MXPA04010938A - Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea. - Google Patents

Derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidro-naftaleno y sales de los mismos los cuales son utiles como un ingrediente activo de preparaciones farmaceuticas. Los derivados de tetrahidro-naftaleno de la presente invencion tienen una actividad excelente como antagonistas VR1 y utiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con actividad VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria por impulso, vejiga superactiva, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor postoperatorio, dolor artritico reumatoide, neuralgia, neuropatias, algesia, lesion del nervio, isquemia, neurodegeneracion, apoplejia, incontinencia, trastornos inflamatorios tales como asma y COPD.

Description

DERIVADOS DE HIDROXI-TETRAHIDRO-NAFTALENILÜREA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea que son útiles como ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. Los derivados de hidroxi -tetrahidro-naftalenilurea de la presente invención tienen actividad antagonista del receptor vanilloide (VR) y pueden usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VRl, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia, vejiga hiperactiva, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, apoplejía, incontinencia y/o trastornos inflamatorios . tales_ , como asma y enfermedad . pulmonar obstructiva crónica (COPD) . La incontinencia urinaria (UI) es la pérdida involuntaria de orina. La incontinencia urinaria de urgencia (UUI) es uno de los tipos más comunes de - UI junto con la incontinencia urinaria por estrés (SUI) que normalmente se provoca por un defecto en el mecanismo de clausura uretral . UUI se suele asociar con trastornos o enfermedades neurológicas que provocan lesiones neuronales tales como demencia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, REF.:159968 apoplejía y diabetes, aunque también aparece en individuos que no padecen tales trastornos. Una de las causas habituales de UUI es la vejiga hiperactiva (QAB) que es una afección médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y urgencia derivados de contracciones anormales e inestabilidad del músculo detrusor. Actualmente en el mercado hay varias medicaciones para la incontinencia urinaria para ayudar en el tratamiento de UUI . La terapia para OAB se centra en fármacos que afectan a los mecanismos de control neural periférico o a los que actúan directamente en la contracción del músculo liso detrusor de la vejiga, con un mayor énfasis en el desarrollo de agentes anticolinérgicos . Estos agentes pueden inhibir los nervios parasimpáticos que controlan el vaciado de la vejiga o que pueden ejercer un efecto espasmolítico directo en el músculo detrusor de la vejiga. Esto da lugar a una disminución de la presión intravesicular, un aumento de la capacidad y una reducción de la frecuencia de contracción de la vejiga. Los fármacos anticolinérgicos activos de vía oral tales como propantelina (ProBantina) , tartrato de tolterodina (Detrol) y oxibutinina (Ditropan) son los fármacos más comúnmente prescritos. Sin embargo, los inconvenientes más graves son efectos secundarios inaceptables tales como sequedad bucal, visiones anormales, estreñimiento y trastornos del sistema nervioso central . Estos efectos secundarios conducen a una conformidad pobre. Los síntomas de sequedad bucal solos son responsables de un 70% de no conformidad con relación a la oxibutinina. Las deficiencias de las presentes terapias destacan la necesidad de nuevos fármacos disponibles por via oral seguros y eficaces que tengan menos efectos secundarios. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos vanilloides se caracterizan por la presencia de un grupo vanillilo o un grupo funcionalmente equivalente. Son ejemplos de varios compuestos vanilloides o moduladores del receptor vanilloide vanillina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído) , guaiacol (2-metoxi-fenol) , zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanon) , eugenol (2-metoxi4-/2-propenil/fenol) y capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-noneno-amida) . Entre otros, la capsaicina, el ingrediente acre principal en la guindilla "picante", es una neurotoxina específica que. desensibiliza las neuronas aferentes de fibra _ C. La capsaicina interactúa con receptores vanilloides (VR1) , que se expresan predominantemente en los cuerpos celulares de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) o en las terminaciones nerviosas de figuras sensoriales aferentes incluyendo terminaciones nerviosas de fibra C [Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julios D: The cloned capsaicin receptor integrates múltiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998] . El receptor VR1 se ha clonado recientemente [Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Nature 389: 816-824, (1997)] y se ha identificado como un canal de cationes no selectivo con seis dominios transmembrana que se relaciona estructuralmente con la familia de canales TRP (potencial del receptor transitorio) . La unión de capsaicina a VR1 permite a los iones de sodio, calcio y posiblemente potasio reducir sus gradientes de concentración, provocando despolarización inicial y liberación de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas. Por lo tanto, VR1 puede verse como un integrador molecular de estímulos químicos y físicos que provocan señales neuronales en afecciones o enfermedades patológicas. Hay una gran cantidad de pruebas directas o indirectas que demuestran la relación entre la actividad de VR1 y enfermedades tales como dolor, isquemia e inflamación (por ejemplo, documentos WO 99/00115 y 00/50387 Además, se .ha. demostrado que VR1 transduce las señales reflejas que están implicadas en la vejiga hiperactiva de pacientes que tienen rutas de reflejo medular lesionadas o anormales [De Groat C : A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Suppl)': 36-52, 1997] . Se ha demostrado que la desensibilización de los nervios aferentes reduciendo los neurotransmisores que usan agonistas de VR1 tales como capsaicina da resultados prometedores en el tratamiento de la disfunción de vejiga asociada con una lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple [ (Maggi CA: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animáis and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) y (DeRidder D; Chandiramani V; Dasgupta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia : A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]. Se espera que el antagonismo del receptor VR1 conduzca al bloqueo de la liberación de neurotransraisores, dando lugar a la profilaxis y tratamiento de la afección y de las enfermedades asociadas con la actividad de VR1. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor VR1 puedan usarse para la profilaxis y tratamiento de la afección y de las enfermedades que incluyen dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor por artritis reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, _ isquemia,.. neurodegeneración, apoplejía,, incontinencia, trastornos inflamatorios tales como asma y COPD, incontinencia urinaria (UI) tal como incontinencia urinaria de urgencia (UUI) y/o vejiga hiperactiva. El documento WO 00/50387 describe los compuestos que tienen una actividad agonista vanilloide representada por la fórmula general: en la que; Xp es un átomo de oxígeno o azufre; Ap es -NHCH2- o -C¾-; Ra es un grupo alquilo Ci- sustituido o no sustituido, o RalCO-; donde Ral es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono o un grupo arilo sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; Rc es un átomo de hidrógeno,. un_ grupo , alquilo g e tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un aminoalquilo, un monoéster de diácido o ácido de a-alquilo,· y el asterisco * indica un átomo de carbono quiral, y sus sales farmacéuticamente aceptables. ' ' El documento WO 2000/61581 describe derivados de amina representados por la fórmula general : en la que (R' , R" ) representa (F, F) , (CF3, H) , o (iPr, iPr) como agentes útiles para la diabetes, hiperlipidemia, arteriosclerosis y cáncer. El documento WO 00/75106 describe los compuestos representados por la fórmula general: en la que Z representa donde R es hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o similar, y R91 es amino-alquilo Ci-6, aminocarbonil- alquilo Ci_6 o hidroxiaminocarbonil-alquilo Ci-ß; y R90 y R91 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo C1-6, alquiltio i-e, alcoxi C1-6, fluoro, cloro, bromo, yodo y nitro; como agentes útiles para tratar enfermedades mediadas por MMP en mamíferos. El documento WO 00/55152 describe los compuestos representados por la fórmula general: en la que Ari es heterociclo; Ar2 es tetrahidronaftilo; y L y Q son como se han definido en esta. especificación; como agentes útiles para tratar la inflamación, enfermedad relacionada inmune, dolor y diabetes. Sin embargo, ninguna de estas referencias describen derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenil-urea simples que tengan actividad antagonista de VRl. Se desea el desarrollo de un compuesto que tenga actividad antagonista de VRl eficaz y pueda usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VRl, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, incontinencia urinaria de urgencia, vejiga hiperactiva asi como dolor y/o enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), sus formas tautoméricas y estereoisomérica, y sales del mismo: donde en la que Y representa un enlace directo, R1, R y R representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, amino, alquilamino Cx-6, di (alquil C1_6)-amino, cicloalquil C3_8-amino, alcoxi Ci-6-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida , alcanoilo Ci-6, alcanoil Ci-6-amino, carbamoílo, alquil Ci-S- carbamoílo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi C1-6-carbonilo o mono-, di- o tri -halógeno, alcoxi C1-6 opcionalraente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo Ci-6, o alquil Ci-s-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno ; R4 , R5 , R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 o fenilo; Z1 representa hidrógeno o alquilo CX-6; y Z2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6. Los derivados de hidroxi - tetrahidro-naf t al eni lurea de fórmula (I) , sus formas tautomér i cas y estereoisoméricas , y sales de .. los mismos sorprendentemente muestran una excelente actividad antagonista de VR1. Son, por lo tanto, especialmente adecuados para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la act.ividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia y/o vejiga hiperac t i va . Preferiblemente, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) son aquellos en los donde Y representa un enlace direc R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, amino, alquil Ci-6-amino, di (alquil Ci-ß) -amino, cicloalquil C3-8-amino, alcoxi Ci-e- carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoilo Ci-6, alcanoil_ Ci_6-amino, carbamoilo,_ alquil Ci-6-carbamoílo, ciano, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi Ci- 6-carbonilo o mono-, di- o tri-halógeno,. alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno' o alquilo Ci_6, o alquil Ci-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que X representa , o donde Y representa un enlace directo o R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, di (alquil Ci_6) -amino, cicloalquil C3-8-am-.no, alcoxi Ci-6-carbonilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi Ci-6-carbonilo o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi Ci-e opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo Ci-6, o alquil Ci-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; cada uno de R4 y R5 representa hidrógeno; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno.
En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que X representa donde Y representa un enlace directo o R2 representan independientemente hidrógeno cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino trifluorometilo o trifluorometoxi; cada uno^de R3, R4 y R5 representa, hidrógeno; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. En otra realización, los derivados de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) pueden ser aquellos en los que X representa donde Y donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, cloro , bromo, fluoro, ciclopent ilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi ; cada uno de R3, R4 y R5 representa hidróg cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. Más preferiblemente, dicho derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por: N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -?G- ( 7-hidroxi-5 , 6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil ) urea; W^3-~cíoro^fenil) -2V7- ^7-hidroxi-5,6, 7, 8-tetrahidrq-l- ^ naftalenil ) urea; N- (7-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - [3-( trifluorometil ) fenil ] urea ; N- (7-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftalenil ) -N' - [4-(trifluorometil) fenil] urea; 3- ( { [ (7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil ) amino] carbonil } amino) benzoato de etilo; N- (7-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftalenil ) -?'- (1-naftil ) urea ; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -?'- (2-naftil ) urea ; N- (3 , 4 -diclorofenil) -N' - (7 -hidroxi- 5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil ) rea ; I\7- (7-hidroxi-5, 6,7, 8 -tetrahidro- 1-naftalenil ) -N'- (4-isopropilfenil) urea; N- (7 -hidroxi- 5, 6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ) -N'- (4-fenoxi fenil ) urea ; N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N'- (7-hidroxi-5, 6,7,8-tetrahidro- 1-naftalenil] urea; N- [4 - cloro- 3- (trifluorometil ) fenil] -N'- [ (75) - 7 -hidroxi -5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] urea; N- [ -cloro- 3- (trifluorometil) fenil] -N' - [ (7J?) - 7 -hidroxi -5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] urea; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ) -N'-fenilurea; ^-'( -clorofenil) -N'- C7-hidr xi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l7 naftalenil ) urea ; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8 -tetrahidro- 1-naftalenil ) -N' - [2-(trifluorometil) fenil] urea; N- (7-hidroxi-5 , 6, 7 , 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ) -iV'- [4-(trifluorometil) fenil] urea; N- (3 , 4 -diclorofenil) - ( 7 -hidroxi - 5 , 6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil) urea; N- (7-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- [4-. (trifluorometoxi) fenil] urea; iV- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -?'- [4- ( rifluorometoxi) bencil] urea; N- (7-hidroxi-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ) -N'- (2,4,6-trimetoxibencil ) urea ; iV- (2 , 6-difluorobencil) -N' - (7-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil ) urea ; N- [ (7R) - 7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'- [4-( trifluorometil) bencil] urea; N- [ (7S) -7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'- [4-(trifluorometil) bencil] urea; N- [ {7R) -7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N' - [4-(trifluorometoxi ) -bencil] urea ; N- [ (7S) - 7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'- [4-(trifluorometoxi ) -bencil] urea; N- [2- ( -clorofenil) etil] -N' - ( 7 -hidroxi - 5 , 6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil) urea; y . N- [3-fluoro-4- (trifluorometil) bencil] -N'- (7-hidroxi-5, 6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil) urea. En el contexto de la presente invención, los sustituyentes , si no se indica otra cosa, en general tienen el siguiente significado: El Alquilo per se y "ale" y "alquil" en alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un radical lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando de forma ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Alcoxi ilustrativa y preferiblemente representa metoxi, etoxi, p-propoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi . Alcanoílo ilustrativa y preferiblemente representa acetilo y propanoílo. Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilamino, etilamino, j-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, i\,-V-dimetilamino, N,N-dietilamino, W-etil-N-metilamino, iV-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, iV-ÜDUtil-Ñ-metilarnino, J\7-etil-iV-n-pentilamino y N-n-hexil-iV-metilamino. q^ilaminocarbonilo o alquilcarbamoilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N/N-dimetilaminocarbonilo, N/N-dietilaminocarbonilo, iV-etil-iV-metilaminocarbonilo, -V-metil-i\7-r2-propilaminocarbonilo, N-isopropil-iV-n-propilaminocarbonilo, iV-t-butil-N-rretilarrdnocarbonilo, N-etil- -n-pentilamino-carbonilo y W-n-hexil-iV-metilaminocarbonilo. Alcoxicarbonilo ilustrativa y preferiblemente representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxi-carbonilo y n-hexoxicarbonilo. Alcoxicarbonilamino ilustrativa y preferiblemente representa metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, rz-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarborúlamino. Alcanoilamino ilustrativa y preferiblemente representa acetilamino y etilcarbonilamino. Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptiio. Cicloalquilamino representa un radical cicloalquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes cicloalquilo, representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopeiitilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino . Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, el medicamento de la presente invención comprende además uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de hidroxi - tetrahidro-naf talenilurea de fórmula ( I ) , sus formas tautoméricas y estereoisoméricas y sales de los mismos son ef icaces para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por incontinencia urinaria de urgencia , vej iga hiperactiva , dolor crónico , dolor neuropático , dolor postoperatorio , dolor por artritis reumatoide , neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración y/o apoplejía, así como enfermedades inflamatorias tales como asma y COPD ya que estas enfermedades también están relacionadas con la actividad de VRl . Los compuestos también son de uso para el tratami ento y prof i laxis de dolor neuropático , que es una forma de dolor asociada normalmente con el herpes zóster y con la neuralgia post -herpética , neuropatía diabética dolorosa , dolor neuropát ico en la parte inferior de la espalda , neuralgia post - traumática y postoperatoria , neuralgia debida a compresión nerviosa y otras neuralgias , dolor fantasma , síndromes de dolor regional complejo, neuropatías infecciosas o parainfecciosas como las asociadas con infección por VIH, dolor asociado con trastornos del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson o lesión de la médula espinal o lesión cerebral traumática , y dolor post -apoplej ía . Además , los compuestos son útiles para el tratamiento de dolor músculo-esquelético, una forma de dolor asociado normalmente con la osteoartritis o la artritis reumatoide u otras formas de artritis, y dolor de espalda. Además, los compuestos son útiles para el tratamiento del dolor asociado con el cáncer, incluyendo dolor visceral o neuropático asociado con cáncer o con el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, los compuestos son útiles para el tratamiento de dolor visceral, por ejemplo dolor asociado con obstrucción de visceras huecas como cólico por cálculo biliar, doler asociado con síndrome del intestino irritable, dolor pélvico, vulvodinia, orquialgia o prostatodinia . Los compuestos también son útiles para el tratamiento del dolor asociado con lesiones inflamatorias de las articulaciones, piel, músculos o nervios. Los compuestos sirven para el tratamiento de dolor orofacial y dolor de cabeza, por ejemplo migraña o dolor de cabeza tipo tensión. "DES'CRIPCTÓN'DÉTA^L^ÁT'DE ¿¿'INVENCIÓN El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, mediante los procedimientos [A] , [B] , [C] , [D] , [E] , [P] o [G] mostrados a continuación. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes , tales como grupo amino, grupo carboxilo . y grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o como intermedios están ventajosamente protegidos por un grupo protector conocido para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de los grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edición) Greene y Wuts, John iley y Sons, Nueva York 1999. [Procedimiento A] El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse por la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) y el isocianato (III) (donde X es como se ha definido anteriormente) . La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y , 2-dicloroetano; éteres tales como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1 , 2-dimetoxietano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,AH±unetilformamida (DMF) , ??,??-dimetilacetamida (DMAC) y AMnetilpirrolidona (NMP) ; urea tal como 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona (D I); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.
La reacción puede realizarse en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina . La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente la temperatura ambiente a 100 °C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. El compuesto de fórmula (II) y el isocianato (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante el uso de técnicas conocidas. [Procedimiento B] El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1, 1-carbonildiimidazol (CDI) o 1, V -carbonildi (1,2, 4- triazol) (CDT) y después añadiendo el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es como se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1, 2-dicloroetano; éteres tales como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1 , 2-dimetoxietano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP) ; urea tal como 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 20°C a 50°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas.
" El "fósge"no7"~ di'fosgeño, tTrifosgeno, CDI y CDT están disponibles en el mercado y el compuesto de fórmula (IV) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas. [Procedimiento C] El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) y el compuesto de fórmula (V) (en la que L1 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) y después añadiendo el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es como se ha definido anteriormente) a la mezcla de reacción. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1 , 2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como como 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) ; y otros. Qpcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalménte dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30°C a 120 °C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, de 1 hora a 48 horas y preferiblemente de 2 a 24 horas.
La reacción puede realizarse venta osamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina y otras. El compuesto (V) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas . [Procedimiento D] El compuesto de fórmula (I) (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo Yeaccionar" el compuesto de fórmula (IV) _(en la que X _es como se ha definido anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1 , 1-carbonildiimidazol (CDI) o 1,1'-carbonildi (1, 2, -triazol) (CDT) y después añadiendo el compuesto de fórmula (II) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) a la mezcla de reacción. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano; éteres tales como éter dietilico, éter isopropilico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1, 2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N- dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida (D AC) y N- metilpirrolidona (N P) ; urea tal como 1, 3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente - dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30°C a 100°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minu~os a 40 horas y preferiblemente de 1 a 24, horas. [Procedimiento E] como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que X es como se ha definido anteriormente) y el compuesto de fórmula (V) (en la que L1 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) y después añadiendo el compuesto de fórmula (II) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) a la mezcla de reacción. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como dielorómetaño, cloroformo y 1 , 2 -dicloroetano ; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1 , 2 -dimetoxietano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,iV-dimetilformamida (DMF) , N,N-dimetilacetamida (D AC) y N-metilpirrolidona (NMP) ; urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (EMI) ; y otros. Qpcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o m s de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. - '¿~empératura ~ ~de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente 30°C a 120°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 1 hora a 48 horas y preferiblemente de 2 a 24 horas. La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base incluyendo, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y iV,W-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina y otras.
[Procedimiento F] El compuesto de fórmula (?') (en la que X y Z2 son como se han "definido anteriormente) puede prepararse,. mediante los siguientes procedimientos; En la Etapa F-l, el compuesto de fórmula (VII) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en el Procedimiento [A] , [B] , [C] , [D] o [E] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (VI) (en al que Z2 es como se ha definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II) . En la Etapa F-2, el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VII) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) con un ácido tal como ácido clorhídrico. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2 -dimetoxietano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1 , 2 -dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol; agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse dependiendo opcionalmente de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de "ap'róxiiradárfente 20°C a 1Ó0°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 1 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. En la Etapa F-3, el compuesto de fórmula (?') (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) con un agente reductor tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano,- hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol , isopropanol y otros. Opcionalmente , pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente -20°C a 50°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. El compuesto de fórmula (I'') (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente y Z1 es alquilo C1-6)' puede prepararse mediante los siguientes procedimientos en dos etapas. "En la ^tap'a" él "cómpuéstó~'dé" fórmula" (IX) (en. la que X y Z2 son como se han definido anteriormente y Z3 es hidrógeno o alquilo C1-5) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente) con la sal tri- (alquil Ci-6) -oxosulfonio tal como yoduro de trimetiloxosulfonio . La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente -20°C a 50°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. En la Etapa F-5, el compuesto de fórmula (I'') (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente y Z1 es alquilo Ci-6) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IX) (en la que X y Z2 son como se han definido anteriormente y Z3 es hidrógeno o alquilo C1-5) con un" agente" "reducto ' tal' "cómo borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropíl'ico, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimet'Oxietano ; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano, ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos a reaccionar. La temperatura de reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20°C a 50°C. La reacción puede realizarse durante, normalmente, 30 minutos a 10 horas y preferiblemente de 1 a 24 horas. El compuesto (VI) está disponible en el mercado o puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas. [Procedimiento G] (l-a') La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma R (I- a) (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en el Procedimiento [A], [B] , [C] , [D] o [E] para .la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (Il-a) (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II). La forma estereoisomérica del compuesto (I), forma S (I-a') (en la que X, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) puede prepararse de manera similar a la descrita en el Procedimiento [A] , [B] , [C] , [D] o [E] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (II-a') (en la que Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente) en lugar del compuesto de fórmula (II). El compuesto (II-a) o (II-a' ) puede prepararse mediante el uso de técnicas conocidas. Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de la presente invención. Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o uria~baíse~ orgánica o~ inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácidos y de adición de bases, respectivamente . Los ácidos para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico , ácido metanosulfónico , ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico , ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido amónico, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metales alcalinotérreos , carbonatos, bicarbonatos y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris (hidroximetil ) aminometano, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido de calcio, carbonato cálcico y similares. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar alquilésteres inferiores , u otros esteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos . Esos ásteres, hidratos"""y" solvatos' se incluyen en el alcance de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación, comprimidos recubiertos entéricos y ( normales, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles y emulsiones sólidos y líquidos. También pueden administrarse en formas parenterales , tales como, sin limitación, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, y formas similares, bien conocidas para los especialistas habituales en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas , usando sistemas de liberación transdérmica bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica . El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por parte de un especialista habitual en las técnicas, en función de diversos factores, incluyendo, sin limitación, edad, peso, sexo y estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo 'empleados. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulacion. Otra realización más de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no son perjudiciales para el receptor de los mismos. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o encerrarse dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe como un vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, "emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas,, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras o blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles . Paira ' la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable oral y no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar bentonita, goma de xantano, ácido algínico y similares; y opcionalmente, aglutinantes, por 5 ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta- lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin 0 limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares. En formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido dividido finamente que está en mezcla con el ingrediente 5 activo dividido finamente. El ingrediente activo puede ~"~ mezclarse ""coñ "un ' vehículo"^que "téngá"~própieda"des aglutinantes' en proporciones adecuadas y que esté compacto en la forma y tamaño deseados para producir los comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente el 1 0 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la, presente invención.. Los vehículos sólidos adecuados son carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de baja fusión y manteca de cacao. Las formulaciones líquidas estériles incluyen 5 suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril . El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden fabricarse otras composiciones dispersando el ingrediente activo dividido finamente en almidón acuoso o en una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado . La formulación puede estar en forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración en un ser humano o en otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimidos, o varias cápsulas b "comprimidos.""* Una~ "doVis "unitaria" es~uria~cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, se ha probado que es generalmente ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la liberación es por vía transdérmica , la administración es, por supuesto, continua. EJEMPLOS La presente invención se describirá en forma de ejemplos, pero no deberán interpretarse en forma alguna como que definen las metas y límites de la presente invención. Eh los "ejemplos mostrados a continuación, todos los datos cuantitativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electronebulización (EN) (micromass Plataform LC) . Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de cromatografía líquida - espectroscopia de masas (CL-EM) se registraron en un aparato Micromass Plataform LC con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 p???f x 30 mm) lavando abundantemente una mezcla de acetonitrilo-agua (de 9:1 a 1:9) a un caudal de 1 ml/min. La TLC se realizó en una placa de gel de sílice prerrecubierta (gel de sílice Merck 60 F-254) . El gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 ) se usó para todas las separaciones de cromatografía en columna. Todos los compuestos químicos fueron de calidad reactiva y se adquirieron de Sigma-Aldrich, ako puré chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo co. Ltd., Arch Corporation. Todos los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando los procedimientos citados en la bibliografía. El efecto de los presentes compuestos se examinó mediante las siguientes pruebas y ensayos farmacológicos. [Medición del flujo de Ca2+ inducido por capsaicina en la línea celular CHO humana transfectada con VRl] (Ensayo 1) (1) Establecimiento de la línea celular VRl-CHOluc9aeq humana '"' El~ ADÑc 'del- "receptor" "váñil'lóíde Humano *" (hVRl) se clonó a partir de bibliotecas de ganglios de la raíz dorsal axotomizados (documento WO 00/29577) . El ADNc de hVRl clonado se construyó con vector pcDNA3 y se transfectó en una línea celular CH0luc9aeq. La línea celular contiene aequorina y genes indicadores de CRE- luciferasa como señales de lectura. Los transíectantes se clonaron limitando la dilución en el medio de selección (medio DMEM/F12 (Gibco BRL) suplementado con FCS al 10%, piruvato sódico 1,4 mM, HEPES 20 mM, bicarbonato sódico al 0, 15%, 100 U/ral de penicilina, 100 µ9/p?. de estreptomicina, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y 2 mg/ml de G418) . El flujo de Ca2+ se examinó en los clones estimulados con capsaicina. Se seleccionó un clon superior de respuesta y se usó para otros experimentos del proyecto. Las células humanas VR1-CH01uc9aeq se mantuvieron en el medio de selección y se pasaron cada 3-4 días a 1-2,5 x 10s células/matraz (75 mm2) . Medición del flujo de Ca2+ usando FDSS-3000 Se suspendieron células humanas VRl-CH0luc9aeq en un medio de cultivo que es el mismo que el medio de selección excepto para G418 y se sembraron a una densidad de 1.000 células por pocilio en placas de 384 pocilios (base transparente con paredes negras/Nalge Nunc International) . Después del cultivo durante 48 Kófas ', él "medió " se" cambio ~ a" Fluo-3 AM "2" µ?" "(Molecular Probes) y Puronic F-127 al 0,02% en tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank (HBSS) , HEPES 17 rrM (pH 7,4) , Probenecid 1 mM, BSA al 0,1%) y las células se incubaron durante 60 min a 25 °C. Después de lavar dos veces con tampón de ensayo, las células se incubaron con un compuesto o vehículo de ensayo durante 20 min a 25°C. La movilización de Ca2+ citoplásmico se midió mediante FDSS-3000 (?ß? = 488 nm, Xem = 540 nm/Hamamatsu Photonics) durante 60 seg después de la estimulación con capsaicina 10 nM. La integral R se calculó y se comparó con los controles. [Medición del flujo de Ca2+ inducido por capsaicina en las neuronas de ganglios de raíz dorsal de rata cultivados principales] (Ensayo 2) (1) Preparación de las neuronas de ganglios de raíz dorsal de rata Se sacrificaron ratas Wister recién nacidas (5-11 días) y se les extrajo los ganglios de raíz dorsal (DRG) . Los DRG se incubaron con tripsina al 0,1% (Gibco BRL) en PBS(-) (Gibco BRL) durante 30 min a 37°C, después se añadió medio volumen de suero de ternero fetal (FCS) y las células se centrifugaron. Las células neuronales DRG se suspendieron de nuevo en Ham F12/FCS al 5%/suero de caballo al 5% (Gibco BRL) y se dispersaron por pipetado repetido y pasándolas a través de una malla de 70 µ?t? (Falcon) . La placa de cultivo se incubó durante 3 horas a 37 °C para retirar las células Las células no anherentes se recuperaron y después se cultivaron en placas de 384 pocilios recubiertas con laminina (Nunc) a 1 x 104 células/50 µ?/pocillo durante 2 días en presencia de 50 ng/ml de NGF de rata recombinante (Sigma) y 5- ' - flúorodesoxiuridina 50 µ? (Sigma) . (2) Ensayo de movilización de Ca2+ Las células neuronales DRG se lavaron dos veces con HBSS suplementado con HEPES 17 mM (pH 7,4) y BSA al 0,1%. Después de incubar con fluo-3AM 2 µ? (Molecular Probé) , PF127 al 0,02% (Gibco BRL) y probenecid 1 mM (Sigma) durante 40 min a 37°C, las células se lavaron 3 veces. Las células se incubaron con antagonistas de VR1 o vehículo (dimetilsulfóxido) y después con 1 µtt? de capsaicina en FDSS-6000 (?ß? = 480 nm, Xem = 520 nra / Hamamatsu Photonics) . Los cambios de fluorescencia a 480 nm se controlaron durante 2,5 min. La R integral se calculó y se comparó con los controles. [Ensayo de baño de órganos para medir la contracción de la ve iga inducida por capsaicina] (Ensayo 3) Se anestesiaron ratas Wistar macho (de 10 semanas de edad) con éter y se sacrificaron por dislocación del cuello. Se extirpó toda la vejiga urinaria y se colocó en solución de Krebs-Henseleit Modificada oxigenada (pH 7,4) de la siguiente composición (NaCl 112 mM, KCl 5,9 mM, ~~" glucosa 12 mM) . Las respuestas contráctiles de la vejiga urinaria se estudiaron como se ha descrito previamente [Maggi CA y col. : Br. J. Pharmacol . 108: 801-805, 1993] . La tensión isométrica se registró en una carga de 1 g usando tiras longitudinales del músculo detrusor de rata. Las tiras de vejiga se equilibraron durante 60 min antes de cada estimulación. La respuesta contráctil a KCl 80 mM se determinó a intervalos de 15 min hasta que se obtuvieron respuestas reproducibles . La respuesta a KCl se usó como patrón interno para evaluar la ¦ respuesta máxima a capsaicina. Los efectos de los compuestos se investigaron incubando las tiras con compuestos durante 30 min antes de la estimulación con capsaicina 1 µ? (vehículo: solución salina al 80%, EtOH al 10% y Tween 80 al 10%) . Una de las preparaciones realizada a partir del mismo animal sirvió como control mientras que el resto se usó para evaluar los compuestos. Se calculó la relación entre cada contracción inducida por capsaicina y el patrón interno (es decir, contracción inducida por KCl) y se evaluaron los efectos de los compuestos de ensayo en la contracción inducida por capsaicina. [Medición del flujo de Ca2+ en la línea celular humana CHO transfectada con P2X1] (1) Preparación de la línea celular humana CHOluc9aeq "tfr sf ctadá" con P2X1 Se estableció la línea celular humana CHOluc9aeq transfectada con P2X1 y se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM/F12) suplementado con FCS al 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato sódico 1,4 mM, 100 U/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM (Gibco BRL) y 0,5 Unidades/ml de apirasa (calidad I, Sigma) . Las células suspendidas se sembraron en cada pocilio de placas negras de fondo óptico de 384 pocilios (Nalge Nunc International) a 3 x 103/50 µ?/pocillo. Las células se cultivaron durante las siguientes 48 h para adherirse a las placas. Medición de los niveles intercelulares de Ca2+ Los aumentos mediados por el agonista del receptor P2X1 en los niveles citosólicos de Ca2+ se midieron usando un tinte de quelación fluorescente de Ca2+, Fluo-3 AM (Molecular Probes) . Las células unidas a placas se lavaron dos veces con tampón de lavado (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), BSA al 0,1% y 0,5 unidades/ml de apirasa) , y se incubaron en 40 µ? de tampón de carga (Fluo-3 AM 1 µ?, probenecid 1 mM, ciclosporina A 1 µ?, plurónico al 0,01% (Molecular Probes) en tampón de lavado) durante 1 hora en un lugar oscuro. Las placas se lavaron dos veces con 40 µ? de tampón de lavado y se añadieron 35 µ? de tampón de lavado a cada pocilio con 5 µG' de' compuestos de" ensayo cf ~'5'~-"trifosfato' de ~2"'T3'"-o- ( 2 , 4 , 6-trinitrofenil) adenosina (Molecular Probes) como referencia. Después de otra incubación durante 10 minutos en ,ß-metileno oscuro 200 nM se añadió el agonista de ATP para iniciar la movilización de Ca2+. La intensidad de la fluorescencia se midió mediante FDSS- 6000 (?e? = 410 nm, ?ß? = 510 nm/Hamamatsu Photonics) a intervalos de 250 mseg. Las relaciones integrales se calcularon a partir de los datos y se compararon con la de control . [Medición de la contracción de la vejiga inducida por capsaicina en ratas anestesiadas] (Ensayo 4) (1) Animales Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (200~250 g/Charles River Japan) . (2) Implantación del catéter Las ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,2 g/kg. El abdomen se abrió a través de una incisión en la línea media y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. Paralelamente, se hizo una incisión en la región inguinal y se insertó un catéter de polietileno (Hibiki, tamaño 5) relleno de 2 IU/ml de heparina (Novo Heparin, Aventis Pharma) en solución salina (Otsuka) en una arteria ilíaca común. (3) Investigación cistométrica ^ catéter ~de "la 've j i'ga "se conecto meclianté un tubo T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, DT-XXAD) y una bomba de microinyección (TERUMO) . Se infundió solución salina a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 2,4 ml/h. La presión intravesical se registró continuamente en un registrador de gráficos de pluma (Yokogawa) . Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles , que correspondían a un periodo de 20 minutos, antes de la administración de un compuesto de ensayo y se usaron como valores de referencia.
Administración de compuestos de ensayo y estimulación de la vejiga con capsaicina La infusión salina se interrumpió antes de administrar los compuestos. Se administró por vía interarterial un compuesto de ensayo disuelto en una mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) a 10 mg/kg. 2 min después de la administración del compuesto se administraron por vía intraarterial 10 de capsaicina (Nacalai Tesque) disuelta en etanol . (5) Análisis de parámetros de cistometría Se analizaron los aumentos relativos de la presión intravesical inducida por capsaicina a partir de los datos de cistometría. Las presiones de la vejiga inducidas por capsaicina se compararon con la presión máxima de la vejiga durante la micción sin estimulación con cápsaicina". La Tritíib~ic??? 'mediadá~p compuestos de ensayo de las presiones aumentadas de la vejiga se evaluó usando un ensayo t de Student . Se aceptó como diferencia significativa un nivel de probabilidad menor del 5%. [Medición de la vejiga hiperactiva en ratas con cistitis anestesiadas] (Ensayo 5) (1) Anímales Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (180-250 g/Charles River Japan) . Se administró por vía intraperitoneal ciclofosfamida (CYP) disuelta en solución salina a 150 mg/kg 48 horas antes del experimento. Implantación del catéter Las ratas se anestesiaron por administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a 1,25 g/kg. El abdomen se abrió a través de una incisión en la línea media, y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. Paralelamente, se realizó una incisión en la región inguinal y se insertó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) relleno de solución salina (Otsuka) en una vena femoral. Después de vaciar la vejiga, se dejó que las ratas se recuperasen de la operación durante 1 hora. Investigación cistométrica El catéter de la vejiga se conectó mediante un tubo T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd, 'OT-XXADY^Y una* * boriíba dé "niieroinyección (TERUMOT. " Se infundió solución salina a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/h durante 20 min. La presión intravesical se registró continuamente en un registrador de gráficos de pluma (Yokogaa) . Se registraron al menos tres ciclos de micción repoducibles, que correspondían a un periodo de 20 min, antes de la administración de un compuesto de ensayo. Administración de compuestos de ensayo Se administró por vía intravenosa un compuesto de ensayo disuelto en una mezcla de etanol, Tween 80 (ICN Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) a 0,05 mg/kg,0,5 mg/kg o 5 mg/kg. 3 min después de la administración del compuesto, se infundió solución salina (Nacalai Tesque) a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 3,6 mi/h. (5) Análisis de los parámetros de cistometría Los parámetros de cistometría se analizaron como se ha descrito previamente [Lecci A y col.: Eur. j. Pharmacol . 259: 129-135, 1994]. La frecuencia de micción calculada a partir del intervalo de micción y la capacidad de la vejiga calculada a partir de un volumen de solución salina infundida hasta la primera micción se analizaron a partir de los datos de cistometría. La inhibición de la frecuencia mediada por compuestos de ensayo y el aumento de la capacidad de la vejiga mediado por los compuestos de ensayo ~ ~ se ~ evaluaron " un "usando ~ ensayo t de Student sin emparejamiento. Se aceptaron como diferencia significativa niveles de probabilidad inferiores al 5% Los datos se analizaron como la media ± SEM de 4-7 ratas. [Medición del Dolor Agudo] El dolor agudo se mide en una placa caliente principalmente en ratas. Se usan dos variantes de ensayos de placa caliente: In la variante clásica los animales se ponen sobre una superficie caliente (de 52 a 56 °C) y se mide el tiempo de estado latente hasta que los animales muestran un comportamiento nociceptivo, tal como andar o lamerse las patas. La otra variante es una placa caliente con temperatura creciente donde los animales experimentales se ponen sobre una superficie a temperatura neutra. Posteriormente, esta superficie se calienta lenta pero constantemente hasta que los animales comienzan a lamerse las patas traseras. La temperatura que se alcanza cuando comienzan a lamerse las patas traseras es una medida del umbral de dolor. Los compuestos se ensayan frente a un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes períodos de tiempo mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v. , s.c, intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor. [Medición del Dolor Persistente] ? "dolor persistente se mide con el ensayo de formalina o capsaicina, principalmente en ratas. Se inyecta una solución de formalina del 1 al 5% o de 10 a 100 µ< de capsaicina en una pata trasera del animal experimental. Después de la aplicación de formalina o capsaicina, los animales muestran reacciones nociceptivas del tipo estremecimiento, lamerse y morderse la pata afectada. El número de reacciones nociceptivas en un intervalo de tiempo de hasta 90 minutos es una medición de la intensidad del dolor.
Los compuestos se ensayan frente a un grupo de control tratado con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes períodos de tiempo mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes de la administración de formalina o capsaicina. edición del Dolor Neuropático] El dolor neuropático se induce por diferentes variantes de lesión del nervio ciático unilateral principalmente en ratas. La operación se realiza con anestesia. La primera variante de la lesión del nervio ciático se produce colocando ligaduras ligeramente estrechas alrededor del nervio ciático común (Bennet y Xie, Pain 33 (1988) : 88-107) . La segunda variante es la ligadura ajustada de aproximadamente la mitad del diámetro' del" nervio" ciático"" común* (Seltzér y col " Paih 43 (1990) : 205-218) . En la siguiente variante, se usa un grupo de modelos en los que las ligaduras ajustadas o las transecciones se realizan en los nervios espinales L5 y L6, o sólo en el nervio espinal L5 (KIM SH; CHUNG JM, AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPHATY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992) : 355-363) . La cuarta variante implica una axotomía de dos de las tres ramas terminales del nervio ciático (nervios tibial y perotenal común) dejando el nervio sural restante intacto mientras que la última variante comprende la axotomía de únicamente la rama tibial dejando sin lesiones los nervios surales y comunes. Los animales de control se tratan con una operación fingida. Postoperatoriamente, los animales con el nervio dañado desarrollan una alodinia mecánica crónica, alodinia fría, así como hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc . -Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, Estados Unidos; Electronic von Frey System, Somedic Sales AB, Hórby, Suecia) . La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente de calor radiante (Plantar Test, Ugo Basile, Comerio, Italia), o por medio de una placa fría "d 5*"a"""Í0°C'"en la "que ' se* "cuentan" las reacciones nocifentivas de la pata trasera afectada como medida de la intensidad del dolor. Un ensayo más para el dolor inducido por el frío es contar las reacciones nocifensivas , o la duración de las respuestas ocifensivas después de la administración plantar de acetona al miembro trasero afectado. El dolor crónico en general se ensaya registrando los ritmos circadianos en actividad (Surjo y Arndt, Universit t zu Kóln, Cologne, Alemania) y marcando las diferencias en los pasos (foot print patterns; FOOTPRINTS program, Klapdor y col., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci . Methods 75, 49-54). Los compuestos se ensayan frente a grupos de control tratados con vehículo y operados de forma fingida. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes períodos de tiempo mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o.., i.t., i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor. [Medición del Dolor Inflamatorio] El dolor inflamatorio se induce principalmente en ratas por inyección de 0,75 mg de carragenano o adyuvante de Freund completo en una pata trasera. Los animales desarrollan un edema con alodinia mecánica así como hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide ~pbr" medio *d un' transdúctor de presión (electronic von Frey Anesthesiometer, IITC Inc-Life Science Instruments, oodland Hills, SA, Estados Unidos). La hiperalgesia térmica se mide mediante una fuente de calor radiante (Ensayo Plantar, Ugo Basile, Comerio, Italia, , Paw thermal stimulator, G. Ozaki, Universidad de California, Estados Unidos) . Para la medición del edema se usan dos procedimientos. En el primer procedimiento, los animales se sacrifican y las patas traseras afectadas se seccionan y se pesan. El segundo procedimiento consta de diferencias en el volumen de la pata mediante la medición del desplazamiento del agua en un pletismometro (Ugo Basile, Comerio, Italia) . Los compuestos se ensayan frente a grupos de control no inflamados sí como tratados con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes períodos de tiempo mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradérmica , transdérmica) antes del ensayo del dolor.
[Medición del Dolor Nueropático Diabético] Las ratas tratadas con una inyección intraperitoneal única de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina desarrollan una hiperglucemia profunda y alodinia mecánica en un período de 1 a 3 semanas. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de ""'"^presión "(electrón c "vorf Fréy "Anesthesiometer, IITC Inc- Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, Estados Unidos) . Los compuestos se ensayan frente a grupos de control tratados con vehículo diabéticos y no diabéticos. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes períodos de tiempo mediante diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c, intradérmica, transdérmica) antes del ensayo del dolor. Los resultados de CI50 del flujo de Ca2+ inducido por capsaicina en la linea -celular humana CHO transfectada con VR1 se muestran en los Ejemplos y tablas de los Ejemplos que se muestran a continuación. Los datos corresponden a los compuestos que se producen por síntesis de fase sólida y de esta manera a los niveles de pureza de aproximadamente el 40 al 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en cuatro clases de actividad como se indica a continuación: CI50 = A (< o =) 0,1 µ? < B (< o =) 0,5. µ? < C (< o =) 1 µ? < D Los compuestos de la presente invención también muestran una excelente selectividad, y una fuerte actividad en otros ensayos (2) -(5) descritos anteriormente. Procedimiento de preparación de compuestos de partida [Compuesto de partida A] A una solución agitada de 8-amino-2-naftol (50,0 g, 314 mmol) en tetrahidrofurano (1000 mi) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (68,6 g, 314 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 18 horas. Después de que la mezcla se enfriase a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Al resido se le añadió acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y después con agua. La fase orgánica extraída se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se filtró y se secó, produciendo N-t--butoxicarbonil-8-amino-2-naftol (64,2 g, rendimiento del 79%) . EM (IEN) m/z 259 [M] + XH RM (DMS0-dff) d 1,48 (s, 9H) , 7,07 (dd, J = 2,0 Hz y 8,85 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,25 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) . Después, a una mezcla de N- t-butoxicarbonil -8 -amino-2 -naftol (64,0 g, 247 mmol) y carbonato de cesio (161 g, 493 mmol) en 300 mí de DMF anhidra se le añadió yodoetano (42,3 g, 272 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. A la mezcla se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se recogió y se secó, produciendo éster t-butílico del ácido (7-etoxi-naftalen-l-il) -carbámico (47,9 g, rendimiento del 67,5%). EM (IEN) m/z 287 [M] + XH RMN (DMSO-ds) d -1,41- (t, J = 6,95 ??,- 3H) , 1,50 (s, 9H) , 4,16 (c, J = 6,95 Hz, 2H) , 7,15 (dd, J = 2,55 y 8,8 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,25 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1H) , 9,12 (s, 1H) . Después, a éster t-butílico del ácido (7-etoxi-naftalen-1 - il ) -carbámico (47,9 g, 167 mmol) en 100 mi de 1,4-dioxano anhidro se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se filtró. Al sólido obtenido se le añadió bicarbonato sódico saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 7-etoxi-naftalen-l-ilamina (27,0 g, rendimiento del 86,3%) . "ÉM~ G??? "??/?"?87"_ ?] + _ _ . lH RMN (DMSO-d6) d 1,39 (t, J = 11,3 Hz, 3H) , 4,15 (c, J = 11,3 Hz, 2H) , 5,52 (s (a) , 2H) , 6,64 (dd, J = 3,75 y 10,05 Hz, 1H) , 7,01-7,07 (m, 3H) , 7,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 14,45 Hz, 1H) . Después, a un matraz que contenía una mezcla de 7-etoxi-naftalen-l-ilamina (1,80 g, 9,61 mmol) y t-butanol (2,13 g, 28,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió amoniaco líquido (300 mi) a -78°C. A la mezcla se le añadió litio (0,200 g, 28,8 mmol) durante 30 minutos y se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadieron agua y metanol, -y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para dejar que se evaporase el amoniaco. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 7-etoxi-5, 8-dihidronaftalen-l-ilamina (1,37 g, rendimiento del 76%) . [Compuesto de partida B] A una solución agitada de 7-etoxi-5, 8-dihidronaftalen-l-ilamina (1,07 g, 5,65 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le añadió una solución de HC1 acuoso 2 N (10 mi) y se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con la adición de bicarbonato sódico .y el producto se extrajo, con.acetato.de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 8-amino-3 , -dihidro-lH-naftalen-2-ona (0,71 g, rendimiento del 78%) . EM (IEN) m/z 162 [M+H]+ 1 R N (CDC13) d 2, 62-26, 65 (m, 2H) , 3,07 (t, J = 7,25 Hz, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 6,65 (d, J = 7,85, 1H) , 6,70 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,55 Hz, 1H) . Después, a 8-amino-3, 4-dihidro-lH-naftalen-2-ona (0,050 g, 0,318 mmol) en metanol (-10 mi) se le añadió borohidruro sódico (0, 030 g, 0,175 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04í se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 8-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen-2-ol (0,037 g, rendimiento del 71%). EM (TEN) m/z 163 [M]+ lH RMN (D SO-d6) d 1, 53-1, 57 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H) , 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H) , 2,61-2,74 (ra, 3H) , 3,89- 3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H) , 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H) . [Compuesto de partida C] Una solución agitada de dímero de cloruro de bencenorrutenio (II) (3,10 mg, 0,006 mmol) y (1S, 2R) - (-) -cis- 1 -amino-2 -indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) en isopropanol desgasificado se calentó a 80°C durante 20 minutos en una atmósfera de argón. La mezcla se añadió a la solución de 8- amino-3, -dihidro-lfl-naftalen-2-ona (50 mg, 0,310 mmol) en isopropanol (3 mi) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido potásico (3,48 mg, 0,062 mmol) en isopropanol (1 mi) y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. La mezcla se pasó a través de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo el enantiómero 8-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ol quiral (33,0 mg, rendimiento del 65%) . EM (IEN) m/z 163 [M]+ XH RMN (DMSO-d6) d 1, 53-1,57 (m, 1H) , 1,81-1,85 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H) , 2,61-2,74 (m, 3H) , 3,89- 3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H) , 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H) . [Compuesto de partida D] bencenorrutenio (II) (1,55 g) y (1S, 2R) - (-) -cis-l-amino-2- indanol (1,85 g) en isopropanol desgasificado (500 mi) se calentó a 80°C durante 20 minutos en una atmósfera de argón y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió a la solución de 8-amino-3, 4-dihidro-lF-naftalen-2-ona (25,0 g) en isopropanol (700 mi) a temperatura ambiente seguido de la solución preparada de hidróxido potásico (1,74 g) en 300 mi de isopropanol (preparada previamente a 45°C para disolver y después enfriada a temperatura ambiente) . Después de agitar a 45°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de una capa de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se disolvió en diclorometano y se trató con carbono activado durante 10 minutos. Después de filtrar a través de una capa de gel de sílice, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto obtenido se recristalizó en diclorometano, produciendo un cristal rojo de (R) -8-amino-l,2, 3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (14 g, rendimiento del 56%) . EM (IEN) m/z 163 [M] + XH RMN (DMSO-de) d 1,53-1,57 (m, 1H) , 1,81-1,85 (m, 1H) , 2,16 (dd, J = 7,7 y 16,4 Hz, 1H) , 2,61-2,74 (ra, 3H) , 3,89-3,90 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 7,45 Hz , 1H) , 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 7,55 Hz, 1H) . _ Uso de (IR, 2S) - ( + ) - cis- 1 -amirKX- 2 -indanol resultado de (-S) -8-amino- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-2 -ol . Después, se añadió una solución de (R) -8 -amino- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-2-ol (36,2 g) y piridina (18,8 mi) en THF (850 mi) a 0°C a cloroformiato de fenilo (28,8 mi) . La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vertió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con NH4C1 acuoso y después con agua y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió acetonitrilo y los precipitados se recogieron y se lava-ron con una mezcla de - acetonitrilo y éter diisopropí lico (2:3), obteniendo éster fenílico del ácido { (R) -7-hidroxi-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il } - carbámico (33,0 g) . EM (IEN) m/z 284 [M+H]+ 1tt RMN ( DMSO- dg) d 1, 59-1, 64 (m, 1H) , 1,83-1, 89 (m, 1H), 2,68-2, 99 (m, 4H) , 3,90-3, 92 (m, 1H) , 4,84 (dd, J = 3,8 Hz y 29,9 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 00-7,25 (m, 6H) , 7,42 (t, J = 7,85 Hz, 1H) , 9,29 (s, 1H) . Ejemplo 1-1 N- [ -cloro-3- (trifluorometil ) fenil] -N'- ( 7-hidroxi-5 , 6, 7, 8- tetrahidro-l-naftalenil ) urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general F. A una solución agitada de 7-etoxi-5, 8-dihidronaftalen-1- ilamina (0,16 g, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se le añadió isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo (0,22 g, 1,0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre a2S04 , se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo N-(4- cloro-3-trifluorometil-fenil)--iV - (7-etoxi-5, 8-dihidro-naftalen-l-il) urea (0,31 g, rendimiento del 89%). Después, a una solución de N- (4 -cloro-3 -trifluorometil - fenil ) -N'- (7-etoxi-5, 8-dihidro-naftalen-l-il) urea (0,21 g, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 mi) y la mezcla se agitó a 4 0°C durante 45 minutos. La mezcla se neutralizó con la adición de una solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo N- (4-cloro-3-trifluorometil -fenil) -N' - (7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-nafatlen- 1-il) urea (0,16 g, rendimiento del 85%). Después, a n- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -N'- (7-oxo-5 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-naftalen- 1-il ) urea (0,07 g, 0,18 mmol) en metanol (10 mi) se le añadió borohidruro sódico (0,04 g, 0,09 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó - durante. 30 minutos. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida y el producto obtenido se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano (solución 1/2), dando N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N'-(7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea (41 mg, rendimiento del 59%) . ¾ RM (DMSO-d6) d 1,57-1,58 (m, 1H) , 1,87-1,90 (m, 1H) , 2,36-2,42 (m, 1H) , 2,63-2,76 (m, 1H) , 2,83-2,87 (m, 2H) , 3,91-3,96 (m, 1H) , 4 , 87 - ( d, J = 4 , 1 Hz , 1H) , 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,61-7,62 (m, 2H) , 7,93 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) . Peso molecular: 384,8 EM (M+H) : 384 p.f.: 227-228°C Clase de actividad in vitro: A Ejemplo 1-2 N- [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] -N'-{ {R) -7-hidroxi 5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil}urea Una mezcla racémica de N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N'- (7--hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea (30,0 mg) se separó por HPLC quiral (columna Daicel OD, n-hexano: 2-propanol = 98:2) en el correspondiente isómero R (8,3 mg) . Se detectó el isómero R por HPLC quiral (columna ChiralCel OD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 97/3, caudal 1,5 ml/min) a 20,1 minutos. Peso molecular: 384,8 EM (M+H) : 384 Ejemplo 1-3 ?7- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] (5) -7-hidroxi- 5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil }urea Una mezcla racemica de N- [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] -N'- ( -hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea (30,0 mg) se separó por HPLC quiral (columna Daicel OD, n-hexano : 2-propanol = 98:2) en el correspondiente isómero S (2,2 mg) . Se detectó el isómero S por HPLC quiral (columna ChiralCel OD de 0,49 cm x 25 cm, ü-hexano/etanol = 97/3, caudal 1,5 ml/min) a 17,6 minutos. Peso molecular: 384,8 E (M+H) : 384 Ejemplo 2-1 N-fenil-N'- (7-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-l-naf alenil) urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general A A una solución de 8-amino-l , 2 , 3, -tetrahidro-naftalen-2- ol (20, 0 mg, 0,123 mmol)- en 1 , 4 -dioxano (1,0 mi) se le añadió isocianato de fenilo (14,6 mg, 0,123 ramol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se le añadieron éter diisopropílico y hexano. El precipitado se filtró y se secó, dando I\7- f enil -I\T - (7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil)urea (17,8 mg, rendimiento del 51%) . Peso molecular: 282,3 EM (M+H) : 283 p. f . : 198-199°C Clase de actividad: C Con el uso del material de partida B y de acuerdo con procedimientos similares a los de los ejemplos 2-1 anteriores, se sintetizaron y ensayaron los compuestos del Ejemplo 2-2 a 2-41. abla 1 Ej ¦ ESTRUCTURA MOLECULAR " . " PM EM P.F. - clase de NT act ividad -16 361,24124 362 237-239 A -17 ,??, 351, 23527 352 234-235 A -18 296, 3723 297 198-200 B -19 324, 42648 325 186-188 A -20 374, 4339 375 188-190 A -21 325, 1406 326 206-207 D Ejemplo 3-1 Enantiómero quiral N- (4 -cloro-3 - ( trif luorometil )fenil)-iV'- (7 -hidroxi -5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil) urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general G. A una solución del enantiómero quiral 8-amino-1 , 2 , 3 , 4 - t etrahidro -naftalen-2-ol (33,0 mg , 0,202 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 mi) se le añadió isocianato de 4 - cloro- 3 - t ri f luoro-met il - feni lo (44,8 mg , 0,202 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se le añadieron éter di i sopropí 1 i co y hexano . El precipitado se filtró y se secó, dando N- ( 4 - c loro - 3 - ( t ri f luoromet i 1 ) - feni 1 ) -N ' - ( 7 - hidro i -5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naf taleníl) urea quiral (54,0 mg , rendimiento, del 69%) . El exceso enant iomér ico (% de ee) se midió usando una columna Chiral Cel OD (isopropanol al 15% en hexano como eluyente con 1 mi por minuto) . Peso molecular: 384,8 EM (M+H) : 384 p. f . : 227-228°C Clase de actividad in vitro: A Ejemplo 4-1 N- (7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -N'- (4-trifluorometoxi-bencil) -urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C. Una mezcla de éster fenilico del ácido 7-hidroxi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (30,0 mg, 0,11 mmol) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (21,3 mg, 0,11 mmol) en DMSO (1,0 mi) se agitó a 100°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua. Los precipitados se filtraron y se. lavaron con agua y después con acetonitrilo, . obteniendo ...N- (7-^hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -N' - (4-trifluorometoxi-bencil) -urea (6,70 mg, rendimiento del 17%) . XH RMN (DMSO-d6) d 1, 54-1, 65 (m, 1H) , 1,81-1,92 (m, 1H) , 2,25-2,38 (m, 1H) , 2,68-2,88 (m, 3H) , 3,86-3,98 (m, 1H) , 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,5 (s, 1H) . Peso molecular: 380,36 ?? ( +?) : 381 - ?. f . : 213°C Clase de actividad in vitro: TA Ejemplo 4-2 N-{ (R) -7-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il } -N'- (4-trifluorometoxi-bencil) -urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C. Una mezcla de . éster fenilico del ácido (R) -7-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (147,3 mg, 0,52 mmol) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (99,4 mg, 0,52 mmol) en DMSO (1,5 mi) se agitó a 150°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió - a temperatura ambiente, y _ se .le añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y hexano, obteniendo N-{ (R) -7-hidroxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il } -N'- ( -trifluorometil-bencil) -urea (168,0 mg, rendimiento del 85%) . 2H RMN (DMSO-d6) d 1,54-1, 65 (m, 1H) , 1,81-1,92 (m, 1H) , 2,25-2, 38 (m, 1H) , 2, 68-2, 88 (m, 3H) , 3,86-3, 98 (m, 1H) , 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J- ='7,5 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,43 (d, J- = 8,3 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7,5 (s, 1H) . Peso molecular: 380,36 EM (M+H) : 381 Clase de actividad in vitro: A El isómero R se detectó por HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 era, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min) a 17,7 minutos. Ejemplo 4-3 N-{ (S) -7-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-N'- (4- trifluorometoxi-bencil) -urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C. Una mezcla de éster fenilico del ácido ( S) -7-hidroxi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (85,0 mg, 0,30 mmol) y 4-triflurometoxi-bencilamina (57,4 mg, 0,30 mmol) en DMSO (1,0 mi) se agitó a 150°C 'durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró -a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y hexano, obteniendo N- { (S) -7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il } -W - (4-triflurometoxi-bencil ) -urea (95,0 mg, rendimiento del 83%) . XH R N (DMSO-dg) d 1, 54-1, 65 (m, 1H) , 1,81-1,92 (m, 1H) , 2,25-2,38 (m, 1H) , 2, 68-2,88 (m, 3H) , 3, 86-3, 98 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, LH), 7,5 (s, 1H) . Peso molecular: 380,36 E ( +H) : 381 Clase de actividad in vitro: A El isómero S se detectó por HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 crr., n-hexano/etanol.. = · 90/10-,-· caudal 1, 5.ml/min). .a.13,2 minutos-. -Ejemplo 4-4 27- { (R) -7-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il} -VI'- (4-trifluororneti Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimient general C.
Una mezcla de éster f enílico del -ácido (R) -7- hidroxi-5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (150,0 mg, 0,53 ramol) y 4 - 1 ri f luorom t i 1 - benc i 1 ami na (92,7 mg, 0,53 mmol) en DMSO (2,0 mi) se agitó a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica extraída se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con dicloromet ano y hexano, obteniendo N- { ( R) - 7 -hidroxi - 5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-naftalen-l-il}-iV/-(4- tri flúoromet i 1 - bencil) -urea (156 mg , rendimiento del 81%) . ? RMN (DMS0-d6) d 1,58-1,59 (m, 1H) , 1,85-1,86 , 91-3 ,.92, .(m,-..-lII) -, -- , 39 J = 4~,l" Hz,~ 1H) , 6,72 (d, J = 7,25 Hz, 1H) , 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,51-7,71 (m, 6H) . Peso molecular: 364,37 EM (M+H) : 366 p.f . : 204, 3°C Clase de actividad in vitro: A El isómero R se detectó por HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min) a 16,2 minutos.
Ejemplo 4-5 N-{ (S) -7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il}-W/- (4-trifluorometil-bencil) -urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general C. Una mezcla de éster fenilico del ácido ( ) -7-hidroxi- 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (100,0 mg, 0,35 mmol) y 4 -trifluorometil-bencilamina (16,8 mg, 0,35 mmol) en DMSO (1,5 mi) se agitó a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron acetato de etilo y a_gua^__La_fas^„orgánica:-extraída~--" se lavó con agua- y después- con salmuera," se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con diclorometano y éter diisopropilico, obteniendo N- { ( S) -7-hidroxi-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1-il }-N'- (4-trifluorometil-bencil) -urea (109 mg, rendimiento del 85%) . XH RMN (DMSO-d6) d 1, 58-1, 59 (m, 1H) , 1,85-1, 86 (m, 1H) , 2, 33-2, 85 (m, 4H) , 3,91-3,92 (m, 1H) , 4,39 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,25 Hz, 1H) , 6, 98 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,51-7,71 (m, 6H) . · - Peso molecular: 364,37 EM (M+H) : 366 Clase de actividad in vitro: A El isómero S se detectó por HPLC quiral (columna ChiralCel AD de 0,49 cm x 25 cm, n-hexano/etanol = 90/10, caudal 1,5 ml/min) a 11,7 minutos. En un procedimiento similar de acuerdo con los Ejemplos 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 y 4-5 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 4-6 a 4-54. abla 2 Ejemplo 4-48 N-[ (IR) -7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil] -W-{2-(4-trifluorometil) fenil] -etil}urea Este ejemplo se realizó de conformidad con el procedimiento general C. Una mezcla de éster fenilico del ácido 7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico (100,0 mg, 0,35 mmol) y 2- ( 4-trifluorometil-fenil ) etilamina (66,7 mg, 0,35 mmol) en D SO (1,0 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se repartió entre agua y acetato de. etilo La,r-fase™ orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó a sequedad. EÍ material bruto se agitó con éter dietilico y el precipitado se filtró y se secó al vacio, dando N- [ {IR) -7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -W-{2- (4-trifluorometil) fenil] -etil}urea (125 mg, rendimiento del 94%) . 1ti RMN (DMSO-d6) d 1, 45-1,68 (m, 1H) , 1,78-1,93 (m, 1H) , 2,29 (dd, 1H), 2,65-2,93 (m, 5H) , 3,39 (dt, 2H) , 3,80-4,00 (m, 1H) , 4,88 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,70 (d, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 7,42-7,75 (m, 6H) . Peso molecular: 378,39 EM (M+H) : 379 Ejemplo 4-49 N- [ (IR) -7-hidroxi-5, 6,7 , 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'-{2- [4-(trifluorometoxi) fenil] -etil}urea Este ejemplo se realizó de conformidad con el procedimiento general C. Una mezcla de éster fenilico del ácido 7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il ) -carbámico (100 mg, 0,35 mmol) y 2- (4-trifluorometoxi-fenil ) etilamina (72,4 mg, 0,35 mmol) en DMSO (1,0 mi) se agitó a 60°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla, se repartió_entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SC> y se evaporó a sequedad. El material bruto se agitó con éter dietilico y el precipitado se filtró y se secó al vacio, dando N-[{1R) -7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'-{2- [4-(trifluorometoxi) fenil] -etil}urea (109 mg, rendimiento del 79%) . XH R N (DMSO-dff) d 1, 50-1, 65 (m, 1H) , 1,80-1,91 (m, 1H) , 2,30 (dd, 1H) , 2, 60-2, 88 (m, 5H) , 3,34 (dt, 2H) , 3,85-3,97 (m, 1H) , 4,81 (d, 1H) , 6,55 (t, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,98 (t, 1H), 7,30 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) . Peso molecular: 394,39 EM (M+H) : 395 Tabla 3 Ejemplo 5-1 N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftalen- 1-il) -iV' - (4-trifluorometoxi-fenil) -urea Este ejemplo se realizó de acuerdo con el procedimiento general E. Una mezcla de 8-amino- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2 -ol (32,6 mg, 0,20 mmol) y éster fenílico del ácido (4-trifluorometoxi-fenil) -carbámico (59,5 mg, 0,20 mmol) en DMSO (1,0 mi) se agitó a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por HPLC ^preparatoria , obteniendo JV- (7 -hidroxi- 5 ,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-l-il) -N'- (4-trifluorometoxi-fenil) -urea (15,5 mg, rendimiento del 21%) . ½ RMN (DMSO-d6) d 1,61 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 4,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 9,3 Hz , 2H) , 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) . Peso molecular: 366,34 EM (M+H) : 367 p. f . : 198-200°C - - Clase de actividad in vitro: A En un procedimiento similar de acuerdo con el Ejemplo 5-1 anterior, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 5-2 a 5-24.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un derivado hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), sus formas tautoméricas o estereoisoméricas , o una sal del mismo caracterizado porque X representa alquilo que representa un enlace directo, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, amino, alquilamino Ci_6, di (alquil Ci_6) -amino, cicloalquil C3_8-amino, alcoxi Ci-6-carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoilo Ci_6, alcanoil Ci_6-amino, carbamoílo, alquil Ci_g- carbamoilo, ciano, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi Ci-6-carbonilo o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo Ci_6, o alquil Ci-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno ; R4, R5, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 o fenilo; representa hidrógeno o alquilo Ci-6; y representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6. 2... El .derivado, de. hidroxi-tetrahidrp-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa donde Y representa un enlace directo, R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, carboxilo, amino, alquil Ci-6-amino, di (alquil Ci-d) -amino, cicloalquil C3_g-amino, alcoxi Ci-6- carbonilo, fenilo, bencilo, sulfonamida, alcanoílo Ci-6, alcanoil Ci-6-amino, carbamoilo, alquil Ci-6-carbamoílo, ciano, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano, alcoxi Ci- 6-carbonilo o mono-, di- o tri-halógeno, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente . ¦ ¦: . .sustituido con halógeno o .alquilo. C|-<,, o alquil Ci-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. 3. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa , o donde Y representa un enlace directo o R1, R y R representan independientemente hidrógeno, halógeno, di (alquil Ci_6) -amino, cicloalquil C3-8-amino, alcoxi Ci-6-carbonilo, alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con c; i ano, alcoxi ..Ci-s-carbonilo o mono-, ;. di- o tri-halógeno, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo Ci-6, o alquil Ci-6-tio opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; cada uno de R4 y R5 representa hidróg cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa donde Y representa un enlace directo donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, . _ cloro, - bromo, fluoro, ... ciclopentilamino, trifluorometilo o tri luorometoxi; cada uno de R3, R4 y R5 representa hidrógeno; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. 5. El derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa donde Y representa un enlace directo o donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, ciclopentilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi ; cada uno de R3, R4 y R5 representa hidrógeno; y cada uno de Z1 y Z2 representa hidrógeno. 6. Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por: N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N'- (7-hidroxi-5, 6,7,8-tetrahidro-l-naftalenil) urea; N- (3-clorofenil) -Nr- ( 7-hidroxi-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea; N- (7-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea; N- (7-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - [4- (trifluorometil) fenil] urea; 3- ( { [ (7-hidroxi-5, 6,7, 8 - tetrahidro- 1 -naftalenil ) amino] carbonil } amino) benzoato de etilo; N- (7-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - (1-naftil) urea N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - (2-naftil) urea ; N- (3 , 4-diclorofenil) -N'- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea; N- (7-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - (4-isopropilfenil ) urea; N- (7-hidroxi-5., 6, 7,.8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- (4-fenoxifenil ) urea; N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -iV'- ( 7-hidroxi- 5 , 6,7,8-tetrahidro- 1 -naftalenil] urea; N- (7-hidroxi -5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'-fenilurea N- (4-clorofenil) -N' - (7-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- [2-(trifluorometil ) fenil] urea; N- (7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- [4- (trifluorometil ) fenil ] urea ; N- (3 , 4-diclorofenil) -N'- (7-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) urea ; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N' - [4- (trifluorometoxi) fenil] urea; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- [4- (trifluorometoxi ) bencil] urea; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil) -N'- (2 , , 6-trimetoxibencil ) urea; N- (2 , 6-difluorobencil) -N'- (7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil ) urea ; N- [7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N' - [4- (trifluorometil ) bencil] urea; N- [7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N' - [4- (trifluorometil ) bencil] urea; N- [2- (4-clorofenil) etil] -N'.- (7 hidroxi-5, 6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ) urea ; y N- [3-fluoro-4- (trifluorometil) bencil] -N' - (7-hidroxi-5 , 6,7,8-tetrahidro-1 -naftalenil) urea . 7. Un derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), caracterizado porque el derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) se selecciona entre el grupo compuesto por: N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' - [ (7S) -7-hidroxi-5,6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil] urea; N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' - [ (IR) -7-hidroxi-5,6,7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil] urea; N- [ (7R) -7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'- [4- (trifluorometil ) bencil] urea; N- [ (7S) -7-hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naf alenil] -N'- [4-( trifluorometil ) bencil] urea; N- [ (7R) -7-hidroxi-5, 6, 7, 8 -tetrahidro- 1 -naftalenil ] -N' - [4- ( trifluorometoxi) -bencil] urea; N- [ (7S) -7-hidroxi-5,6, 7, 8-tetrahidro-l-naftalenil] -N'- [4-( trifluorometoxi) -bencil] urea; 8. Un medicamento caracterizado porque comprende el derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica , o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación^ 1 en forma de .un ingrediente activo. 9. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 10. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el derivado de hidroxi-tetrahidro-naftalenilurea de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un antagonista de VR1. 11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica. 12. El medicamento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno o enfermedad urológica es incontinencia urinaria de urgencia o vejiga hiperactiva. 13. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención del dolor. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio o dolor por artritis reumatoide . 15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad relacionado c^i^el_dolor_._ „_..= 16. - _ El medicamento .de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el trastorno o enfermedad con relación al dolor es neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración o apoplejía. 17. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque es para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria. 18. El medicamento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno o enfermedad inflamatoria es asma o COPD. 19. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad urológica. 20. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del dolor. 21. Uso de compuestos de conformidad don la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria. 22. Procedimiento para controlar un trastorno o enfermedad urológica en seres humanos y animales caracterizado porque se administra una cantidad eficaz como antagonista de VR1 de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23. Procedimiento para controlar el dolor en seres humanos y animales caracterizado porque se administra una cantidad eficaz como .antagonista de VR1 -de al menos un compuesto -de conformidad con la reivindicación 1. 24. Procedimiento para controlar un trastorno o enfermedad inflamatoria en seres humanos y animales caracterizado porque se administra una cantidad eficaz como antagonista de VR1 de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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