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales de los mismos, sorprendentemente muestran una excelente actividad antagonista de VR1. Por lo tanto, son especialmente adecuados para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria urgente y/o vejiga hiperactiva.
Preferiblemente, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) son aquellos en los que
X
representa
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
Y representa un enlace directo, o
\vskip1.000000\baselineskip
10
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que
X
representa
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
Y representa un enlace directo o
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, di(alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, o alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; cada uno de R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que
X
representa
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
Y representa un enlace directo o
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que
X
representa
15
\quad
en la que
\quad
Y representa un enlace directo o
16
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
Más preferiblemente, dicho derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(3-clorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-({[(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)amino]carbonil}amino)benzoato de etilo;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(2-naftil)urea;
N-(3,4-diclorofenil)-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(4-isopropilfenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(4-fenoxifenil)urea.
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-fenilurea;
N-(4-clorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(3,4-diclorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(2,4,6-trimetoxibencil)urea;
N-(2,6-difluorobencil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)-bencil]urea;
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)-bencil]urea;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea; y
N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se indica otra cosa, en general tienen el siguiente significado:
El alquilo per se y "alq" y "alquilo" en alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un radical alquilo lineal o ramificado que tiene en general de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particular y preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa ilustrativa y preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcanoílo representa ilustrativa y preferiblemente acetilo y propanoílo.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metila-
mino.
Alquilaminocarbonilo o alquilcarbamoílo representan un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocar-
bonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino representa ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propo-
xicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonila-
mino.
Alcanoilamino representa ilustrativa y preferiblemente acetilamino y etilcarbonilamino.
Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene en general de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilamino representa un radical cicloalquilamino que tiene uno o dos sustituyentes cicloalquilo (seleccionados independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Preferiblemente, el medicamento de la presente invención comprende adicionalmente uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su fórmula tautomérica y esteroisomérica, y las sales de los mismos son eficaces para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en incontinencia urinaria de urgencia, vejiga hiperactiva, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesiones de nervios, isquemia, neurodegeneración y/o apoplejía, así como enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD, ya que estas enfermedades también se relacionan con actividad de VR1.
Los compuestos son además de utilidad para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropático, que es una forma de dolor asociada con frecuencia con herpes zoster y con neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, dolor neuropático lumbar, neuralgia post-traumática y postoperatoria, neuralgia debida a compresión de nervios y otras neuralgias, dolor fantasma, síndromes de dolor regional complejos, neuropatías infecciosas o parainfecciosas como las asociadas con la infección por VIH, dolor asociado con trastornos del sistema nervioso central como esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson o lesión de médula espinal o lesión cerebral traumática y dolor post- apoplejía.
Además, los compuestos son útiles para el tratamiento de dolor musculoesquelético, una forma de dolor asociado con frecuencia con osteoartritis o con artritis reumatoide u otras formas de artritis y de dolor de espalda.
Además, los compuestos son útiles para el tratamiento de dolor asociado con cáncer, incluyendo dolor visceral o neuropático asociado con cáncer o con el tratamiento de cáncer.
Los compuestos son útiles además para el tratamiento de dolor visceral, por ejemplo, dolor asociado con obstrucción de vísceras huecas como cólico de vesícula biliar, dolor asociado con síndrome de intestino irritable, dolor pélvico, vulvodinia, orquialgia o prostatodinia.
Los compuestos son útiles también para el tratamiento de dolor asociado con lesiones inflamatorias de articulaciones, piel, músculos y nervios.
Los compuestos son de utilidad para el tratamiento de dolor orofacial y de cabeza, por ejemplo migraña o dolor de cabeza de tipo tensión.
Realización de la invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, por los procedimientos [A], [B], [C], [D], [E], [F], o [G] a continuación. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como grupo amino, grupo carboxilo y grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o como intermedios se protegen ventajosamente mediante un grupo protector conocido por los especialistas en la técnica. Se describen ejemplos de grupos protectores en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª Edición)" por Greene y Wuts, John Wiley and Sons, Nueva York, 1999.
Procedimiento A
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El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) e isocianato (III) (en el que X es el mismo que se ha definido anteriormente).
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La reacción puede realizarse en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente temperatura ambiente a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
El compuesto de fórmula (II) y el isocianato (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
Procedimiento B
18
El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI) o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT), y después añadiendo el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es el mismo que se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otras. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
Fosgeno, difosgeno, trifosgeno, CDI y CDT están disponibles en el mercado y el compuesto de fórmula (IV) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
Procedimiento C
19
El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) y el compuesto de fórmula (V) (en la que L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) y después añadiendo el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es el mismo que se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otras. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30ºC a 120ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 1 hora a 48 horas y preferiblemente de 2 a 24 horas.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina y otras.
El compuesto (V) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
Procedimiento D
20
El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es el mismo que se ha definido anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (GDI) o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT) y después añadiendo el compuesto de fórmula (II) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30ºC a 100ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 40 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
Procedimiento E
21
El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es el mismo que se ha definido anteriormente) y el compuesto de fórmula (V) (en la que L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) y después añadiendo el compuesto de fórmula (II) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otras. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30ºC a 120ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 1 hora a 48 horas y preferiblemente de 2 a 24 horas.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina y otras.
Procedimiento F
22
El compuesto de fórmula (I') (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
En la Etapa F-1, el compuesto de fórmula (VII) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en los Procedimientos [A], [B], [C], [D] o [E] para la preparación del compuesto de fórmula (I), usando un compuesto de fórmula (VI) (en la que Z^{2} es el mismo que se ha definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II).
En la Etapa F-2, el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) con un ácido tal como ácido clorhídrico.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol; agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
En la Etapa F-3, el compuesto de fórmula (I') (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) con un agente reductor tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente -20ºC a 50ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
El compuesto de fórmula (I'') (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente y Z^{1} es alquilo C_{1-6}) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos en dos etapas.
En la Etapa F-4, el compuesto de fórmula (IX) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente y Z^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) con sal de tri(alquil C_{1-6})oxosulfonio tal como yoduro trimetiloxosulfonio.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente -20ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
En la Etapa F-5, el compuesto de fórmula (I'') (en la que X, Z^{2} son los que se han definido anteriormente y Z^{1} es alquilo C_{1-6}) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IX) (en la que X y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente y Z^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-5}) con un agente reductor tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio.
La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de entre los enumerados anteriormente.
La temperatura de reacción puede fijarse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, habitualmente, de 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
El compuesto (VI) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
\newpage
Procedimiento G
23
La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma R (I-a) (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en los Procedimientos [A], [B], [C], [D] o [E] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (II-a) (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II).
La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma S (I-a') (en la que X, Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en los Procedimientos [A], [B], [C],[D] o [E] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (II-a') (en la que Z^{1} y Z^{2} son los mismos que se han definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II).
El compuesto (II-a) o (II-a') puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas.
Cuando el compuesto mostrado mediante la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, también se incluyen en el alcance de la presente invención sus compuestos ópticamente activos y sus mezclas racémicas.
Las sales típicas del compuesto mostrado mediante la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o con una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos y de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos que forman sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, y bases orgánicas tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar ésteres de alquilo inferior u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Estos ésteres, hidratos y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación, comprimidos normales y con revestimiento entérico, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. Pueden administrarse también por vía parenteral, tal como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y formas similares, bien conocidas por los especialistas en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por vía transdérmica, usando sistemas de administración transdérmica bien conocidos por los especialistas en la técnica.
El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por un especialista en la técnica, en vista de una diversidad de factores, incluyendo, sin limitación, edad, peso, sexo y estado médico del destinatario, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del destinatario, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante.
Otra realización más de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no son perjudiciales para el destinatario de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes, por lo tanto, farmacéuticamente aceptables. Al fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente o incluirse en un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papelina u otro envase. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser sólido, semi-sólido o un material líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles envasados.
Para la administración por vía oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, metil celulosa y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares.
En formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tenga propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y el tamaño deseados para producir comprimidos. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen del aproximadamente 1 al aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Son vehículos sólidos adecuados carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de tanto agua estéril como disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede disolverse también en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden realizarse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa de sodio o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en forma de unidad de dosificación, que es una unidad físicamente separada que contiene una unidad de dosis, adecuada para administración en humanos u otros mamíferos. Una forma de unidad de dosificación puede ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una "unidad de dosis" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una unidad de dosis puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración por vía parenteral, se ha demostrado que es ventajoso en general administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la administración es mediante formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
Ejemplos
La presente invención se describirá en forma de ejemplos, pero de ningún modo debe interpretarse que definen los fines y los límites de la presente invención.
En los ejemplos a continuación, todos los datos cuantitativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso.
Se obtuvieron espectros de masas usando técnicas de ionización de electronebulización (EN) (Micromass Platform LC). Los puntos de fusión no están corregidos. Se registraron los datos de Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas (CL-EM) en una Micromass Platform LC con columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm\phi X 30 mm) haciendo pasar una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) a 1 ml/min de caudal. Se realizó TLC en una placa de gel de sílice prerrevestida (gel de sílice 60 F-254 de Merck). Se usó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 \mum)) para todas las separaciones por cromatografía en columna. Todos los productos químicos eran de calidad de reactivos y se adquirieron en Sigma-Aldrich, Wako, Ltd., Tokyo-kasei kogyo co. Ltd., Arch corporation.
Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando procedimientos citados en la bibliografía.
Se examinó el efecto de los presentes compuestos mediante los siguientes ensayos y análisis farmacológicos.
Medición del flujo de Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular CHO transfectada con VR1 humano (En- sayo 1) (1) Establecimiento de la línea celular CHOluc9aeq-VR1 humano
Se clonó el ADNc del receptor vaniloide humano (hVR1) a partir de bibliotecas de ganglios de las raíces dorsales axotomizados (documento WO 00/29577). Se construyó el ADNc de hVR1 clonado con vector pcDNA3 y se usó para transfectar una línea celular CHOluc9aeq. La línea celular contiene los genes informadores de aecuorina y de CRE-luciferasa como señales de lectura de salida. Los transfectantes se clonaron limitando la dilución en medio de selección (medio DMEM/F12 (Gibco BRL) suplementado con FCS al 10%, piruvato sódico 1,4 mM, HEPES 20 mM, bicarbonato sódico al 0,15%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y G418 2 mg/ml). Se examinó el flujo de Ca^{2+} en los clones estimulados con capsaicina. Se seleccionó un clon de alta respuesta y se uso para los experimentos adicionales en el proyecto. Las células CHOluc9aeq-VR1 humano se mantuvieron en el medio de selección y se pasaron cada 3-4 días a 1-2,5 x 10^{5} células/matraz (75 mm^{2}).
(2) Medición del flujo de Ca^{2+} usando FDSS-3000
Se suspendieron células CHOluc9aeq-VR1 humano en un medio de cultivo que es igual que el medio de selección excepto por G418 y se sembraron a una densidad de 1.000 células por pocillo en placas de 384 pocillos (de paredes negras y base transparente / Nalge Nunc International). Después del cultivo durante 48 h, el medio se cambió a Fluo-3 AM 2 \muM (Molecular Probes) y Puronic F-127 al 0,02% en tampón de ensayo (solución balanceada de Hank (HESS), HEPES 17 mM (pH 7,4), Probenecid 1mM, BSA al 0,1%) y las células se incubaron durante 60 min a 25ºC. Después de lavar dos veces con tampón de ensayo, las células se incubaron con un compuesto de ensayo o con vehículo durante 20 min a 25ºC. Se midió la movilización de Ca^{2+} citoplasmático mediante FDSS-3000 (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm /
Hamamatsu Photonics) durante 60 s después de la estimulación con capsaicina 10 nM. Se calculó la integral R y se comparó con los controles.
Medición del flujo de Ca^{2+} inducido por capsaicina en cultivos primarios de neuronas de ganglios de las raíces dorsales de rata (Ensayo 2) (1) Preparación de neuronas de ganglios de las raíces dorsales de rata
Se sacrificaron ratas Wister recién nacidas (5-11 días) y se extirparon los ganglios de las raíces dorsales (DRG). Se incubaron los DRG con tripsina al 0,1% (Gibco BRL) en PBS (-) (Gibco BRL) durante 30 min a 37ºC, después se añadió medio volumen de suero de ternero fetal (FCS) y las células se centrifugaron. Las células neuronales de DRG se resuspendieron en Ham F12/FCS al 5%/suero de caballo al 5% (Gibco BRL) y se dispersaron mediante pipeteo repetido y haciéndolas pasar a través de una malla de 70 mm (Falcon). La placa de cultivo se incubó durante 3 horas a 37ºC para retirar las células de Schwann contaminantes. Se recuperaron células no adherentes y se cultivaron adicionalmente en placas de 384 pocillos revestidas con laminina (Nunc) a 1 x 10^{4} células/50 \mul/pocillo durante 2 días en presencia de 50 ng/ml NGF de rata recombinante (Sigma) y 5-fluorodeoxiuridina 50 \muM (Sigma).
(2) Ensayo de movilización de Ca^{2+}
Se lavaron dos veces células neuronales DRG con HBSS suplementado con HEPES 17 mM (pH 7,4) y BSA al 0,1%. Después de incubarse con fluo-3AM 2 \muM (Molecular Probe), PF127 al 0,02% (Gibco BRL) y probenecid 1 mM (Sigma) durante 40 min a 37ºC, las células se lavaron 3 veces. Las células se incubaron con antagonistas de VR1 o con vehículo (dimetilsulfóxido) y después con capsaicina 1 \muM en FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 480 nm, \lambda_{em} = 520 nm / Hamamatsu Photonics). Los cambios de fluorescencia a 480 nm se controlaron durante 2,5 min. Se calculó la integral R y se comparó con los controles.
Ensayo de baño de órganos para medir la contracción de la vejiga inducida por capsaicina (Ensayo 3)
Se anestesiaron ratas Wistar macho (10 semanas de edad) con éter y se sacrificaron por dislocación cervical. Se extirpó su vejiga urinaria completa y se colocó en solución modificada de Krebs-Henseleit oxigenada (pH 7,4) de la siguiente composición (NaCl 112 mM, KCl 5,9 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, NaH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 2,5 mM, glucosa 12 mM). Se estudiaron las respuestas contráctiles de la vejiga urinaria como se ha descrito anteriormente [Maggi CA y col: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805, 1993]. Se registró la tensión isométrica bajo una carga de 1 g usando tiras longitudinales del músculo detrusor de rata. Se equilibraron tiras de vejiga durante 60 min antes de cada estimulación. Se determinó la respuesta contráctil a KCl 80 mM a intervalos de 15 min hasta que se obtuvieron respuestas reproducibles. Se usó la respuesta a KCl como un patrón estándar para evaluar la respuesta máxima a capsaicina. Los efectos de los compuestos se investigaron incubando las tiras con compuestos durante 30 min antes de la estimulación con capsaicina 1 \muM (vehículo: solución salina al 80%, EtOH al 10% y Tween 80 al 10%). Una de las preparaciones obtenida del mismo animal sirvió como control, mientras que las otras se usaron para evaluar compuestos. Se calculó la proporción de cada contracción inducida por capsaicina con respecto al patrón interno (es decir, contracción inducida por KCl) y se evaluaron los efectos de los compuestos de ensayo sobre la contracción inducida por capsaicina.
Medición del flujo de Ca^{2+} en la línea celular CHO transfectada con P2X1 humano (1) Preparación de la línea celular CHOluc9aeq transfectada con P2X1 humano
Se estableció una línea celular CHOluc9aeq transfectada con P2X1 humano y se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM/F12) suplementado con FCS al 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato sódico 1,4 mM, penicilina a 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, glutamina 2 mM (Gibco BRL) y apirasa 0,5 unidades/ml (grado I, Sigma). Las células suspendidas se sembraron en cada pocillo de placas negras de fondo óptico de 384 pocillos (Nalge Nunc International) a 3 x 10^{3}/50 \mul/pocillo. Las células se cultivaron durante las siguientes 48 h para que se adhirieran a las placas.
(2) Medición de los niveles de Ca^{2+} intracelular
Se midieron los aumentos en los niveles de Ca^{2+} citosólico mediados por agonistas del receptor P2X1 usando un tinte fluorescente quelante de Ca^{2+}, Fluo-3 AM (Molecular Probes). Las células adheridas a las placas se lavaron dos veces con tampón de lavado (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), BSA al 0,1% y apirasa 0,5 unidades/ml), y se incubaron en 40 \mul de tampón de carga (Fluo-3 AM 1 \muM, probenecid 1 mM, ciclosporina A 1 \muM, pluronic al 0,01% (Molecular Probes) en tampón de lavado) durante 1 hora en un lugar oscuro. Las placas se lavaron dos veces con 40 \mul de tampón de lavado y se añadieron 35 \mul de tampón de lavado en cada pocillo con 5 \mul de compuestos de ensayo o de 2',3'-o-(2,4,6-trinitrofenil) adenosina 5'-trifosfato (Molecular Probes) como referencia. Después de una incubación adicional durante 10 minutos en oscuridad, se añadió agonista de \alpha,\beta-metileno ATP 200 nM para iniciar la movilización de Ca^{2+}. Se midió la intensidad de fluorescencia mediante FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 410 nm, \lambda_{em} = 510 nm /
Hamamatsu Photonics) a intervalos de 250 ms. Se calcularon las proporciones integrales a partir de los datos y se compararon con las de un control.
Medición de la contracción de la vesícula inducida por capsaicina en ratas anestesiadas (Ensayo 4) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (200\sim250 g /Charles River Japan).
(2) Implante de catéter
Se anestesiaron las ratas mediante la administración por vía intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,2 g/kg. Se abrió el abdomen mediante una incisión en la línea media y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. En paralelo, se realizó una incisión en la región inguinal y se insertó un catéter de polietileno (Hibiki, tamaño 5) relleno con 2 IU/ml de heparina (Novo Heparin, Aventis Pharma) en solución salina (Otsuka) en una arteria ilíaca común.
(3) Examen cistométrico
Se conectó el catéter de la vejiga mediante un tubo en T con un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y con una bomba de microinyección (TERUMO). Se infundió solución salina a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 2,4 ml/h. Se registró la presión intravesical continuamente en un registrador gráfico de pluma (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de la administración de un compuesto de ensayo y se usaron como valores basales.
(4) Administración de compuestos de ensayo y estimulación de la vejiga con capsaicina
Se detuvo la infusión de solución salina antes de administrar los compuestos. Se administró un compuesto de ensayo disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) por vía intraarterial a 10 mg/kg. 2 min después de la administración del compuesto, se administraron por vía intraarterial 10 \mug de capsaicina (Nacalai Tesque) disueltos en etanol.
(5) Análisis de parámetros de cistometría
Se analizaron los aumentos relativos en la presión intravesical inducidos por capsaicina a partir de los datos de cistometría. Las presiones vesicales inducidas por capsaicina se compararon con la presión vesical máxima durante la micción sin la estimulación con capsaicina. La inhibición de las presiones vesicales aumentadas mediada por los compuestos de ensayo se evaluó usando un ensayo t de Student. Se aceptó como diferencia significativa un nivel de probabilidad menor del 5%.
Medición de la vejiga hiperactiva en ratas con cistitis anestesiadas (Ensayo 5) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (180\sim250 g / Charles River Japan). Se administró ciclofosfamida (CYP) disuelta en solución salina por vía intraperitoneal a 150 mg/kg 48 horas antes del experimento.
(2) Implante de catéter
Se anestesiaron ratas mediante administración por vía intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,25 g/kg. Se abrió el abdomen mediante una incisión en la línea media y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. En paralelo, se realizó una incisión en la región inguinal y se insertó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) relleno con solución salina (Otsuka) en una vena femoral. Después de vaciarse la vejiga, se dejó que las ratas se recuperaran de la operación durante 1 hora.
(3) Examen cistométrico
Se conectó el catéter de la vejiga mediante un tubo en T con un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y con una bomba de microinyección (TERUMO). Se infundió solución salina a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/h durante 20 min. Se registró de manera continua la presión intravesical en un registrador gráfico de pluma (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles, correspondientes a un periodo de 20 minutos, antes de la administración de un compuesto de ensayo.
(4) Administración de compuestos de ensayo
Se administró un compuesto de ensayo disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) por vía intravenosa a 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg o 5 mg/kg. 3 min después de la administración del compuesto, se infundió solución salina (Nacalai Tesque) a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/h.
(5) Análisis de parámetros de cistometría
Se analizaron parámetros de cistometría como se ha descrito anteriormente [Lecci A y col: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]. La frecuencia de micción calculada a partir del intervalo de micción y la capacidad de la vejiga calculada a partir de un volumen de solución salina infundido hasta la primera micción, se analizaron a partir de los datos de cistometría. La inhibición de la frecuencia mediada por compuestos de ensayo y el aumento de la capacidad de la vejiga mediado por compuestos de ensayo, se evaluaron usando ensayo t de Student para muestras no relacionadas. Se aceptó un nivel de probabilidad menor del 5% como diferencia significativa. Se analizaron los datos como la
media \pm ETM de 4-7 ratas.
Medición de Dolor Agudo
El dolor agudo se mide en una placa caliente principalmente en ratas. Se usaron dos variantes del ensayo de placa caliente: En la variante clásica, se colocan los animales sobre una superficie caliente (de 52 a 56ºC) y se mide el tiempo de latencia hasta que los animales muestran comportamiento nociceptivo, tal como saltos o lamido de patas. La otra variante es una placa caliente de temperatura creciente en la que se colocan los animales de experimentación sobre una superficie de temperatura neutra. Posteriormente, esta superficie se calienta lentamente pero de manera constante hasta que los animales comienzan a lamerse una pata trasera. La temperatura que se alcanza cuando comienza el lamido de patas traseras es una medida del umbral de dolor.
Los compuestos se ensayaron frente a un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de sustancias se realiza a diferentes tiempos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor.
Medición de Dolor Persistente
El dolor persistente se mide con el ensayo de formalina o de capsaicina, principalmente en ratas. Se inyecta una solución del 1 al 5% de formalina o de 10 a 100 \mug de capsaicina en una pata trasera del animal de experimentación. Después de la aplicación de formalina o de capsaicina, los animales muestran reacciones nociceptivas como estremecimiento, lamido y mordido de la pata afectada. El número de reacciones nociceptivas en un intervalo de tiempo de hasta 90 minutos es una medida de la intensidad del dolor.
Los compuestos se ensayaron frente a un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de sustancias se realiza a diferentes tiempos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes de la administración de formalina o de capsaicina.
Medición de Dolor Neuropático
Se induce dolor neuropático mediante diferentes variantes de lesión unilateral del nervio ciático, principalmente en ratas. La operación se realiza bajo anestesia. La primera variante de lesión del nervio ciático se produce colocando ligaduras ligeramente constrictivas alrededor del nervio ciático común (Bennett y Xie, Pain 33 (1988): 87-107). La segunda variante es la ligación fuerte de aproximadamente la mitad del diámetro del nervio ciático común (Seltzer y col., Pain 43 (1990): 205-218). En la siguiente variante, se usa un grupo de modelos en los que se realizan ligaciones fuertes o transecciones de los nervios espinales L5 y L6 o de solamente el nervio espinal L5 (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RAT, PAIN 50 (3) (1992): 355-363). La cuarta variante implica una axotomía de dos o de tres ramas terminales del nervio ciático (nervios tibial y peroneo común) dejando intacto el nervio safeno externo mientras que la última variante comprende la axotomía de sólo la rama tibial, dejando sin lesionar los nervios safeno externo y común. Los animales de control se tratan con una operación simulada.
De manera postoperatoria, los animales con nervios lesionados desarrollan una alodinia mecánica crónica, alodinia fría así como una hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments; Woodland Hills, SA, Estados Unidos; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hörby, Suecia). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italia) o por medio de una placa fría de 5 a 10ºC en la que se cuentan las reacciones nocifensivas de la pata trasera afectada como medida de la intensidad del dolor. Un ensayo adicional para dolor inducido por frío es contar las reacciones nocifensivas o la duración de las respuestas nocifensivas después de la administración por vía plantar de acetona en la pata trasera afectada. En general, se evalúa el dolor crónico registrando los ritmos circadianos en actividad (Surjo y Arndt, Universität zu Köln, Cologne, Alemania) y puntuando diferencias en el paso (patrones de huellas de patas; programa FOOTPRINTS, Klapdor y col., 1997, A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54).
Los compuestos se ensayan frente a los grupos de control de operación simulada y tratados con vehículo. La aplicación de sustancias se realiza a diferentes tiempos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor.
Medición de Dolor Inflamatorio
Se induce dolor inflamatorio, principalmente en ratas, por inyección de 0,75 mg de carragenina o de adyuvante completo de Freund en una pata trasera. Los animales desarrollan un edema con alodinia mecánica, así como hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, Estados Unidos). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italia, Paw thermal stimulator, G. Ozaki, Universidad de California, Estados Unidos). Para la medición del edema, se usan dos métodos. En el primer método, los animales se sacrifican y las patas traseras afectadas se seccionan y se pesan. El segundo método comprende diferencias
en el volumen de la pata midiendo el desplazamiento de agua en un pletismómetro (Ugo Basile, Comerio, Italia).
Los compuestos se ensayaron frente a grupos de control no inflamados así como tratados con vehículo La aplicación de sustancias se realiza a diferentes tiempos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor.
Medición del Dolor Neuropático Diabético
Ratas tratadas con una sola inyección intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina desarrollan una profunda hiperglucemia y alodinia mecánica en de 1 a 3 semanas. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, Estados Unidos). Los compuestos se ensayaron frente a grupos de control diabéticos y no diabéticos tratados con vehículo. La aplicación de sustancias se realiza a diferentes tiempos por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor.
Los resultados de CI_{50} del flujo de Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular CHO transfectada con VR1 humano se muestran en los Ejemplos y en las tablas de los Ejemplos a continuación. Los datos corresponden a los compuestos producidos por síntesis en fase sólida y, por lo tanto, con niveles de pureza de aproximadamente el 40 al 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en las cuatro clases de actividad siguientes:
CI_{50} = A (< o =) 0,1 \muM < B (< o =) 0,5 \muM < C (< o =) 1 \muM < D
Los compuestos de la presente invención también demuestran una excelente selectividad y una gran actividad en otros ensayos (2)-(5) descritos anteriormente.
Procedimiento de preparación de compuestos de partida
Compuesto de partida A
25
A una solución agitada de 8-amino-2-naftol (50,0 g, 314 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (68,6 g, 314 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y después con agua. La fase orgánica extraída se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se filtró y se secó, proporcionando N-t-butoxicarbonil-8-amino-2-naftol (64,2 g, rendimiento del 79%).
EM (IEN) m/z 259 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,48 (s, 9H), 7,07 (dd, J = 2,2 Hz y 8,85 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
Después, a una mezcla de N-t-butoxicarbonil-8-amino-2-naftol - (64,0 g, 247 mmol) y carbonato de cesio (161 g, 493 mmol) en 300 ml de DMF anhidra se le añadió yodoetano (42,3 g, 272 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. A la mezcla se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se recogió y se secó, proporcionando éster t-butílico del ácido (7-etoxi-naftalen-1-il)-carbámico (47,9 g, rendimiento del 67,5%).
EM (IEN) m/z 287 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 4,16 (c, J = 6,95 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 2,55 y 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2,Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
Después, a éster t-butílico del ácido (7-etoxi-naftalen-1-il)-carbámico (47,9 g, 167 mmol) en 100 ml de 1,4-dioxano anhidro se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se filtró. Al sólido obtenido se le añadió bicarbonato sódico saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 7-etoxi-naftalen-1-ilamina (27,0 g, rendimiento del 86,3%).
EM (IEN) m/z 187 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (t, J = 11,3 Hz, 3H), 4,15 (c, J = 11,3 Hz, 2H), 5,52 (s a, 2H), 6,64 (dd, J = 3,75 y 10,05 Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 14,45 Hz, 1H).
Después, en un matraz que contenía una mezcla de 7-etoxi-naftalen-1-ilamina (1,80 g, 9,61 mmol) y t-butanol (2,13 g, 28,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se recogió amoniaco líquido (300 ml) a -78ºC. A la mezcla se le añadió litio (0,200 g, 28,8 mmol) durante 30 minutos y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadieron metanol y agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para permitir la evaporación del amoniaco. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-ilamina (1,37 g, rendimiento del 76%).
Compuesto de partida B
26
A una solución agitada de 7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-ilamina (1,07 g, 5,65 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió una solución de HCl acuoso 2 N (10 ml) y se agitó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (0,71 g, rendimiento del 78%).
EM (IEN) m/z 162 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl3) \delta 2,62-2,65 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,85, 1H), 6,70 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,55 Hz, 1H).
Después, a 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (0,050 g, 0,318 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,030 g, 0,175 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (0,037 g, rendimiento del 71%).
EM (IEN) m/z 163 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,57 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 3,89-3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H).
Compuesto de partida C
27
Una solución agitada de dímero de cloruro de bencenorrutenio (II) (3,10 mg, 0,006 mmol) y (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) en isopropanol desgasificado se calentó a 80ºC durante 20 minutos en atmósfera de argón. La mezcla se añadió a la solución de 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (50 mg; 0,310 mmol) en isopropanol (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido potásico (3,48 mg, 0,062 mmol) en isopropanol (1 ml) y la mezcla se agitó a 45ºC durante 1 hora. La mezcla se pasó a través de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el enantiómero 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol quiral (33,0 mg, rendimiento del 65%).
EM (IEN) m/z 163 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,57 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 3,89-3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H).
Compuesto de partida D
28
Una solución agitada de dímero de cloruro de bencenorrutenio (II) (1,55 g) y (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (1,85 g) en isopropanol desgasificado (500 ml) se calentó a 80ºC durante 20 minutos en atmósfera de argón y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió a la solución de 8-amino-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (25,0 g) en isopropanol (700 ml) a temperatura ambiente seguido de la solución preparada de hidróxido potásico (1,74 g) en 300 ml de isopropanol (preparada previamente a 45ºC para disolver y después se enfrió a temperatura ambiente). Después de agitar a 45ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una capa de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se disolvió en diclorometano y se trató con carbón activado durante 10 minutos. Después de filtrar a través de una capa de gel de sílice, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto obtenido se recristalizó en diclorometano, proporcionando un cristal rojo de (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (14 g, rendimiento del 56%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
EM (IEN) m/z 163 [M]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,57 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 3,89-3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H).
El uso de (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol dio como resultado (S)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol.
Después, a una solución de (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (36,2 g) y piridina (18,8 ml) en THF (850 ml) enfriada a 0ºC se le añadió cloroformiato de fenilo (28,8 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con NH_{4}Cl acuoso y después con agua y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió acetonitrilo y los precipitados se recogieron y se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y éter diisopropílico (2:3) para obtener éster fenílico del ácido {(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-carbámico (33,0 g).
EM (IEN) m/z 284 [M+H]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,59-1,64 (m, 1H), 1,83-1,89 (m, 1H), 2,68-2,99 (m, 4H), 3,90-3,92 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 3,8 Hz y 29,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07-7,25 (m, 6H), 7,42 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 1-1 N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea
29
Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general F.
A una solución agitada de 7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-ilamina (0,16 g, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo (0,22 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-(7-etoxi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)urea (0,31 g, rendimiento del 89%). Después, a una solución de N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-(7-etoxi-5,8-dihidro-naftalen-1-il)-urea (0,21 g, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 45 minutos. La mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea (0,16 g, rendimiento del 85%). Después, a la N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea (0,07 g, 0,18 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,04 g, 0,09 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida y el producto obtenido se recristalizó en una mezcla de una solución de acetato de etilo/hexano (1/2) para dar
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea (41 mg, rendimiento del 59%)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,57-1,58 (m, 1H),1,87-1,90 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,63-2,76 (m, 1H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Peso molecular: 384,8 EM (M+H): 384
p.f.: 227-228ºC
Clase de actividad in vitro: A.
Ejemplo 1-2 N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}urea
30
Una mezcla racémica de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea (30,0 mg) se separó por HPLC quiral (columna Daicel OD, n-hexano:2-propanol = 98:2), dando el isómero R correspondiente (8,3 mg). HPLC quiral (columna ChiralCel OD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 97/3, caudal 1,5 ml/min). El isómero R se detectó a 20,1 minutos.
Peso molecular: 384,8
EM (M+H): 384.
Ejemplo 1-3 N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{(S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}urea
31
Una mezcla racémica de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea (30,0 mg) se separó por HPLC quiral (columna Daicel OD, n-hexano:2-propanol = 98:2), dando el isómero S correspondiente (2,2 mg). HPLC quiral (columna ChiralCel OD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 97/3, caudal 1,5 ml/min). El isómero S se detectó a 17,6 minutos.
Peso molecular: 384,8
EM (M+H): 384.
Ejemplo 2-1 N-fenil-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea
32
Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general A.
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A una solución de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (20,0 mg, 0,123 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se le añadió isocianato de fenilo (14,6 mg, 0,123 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se añadieron éter diisopropílico y hexano. El precipitado se filtró y se secó para dar N-fenil-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea (17,8 mg, rendimiento del 51%).
Peso molecular: 282,3
EM (M+H): 283
p.f.: 198-199ºC
Clase de actividad: C.
Mediante el uso del material de partida B y de acuerdo con procedimientos similares al ejemplo 2-1 anterior, se sintetizaron y se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 2-2 a 2-41.
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TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
33
34
35
36
37
38
39
40 
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Ejemplo 3-1 Enantiómero quiral de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea
Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general G.
A una solución del enantiómero 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol quiral (33,0 mg, 0,202 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se le añadió isocianato de fenilo de 4-cloro-3-trifluorometilo (44,8 mg, 0,202 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se añadieron éter diisopropílico y hexano. El precipitado se filtró y se secó para dar la N-(4-cloro-3-(trifluoro metil)fenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea quiral (54,0 mg, rendimiento del 69%). El exceso enantiomérico (% de ee) se midió usando una columna Chiral Cel OD (isopropanol al 15% en hexano como eluyente con 1 ml por minuto).
Peso molecular: 384,8
EM (M+H): 384
p.f.: 227-228ºC
Clase de actividad in vitro: A.
Ejemplo 4-1 N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-(4-trifluorometoxibencil)-urea 
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41 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (30,0 mg, 0,11, mmol) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (21,3 mg, 0,11 mmol) en DMSO (1,0 ml) se agitó a 100ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Los precipitados se filtraron y se lavaron con agua y después con acetonitrilo para obtener N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-(4-trifluorometoxi-bencil)-urea (6,70 mg, rendimiento del 17%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,65 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H).
Peso molecular: 380,36
EM (M+H): 381
p.f.: 213ºC
Clase de actividad in vitro: A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-2 N-{(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometoxibencil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido (R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (147,3 mg, 0,52 mmol) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (99,4 mg, 0,52 mmol) en DMSO (1,5 ml) se agitó a 150ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y hexano para obtener N-{(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometoxi-bencil)-urea (168,0 mg, rendimiento del 85%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,65 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H).
Peso molecular: 380,36
MS (M+H): 381
Clase de actividad in vitro: A
HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min). El isómero R se detectó a 17,7 minutos.
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Ejemplo 4-3 N-{(S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometoxibencil)-urea 
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43 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido (S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (85,0 mg, 0,30 mmol) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (57,4 mg, 0,30 mmol) en DMSO (1,0 ml) se agitó a 150ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y hexano para obtener N-{(S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometoxi-bencil)-urea (95,0 mg, rendimiento del 83%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,65 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H).
Peso molecular: 380,36
EM (M+H): 381
Clase de actividad in vitro: A
HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min). El isómero S se detectó a 13,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-4 N-{(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometilbencil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido (R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (150,0 mg, 0,53 mmol) y 4-trifluorometil-bencilamina (92,7 mg, 0,53 mmol) en DMSO (2,0 ml) se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y hexano para obtener N-{(R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometil-bencil)-urea (156 mg, rendimiento del 81%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,59 (m, 1H),1,85-1,86 (m, 1H), 2,33-2,85 (m, 4H), 3,91-3,92 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51-7,71 (m, 6H).
Peso molecular: 364,37
MS(M+H):366
p.f.: 204,3ºC
Clase de actividad in vitro: A
HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min). El isómero R se detectó a 16,2 minutos.
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Ejemplo 4-5 N-{(S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometilbencil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido (S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (100,0 mg, 0,35 mmol) y 4-trifluorometil-bencilamina (61,8 mg, 0,35 mmol) en DMSO (1,5 ml) se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y éter diisopropílico para obtener N-{(S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-N'-(4-trifluorometil-bencil)-urea (109 mg, rendimiento del 85%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,59 (m, 1H),1,85-1,86 (m, 1H), 2,33-2,85 (m, 4H), 3,91-3,92 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51-7,71 (m, 6H).
Peso molecular: 364,37
EM (M+H): 366
Clase de actividad in vitro: A
HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min). El isómero S se detectó a 11,7 minutos.
Mediante un método similar al de los Ejemplos 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 y 4-5 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 4-6 a 4-54.
TABLA 2 
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46
47
48
49
50
51
52
53
54
55 
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Ejemplo 4-48 N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-etil}urea 
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56 
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Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido 7-hidroxi-5,6,7;8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (100,0 mg, 0,35 mmol) y 2-(4-trifluorometil-fenil)etilamina (66,7 mg, 0,35 mmol) en DMSO (1,0 ml) se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad. El material de partida se agitó con éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó al vacíopara dar N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}urea (125 mg, rendimiento del 94%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,45-1,68, (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,65-2,93 (m, 5H), 3,39 (dt, 2H), 3,80-4,00 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,42-7,75 (m, 6 H).
Peso molecular: 378,39
EM (M+H): 379.
Ejemplo 4-49 N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-etil}urea 
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C.
Una mezcla de éster fenílico del ácido 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-carbámico (100 mg, 0,35 mmol) y 2-(4-trifluorometoxi-fenil)etilamina (72,4 mg, 0,35 mmol) en DMSO (1,0 ml) se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a sequedad. El material de partida se agitó con éter dietílico, y el precipitado se filtró y se secó al vacíopara dar N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}urea (109 mg, rendimiento del 79%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,50-1,65 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,60-2,88 (m, 5H), 3,34 (dt, 2H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H).
Peso molecular: 394,39
EM (M+H): 395
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
58
59
60
61
62
Ejemplo 5-1 N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-(4-trifluorometoxifenil)-urea
63
Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general E.
Una mezcla de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (32,6 mg, 0,20 mmol) y éster fenílico del ácido (4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico (59,5 mg, 0,20 mmol) en DMSO (1,0 ml) se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por HPLC preparativa para obtener N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea (15,5 mg, rendimiento del 21%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,61 (m, 1H),1,87 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
Peso molecular: 366,34
EM (M+H): 367
p.f.: 198-200ºC
Clase de actividad in vitro: A.
Mediante un método similar al del Ejemplo 5-1 anterior, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 5-2 a 5-24.

Claims (21)

1. Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:
64
en la que
X
representa alquilo C_{1-6},
65
en la que
\quad
Y representa un enlace directo,
66
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, o alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
\quad
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo;
Z^{1}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
Z^{2}
representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}.
2. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X
representa
67
en el que
\quad
Y representa un enlace directo, o
68
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, amino, alquil C_{1-6}-amino, di(alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-amino, carbamoílo, alquil C_{1-6}-carbamoílo, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, o alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
3. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea, de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X
representa
69
en el que
\quad
Y representa un enlace directo o
70
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, halógeno, di(alquil C_{1-6})amino, cicloalquil C_{3-8}-amino, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6} o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}, o alquil C_{1-6}-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;
\quad
cada uno de R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
4. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X
representa
\vskip1.000000\baselineskip
71
en el que
\quad
Y representa un enlace directo o
72
\quad
en el que
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
5. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X
representa
73
en el que
\quad
Y representa un enlace directo o
74
\quad
en el que
\quad
R^{1} y R^{2} representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi;
\quad
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} representa hidrógeno; y
cada uno de Z^{1} y Z^{2} representa hidrógeno.
6. Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(3-clorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-({[(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)amino]carbonil}amino)benzoato de etilo;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(2-naftil)urea;
N-(3,4-diclorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(4-isopropilfenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(4-fenoxifenil)urea;
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-fenilurea;
N-(4-clorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftilenil)-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
N-(3,4-diclorofenil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-(2,4,6-trimetoxibencil)urea;
N-(2,6-difluorobencil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-N'-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea;
N-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea; y
N-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea.
7. Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea; y
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-N'-[4-(trifluorometoxi)bencil]urea.
8. Un medicamento que comprende un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un antagonista de VR1.
11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho trastorno o enfermedad urológica es incontinencia urinaria urgente o vejiga hiperactiva.
13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención del dolor.
14. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperativo o dolor artrítico reumatoide.
15. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con el dolor.
16. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho trastorno o enfermedad relacionada con el dolor es neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración o apoplejía.
17. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
18. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho trastorno o enfermedad inflamatoria es asma o COPD.
19. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica.
20. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención del dolor.
21. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria.
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